MOH met clomifeencitraat bij onverklaarde subfertiliteit
Uitgangsvraag
Welke plaats heeft milde ovariële hyperstimulatie (MOH) met clomifeencitraat (CC) in combinatie met coitus in de behandeling van vrouwen met onverklaarde subfertiliteit en een spontane zwangerschapskans kleiner dan 30%?
Aanbeveling
Gebruik geen clomifeencitraat bij de behandeling van vrouwen met een onverklaarde subfertiliteit.
Overwegingen
De onderstaande overwegingen en aanbevelingen gelden voor het overgrote deel van de populatie waarop de uitgangsvraag betrekking heeft.
Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs
Er kon slechts 1 RCT worden geïncludeerd om de uitgangsvraag te beantwoorden. Hierin werden in totaal voor deze vraag 387 vouwen gerandomiseerd in 4 opleidingsziekenhuizen in Schotland. Uit deze prospectieve RCT bleek dat de behandeling met clomifeencitraat geen additioneel effect heeft op de kans op een doorgaande zwangerschap bij de behandeling van vrouwen met onverklaarde subfertiliteit. Het percentage levendgeborenen na 1 behandelcyclus is 17% voor expectatief beleid versus 14% voor behandeling met clomifeencitraat.
Behandeling met clomifeencitraat is een behandeling waarbij veelvuldig bijwerkingen worden gerapporteerd. Zo wordt frequent (tot 10%) opvliegers, hoofdpijn en stemmingswisselingen beschreven. Daarnaast is bijvoorbeeld voor de toepassing van clomifeen bij anovulatie bekend dat er een vergroot risico is op een meerlingzwangerschap. Hoewel hiervoor geen bewijs bestaat voor deze indicatie, dient dit risico en de hiermee gepaarde kosten in overweging genomen te worden.
Waarden en voorkeuren van patiënten (en eventueel hun verzorgers)
Het doel vanuit medisch oogpunt van de toevoeging van clomifeencitraat is om de kans op een levendgeboren kind of doorgaande zwangerschap te vergroten maar niet het risico op aantal meerlingen te laten toenemen. Hoewel veel vrouwen de nadelen van meerlingzwangerschappen herkennen, is vanuit het oogpunt van de patiënt niet altijd negatief als er een meerlingzwangerschap ontstaat. Hier zijn soms de verlangens van de patiënt strijdig met het streven van de arts. In de bestaande literatuur hebben we hier geen aanwijzingen voor kunnen vinden. Daarentegen is wel bekend dat clomifeencitraat kan leiden tot ongewenste bijwerkingen zoals hoofdpijn, opvliegers en stemmingswisselingen.
Kosten (middelenbeslag)
Aangaande de kosteneffectiviteit, lijkt het niet kosteneffectief om deze patiënten te behandelen met clomifeencitraat. De toegevoegde kosteneffectiviteitsanalyse is gebaseerd op een enkele studie en afkomstig uit Engeland, echter aangezien er geen positief effect is op de zwangerschap, is ook niet te verwachten dat toediening van een behandeling de kosten zal verminderen in de Nederlandse situatie.
Onderbouwing
Achtergrond
Het is onbekend of behandeling met clomifeencitraat (CC) leidt tot een hoger zwangerschapspercentage of kortere tijd tot zwangerschap vergeleken met expectatief beleid bij vrouwen met een onverklaarde subfertiliteit en een kans op zwangerschap kleiner dan 30% (Bensdorp, 2015; Hunault, 2005). CC is de eerste keuze behandeling bij vrouwen met WHO klasse 2 anovulatie. Daarbij is bekend dat het meerlingpercentage stijgt tot 8%. CC heeft daarnaast ook andere bijwerkingen, zoals hoofdpijn en stemmingswisselingen. Behandeling is alleen geïndiceerd bij toename van zwangerschapskansen.
Conclusies
|
Laag GRADE |
Milde ovariële hyperstimulatie met clomifeencitraat lijkt niet tot meer levendgeborenen te leiden dan expectatief beleid bij vrouwen met onverklaarde subfertiliteit.
Bronnen: (Hughes, 2010) |
|
Laag GRADE |
Milde ovariële hyperstimulatie met clomifeencitraat lijkt niet tot meer doorgaande zwangerschappen te leiden dan expectatief beleid bij vrouwen met onverklaarde subfertiliteit.
