Ovariële reservetesten bij onverklaarde subfertiliteit

Laatst beoordeeld: 13-08-2020

Uitgangsvraag

Wat is de plaats van de verschillende ovariële reservetesten (AFC (echo), cyclus dag 3 FSH, AMH (lab)) bij onverklaarde subfertiliteit?

Aanbeveling

Gebruik geen ovariële reservetesten om de kans op zwangerschap te voorspellen bij onverklaarde subfertiliteit.

 

Gebruik geen ovariële reservetesten bij onverklaarde subfertiliteit om een indicatie voor behandeling te ondersteunen of te onthouden.

Overwegingen

De onderstaande overwegingen en aanbevelingen gelden voor het overgrote deel van de populatie waarop de uitgangsvraag betrekking heeft.

 

Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs

Er is in de besproken studies geen eenduidige ovariële reservetest die een voorspelling doet op de kans op zwangerschap. Twee prospectieve studies zien basaal FSH (van Rooij, 2006) en de AFC (Erdem, 2008) als een voorspeller, maar spreken elkaar tegen. In retrospectieve studies is geen verband aangetoond.

 

Er is nu geen bewijs dat ovariële reservetesten nuttig zijn. Bewijskracht ter bevestiging of voor het tegenovergestelde is een kennislacune.

 

Waarden en voorkeuren van patiënten (en eventueel hun verzorgers)

Omdat voorspelling van de kans op zwangerschap een belangrijke rol speelt in de counseling van vrouwen met onverklaarde subfertiliteit zullen behandelaars en patiënten alle beschikbare metingen aangrijpen om steun te vinden in de beslissing. Gebruik van ovariële reservetesten kan leiden tot overbehandeling of onthouding van een behandeling, zonder dat hiervoor een wetenschappelijke grondslag is.

 

Kosten (middelenbeslag)

De AFC vergt inspanning van een specialist en kent een grote interobserver bias. Ook hier zijn dus hoge kosten, zonder een eenduidige uitkomst van de test.

 

In centra waar fertiliteitsbehandelingen worden uitgevoerd zijn de benodigde bepalingen beschikbaar. In kleinere centra wordt de AMH meestal niet in eigen beheer uitgevoerd. De NZA-tarieven voor deze bepalingen zijn laag, met uitzondering van AMH dat €12,25 kost.

 

De resultaten van de FSH en AMH zijn landelijk voldoende gestandaardiseerd waardoor de conclusies methode onafhankelijk zijn. Er is kostenbesparing mogelijk indien de AFC wordt gecombineerd met screenend echografisch onderzoek in het oriënterend fertiliteitsonderzoek.

 

Aanvaardbaarheid voor de overige relevante stakeholders

Niet van toepassing.

 

Haalbaarheid en implementatie

Niet van toepassing.

Inleiding

Deze richtlijn heeft betrekking op patiënten met de diagnose onverklaarde subfertiliteit. Deze diagnose kan worden gesteld na een volledig oriënterend fertiliteitsonderzoek (https://richtlijnendatabase.nl/richtlijn/orienterend_fertiliteitsonderzoek_ofo/startpagina_orienterend_fertilitietsonderzoek.html#tab-content-general) en stelt dat er sprake is van een regelmatige ovulatoire cyclus, normospermie en geen (verhoogde kans op) afgesloten tubae. Ovariële reservetesten behoren niet standaard tot het oriënterend fertiliteitsonderzoek. Deze worden wel steeds vaker gebruikt bij vruchtbaarheidsbehandelingen (assisted reproductive technologies, ART) om enerzijds het risico op overstimulatie te verminderen en anderzijds de kans op zwangerschap te verhogen. Op dit moment is niet bekend wat de waarde is van de bepaling van de antral follicle count (AFC), het basale FSH en het antimullerian hormone (AMH), om de kans op een spontane zwangerschap te voorspellen bij onverklaarde subfertiliteit. Van de beschikbare laboratoriumbepalingen is AMH een relatief dure bepaling. Is er een rol voor een bepaling van (een van) deze beschikbare testen? Is het nuttig om bij vrouwen met verminderde ovariële reserve eerder te behandelen?

