In de literatuur zijn 2 RCT’s (Schram et al. 2011, Goujon et al. 2017), 2 open-label studies (Gerbens et al. 2017, Roekevisch et al. 2018), 4 cohortstudies (Baum et al., 2019, Delcasso et al., 2018, Hegazy et al., 2017), 8 case series (Weatherhead et al. 2007, Zoller et al. 2008, Goujon et al. 2006, Hegazy 2017, Ho & Dutz 2018, Lyakhovitsky et al. 2010, Politiek et al. 2016, Vedie et al. 2016) en 1 studie waarin het studiedesign niet is omschreven (Mittal et al. 2011) gevonden. In totaal zijn ongeveer 741 patiënten geïncludeerd (Ho omvatte > 300 patiënten en Gerbens en Roekevisch werden vervolgstudies met dezelfde groep patiënten) met constitutioneel eczeem behandeld met MTX.

RCT’s

Methodologische kwaliteit

Goujon et al. voerden een gerandomiseerde gecontroleerde studie (RCT) uit waarin MTX (n=50) werd vergeleken met cyclosporine (n=47). Randomisatie, concealment of allocation en blindering van uitkomstbeoordelaars waren adequaat, patiënt en behandelaren waren echter niet blind voor toewijzing. Bovendien werd MTX vrij vroeg geëvalueerd (na 8 weken; daarom kozen wij ervoor om 12 en 24 weken follow-up op te nemen in GRADE). De steekproefgrootte van deze studie was klein.

Schram et al. verrichtten een RCT, waarbij MTX werd vergeleken met azathioprine voor de behandeling van constitutioneel eczeem. De studie beschreef adequaat de processen van randomisatie, concealment of allocation en blindering van de onderzoekers. Patiënten en veiligheidsbeoordelaars waren niet blind voor toewijzing en er werd gebruik gemaakt van de intention to treat analysis. De criteria voor het opnemen van patiënten in een intention to treat analysis, was dat ze ten minste één dosis studiemedicatie hadden gekregen.

Studiekenmerken

Goujon et al. includeerden 50 patiënten in de MTX-groep en 47 patiënten in de cyclosporinegroep. In de MTX-groep was 32 jaar, de mediane leeftijd van de patiënten. De patiënten werden geïncludeerd met matige tot ernstige constitutioneel eczeem op basis van de criteria van de UK working party en onvoldoende respons op topische corticosteroïden of tacrolimus. De therapie werd geëvalueerd op basis van het percentage mensen dat SCORAD50 behaalde. Patiënten werden gedurende 8 weken behandeld en 24 weken vervolgd. Gelijktijdige medicatie was foliumzuur 5 mg/dag, met uitzondering van MTX-dagen. MTX dosering was 15 mg/week gedurende de eerste 8 weken, hierna 25 mg/week. Het foliumzuurgebruik was 5 mg/week. Patiënten in de cyclosporinegroep werden gedurende de 8 weken behandeld met 2,5 mg/kg/dag, hierna 5 mg/kg/dag.

Schram et al. includeerden 22 patiënten in de azathioprinegroep en 20 patiënten in de MTX-groep. In de MTX-groep was de gemiddelde leeftijd 43 (+14,7) jaar en de man/vrouw verhouding 1:1. De diagnose van constitutioneel eczeem was gebaseerd op de millenniumcriteria en de criteria van de UK working party. De ernst van de ziekte werd beoordeeld als 'ernstig' volgens de Rajka- en Langelandcriteria. De respons op de therapie werd beoordeeld door verandering in de score van constitutioneel eczeem (SCORAD)-score en door andere klinische beoordelings- en kwaliteit van leven parameters voor patiënten en onderzoekers. Baseline en week-12 serum Thymus and activation-regulated chemokine (TARC) werd gemeten. Patiënten reageerden niet op cyclosporine of waren intolerant of hadden een contra-indicatie voor cyclosporine. Patiënten werden gedurende 12 weken behandeld en de follow-up waarin de patiënt zijn behandeling kon voortzetten, overschakelen of stoppen was ook 12 weken. De gehele follow-up periode was vijf jaar. Gelijktijdige topische corticosteroïden en orale antihistaminica waren toegestaan. Noodmedicatie van maximaal 2 kuren oraal prednisolon was toegestaan. De aanvangsdosis, na een testdosis van 5 mg, van MTX was 10 mg per week oraal en dosisescalatie werd toegestaan tot 22,5 mg. Het foliumzuurgebruik was 5 mg/week. Patiënten in de azathioprine-groep werden behandeld met 1,5-2,5 mg/kg/dag.