Bronnen: (Hughes, 2010) |
|
Redelijk GRADE |
Milde ovariële hyperstimulatie met clomifeencitraat is waarschijnlijk niet kosteneffectief in vergelijking met expectatief beleid bij vrouwen met onverklaarde subfertiliteit.
Bronnen: (Wordsworth, 2010) |
|
Laag GRADE |
Milde ovariële hyperstimulatie met clomifeencitraat lijkt het risico op meerlingzwangerschappen niet te verhogen vergeleken met expectatief beleid bij vrouwen met onverklaarde subfertiliteit.
Bronnen: (Hughes, 2010) |
Samenvatting literatuur
Beschrijving studies
Hughes (2010) verrichtte een systematische review naar de effectiviteit van clomifeencitraat (CC) op het verbeteren van zwangerschapsuitkomsten bij vrouwen met onverklaarde subfertiliteit. Primaire uitkomstmaten waren een levendgeboren kind en meerlingzwangerschap. In juni 2009 werd gezocht naar RCT’s en het effect van orale CC bij vrouwen met onverklaarde subfertiliteit vergeleken met placebo of geen behandeling in Medline, Embase, CENTRAL, Cochrane Menstrual Disorders and Subfertility Group en PsychoInfo. Er werden 7 studies geïncludeerd met in totaal 1159 vrouwen, waarvan er maar 2 studies (Battacharya, 2008; Fisch, 1989) met in totaal 458 vrouwen enkel CC vergeleken met placebo of met afwachtend beleid. De studie van Fisch (1989) werd geëxcludeerd uit de analyse voor deze uitgangsvraag, omdat de helft van de controlegroep naast placebo ook hCG ontving. In de overige studies was intra-uteriene inseminatie (IUI) (Deaton, 1990; Melis, 1987) of humaan choriongonadotrofine (hCG) (Harrison, 1983) ook onderdeel van de interventie.
In de publicatie van Wordsworth (2011) werd een economische evaluatie gerapporteerd van de Scottish Unexplained Infertility Trial (SUIT) van Bhattacharya (2008). Het kostenperspectief was de National Health Service (NHS) in het Verenigd Koninkrijk. Kosten en zorggebruik werden verzameld met vragenlijsten bij de 5 deelnemende ziekenhuizen voor personeel, verbruiksgoederen, apparatuur en overheid. Voor elke patiënt werden de totale kosten van de behandeling berekend door de behandelingskosten per cyclus voor het relevante ziekenhuis te vermenigvuldigen met het aantal behandelingscycli dat in de loop van de follow-up periode van 6 maanden per patiënt werd ondernomen. Voor deze literatuuranalyse werden alleen de kosten van het expectatief beleid en de CC-groepen meegenomen, en niet de resultaten van de IUI-groep.
Resultaten
1. Levendgeborenen
In de studie van Battacharya (2008) was er geen verschil in het aantal levendgeborenen tussen de groep CC versus geen behandeling. Het relatief risico (RR) op een levendgeborene was 0,82 (95% BI 0,51 tot 1,32).
2. Doorgaande zwangerschap
In de studie van Battacharya (2008) was er geen verschil in het aantal zwangerschappen tussen de groep CC versus geen behandeling. Het relatief risico (RR) op zwangerschap was 0,88 (95% BI 0,56 tot 1,40).
3. Kosteneffectiviteit
In de studie van Wordsworth (2011) waren de totale gemiddelde kosten per patiënt £12 (SD 117) (omgerekend €14) voor afwachtend beleid en £350 (SD 220) (omgerekend €406) voor een behandeling met clomifeencitraat. De gemiddelde kosten per levendgeborene waren voor expectatief beleid en clomifeencitraat respectievelijk £72 (95% BI -27 tot 192) (omgerekend €81) en £2611 (95% BI 1871 tot 4167) (omgerekend €2930) (tabel 1). De Incrementele kosteneffectiviteitsratio (ICER) werd van CC werd niet gerapporteerd, omdat CC gedomineerd werd door de IUI behandeling, doordat CC minder effectief en duurder is dan IUI. Kanttekening voor de interpretatie van deze studie is dat het gebaseerd is op het kostenperspectief en van de NHS en gezondheidszorgsysteem van de UK (Schotland), en de resultaten dus niet direct te vertalen zijn naar het Nederlandse zorgsysteem.
