GnRH-agonist versus HCG trigger in (voorspelde) high responders
Uitgangsvraag
Wat zijn de meest effectieve strategieën om OHSS te voorkomen bij (voorspelde) high responders, en wat is de rol van ovulatie triggerkeuze en embryo-transferbeleid daarin?
Clinical question – ESHRE Guideline group on Ovarian Stimulation for IVF/ICSI (2019)
Which GnRH agonist medication as a method of triggering will add to the prevention of the ovarian hyperstimulation syndrome, also with regards to overall efficacy, GnRH agonist trigger or hCG agonist trigger in (predicted) high responders?
Het stappenplan uit het adviesrapport ‘Adapteren van internationale richtlijnen naar de Nederlandse praktijk’ (2016) werd gevolgd om de richtlijn ‘Ovarian Stimulation for IVF/ICSI’ (2019) te adapteren naar de Nederlandse praktijk.
Aanbeveling
Aanbeveling-1
Gebruik een GnRH-agonist trigger voor de uiteindelijke rijping van de eicel bij vrouwen met een hoog risico op OHSS, op voorwaarde dat LH piek suppressie plaats vindt met een GnRH antagonist.
ESHRE Guideline group on Ovarian Stimulation for IVF/ICSI (2019)
Aanbeveling-2
Overweeg een freeze-all strategie om het risico van late-onset OHSS te elimineren. Dit is van toepassing in zowel GnRH-agonist als GnRH-antagonist protocollen.
ESHRE Guideline group on Ovarian Stimulation for IVF/ICSI (2019)
Aanbeveling-3
Zorg ervoor dat bij patiënten met een hoog risico op OHSS een freeze-all strategie wordt toegepast.
Overweeg bij een verse embryotransfer het gebruik van een hCG-trigger (5000 IE) of een GnRH-agonisttrigger, aangezien de voorkeur tussen beide niet duidelijk is.
ESHRE Guideline group on Ovarian Stimulation for IVF/ICSI (2025)
Overwegingen
Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs
Waarden en voorkeuren van patiënten
Het kan als een nadeel worden ervaren dat bij een GNRH agonist trigger de patiënte twee injecties zal moeten plaatsen ten opzicht van één injectie bij een HCG trigger. Wat betreft bijwerkingen worden er, op basis van klinische ervaring, geen grote verschillen verwacht. De bijwerkingen kunnen wel verschillen van aard (denk aan pijnlijke borsten en misselijkheid bij een HCG trigger) echter de mate van ernst zal vergelijkbaar zijn.
Kosten (middelenbeslag)
Het optreden van OHSS kan gepaard gaan met regelmatige poliklinische controles, bloedonderzoeken en leidt soms zelfs tot een ziekenhuisopname. Mocht OHSS voorkomen kunnen worden, heeft dit de voorkeur.
Aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie
Heden is er ruim klinische ervaring met het gebruik van een GnRH agonist trigger versus een HCG trigger, derhalve wordt dit al toegepast in de kliniek. Hieruit is gebleken dat het goed te implementeren is en patiënten geen moeite hebben met de verschillende soorten injecties.
Rationale van aanbeveling-1: weging van argumenten voor en tegen de interventies
Het activeren van de uiteindelijke rijping van de eicel met een GnRH agonist trigger vermindert significant het risico op vroege OHSS bij patiënten met een verhoogd risico op het ontwikkelen van OHSS.
Rationale van aanbeveling-2: weging van argumenten voor en tegen de interventie
Beperkt bewijs suggereert dat de GnRH-agonist trigger met verse transfer net zo effectief en veilig is als de GnRH-agonist-trigger met freeze-all bij patiënten met een risico op het ontwikkelen van OHSS met een aantal follikels ≥ 12 mm tussen 14 en 25 op de dag van trigger. Gemodificeerde luteale ondersteuning met LH-activiteit (hCG of LH) kan de vermindering van de klinische zwangerschaps kans voorkomen na GnRH-agonist trigger. De effectiviteit van OHSS-preventie wordt echter wel wat verminderd. Daarom is een combinatie van agonist trigger met een freeze-all beleid, waarschijnlijk de keuze die de hoogste effectiviteit heeft op zowel voorkomen van OHSS als op ontstaan van een zwangerschap.