Conclusies

-

GRADE

Er is op dit moment geen bewijs dat ovariële reservetesten de kans op (een spontane) zwangerschap voorspellen bij vrouwen met onverklaarde subfertiliteit of dat zij bruikbaar zijn als indicatie voor (eerdere) behandeling met IVF.

Samenvatting literatuur

Beschrijving studies

De prognostische waarde van AFC, FSH en AMH werd in een aantal observationele studies onderzocht. De resultaten worden hieronder kort weergegeven en zijn samengevat in tabel 1.

  • Korsholm (2018) vond in een univariate analyse geen statistisch significante correlatie tussen AMH (continu of gecategoriseerd) en tijd tot zwangerschap, maar in een multivariate analyse model (met leeftijd, eerdere conceptie en regelmatigheid menstruele cyclus) was er wel een statistisch significante correlatie tussen hoge AMH en tijd tot zwangerschap (HR 1,58; 95% BI 1,12 tot 2,24). De tijd tot zwangerschap was significant korter bij vrouwen met hoge AMH vergeleken met lage en gemiddelde niveaus. De spreiding in de tijd tot zwangerschap is groot bij een gegeven AMH-concentratie. Beneden een waarde van 1,2 pmol/l werden geen zwangerschappen waargenomen.
  • Erdem (2008) liet in een multiple logistische regressieanalyse zien dat het aantal basale antrale follicles (AFC) de enige en onafhankelijke predictor was voor klinische zwangerschap en levendgeborene in IUI cycli. FSH bleek geen significante predictor. Klinische zwangerschap werd gedefinieerd als de aanwezigheid van een zwangerschapszak op een transvaginale echografie. Levendgeborene werd gedefinieerd als het hebben van een kind dat 1 week na de geboorte nog levend was.
  • Alhoewel er in de studie van Van Rooij (2005) een klein verschil was in FSH tussen de groep met doorgaande zwangerschap (mediaan 6,8 (10e tot 90e percentiel 4,3 tot 10,0)) en de groep zonder doorgaande zwangerschap (mediaan 7,6 (10e tot 90e percentiel 5,3 tot 11,8)), was er geen significante correlatie tussen FSH en tijd tot zwangerschap (HR 1,00; 95% BI 0,95 tot 1,05). Er was ook geen significante correlatie voor AFC (HR 1,01; 95% BI 0,99 tot 1,03) en AMH (HR 1,00; 95% BI 0,99 tot 1,02) met tijd tot zwangerschap. Doorgaande zwangerschap werd gedefinieerd als een levensvatbare zwangerschap van ten minste 11 weken zwangerschapsduur.
  • In de studie van Koo (2018) was er geen statistisch significante associatie tussen FSH (OR 0,90; 95% BI 0,78 tot 1,05) en AMH (OR 1,19 (95% BI 0,96 tot 1,48) en zwangerschap in een logistisch regressie model. Zwangerschap werd gedefinieerd als de bevestiging van een intra-uteriene zwangerschapszak via transvaginale echografie.
  • De studie van Devranoğlu (2016) vond geen statistisch significante verschillen in klinische zwangerschap en doorgaande zwangerschap tussen de groep met een normale FSH (< 10 U/L) en de groep met een verhoogde FSH (≥ 10 U/L). Klinische zwangerschap werd gedefinieerd als foetale hartbewegingen 4 of 5 weken na terugplaatsen van eicellen. Doorgaande zwangerschap werd gedefinieerd als echo controle van het embryo na 9 weken zwangerschap. Het percentage klinische zwangerschappen was in de groep met normale FSH 16% (26/165) en in de groep met verhoogde FSH 12% (18/155). Het percentage doorgaande zwangerschappen was in deze groepen respectievelijk 13% (21/165) en 10% (15/155). Gerapporteerd werd dan in een logistische regressieanalyse alleen een verhoogd basaal FSH-niveau een significante prognostische determinant was voor de kans op zwangerschap (OR 0.39; 95% BI 0,16 tot 0,93).
  • Oner (2015) liet in een univariate logistische regressieanalyse in een groep van 70 vrouwen met ovarium respons (follikels met een diameter ≥ 16 mm) zien dat AFC een significante predictor was (OR 1,31; 95% BI 1,02 tot 1,71) voor klinische zwangerschap. Klinische zwangerschap werd daarbij gedefinieerd als echo-waarneming van foetale hartbewegingen na 7 tot 8 weken zwangerschap. Basaal FSH was geen significante predictor voor klinische zwangerschap (OR 0,71; 95% BI 0,63 tot 1,08).