Tabel 1 Kosten en effectiviteit resultaten van SUIT Bhattacharya (Wordsworth, 2011)
|
Behandeling |
Gemiddelde (SD) kosten per behandelingscyclus (£) |
Gemiddeld (SD) aantal behandelings cycli per patiënt |
Gemiddelde (SD) behandelingskosten per patiënt (£) |
Verschil behandelingskosten versus EM (SE) |
Levendgeboorte rate (per vrouw) |
Gemiddelde kosten per levendgeborene (95% BI) |
|
EM |
0 |
- |
12 (117) |
|
0,17 |
71,6 (-27,0 tot 191,5) |
|
CC |
83 (17) |
4 (2) |
350 (220) |
338 (18) |
0,13 |
2611,3 (1870,5 tot 4166,5) |
EM, expectatief management; CC, clomifeencitraat
4. Meerlingen
In de studie van Battacharya (2008) was er geen verschil in het aantal meerlingen tussen CC en expectatief beleid, in beide groepen waren er 2 vrouwen (1%) met een meerlingzwangerschap (RR 1,01; 95% BI 0,14 tot 7,06).
Bewijskracht van de literatuur
1. Doorgaande zwangerschap
De bewijskracht voor de uitkomstmaat doorgaande zwangerschap is met 2 niveaus verlaagd voor imprecisie, omdat het gebaseerd is op één enkele studie en het betrouwbaarheidsinterval van het effect beide grenzen voor klinische relevantie overschrijdt.
2. Kosteneffectiviteit
De bewijskracht voor de uitkomstmaat kosteneffectiviteit is met 1 niveau verlaagd gezien de beperkingen in extrapoleerbaarheid naar de Nederlandse situatie (indirectheid).
3. Meerlingen
De bewijskracht voor de uitkomstmaat meerlingen is met 2 niveaus verlaagd voor imprecisie, omdat het gebaseerd is op één enkele studie en het betrouwbaarheidsinterval van het effect beide grenzen voor klinische relevantie overschrijdt.
Zoeken en selecteren
Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag:
Wat is de waarde van ovariële hyperstimulatie met clomifeencitraat in combinatie met coitus vergeleken met expectatief beleid in de behandeling van vrouwen met onverklaarde subfertiliteit en een spontane zwangerschapskans kleiner dan 30% ten aanzien van de kans op een levendgeborene of doorgaande zwangerschap, de kosteneffectiviteit en het percentage meerlingen?
P: vrouwen met onverklaarde subfertiliteit en een spontane zwangerschapskans kleiner dan 30%;
I: milde ovariële hyperstimulatie met clomifeencitraat;
C: expectatief beleid;
O: kans op levendgeborene of doorgaande zwangerschappen, kosteneffectiviteit, meerlingen.
Relevante uitkomstmaten
De werkgroep achtte de kans op een levendgeborene een voor de besluitvorming cruciale uitkomstmaat. De werkgroep realiseerde zich dat deze uitkomstmaat zelden gerapporteerd wordt vanwege de benodigde follow-up duur van minimaal 9 maanden en definieerde daarom doorgaande zwangerschap als alternatieve cruciale uitkomstmaat bij afwezigheid van levendgeborenen als uitkomstmaat. Kosteneffectiviteit en meerlingen werden gedefinieerd als voor de besluitvorming belangrijke uitkomstmaten.
De werkgroep definieerde de uitkomstmaten als volgt:
- Doorgaande zwangerschap: een intacte intra uteriene zwangerschap bij tenminste 12 weken zwangerschapsduur.
- Meerlingzwangerschap: tenminste 2 foetus, intra uterien, met foetale hartactie bij tenminste 12 weken zwangerschapsduur.
De werkgroep definieerde een verschil van 5% in kans op levendgeborenen en doorgaande zwangerschap na een afgeronde therapie als een klinisch (patiënt) relevant verschil.