Rationale van aanbeveling-3: weging van argumenten voor en tegen de interventie
Slechts één studie onderzocht het effect van een GnRH-agonist trigger versus een hCG non-10.000 trigger bij een verse terugplaatsing (Humaidan, et al., 2013) in een onderzoekspopulatie bestaande uit patiënten met een matig risico op OHSS (tussen 14 en 25 follikels ≥ 11 mm diameter op triggerdag), en gebaseerd op verse terugplaatsingen, geen rekening houdend met de mogelijkheid tot een freeze-all. De studie was onvoldoende gepowerd om een significant verschil in het voorkomen van matige en ernstige OHSS aan te tonen. Er werd een klein niet-significant verschil in voorkomen van OHSS waargenomen, zonder een duidelijk effect op het percentage levend geboren kinderen. In het onderzoek was er geen vergelijking met freeze-all, wat nog steeds de beste optie is op het gebied van veiligheid, zeker in combinatie met een toegepaste GnRH-agonist trigger.
Onderbouwing
Achtergrond
OHSS can progress into a condition with potentially severe complications. It is well established that an hCG trigger is the initiating factor for the potential development of OHSS in treatments involving ovarian stimulation. It is believed that the risk of developing OHSS can be prevented by replacing the hCG trigger with a GnRH agonist. In the next chapter, both methods will be compared in the context of OHSS prevention for patients at high risk of developing OHSS ((predicted) high responders).
Conclusies / Summary of Findings
Recommendations – ESHRE Guideline group on Ovarian Stimulation for IVF/ICSI (2019)
Recommendation-1
|
Strong ⊕ |
A GnRH agonist trigger is recommended for final oocyte maturation in women at risk of OHSS.
ESHRE Guideline group on Ovarian Stimulation for IVF/ICSI (2019) |
Recommendation-2
|
GPP |
A freeze-all strategy is recommended to eliminate the risk of late-onset OHSS and is applicable in both GnRH agonist and GnRH antagonist protocols.
ESHRE Guideline group on Ovarian Stimulation for IVF/ICSI (2019) |
Recommendation-3
|
Conditional ⊕ |
If a GnRH agonist trigger with freeze-all strategy is not used in patients at risk of OHSS, it is not clear whether the use of a 5000 IU hCG trigger or GnRH agonist trigger is preferred. The GnRH agonist trigger should be followed by luteal phase support with LH-activity.
ESHRE Guideline group on Ovarian Stimulation for IVF/ICSI (2019) |
Justifications – ESHRE Guideline group on Ovarian Stimulation for IVF/ICSI (2019)
Recommendation-1 and recommendation-2
Triggering final oocyte maturation with GnRH agonist significantly reduces the risk of early-onset OHSS in patients at risk of OHSS.
Limited evidence suggests that GnRH agonist trigger with fresh transfer is as efficient and safe as GnRH agonist trigger with freeze-all in patients at risk of OHSS with number of follicles ≥12 mm between 14 and 25 on the day of trigger. Modified luteal support with LH-activity (hCG or LH) may overcome the reduction in clinical pregnancy rate after GnRH agonist trigger. However, its effectiveness of OHSS prevention is then reduced.
Recommendation-3
Only one study addressed the question of comparing GnRH agonist trigger with hCG non-10.000 trigger and fresh transfer (Humaidan, et al., 2013) with a study population consisting of patients at moderate risk of OHSS (between 14 and 25 follicles ≥11 mm diameter on trigger day), and based on fresh replacement cycles, not taking into account the option of freeze-all. The study was underpowered to show a difference in the moderate and severe OHSS rate. A small non-significant difference in OHSS rates was observed, without an obvious effect on ongoing pregnancy rates. In the study, there was no comparison with freeze-all, which represents still the best option regarding safety.