 

Tabel 1 Prognostische waarde van ovariële reservetesten op uitkomst zwangerschap

Studie

Land

Type studie

Populatie

Follow-up

Uitkomst

Predictoren

HR / OR (95% BI)

Korsholm, 2018

Denemarken

Prospectieve cohortstudie

N=260, 25-42 jaar

2 tot 4 jaar

Zwangerschap

  • AMH continu

HR 1,00 (0,99 tot 1,00)a

 

 

 

 

 

 

  • Laag AMH (<9.5 pmol/l) versus gemiddeld

HR 0,80 (0,54 tot 1,20)a

HR 0,86 (0,59 tot 1,27)b

 

 

 

 

 

 

  • Hoog AMH (>33,0 pmol/l) versus gemiddeld

HR 1,39 (0,97 tot 2,00)a

HR 1,58 (1,12 tot 2,24)b

Erdem, 2008

Turkije

Prospectieve cohortstudie

N=145 vrouwen met COH-IUI behandeling, ≤40 jaar

NR

Klinische zwangerschap

 

Totaal AFC

OR 1,29 (1,08 tot 1,53)

 

 

 

 

 

 

FSH mIU/mL

OR 1,15 (0,95 tot 1,41)

 

 

 

 

 

Levendgeborene

Totaal AFC

OR 1,33 (1,10 tot 1,60)

 

 

 

 

 

 

FSH mIU/mL

OR 1,23 (0,99 tot 1,00)

Van Rooij, 2006

Nederland

Prospectieve cohortstudie

N=75 vrouwen met onverklaarde subfertiliteit. 10e-90e percentiel 27-39 jaar

2 tot 4 jaar

Tijd tot doorgaande zwangerschap

AFC

HR 1,01 (0,99 tot 1,03)

 

 

 

 

 

 

Basaal FSH

HR 1,00 (0,95 tot 1,05)

 

 

 

 

 

 

AMH

HR 1,00 (0,99 tot 1,02)

Koo, 2018

Korea

Retrospectieve cohortstudie

N=202 vrouwen met subfertiliteit, <35 jaar

NR

Natuurlijke zwangerschap

FSH

OR 0,90 (0,78 tot 1,05)

 

 

 

 

 

 

AMH

1,19 (0,96 tot 1,48)

Devranoğlu, 2016

Turkije

Retrospectieve cohortstudie

N=340 vrouwen met onverklaarde subfertiliteit die IUI ondergingen met gonadotropin stimulatie, ≤36 jaar

NR

Zwangerschap

Totaal AFC <5

 

NS (P=0.25)

 

 

 

 

 

 

Basaal FSH niveau

OR 0.39 (0.16 tot 0.93)

Oner, 2015

Turkije

Retrospectieve case control studie

N=100, vrouwen met onverklaarde subfertiliteit die IUI ondergingen (N=70 met ovarium respons), ≤40 jaar

 

Klinische zwangerschap

AFC

OR 1,32 (1,06 tot 1,54)

 

 

 

 

 

 

Basaal FSH

0,71 (0,63 tot 1,08)

AFC, antral follicle count; AMH, antimullerian hormoon; FSH, follikelstimulerend hormoon; a Adjusted for age; b Multivariaat model met leeftijd, eerdere conceptie en regelmatigheid menstruele cyclus

 

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht van de literatuur werd voor deze uitgangsvraag niet beoordeeld vanwege het ontbreken van studies.

Zoeken en selecteren

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvragen:

1. Wat is de waarde van AFC (echo), cyclus dag 3 FSH, AMH (lab) bij onverklaarde subfertiliteit voor het inschatten van de kans op een levendgeborene of doorgaande zwangerschap?

 

P: vrouwen met onverklaarde subfertiliteit;

I: ovariële reservetesten AFC, cyclus dag 3 FSH, AMH;

C: geen testen;

O: kans op levendgeborene of doorgaande zwangerschap.