Zoeken en selecteren (Methode)
In de databases Medline (via OVID), Embase (via Embase.com) en de Cochrane Library (via Wiley)) is op 12 maart 2019 met relevante zoektermen gezocht naar systematische review, gerandomiseerde trials en ander vergelijkend onderzoek over ovariële hyperstimulatie met clomifeencitraat vergeleken met expectatief beleid bij vrouwen met onverklaarde subfertiliteit. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 311 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: SR’s, RCT’s die ovariële hyperstimulatie met clomifeencitraat vergeleken met expectatief beleid bij vrouwen met onverklaarde subfertiliteit en ten minste één van de volgend uitkomstmaten rapporteerden: levendgeborenen, doorgaande zwangerschappen, kosteneffectiviteit, meerlingen. Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 5 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens 3 studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording), en 2 studies definitief geselecteerd.
Resultaten
Eén systematische review en één economische evaluatie zijn opgenomen in de literatuuranalyse. De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidencetabellen. De beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) is opgenomen in de risk-of-biastabellen.
Referenties
- Bensdorp, A. J., Tjon-Kon-Fat, R. I., Bossuyt, P. M. M., Koks, C. A. M., Oosterhuis, G. J. E., Hoek, A., ... & Van Golde, R. (2015). Prevention of multiple pregnancies in couples with unexplained or mild male subfertility: randomised controlled trial of in vitro fertilisation with single embryo transfer or in vitro fertilisation in modified natural cycle compared with intrauterine insemination with controlled ovarian hyperstimulation. Bmj, 350.
- Bhattacharya, S., Harrild, K., Mollison, J., Wordsworth, S., Tay, C., Harrold, A., ... & Grossett, S. (2008). Clomifene citrate or unstimulated intrauterine insemination compared with expectant management for unexplained infertility: pragmatic randomised controlled trial. Bmj, 337, a716.
- Hughes, E., Brown, J., Collins, J. J., & Vanderkerchove, P. (2010). Clomiphene citrate for unexplained subfertility in women. Cochrane database of systematic reviews, (1).
- Hunault, C. C., Laven, J. S., van Rooij, I. A., Eijkemans, M. J., te Velde, E. R., & Habbema, J. D. F. (2005). Prospective validation of two models predicting pregnancy leading to live birth among untreated subfertile couples. Human Reproduction, 20(6), 1636-1641.
- Wordsworth, S., Buchanan, J., Mollison, J., Harrild, K., Robertson, L., Tay, C., ... & Burrage, J. (2010). Clomifene citrate and intrauterine insemination as first-line treatments for unexplained infertility: are they cost-effective?. Human reproduction, 26(2), 369-375.
Evidence tabellen
Evidence table for systematic review of RCTs and observational studies (intervention studies)
|
Study reference |
Study characteristics |
Patient characteristics |
Intervention (I) |
Comparison / control (C) |
Follow-up |
Outcome measures and effect size |
Comments |
|
Hughes, 2010 |
SR and meta-analysis of RCTs
Literature search up to June 2009
A: Arici, 1994 B: Battacharya, 2008 C: Deaton, 1990 D: Fisch, 1989 E: Glazener, 1990 F: Harrison, 1983 G: Melis, 1987
Study design: RCT B, D, G: parallel A, C, E, F: cross-over
Setting and Country: A: USA B: UK C: USA D: Canada E: UK F: Ireland G: Italy
Source of funding: non-commercial |
Inclusion criteria SR: RCT’s among women with unexplained subfertility. Clomiphene citrate, administered orally, compared with placebo or no treatment.