Samenvatting literatuur
A Cochrane meta-analysis comparing GnRH agonist trigger with hCG trigger found that GnRH agonist trigger was associated with a significantly lower risk of moderate/severe OHSS when compared with hCG among women at high risk of OHSS (3 RCTs, OR 0.09, 95%CI 0.02-0.52, 212 women) (Youssef, et al., 2014).
Due to technical limitations of the meta-analysis, all other outcomes were collected from individual studies. In an RCT including 28 PCO women, comparing GnRH agonist with hCG for final oocyte maturation, no significant difference was found for live birth rate (1/15 vs. 2/13) or number of oocytes retrieved (19.8 ± 2.5 vs. 19.5 ± 1.9) (Babayof, et al., 2006). Similarly, in an RCT including 66 women with PCOS or previous high response, a non-significant difference was found in ongoing pregnancy rate (53.3% (16/30) vs. 48.3% (14/29)) or number of oocytes retrieved (20.2±9.9 vs. 18.8±10.4) between GnRH agonist and hCG for final oocyte maturation (Engmann, et al., 2008). An RCT including 118 women at risk of OHSS comparing GnRH agonist trigger with hCG trigger reported a non-significant difference in ongoing pregnancy rate (28.3% (17/60) vs. 25.9% (15/58)) between GnRH agonist trigger and hCG trigger (Humaidan, et al., 2013).
Fresh transfer vs freeze-all
An RCT including 280 women at risk of OHSS (number of follicles ≥12 mm between 14 and 25 on the day of trigger) compared GnRH agonist trigger with or without freeze-all (Aflatoonian, et al., 2018). There was no significant difference in live birth rate (27.3% (33/121) vs. 26.9% (32/119); OR 1.02, 0.57-1.80) or moderate OHSS (5.8% (7/121) vs. 5.9% (7/119)) between GnRH agonist trigger with freeze-all or fresh transfer. No cases of severe OHSS were reported in either group (Aflatoonian, et al., 2018).
In a retrospective cohort study including 122 women at risk of OHSS also comparing GnRH agonist for final oocyte maturation and fresh transfer with freeze-all, no significant difference was found in live birth rate (40.5% (30/74) vs. 41.7% (20/48)), or moderate/severe OHSS (2.7% (2/74) vs. 0% (0/48)) (Karacan, et al., 2017).
GnRH agonist vs hCG non-10.000 IU trigger and fresh transfer
One RCT including 118 patients at risk of OHSS (between 14 and 25 follicles ≥11 mm diameter on trigger day) reported no difference in OHSS between GnRH agonist trigger (0% (0/60)) compared to reduced hCG dose (3.4% (2/58)) in a GnRH antagonist protocol. No severe OHSS was reported in either group. Ongoing pregnancy rates were similar for GnRH agonist trigger (28.3% (17/60)) compared to reduced-dose hCG trigger (25.9% (15/58)) and also a similar number of oocytes was retrieved in both groups (13.7±5.9 vs. 13.5±5.7) (Humaidan, et al., 2013).
Zoeken en selecteren
The results of the summary of literature were taken over from the international ESHRE guideline Ovarian Stimulation for IVF/ICSI (2019). More information about the methodology of the ESHRE Guideline on Ovarian Stimulation for IVF/ICSI (2019) can be found in Annex 5 Methodology (p.129-132) of the guideline, which can be consulted at the ESHRE website (www.eshre.eu/guidelines).