 

2. Welk effect heeft het toepassen van het beleid gebaseerd op AFC (echo), cyclus dag 3 FSH, AMH (lab) bij onverklaarde subfertiliteit op het inschatten van de kans op een levendgeborene of doorgaande zwangerschap vergeleken met handelen volgens best practice?

 

P: vrouwen met onverklaarde subfertiliteit met afwijkende AFC, cyclus dag 3 FSH, AMH;

I: baseren beleid op testen;

C: handelen volgens best practice;

O: kans op levendgeborene of doorgaande zwangerschap.

 

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep achtte de kans op een levendgeborene een voor de besluitvorming cruciale uitkomstmaat. De werkgroep realiseerde zich dat deze uitkomstmaat zelden gerapporteerd wordt vanwege de benodigde follow-up duur van minimaal 9 maanden en definieerde daarom doorgaande zwangerschap als alternatieve cruciale uitkomstmaat bij afwezigheid van levendgeborenen als uitkomstmaat.

 

De werkgroep definieerde de uitkomstmaat doorgaande zwangerschap als volgt: een intacte intra uteriene zwangerschap bij tenminste 12 weken zwangerschapsduur.

 

De werkgroep definieerde een verschil van 5% in kans op levendgeborenen en doorgaande zwangerschap na een afgeronde therapie als een klinisch (patiënt) relevant verschil.

 

Zoeken en selecteren (Methode)

In de databases Medline (via OVID), Embase (via Embase.com) en de Cochrane Library (via Wiley) is op 14 februari 2019 met relevante zoektermen gezocht naar systematische reviews, gerandomiseerde studies en observationele studies waarin werd gekeken naar de waarde van ovariële reservetesten. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 82 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: 1) patiëntenpopulatie betrof vrouwen met onverklaarde subfertiliteit en met een regelmatige cyclus; 2) de waarde van ovariële reservetesten (AFC, FSH en AMH) werd onderzocht en 3) de kans op doorgaande zwangerschap werd als uitkomst onderzocht. Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 30 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens 30 studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording), en 0 studies definitief geselecteerd.

 

Resultaten

Er zijn geen studies opgenomen in de literatuuranalyse, omdat er geen studies waren die voldeden aan één van de PICO’s. Wel waren er studies die de prognostische waarde van AFC, cyclus dag 3 FSH en AMH onderzochten op zwangerschap in observationele studies. Deze studies worden hieronder beschreven. Er is geen evidencetabel opgesteld en de methodologische kwaliteit van de individuele studies (risk of bias) is niet beoordeeld.

Referenties

  1. Devranoğlu, B., Özdamar, Ö., Köle, E., Eken, M. K., Bozdağ, H., & Doğer, E. (2016). Do younger women with elevated basal follicular stimulating hormone levels undergoing gonadotropin-stimulated intrauterine insemination cycles represent compromised reproductive outcomes?. European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology, 199, 141-145.
  2. Erdem, M., Erdem, A., Guler, I., & Atmaca, S. (2008). Role of antral follicle count in controlled ovarian hyperstimulation and intrauterine insemination cycles in patients with unexplained subfertility. Fertility and sterility, 90(2), 360-366.
  3. Koo, H. S., Song, I. O., Cha, S. H., Park, C. W., & Kim, H. O. (2018). The likelihood of achieving pregnancy through timed coitus in young infertile women with decreased ovarian reserve. Clinical and experimental reproductive medicine, 45(1), 31-37.
  4. Korsholm, A. S., Petersen, K. B., Bentzen, J. G., Hilsted, L. M., Andersen, A. N., & Hvidman, H. W. (2018). Investigation of anti-Müllerian hormone concentrations in relation to natural conception rate and time to pregnancy. Reproductive biomedicine online, 36(5), 568-575.
  5. Oner, G., Ulug, P., & Elmali, F. (2015). Ovarian reserve markers in unexplained infertility patients treated with clomiphene citrate during intrauterine insemination. Archives of medical science: AMS, 11(6), 1250.
  6. van Rooij, I. A., Broekmans, F. J., Hunault, C. C., Scheffer, G. J., Eijkemans, M. J., de Jong, F. H., ... & te Velde, E. R. (2006). Use of ovarian reserve tests for the prediction of ongoing pregnancy in couples with unexplained or mild male infertility. Reproductive biomedicine online, 12(2), 182-190.