Exclusion criteria SR: quasi-RCTs,
7 studies included
N, mean age A: 56 women, 33 yrs (range 24-41) B: 387 women, I 31.8±3.5 yrs; C 31.7±3.4 yrs C: 67 women, 33±4.0 yrs D: 76 women, 30 (range 20-41) yrs E: 118 women, median 28 yrs (range 19-44) F: 30 women, 29.3 yrs G: 131 women (28 diagnosis unexplained infertility), age not reported
Groups comparable at baseline? Not reported |
A: 50 mg clomiphene; days 5 to 9 of menstrual cycle B: 50 mg clomiphene; days 2 to 6 of menstrual cycle C: 50 mg clomiphene; days 5 to 9 of menstrual cycle D: 100 mg clomiphene; days 5 to 9 of menstrual cycle followed by saline injections (N=37) or hCG injections (N=39) E: 100 mg clomiphene; days 2 to 6 of menstrual cycle (cross-over) F: 100 mg clomiphene; for 4 days (timing not reported) + hCG 5000 IU day 12 G: 100 mg clomiphene; days 5 to 9 of menstrual cycle, followed by cervico-vaginal AIH timed by BBT and cervical score
|
A: Natural cycle IUI - no adjuvant therapy. B: expectant management, no clinic visits or medical interventions scheduled, regular intercourse advised C: intercourse around time of ovulation D: Placebo tablets on cycle days 5 to 9, followed by saline injection IM (N=36) or hCG injections (N=36) E: identical placebo on days 2 to 6 for 3 cylces (cross-over) F: placebo, 2 tables for 4 days + hCG 5000 IU day 12 G: AIH alone |
A: not reported B: 6 months C: not reported D: 6 consecutive cycles post-treatment E: 3 months F: up to 12 treatment cycles G: maximum of 6 cycles
For how many participants were no complete outcome data available? (intervention/control) A: 27/56 (48%) B: 4/386 (1%) C: 16/67 (24%) D: 29/177 (16%) E: 0 F: 3/30 (10%) G: 25/131 (19%)
|
1. Live birth Defined as live birth per women
Effect measure: RR (95% CI): B: 0.82 (0.51 to 1.32)
2. Ungoing pregnancy Defined as pregnancy
Effect measure: RR (95% CI): B: 0.88 (0.56 to 1.40) D: 1.67 (0.74 to 3.75)
Pooled effect (fixed effects model): 1.02 (95% CI 0.69 to 1.52) favoring clomiphene. Heterogeneity (I2): 46%
3. Costeffectiveness Not reported
4. Multiple birth Defined as multiple pregnancy
B: RR 1.01 (95% CI 0.14 to 7.06) D: 1/76 (allocation not clear)
|
Brief description of author’s conclusion: There is no evidence of clinical benefit of clomiphene citrate for unexplained fertility.
Level of evidence: 1. Ungoing pregnancy: Defined as pregnancy: LOW Due to imprecision (pooled confidence interval crosses both borders of clinical relevance).
3. Multiple birth Defined as multiple pregnancy: LOW Due to imprecision (pooled confidence interval crosses both borders of clinical relevance). |
Evidence table for intervention studies (randomized controlled trials and non-randomized observational studies (cohort studies, case-control studies, case series))1
This table is also suitable for diagnostic studies (screening studies) that compare the effectiveness of two or more tests. This only applies if the test is included as part of a test-and-treat strategy – otherwise the evidence table for studies of diagnostic test accuracy should be used.
|
Study reference |
Study characteristics |
Patient characteristics 2 |
Intervention (I) |
Comparison / control (C) 3
|
Follow-up |
Outcome measures and effect size 4 |
Comments |
|
Wordsworth, 2011 |
Type of study: Economic analysis of RCT Bhatacharya, 2008
Setting: RCT, 3-arm parallel
Country: UK
Source of funding: non-commercial |
Inclusion criteria: infertility for over 2 years, confirmed ovulation, patent fallopian tubes and motile sperm.
Exclusion criteria: none reported
N total at baseline: Intervention: 194 Control: 193
|
Clomiphene 50 mg from days 2 to 6 of a cycle, couples advised to have intercourse on days 12-18 of the cycle.