Referenties
- Aflatoonian A, Mansoori-Torshizi M, Farid Mojtahedi M, Aflatoonian B, Khalili MA, Amir-Arjmand MH, Soleimani M, Aflatoonian N, Oskouian H, Tabibnejad N et al. Fresh versus frozen embryo transfer after gonadotropin-releasing hormone agonist trigger in gonadotropin-releasing hormone antagonist cycles among high responder women: A randomized, multi-center study. International journal of reproductive biomedicine (Yazd, Iran) 2018;16: 9-18.
- Babayof R, Margalioth EJ, Huleihel M, Amash A, Zylber-Haran E, Gal M, Brooks B, Mimoni T, Eldar-Geva T. Serum inhibin A, VEGF and TNFalpha levels after triggering oocyte maturation with GnRH agonist compared with HCG in women with polycystic ovaries undergoing IVF treatment: a prospective randomized trial. Human reproduction (Oxford, England) 2006;21: 1260-1265.
- Engmann L, DiLuigi A, Schmidt D, Nulsen J, Maier D, Benadiva C. The use of gonadotropin-releasing hormone (GnRH) agonist to induce oocyte maturation after cotreatment with GnRH antagonist in high-risk patients undergoing in vitro fertilization prevents the risk of ovarian hyperstimulation syndrome: a prospective randomized controlled study. Fertility and sterility 2008;89: 84-91.
- Humaidan P, Polyzos NP, Alsbjerg B, Erb K, Mikkelsen AL, Elbaek HO, Papanikolaou EG, Andersen CY. GnRHa trigger and individualized luteal phase hCG support according to ovarian response to stimulation: two prospective randomized controlled multi-centre studies in IVF patients. Human reproduction (Oxford, England) 2013;28: 2511-2521.
- Karacan M, Erdem E, Usta A, Arvas A, Cebi Z, Camlibel T. Gonadotropin-releasing hormone agonist triggering with concomitant administration of low doses of human chorionic gonadotropin or a freeze-all strategy in high responders. Saudi Med J 2017;38: 586-591.
- Youssef MA, Van der Veen F, Al-Inany HG, Mochtar MH, Griesinger G, Nagi Mohesen M, Aboulfoutouh I, van Wely M. Gonadotropin-releasing hormone agonist versus HCG for oocyte triggering in antagonist-assisted reproductive technology. The Cochrane database of systematic reviews 2014: Cd008046.
Evidence tabellen
See ESHRE guideline Annex 8 – Evidence tables p. 192-194
See ESHRE guideline Annex 2 – Summary of findings p. 35
Table of excluded studies
See ESHRE guideline Annex 7 – Literature study p. 10-12.
Verantwoording
Beoordelingsdatum en geldigheid
Publicatiedatum : 02-01-2026
Beoordeeld op geldigheid : 02-01-2026
Algemene gegevens
De ontwikkeling/herziening van deze richtlijnmodule werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (www.demedischspecialist.nl/kennisinstituut) en werd gefinancierd door de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodule.
Samenstelling werkgroep
Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodule is in 2022 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen (zie hiervoor de Samenstelling van de werkgroep) die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met OHSS.