Werkzaamheid

Goujon et al rapporteerden dat 8% (4/50) van de MTX-groep na 8 weken een SCORAD50 behaalde en 42% (18/43) van de cyclosporinegroep. Na 24 weken was SCORAD50 behaald door 38% (9/24) van de MTX-groep en 70% (22/31) van de cyclosporinegroep. Gedurende de studie werden patiënten niet meer gezien in de follow-up. Secundaire resultaten waren EASI50 en de Dermatology Life Quality Index (DLQI) na 8, 12 en 24 weken. De resultaten van week 12 en 24 zijn weergegeven in bijlage 7 (tabel 4).

Schram et al. rapporteerden dat de SCORAD-score in de MTX-groep daalde van 57,2 naar 22,8 (AR 22,8) aan het einde van de follow-up, in de azathioprinegroep daalde de SCORAD-score van 58 naar 36,8 (AR 21,7). Secundaire uitkomsten waren de EASI, POEM, verandering in gemiddelde Investigator Global Assessment (IGA) en Patiënt Global Assessment (PGA), verandering in jeuk, slapeloosheid, kwaliteit van leven, TARC (thymus and activation-regulated chemokine, vermindering ten opzichte van baseline), de vereiste hoeveelheid topische corticosteroïden, bijwerkingen, gastro-intestinale bijwerkingen, constitutioneel eczeem exacerbatie, bloedtellingsafwijkingen, de gemiddelde toename van leverenzymwaarden en ernstige/ernstige bijwerkingen. Deze resultaten zijn weergegeven in bijlage 7 (tabel 5).

Case series, follow-up studies en open clinical trial

Studiekenmerken

Baum et al. onderzochten 19 patiënten (onbekende man/vrouw ratio), de gemiddelde leeftijd werd niet gerapporteerd. Diagnoses werden klinisch gesteld op basis van de aanwezigheid van een pruritisch eczeem met een chronisch (of chronisch terugvallend) verloop van ten minste 6 maanden. Eerdere behandelingen waren onbekend. Gelijktijdige medicatie waren foliumzuur en topicale corticosteroïden. Behandelduur, follow-up-duur en dosering werden niet gerapporteerd.

Gerbens et al. voerden een vijfjarig observationeel vervolgonderzoek uit met de patiënten van Schram et al. (zie hierboven voor meer informatie). 17 patiënten (10 mannen, 7 vrouwen) op MTX en 18 op azathioprine werden gevolgd. Hun gemiddelde leeftijd was 43,3 jaar oud. De follow-up-duur was vijf jaar. Dosering was 10 – 22,5 mg.

Goujon et al. (2006) rapporteerden over 20 (10 mannelijke en 10 vrouwelijke) patiënten met matige tot ernstig constitutioneel eczeem. De gemiddelde leeftijd was 26,3 jaar (tussen 17-68 jaar). Diagnose en ernst werden klinisch beoordeeld door de globale beoordeling van de arts. Eerdere behandeling bestond uit emolliens en bij sommige patiënten behandeling met topische corticosteroïden en/of topische tacrolimuszalf. Patiënten reageerden ofwel niet goed op deze behandeling of het getroffen lichaamsdeel was dusdanig aangedaan om met MTX te behandelen. Patiënten werden gedurende 1-30 maanden behandeld. Follow-up (na stoppen) was niet gerapporteerd. De meeste patiënten werden behandeld met 25 mg intramusculair in een wekelijkse dosis, met ook een wekelijkse dosis daling van de orale dosis. Gelijktijdige therapie bestond uit emollients en topische corticosteroïden en/of topische tacrolimus. Gebruik van foliumzuur werd niet gemeld.