|
Expectant management: 6 months with no clinic visits or medical interventions scheduled, regular intercourse advised
|
Length of follow-up: 6 months
Loss-to-follow-up: 4 (1%) Reasons not described
|
Treatment costs per patient, mean £ (95% CI) I: 349.96 (219.54) C: 11.88 (116.50)
Costs per live birth, mean £ (95% CI) I: £71.64 (-27.02 to 191.51) C: £2611.25 (1870.49 to 4166.46)
|
ICER only reported for IUI versus EM, because CC is dominated by IUI (less effective and more costly). |
Table of quality assessment for systematic reviews of RCTs and observational studies
Based on AMSTAR checklist (Shea, 2007; BMC Methodol 7: 10; doi:10.1186/1471-2288-7-10) and PRISMA checklist (Moher, 2009; PLoS Med 6: e1000097; doi:10.1371/journal. pmed1000097)
|
Study
First author, year |
Appropriate and clearly focused question?1
Yes/no/unclear |
Comprehensive and systematic literature search?2
Yes/no/unclear |
Description of included and excluded studies?3
Yes/no/unclear |
Description of relevant characteristics of included studies?4
Yes/no/unclear |
Appropriate adjustment for potential confounders in observational studies?5
Yes/no/unclear/NA |
Assessment of scientific quality of included studies?6
Yes/no/unclear |
Enough similarities between studies to make combining them reasonable?7
Yes/no/unclear |
Potential risk of publication bias taken into account?8
Yes/no/unclear |
Potential conflicts of interest reported?9
Yes/no/unclear |
|
Hughes, 2010 |
Yes |
Yes |
Yes |
Yes |
NA |
Yes |
Yes |
Yes |
No, only for systematic review (not for included studies) |
- Research question (PICO) and inclusion criteria should be appropriate and predefined.
- Search period and strategy should be described; at least Medline searched; for pharmacological questions at least Medline + EMBASE searched.
- Potentially relevant studies that are excluded at final selection (after reading the full text) should be referenced with reasons.
- Characteristics of individual studies relevant to research question (PICO), including potential confounders, should be reported.
- Results should be adequately controlled for potential confounders by multivariate analysis (not applicable for RCTs.)
- Quality of individual studies should be assessed using a quality scoring tool or checklist (Jadad score, Newcastle-Ottawa scale, risk of bias table et cetera)
- Clinical and statistical heterogeneity should be assessed; clinical: enough similarities in patient characteristics, intervention and definition of outcome measure to allow pooling? For pooled data: assessment of statistical heterogeneity using appropriate statistical tests (for example Chi-square, I2)?
- An assessment of publication bias should include a combination of graphical aids (for example funnel plot, other available tests) and/or statistical tests (for example Egger regression test, Hedges-Olken). Note: If no test values or funnel plot included, score “no”. Score “yes” if mentions that publication bias could not be assessed because there were fewer than 10 included studies.
- Sources of support (including commercial co-authorship) should be reported in both the systematic review and the included studies. Note: To get a “yes,” source of funding or support must be indicated for the systematic review AND for each of the included studies.
Tabel Exclusie na het lezen van het volledige artikel
|
Auteur en jaartal |
Redenen van exclusie |
|
Mogelijke systematische reviews |
|
|
Gunn 2016 |
Small part of review: CC with timed intercourse versus expectant management --> 2 studies (Fish, 1989; Bhattacharya, 2008) also included in Hughes 2010 |
|
Leanza 2014 |
IUI with CC versus IUI without CC |
|
Bhattacharya 2008 |
Included in SR Hughes 2010 |
Verantwoording
Autorisatiedatum en geldigheid
Laatst beoordeeld : 13-08-2020
Laatst geautoriseerd : 13-08-2020
Geplande herbeoordeling :
Bij het opstellen van de modules heeft de werkgroep een inschatting gemaakt over de maximale termijn waarop herbeoordeling moet plaatsvinden en eventuele aandachtspunten geformuleerd die van belang zijn bij een toekomstige herziening (update). De geldigheid van de richtlijnmodules komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.
|
Regiehouder(s)[1] |
Jaar van autorisatie |
Eerstvolgende beoordeling actualiteit richtlijnmodule[2] |
Frequentie van beoordeling op actualiteit[3] |
Wie houdt er toezicht op actualiteit[4] |
Relevante factoren voor wijzigingen in aanbeveling[5] |
|
NVOG |
2020 |
2025 |
5 jaar |
NVOG |
Nieuwe evidence beschikbaar |
De andere aan deze richtlijnmodule deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijnmodule delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.
[1] Regiehouder van de module (deze kan verschillen per module en kan ook verdeeld zijn over meerdere regiehouders)
[2] Maximaal na vijf jaar
[3] (half)Jaarlijks, eens in twee jaar, eens in vijf jaar
[4] regievoerende vereniging, gedeelde regievoerende verenigingen, of (multidisciplinaire) werkgroep die in stand blijft
[5] Lopend onderzoek, wijzigingen in vergoeding/organisatie, beschikbaarheid nieuwe middelen
Algemene gegevens
De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).