Werkgroep
- Dr. G. (Gijs) Teklenburg (voorzitter)(NVOG)
- Dr. A. (Arno) van Peperstraten (NVOG)
- Prof. dr. F. (Frank) Broekmans (NVOG)
- Drs. E. (Eefje) Oude Lohuis (NVOG)
- Dr. S. (Sanne) Braam (NVOG)
- Dr. L. (Leonie) van Houten (NVOG)
- Drs. H.G.I. (Hans) van Weering (NVOG)
- Dr. M. (Mèlanie) van IJsselmuiden (NVOG)
- Dr. S. (Sietske) Gaykema (NVOG)
- Dr. L. (Lotte) Weimar (NVOG)
- Dr. A. (Annelien) de Kat (NVOG)
- Drs. E.C.G. (Esther) van Duinen (VVF)
- Drs. M. (Marloes) Vermeulen (FREYA) (tot november 2024)
- Simone Sinjorgo (FREYA) (van december 2024)
Met ondersteuning van
- Dr. M. (Mohammadreza) Abdollahi, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie van Medisch Specialisten
- Dr. I.M. (Irina) Mostovaya, senior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie van Medisch Specialisten
- Dr. Y.J. (Yvonne) Labeur, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie van Medisch Specialisten
- Dr. J. (Jana) Tuijtelaars, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie van Medisch Specialisten
- Drs. D.A.M. (Danique) Middelhuis, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie van Medisch Specialisten
- Dr. M. (Majke) van Bommel, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie van Medisch Specialisten
- Dr. T. (Tiny) Hoekstra, senior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie van Medisch Specialisten
- Dr. L. (Leanne) Küpers, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie van Medisch Specialisten
- Drs. T. (Thibaut) Dederen, junior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie van Medisch Specialisten
- Drs. D.A.M. (Fieke) Pepping, junior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie van Medisch Specialisten
- Alies van der Wal, medisch informatie specialist, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
- Esther van der Bijl, medisch informatie specialist, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
Belangenverklaringen
Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten via secretariaat@kennisinstituut.nl.
|
Naam |
Hoofdfunctie |
Nevenwerkzaamheden |
Persoonlijke financiële belangen |
Persoonlijke relaties |
Extern gefinancierd onderzoek |
Intellectuele belangen en reputatie |
Overige belangen |
Datum |
Restrictie |
|
Gijs Teklenburg |
Gynaecoloog, subspecialist voortplantings geneeskunde. |
Medical advisor Gedeon Richter Medical advisor Merck |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
02/05/2025 |
|
|
Annelien de Kat |
Gynaecoloog Amsterdam UMC |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen onderzoeksgelden <3 jaar geleden ontvangen (in 2017 wetenschapsbeurs van de KNAW). |
Geen |
Geen |
29/04/2025 |
|
|
Arno van Peperstraten |
Gynaecoloog bij UMC Utrecht |
Geen |
Laatste drie jaar enkele keren vergoeding gastvrijheid ontvangen (Merck en Ferring), onkosten (Merck) en ook dienstverlening honorarium (Merck). |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
09/05/2025 |
|
|
Frank Broekmans |
Hoogleraar Voortplantingsgeneeskunde, UMC Utrecht Gynaecoloog, Centrum voor Kinderwens, Dijklander ziekenhuis, Purmerend |
Onderwijs en advies via: FrankSchoolRforL Education - Consultation - Coaching In Human Reproductive Medicine Research manager Stichting Long Covid Waarnemend voorzitter Promoties Geneeskunde Universiteit Utrecht |
lid adviesraad Merck B.V. lid adviesraad Ferring B.V. Lid adviesraad Abbott Lid adviesraad Besins |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
30/04/2025 |
|
|
Eefje Oude Lohuis |
Gynaecoloog, subspecialist voortplantingsgeneeskunde, Haaglanden Medisch Centrum Den Haag |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
13/05/2025 |
|
|
Sanne Braam |
lid werkgroep, NVOG, onbetaald. |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
29/04/2025 |
|
|
Leonie van Houten |
Gynaecoloog Amphia Ziekenhuis Breda subspecialist VPG Amphia Ziekenhuis Breda. |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
06/05/2025 |
|
|
Hans van Weering |