Evidence tabellen

Tabel Exclusie na het lezen van het volledige artikel

Auteur en jaartal

Redenen van exclusie

Mogelijke systematische reviews

Iwase 2018

No systematic search (overview article)

Liu 2017

No systematic search (summary of Canadian guideline)

Mogelijke RCT’s

Korsholm 2018

prospective cohort study, AMH as predictor of pregnancy

Coskun 2018

Retrospective study AMH as predictor for respons to clomiphene citrate therapy

Motawi 2017

Observational study with AMH as predictor of poor ovarian respons in IVF procedure

Hassan 2017a

Follicular Sensitivity Index: FSI for objective assessment of follicular responsiveness to exogenous gonadotropins and to evaluate its ability to predict the clinical pregnancy rate

Hassan 2017b

follicular output rate (FORT) can predict the clinical pregnancy rate in women with unexplained infertility undergoing IVF/ICSI

Greenwood 2017

Cross-sectional study: association AMH and AFC with unexplained infertility

Ashrafi 2017

Prediction of AMH, AFC for IVF and ICSI cycle outcomes

Islam 2016

AFC, FSH and AMH as predictors of ovarian reserve

Hansen 2016

Baseline characteristics of couples (onder andere AMH) as predictor of conception, pregnancy and live birth

Arce 2013

AMH as predictor of ovarian response in patients undergoing ovarian stimulation using GnRH

Checa 2010

AFC as predictor of hyperresponse in controlled ovarian hyperstimulation/intrauterine insemination

Erdem 2008

AFC as predictor of pregnancy and live birth rate in IUI cycles

Van Rooij 2006

AMH as predictor of pregnancy

Loverro 2003

O: number of oocytes collected (association with FSH and AFC analysed)

Mogelijke diverse designs

Yucel 2018

Difference in association of ovarian tests with unexplained infertility and male factor infertility

Koo 2018

Association of AMH levels with pregnancy rate and time to pregnancy

Hvidman 2017

Association AMH with time to pregnancy in women with a natural conception (observational study)

Tafvizi 2016

I: serum leptin levels

Devranozlu 2016

Predictive value of FSH on pregnancy rate in patients who underwent IUI

Somigliana 2015

AMH as predictor of subfertility (cases subfertile women, controls fertile women)

Oner 2015

FSH, AFC as predictor of ovarian response and pregnancy outcome

Streuli 2014

P: women with a planned spontaneous pregnancy resulting in a live birth (retrospectively AMH concentration)

Murto 2013

Predictive value of FSH, AMH for live birth

Casadei 2013

AMH, FSH as predictor of pregnancy

Aydin 2013

Factors predictive of clinical pregnancy in 1st superovulation/IUI cycle

Rigon 2010

Association of AMH polymorphisms with reproductive abilities (infertility as outcome)

Al-Qahtani 2005

Development of a sensitive immunoassay for AMH

Kugu 2001

Association of FSH with pregnancy corrected for age

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 13-08-2020

Laatst geautoriseerd : 13-08-2020

Bij het opstellen van de modules heeft de werkgroep een inschatting gemaakt over de maximale termijn waarop herbeoordeling moet plaatsvinden en eventuele aandachtspunten geformuleerd die van belang zijn bij een toekomstige herziening (update). De geldigheid van de richtlijnmodules komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

 

Regiehouder(s)[1]

Jaar van autorisatie

Eerstvolgende beoordeling actualiteit richtlijnmodule[2]

Frequentie van beoordeling op actualiteit[3]

Wie houdt er toezicht op actualiteit[4]

Relevante factoren voor wijzigingen in aanbeveling[5]

NVOG

2020

2025

5 jaar

NVOG

Nieuwe evidence beschikbaar

 

De andere aan deze richtlijnmodule deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijnmodule delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.