De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijn.
De richtlijn is ontwikkeld in samenwerking met de V&VN (Verpleegkundigen & Verzorgenden Nederland).
Samenstelling werkgroep
Werkgroep
- Dr. H.R. (Harold) Verhoeve, gynaecoloog, werkzaam in het OLVG te Amsterdam, NVOG (voorzitter)
- Dr. G.J.E. (Jur) Oosterhuis, gynaecoloog, werkzaam in het St. Antonius ziekenhuis te Utrecht, NVOG
- Dr. G. (Gijs) Teklenburg, gynaecoloog, werkzaam in het Isala ziekenhuis te Zwolle, NVOG
- Dr. A. (Astrid) Cantineau, gynaecoloog, werkzaam in het UMCG te Groningen, NVOG
- Dr. A.M. (Anna) Musters, gynaecoloog, werkzaam in het Meander MC te Amersfoort, NVOG
- Dr. M.J. (Marleen) Nahuis, gynaecoloog, werkzaam bij Noordwest Ziekenhuisgroep, NVOG
- Dr. F.A.L. (Frans) van der Horst, klinisch chemicus, werkzaam in het Reinier de Graaf Gasthuis te Delft, NVKC
- Dr. K.A. (Kimiko) Kleiman-Broeze, fertiliteitsarts, werkzaam in het Flevoziekenhuis te Almere, VVF (Vereniging voor Fertiliteitsartsen)
- J. (Jose) Knijnenburg, Freya
Klankbordgroep
- Dr. J. (Jannie) van Echten-Arends, klinisch embryoloog, werkzaam bij het UMCG te Groningen, KLEM (Vereniging voor Klinische Embryologie)
- Dr. K.C. (Koen Cornelis) van Zomeren, klinisch embryoloog i.o., werkzaam bij het UMCG te Groningen, KLEM (Vereniging voor Klinische Embryologie)
- Mw. C. (Corina) van Houtum-van Mol, fertiliteitsverpleegkundige, werkzaam in het ETZ te Tilburg, V&VN-VOG
Met ondersteuning van
- Dr. I.M. Mostovaya, senior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
- Dr. J. (Janneke) Hoogervorst-Schilp, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
Belangenverklaringen
De KNMG-code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
|
Werkgroeplid |
Functie |
Nevenwerkzaamheden |
Gemelde belangen |
Actie |
|
Verhoeve* |
Gynaecoloog, OLVG |
Geen |
Lid adviesraad Ferring BV. |
Geen actie. Medicamenten van genoemd bedrijf vallen buiten scope van de modules (IUI). Betrokkene participeert vanwege specifieke expertise op het gebied van voortplantingsgeneeskunde. |
|
Horst |
Klinisch chemicus |
Geen |
Geen |
Geen actie |
|
Cantineau |
Gynaecoloog subspecilialist voortplantingsgeneeskunde 1.0 fte werkzaam in umcg |
Associate editor Human reproduction onbetaald |
Geen |
Geen actie |
|
Teklenburg |
Gynaecoloog subspecilialist voortplantingsgeneeskunde 1.0 fte werkzaam in Isala Zwolle |
Geen |
Mede-ontwikkelaar zwanger worden app |
Geen actie |
|
Knijnenburg |
Directeur - Freya, vereniging voor mensen met vruchtbaarheidsproblemen - 80% |
nee |
Dienstverband bij de patiëntenvereniging op het gebied van de richtlijn. Deelname vanuit patiëntenperspectief aan: Directeur bij patiëntenorganisatie. De patiëntenvereniging ontvangt sponsoring van enkele bedrijven; dit is reeds publiek bekend |
Geen actie, gezien patiëntvertegenwoordiging niet meeschrijft aan teksten. |
|
Broeze |
Fertiliteitsarts Flevoziekenhuis Almere |
Geen |
Geen |
Geen actie |
|
Echten-Arends |
Klinisch Embryoloog Voortplantingsgeneeskunde bij het Universitair Medisch Centrum Groningen |
Geen |
Geen |
Geen actie |
|
Zomeren |
Klinisch Embryoloog i.o. Voortplantingsgeneeskunde bij het Universitair Medisch Centrum Groningen |
Geen |
Geen |
Geen actie |
|
Houtum |
Fertiliteitsverpleegkundige ETZ, Tilburg |
Algemeen bestuurslid V&VN-VOG, vacatiegeld |
Geen |
Geen actie |
|
Musters |
Gynaecoloog Meander MC |
Voortgangstoetscommissie |
Geen |
Geen actie |
|
Oosterhuis |
Gynaecoloog en subspecialist voortplantingsgeneeskunde St. Antonius ziekenhuis Utrecht |
Secretaris en penningmeester Stichting Automatisering Fertiliteit (onbetaald) |
Lid adviesraad Merck |
De belangen zijn besproken. Betrokkene participeert vanwege specifieke expertise op het gebied van voortplantingsgeneeskunde. In de modules worden geen merknamen genoemd. |
|
Nahuis |
Gynaecoloog Noordwest ziekenhuisgroep Alkmaar |
Geen |
Geen |
Geen actie |
*Voorzitter werkgroep
Inbreng patiëntenperspectief
Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door vertegenwoordigers van de Vereniging voor Fertiliteitsartsen en Freya af te vaardigen in de werkgroep.