Delcasso et al. namen in hun retrospectieve cohortstudie 20 patiënten (8 mannen, 12 vrouwen) op, met een gemiddelde leeftijd van 39 jaar. De definitie van de diagnose constitutioneel eczeem werd niet beschreven. Eerdere behandelingen waren lichttherapie of cyclosporine. Gelijktijdige medicatie waren emolliens en topische corticosteroïden. De duur van de behandeling was 21 maanden, de follow-up-duur werd niet gerapporteerd. Gemiddelde dosering was onbekend, gemiddelde aanvangsdosis was 21 mg. Gebruik van foliumzuur werd niet gemeld.

Hegazy et al. includeerden 37 patiënten met een onbekende man/vrouw ratio en gemiddelde leeftijd. Patiënten hadden klinisch gediagnosticeerd ernstig constitutioneel eczeem, dat gedefinieerd werd als constitutioneel eczeem dat niet goed onder controle was, waarvoor een dag opname of een ziekenhuis opname nodig was. De definitie van de diagnose constitutioneel eczeem werd niet beschreven. Eerdere behandeling en gelijktijdige medicatie werden niet gemeld. De behandelduur was 6 maanden, follow-up onbekend. MTX was gedoseerd in een dosis van 15 – 20 mg/week. Gebruik van foliumzuur werd niet gemeld.

Ho & Dutz analyseerde retrospectief 300 patiënten met een onbekende gemiddelde leeftijd. Er werd niet gemeld of de diagnose op klinische gronden was gebaseerd. Eerdere behandelingen werden niet gemeld. Gelijktijdige medicatie waren verzachtende middelen, topische calcineurineremmers en topische corticosteroïden. De duur van de behandeling was > 18 maanden en de follow-up-duur was niet gerapporteerd. De dosering MTX was 15 mg. Gebruik van foliumzuur werd niet gemeld.

Mittal et al. includeerden 15 patiënten (10 mannen, 5 vrouwen). De leeftijd bij diagnose varieerde van 30-60 jaar. De 15 patiënten hadden verschillende soorten eczeem; bij 6 patiënten werd pompholyx waargenomen, bij 2 asteatotisch (seniel) eczeem, bij 4 nummulair eczeem en bij 3 volwassen beginnend constitutioneel eczeem. De diagnose werd klinisch gesteld. MTX effectiviteit werd gemeten als ziekterespons in drie categorieën; uitstekend, goed en slecht. Eerdere behandeling werd niet gemeld. Gelijktijdige medicatie was topische en systemische corticosteroïden. De behandelduur was ten minste 12 weken. Follow-up werd niet gemeld. De MTX dosering was 10-15 mg/week oraal toegediend in een enkele of gedeelde gift. Gebruik van foliumzuur werd niet gemeld.

Lyakhovitsky et al. rapporteerden over 5 kinderen met constitutioneel eczeem en 15 volwassenen met constitutioneel eczeem met een gemiddelde leeftijd van 51 (tussen 20-85) jaar. Het betroffen 12 mannen en 8 vrouwen. De diagnose werd klinisch gesteld. De respons was gebaseerd op een klinische score (SCORAD) en verbetering van de kwaliteit van leven. Eerdere behandeling bestond uit topische corticosteroïden behandeling en tweedelijnsbehandelingen. Patiënten reageerden niet op ten minste 1 tweedelijnsbehandeling (lichttherapie, systemische corticosteroïden, cyclosporine). Alleen topische behandeling en orale antihistaminica waren toegestaan. Patiënten werden gedurende 2-24 maanden behandeld. Follow-up (na stoppen) was niet gerapporteerd. Het doseringsschema lag tussen 10-25 mg intramusculair of oraal per week, gecombineerd met 5 mg foliumzuur per week. Startdosis was afhankelijk van het lichaamsgewicht. De doses werden verhoogd bij onvoldoende respons.