Gynaecoloog, subspecialist voortplantingsgeneeskunde.Rode Kruisziekenhuis BV, Beverwijk, thans WHC Amsterdam |
Geen |
Geen |
Geen |
Scratch OFO trial |
Geen |
Deels door Merck vergoede congresreis ESHRE 2019, 2022 en LH symposium 2022 (conform CGR) Deelname aan Merck Business Academy |
26/04/2025 |
|
|
Charlotte Weimar |
Gynaecoloog, Werkgever: UMC Utrecht |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Niet bij mij bekend. Enige nog te noemen is mijn deelname (dec 2022) aan de ESHRE campus course ("Implantation failure, recurrent pregnancy loss and endometrial disorders" ) omdat die reis deels gefinancierd werd door Ferring BV. |
12/05/2025 |
|
|
Mèlanie van IJsselmuiden |
Gynaecoloog, Isala Zwolle |
Geen |
Geen |
Geen |
Ik heb van enkele farmaceuten een kleine financiële bijdrage gekregen voor het drukken van mijn proefschrift in de zomer van 2020 (niet gerelateerd aan OHSS) |
Geen |
Geen |
13/05/2025 |
|
|
Sietske Gaykema |
Treant zorggroep gynaecoloog |
Commissie onderwijs nvog |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
05/05/2025 |
|
|
Esther van Duinen |
Fertiliteitsarts, 36 uur per week. Betaald. Sint Antonius Ziekenhuis. |
Voorzitter van VVF (Vereniging van Fertiliteitsartsen). Niet betaald. |
Geen financieel voordeel derhalve ik zelf niets te maken heb met de financiën van mijn praktiserend instituut (het ziekenhuis) of mijn afdeling. |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
28/04/2025 |
|
|
Marloes Vermeulen (tot november 2024) |
Freya, medewerker externe relaties |
Verloskundige 1e lijn. |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen. |
Geen. |
27/09/2022 |
|
|
Simone Sinjorgo |
Parttime medewerker patiëntenperspectief bij Freya (14 uur, betaald). Betrokken bij richtlijnontwikkeling en onderzoek op het gebied van fertiliteit (OFO, OHSS, mannelijke subfertiliteit) ter vertegenwoordiging van het patiëntenperspectief. |
Lichaamsgericht psychosociaal therapeut (zzp, eigen praktijk in Dongen-Vaart, geregistreerd bij RBCZ). Daarnaast docent psychosociale bijscholing voor therapeuten en vrouwencoach-opleiding (betalingen via eigen praktijk) |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
27/04/2025 |
|
Inbreng patiëntenperspectief
De werkgroep besteedde aandacht aan het patiëntenperspectief door de Patiëntenfederatie Nederland en FREYA uit te nodigen voor de schriftelijke knelpunteninventarisatie, en door deelname van een afgevaardigde van FREYA in de werkgroep. De verkregen input is meegenomen bij het opstellen van de uitgangsvragen, de keuze voor de uitkomstmaten en bij het opstellen van de overwegingen. De richtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan Patientfederatie Nederland en FREYA en de eventueel aangeleverde commentaren zijn bekeken en verwerkt.
Kwalitatieve raming van mogelijke financiële gevolgen in het kader van de Wkkgz
Bij de richtlijnmodule voerde de werkgroep conform de Wet kwaliteit, klachten en geschillen zorg (Wkkgz) een kwalitatieve raming uit om te beoordelen of de aanbevelingen mogelijk leiden tot substantiële financiële gevolgen. Bij het uitvoeren van deze beoordeling is de richtlijnmodule op verschillende domeinen getoetst (zie het stroomschema bij Werkwijze).
Uit de kwalitatieve raming blijkt dat er waarschijnlijk geen substantiële financiële gevolgen zijn, zie onderstaande tabel.
| Module |
Uitkomst raming |
Toelichting |
|
GNRH-agonist-trigger versus een HCG trigger bij (voorspelde) high responders (ESHRE) |
geen financiële gevolgen |
Het betreft hier mogelijk een groep van meer dan 5.00 patienten, waarbij kan worden gesteld dat het overgrote deel van de zorgaanbieders al voldoet aan de norm. |
Werkwijze
Voor meer details over de gebruikte richtlijnmethodologie verwijzen wij u naar de Werkwijze. Relevante informatie voor de ontwikkeling/herziening van deze richtlijnmodule is hieronder weergegeven.
Zoekverantwoording
This could be consulted at the ESHRE Guideline group on Ovarian Stimulation for IVF/ICSI (2019).