Methode ontwikkeling
Evidence based
Implementatie
In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijnmodules en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de modules in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het implementatieplan is te vinden bij de aanverwante producten.
Werkwijze
AGREE
Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stap-voor-stap beschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
Knelpuntenanalyse
Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseur de knelpunten. Tevens is er een schriftelijke knelpunteninventarisatie gedaan in oktober 2018.
Uitgangsvragen en uitkomstmaten
Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de voorzitter en de adviseur concept-uitgangsvragen opgesteld. Deze zijn met de werkgroep besproken waarna de werkgroep de definitieve uitgangsvragen heeft vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.
Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur
Voor voor de afzonderlijke uitgangsvragen werd aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module met desbetreffende uitgangsvraag. De zoekstrategie voor de oriënterende zoekactie en patiëntenperspectief zijn opgenomen onder aanverwante producten.
Kwaliteitsbeoordeling individuele studies
Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB) tabellen. De gebruikte RoB instrumenten zijn gevalideerde instrumenten die worden aanbevolen door de Cochrane Collaboration: AMSTAR - voor systematische reviews; Cochrane - voor gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek; Newcastle-Ottowa - voor observationeel onderzoek.
Samenvatten van de literatuur
De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidencetabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.
Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs
Voor interventievragen (vragen over therapie of screening)
De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).
GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).
|
GRADE |
Definitie |
|
Hoog |
|
|
Redelijk* |
|
|
Laag |
|
|
Zeer laag |
|
*in 2017 heeft het Dutch GRADE Network bepaald dat de voorkeursformulering voor de op een na hoogste gradering ‘redelijk’ is in plaats van ‘matig’
Formuleren van de conclusies
Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de cruciale uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje 'Overwegingen'.
Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)
Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’.
Formuleren van aanbevelingen
De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.
Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)
In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de modules is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag.
Kennislacunes
Tijdens de ontwikkeling van deze modules is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht, is als aanbeveling in de bijlage Kennislacunes beschreven (onder aanverwante producten).
Commentaar- en autorisatiefase
De conceptmodules werden aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.
Literatuur
Brouwers, M. C., Kho, M. E., Browman, G. P., Burgers, J. S., Cluzeau, F., Feder, G., ... & Little johns, P. (2010). AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. Canadian Medical Association Journal, 182(18), E839-E842.
Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten. Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen: stappenplan. Utrecht, 2015.
Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. https://www.demedischspecialist.nl/publicaties/medisch-specialistische-richtlijnen-20-rapport
Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.
Schünemann, H. J., Oxman, A. D., Brozek, J., Glasziou, P., Jaeschke, R., Vist, G. E., ... & Bossuyt, P. (2008). Rating Quality of Evidence and Strength of Recommendations: GRADE: Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ: British Medical Journal, 336(7653), 1106.
Wessels, M., Hielkema, L., & van der Weijden, T. (2016). How to identify existing literature on patients' knowledge, views, and values: the development of a validated search filter. Journal of the Medical Library Association: JMLA, 104(4), 320.
Zoekverantwoording
Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.