Politiek et al. verzamelden 89 patiënten met een gemiddelde leeftijd van 50,7 jaar. De diagnose was klinisch gesteld. De effectiviteit werd gemeten aan de hand van een Patiënt Global Assessment (PGA) scale. Eerdere behandelingen waren orale immunosuppressieve geneesmiddelen. Gelijktijdige medicatie was prednisolon (10-30 mg/dag). De behandelduur varieerde van 6 dagen – 8,9 jaar en de follow-up was 2 jaar. De dosering was 5-20 mg/week oraal of subcutaan. Foliumzuurgebruik werd niet gemeld.

Shah incudeerde 41 patiënten (22 mannen, 19 vrouwen), hun gemiddelde leeftijd was 45 jaar met een range van 19-90 jaar. De diagnose was klinisch gesteld. Eerdere behandeling bestond uit antibiotica, azathioprine, cyclosporine, intramusculaire corticosteroïden, mycophenolaatmofetil, methotrexaat, orale corticosteroïden, lichttherapie en ’andere'. Gelijktijdige medicatie was antibiotica, cyclosporine, triamcinolonacetonide, prednison en valacyclovir. De duur van de behandeling was 36,8 maanden (range 1 -132 maanden), de follow-up-duur was onbekend. Foliumzuurgebruik werd niet gemeld.

Syed et al includeerden 60 patiënten in een open vergelijkende studie, 30 patiënten gebruikten placebo en 30 patiënten MTX (onbekende man/vrouw ratio). Hoe de diagnose was gesteld, werd niet gerapporteerd. 40% van de patiënten had constitutioneel eczeem, 15% handeczeem (15%), 13,3% contacteczeem via de lucht, 11,7% pompholyx, 8,3% seborrhoïsch eczeem, 5% lichen simplex chronicus, 5% contacteczeem voor parafenylenediamine en 3% discöide eczeem. De gemiddelde leeftijd werd niet gerapporteerd. Eerdere behandelingen en gelijktijdige medicatie waren onbekend. De behandelduur was 3 maanden, de follow-upduur en het gebruik van foliumzuur werden niet gemeld.

Vedie et al. onderzochten 35 patiënten met een gemiddelde leeftijd van 57,8 jaar die werden behandeld met MTX (in totaal werden 54 patiënten onderzocht). Patiënten werden klinisch gediagnosticeerd. De effectiviteit was bepaald aan de hand van een PGA scale. Gelijktijdige medicatie was azathioprine bij enkele patiënten (n=7). Gebruik van foliumzuur werd niet gemeld. Eerdere behandelingen waren topische therapieën. De behandelduur was 81,6 weken en de follow-up was 57,8 maanden. De dosering was 15-20 mg/week oraal of subcutaan. Gebruik van foliumzuur was niet gerapporteerd.

Weatherhead et al. bestudeerden 12 patiënten met een matig tot ernstig constitutioneel eczeem (7 mannen, 5 vrouwen) met een gemiddelde leeftijd van 37 + 16 jaar. De diagnose was gebaseerd op klinische gronden. Ze beoordeelden de ernst van de ziekte aan de hand van de ziekteactiviteit. Eerdere en gelijktijdige behandeling bestond uit topische corticosteroïden. De behandelduur was 6 maanden en de follow-up was 12 weken. Patiënten werden behandeld met een oplopend dosering vanaf 5 mg MTX. Doses varieerden van 5-22,5 mg MTX per week oraal. Gebruik van foliumzuur werd niet gemeld.