[1] Regiehouder van de module (deze kan verschillen per module en kan ook verdeeld zijn over meerdere regiehouders)

[2] Maximaal na vijf jaar

[3] (half)Jaarlijks, eens in twee jaar, eens in vijf jaar

[4] regievoerende vereniging, gedeelde regievoerende verenigingen, of (multidisciplinaire) werkgroep die in stand blijft

[5] Lopend onderzoek, wijzigingen in vergoeding/organisatie, beschikbaarheid nieuwe middelen

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie
Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie
  • Nederlandse Vereniging voor Klinische Chemie en Laboratoriumgeneeskunde
  • Vereniging voor Klinische Embryologie
  • Freya
  • Vereniging voor Fertiliteitsartsen

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).

 

De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijn.

 

De richtlijn is ontwikkeld in samenwerking met de V&VN (Verpleegkundigen & Verzorgenden Nederland).

Samenstelling werkgroep

Werkgroep

  • Dr. H.R. (Harold) Verhoeve, gynaecoloog, werkzaam in het OLVG te Amsterdam, NVOG (voorzitter)
  • Dr. G.J.E. (Jur) Oosterhuis, gynaecoloog, werkzaam in het St. Antonius ziekenhuis te Utrecht, NVOG
  • Dr. G. (Gijs) Teklenburg, gynaecoloog, werkzaam in het Isala ziekenhuis te Zwolle, NVOG
  • Dr. A. (Astrid) Cantineau, gynaecoloog, werkzaam in het UMCG te Groningen, NVOG
  • Dr. A.M. (Anna) Musters, gynaecoloog, werkzaam in het Meander MC te Amersfoort, NVOG
  • Dr. M.J. (Marleen) Nahuis, gynaecoloog, werkzaam bij Noordwest Ziekenhuisgroep, NVOG
  • Dr. F.A.L. (Frans) van der Horst, klinisch chemicus, werkzaam in het Reinier de Graaf Gasthuis te Delft, NVKC
  • Dr. K.A. (Kimiko) Kleiman-Broeze, fertiliteitsarts, werkzaam in het Flevoziekenhuis te Almere, VVF (Vereniging voor Fertiliteitsartsen)
  • J. (Jose) Knijnenburg, Freya

 

Klankbordgroep

  • Dr. J. (Jannie) van Echten-Arends, klinisch embryoloog, werkzaam bij het UMCG te Groningen, KLEM (Vereniging voor Klinische Embryologie)
  • Dr. K.C. (Koen Cornelis) van Zomeren, klinisch embryoloog i.o., werkzaam bij het UMCG te Groningen, KLEM (Vereniging voor Klinische Embryologie)
  • Mw. C. (Corina) van Houtum-van Mol, fertiliteitsverpleegkundige, werkzaam in het ETZ te Tilburg, V&VN-VOG

 

Met ondersteuning van

  • Dr. I.M. Mostovaya, senior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • Dr. J. (Janneke) Hoogervorst-Schilp, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten

Belangenverklaringen

De KNMG-code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Werkgroeplid

Functie

Nevenwerkzaamheden

Gemelde belangen

Actie

Verhoeve*

Gynaecoloog, OLVG

Geen

Lid adviesraad Ferring BV.

Geen actie. Medicamenten van genoemd bedrijf vallen buiten scope van de modules (IUI). Betrokkene participeert vanwege specifieke expertise op het gebied van voortplantingsgeneeskunde.

Horst

Klinisch chemicus
Medisch manager klinische chemie
ReinierHaga Medisch Diagnostisch Centrum
Reinier de Graafweg 7
2625 AD Delft

Geen

Geen

Geen actie

Cantineau

Gynaecoloog subspecilialist voortplantingsgeneeskunde 1.0 fte werkzaam in umcg

Associate editor Human reproduction onbetaald

Geen

Geen actie

Teklenburg

Gynaecoloog subspecilialist voortplantingsgeneeskunde 1.0 fte werkzaam in Isala Zwolle

Geen

Mede-ontwikkelaar zwanger worden app

Geen actie

Knijnenburg

Directeur - Freya, vereniging voor mensen met vruchtbaarheidsproblemen - 80%

communicatie mw - vanderPol-Consulting bv - 20%

nee

Dienstverband bij de patiëntenvereniging op het gebied van de richtlijn.

Deelname vanuit patiëntenperspectief aan:
ExIUI studie
38+ studie
H2Olie2 studie
Flush studie.

Directeur bij patiëntenorganisatie.