Zoller et al. behandelden 6 patiënten met constitutioneel eczeem volgens de criteria van Hanifin en Rajka en 3 patiënten met idiopathisch eczeem (6 mannen, 3 vrouwen). De gemiddelde leeftijd was 75 (tussen 52-85) jaar. De diagnose werd klinisch en histologisch vastgesteld. Effectiviteit werd semi-kwantitatief gescoord (door een globale beoordeling van een onderzoeker). Alle patiënten faalden op topische corticosteroïden, de meesten op systemische corticosteroïden en topische calcineurineremmers, sommigen op lichttherapie en een paar op orale cyclosporine. Patiënten werden behandeld met 5 mg testdosis MTX en de dosis kon worden verhoogd tot maximaal 25 mg per week oraal. Foliumzuur werd gebruikt, maar de dosering werd niet gemeld. Een overzicht van de studiekenmerken is te zien in bijlage 5 (tabel 1).

Effectiviteit

Baum et al. rapporteerden dat na 6 maanden 20 patiënten een milde ziekte, 7 matige ziekte en 3 ernstige ziekte hadden.

Delcasso et al. rapporteerden een percentage van SCORAD 50 van 50% (7/14) na 3 maanden, 63% (5/8) na 6 maanden en 75% (9/12) na 12 maanden. Dit percentage en het aantal patiënten is niet consequent.

Gerbens et al. rapporteerden een gemiddelde SCORAD-reductie van 32,1 in de MTX-groep en 32,1 in de azathioprine-groep.

Goujon et al. rapporteerden dat 75% van de patiënten na 3 maanden verbeterde en bij 13 van de 20 patiënten was deze verbetering meer dan 70% op de algemene beoordeling van de arts.

Hegazy et al. rapporteerden volledige respons bij 8/37 patiënten.

Ho et al. rapporteerden een uitstekende respons >75% van hun patiënten (n > 300).

Lyakhovitsky et al. rapporteerden 16 van de 20 patiënten met een goede respons. De behandeling was bij volwassenen effectiever dan bij kinderen.

Mittal vond een uitstekende respons bij 47% (7/15) van de patiënten, een goede respons bij 20% (3/15) van de patiënten en een slechte respons bij 33,3% (5/15) van de patiënten.

Politiek et al. gebruikten de PGA in een vijfpuntenschaal en definieerden ziekteverbetering als een PGA-1 scorereductie in twee maanden. 15/42 patiënt behaalde deze verbetering met MTX.

Roekevisch et al. rapporteerden een absolute SCORAD-reductie van 37,8 punten in de MTX-groepen en 32,6 punten in de azathioprine-groep.

Shah et al. constateerde een uitstekende verbetering van >75% bij 93% (38/41) van de patiënten, een goede verbetering van 50-75% bij 5% (2/41) en gedeeltelijke verbetering van 25-50% bij 2% (1/41).

Syed et al. rapporteerden een EASI50 bij 100% (30/30) van de MTX-patiënten en 0% (0/3) van de placebogroep.

Vedie et al. gebruikten ook de PGA in een vijf puntenschaal en definieerden ziekteverbetering als een PGA 0-2 score. Na de gemiddelde behandelduur van 20,4 maanden behaalden 15 van de 27 patiënten deze score in de MTX monotherapiegroep, 3 op de 7 patiënten in de MTX in combinatie met de azathioprine-groep.

Weatherhead et al. rapporteerden een gemiddelde verbetering van de ziekteactiviteit van 52% ten opzichte van de uitgangswaarde. De meerderheid van de verbetering van de ziekteactiviteit werd waargenomen in week 12.

Zoller et al. constateerden bij 6 patiënten met volledige remissie en 3 met significante verbetering na 3-7 weken. Bij één patiënt verergerde het ziektebeeld na volledige remissie (onbekend tijdsinterval). De resultaten zijn weergegeven in bijlage 6 (tabel 2).