De patiëntenvereniging ontvangt sponsoring van enkele bedrijven; dit is reeds publiek bekend

Geen actie, gezien patiëntvertegenwoordiging niet meeschrijft aan teksten.

Broeze

Fertiliteitsarts Flevoziekenhuis Almere

Geen

Geen

Geen actie

Echten-Arends

Klinisch Embryoloog Voortplantingsgeneeskunde bij het Universitair Medisch Centrum Groningen

Geen

Geen

Geen actie

Zomeren

Klinisch Embryoloog i.o. Voortplantingsgeneeskunde bij het Universitair Medisch Centrum Groningen

Geen

Geen

Geen actie

Houtum

Fertiliteitsverpleegkundige ETZ, Tilburg

Algemeen bestuurslid V&VN-VOG, vacatiegeld

Geen

Geen actie

Musters

Gynaecoloog Meander MC

Voortgangstoetscommissie

Geen

Geen actie

Oosterhuis

Gynaecoloog en subspecialist voortplantingsgeneeskunde St. Antonius ziekenhuis Utrecht

Secretaris en penningmeester Stichting Automatisering Fertiliteit (onbetaald)

Lid adviesraad Merck

De belangen zijn besproken. Betrokkene participeert vanwege specifieke expertise op het gebied van voortplantingsgeneeskunde. In de modules worden geen merknamen genoemd.

Nahuis

Gynaecoloog Noordwest ziekenhuisgroep Alkmaar

Geen

Geen

Geen actie

*Voorzitter werkgroep

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door vertegenwoordigers van de Vereniging voor Fertiliteitsartsen en Freya af te vaardigen in de werkgroep.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijnmodules en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de modules in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het implementatieplan is te vinden bij de aanverwante producten.

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stap-voor-stap beschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Knelpuntenanalyse

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseur de knelpunten. Tevens is er een schriftelijke knelpunteninventarisatie gedaan in oktober 2018.

 

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de voorzitter en de adviseur concept-uitgangsvragen opgesteld. Deze zijn met de werkgroep besproken waarna de werkgroep de definitieve uitgangsvragen heeft vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

 

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Voor voor de afzonderlijke uitgangsvragen werd aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module met desbetreffende uitgangsvraag. De zoekstrategie voor de oriënterende zoekactie en patiëntenperspectief zijn opgenomen onder aanverwante producten.

 

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB) tabellen. De gebruikte RoB instrumenten zijn gevalideerde instrumenten die worden aanbevolen door de Cochrane Collaboration: AMSTAR - voor systematische reviews; Cochrane - voor gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek; Newcastle-Ottowa - voor observationeel onderzoek.

 

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidencetabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

Voor interventievragen (vragen over therapie of screening)

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).

 

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).

 

GRADE

Definitie

Hoog

  • er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Redelijk*

  • er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Laag

  • er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Zeer laag

  • er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • de literatuurconclusie is zeer onzeker.

*in 2017 heeft het Dutch GRADE Network bepaald dat de voorkeursformulering voor de op een na hoogste gradering ‘redelijk’ is in plaats van ‘matig’

 

Formuleren van de conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de cruciale uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje 'Overwegingen'.

 

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.

 

Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de modules is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag.

 

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze modules is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht, is als aanbeveling in de bijlage Kennislacunes beschreven (onder aanverwante producten).

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptmodules werden aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

 

Literatuur

Brouwers, M. C., Kho, M. E., Browman, G. P., Burgers, J. S., Cluzeau, F., Feder, G., ... & Little johns, P. (2010). AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. Canadian Medical Association Journal, 182(18), E839-E842.

Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten. Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen: stappenplan. Utrecht, 2015.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. https://www.demedischspecialist.nl/publicaties/medisch-specialistische-richtlijnen-20-rapport

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Schünemann, H. J., Oxman, A. D., Brozek, J., Glasziou, P., Jaeschke, R., Vist, G. E., ... & Bossuyt, P. (2008). Rating Quality of Evidence and Strength of Recommendations: GRADE: Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ: British Medical Journal, 336(7653), 1106.

Wessels, M., Hielkema, L., & van der Weijden, T. (2016). How to identify existing literature on patients' knowledge, views, and values: the development of a validated search filter. Journal of the Medical Library Association: JMLA, 104(4), 320.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.