Constitutioneel eczeem

Initiatief: NVDV Aantal modules: 89

Methotrexaat (MTX)

Uitgangsvraag

Wat is de effectiviteit en veiligheid van MTX bij de behandeling van CE?

Aanbeveling

Methotrexaat kan worden overwogen als off-label behandeling bij volwassenen en kinderen > 2 jaar met constitutioneel eczeem die niet voldoende kunnen worden behandeld met topicale therapie. Het klinisch effect treedt over het algemeen pas na 8-12 weken op.

 

Methotrexaat kan worden overwogen voor langdurige behandeling (> 1 jaar) maar patiënten moeten nauwlettend worden gecontroleerd op tekenen van beenmergsuppressie en hepatotoxiciteit.

 

Bij de start van de systemische therapie stelt de dermatoloog de huisarts zo spoedig mogelijk hiervan op de hoogte vanwege mogelijke bijwerkingen of interacties met andere medicatie.

 

Op basis van expertopinie adviseren we inname in één wekelijkse orale dosis daar dit de therapietrouw vergroot. Bij gastro-intestinale klachten kan inname via injecties of volgens het Weinsteinschema mogelijk verlichting geven. Om vergissing in dosering te voorkomen wordt geadviseerd alleen tabletten van 2,5 mg MTX voor te schrijven.

Overwegingen

Er is tot nu toe weinig literatuur beschikbaar over het langdurig gebruik (> 24 weken) van MTX bij CE. Gerandomiseerde studies met lange follow-up periode ontbreken. Er zijn de laatste jaren steeds meer studies verschenen met langere termijn follow-up (>24 weken en >1 jaar) bij de behandeling van volwassenen met ernstig CE. Tijdens het richtlijnproces, na de vernieuwde search, verschenen in 2018 nog twee publicaties. In deze 2 studies worden de 2-jaars [Roekevisch 2018] en 5-jaars [Gerbens 2018] follow-up data beschreven van de al eerder beschreven studie van Schram et al., waarin in een gerandomiseerde trial methotrexaat werd vergeleken met azathioprine. De conclusies van deze studies, hoewel met kleine patiënten aantallen, sluiten aan bij de eerdere conclusies van Schram et al. en andere publicaties, dat zowel azathioprine als methotrexaat effectief kunnen zijn voor de lange termijn behandeling (>1 jaar) van CE (SCORAD reductie na 5 jaar 53% bij MTX en 54% bij AZA.). [Gerbens 2018]

 

Een maximale behandelduur kan niet aangegeven worden. Voorwaarde voor lange termijn behandeling is het consequent blijven vervolgen van bloedbeeld, en leverwaarden. Voorts is er ruime ervaring met langdurige behandeling met MTX bij psoriasis.

 

(Zie ook de ‘Kennislacunes’ bij de aanverwante producten)

Onderbouwing

Methotrexaat (MTX) is een foliumzuurantagonist en is in het verleden al effectief gebleken bij chronische inflammatoire ziektes zoals psoriasis en reumatoïde artritis. MTX is niet geregistreerd voor de behandeling van ernstig CE in Nederland maar wordt voor deze indicatie wel regelmatig off-label voorgeschreven.

Niveau 1

MTX is effectief en veilig bij volwassen patiënten met ernstig CE (gedurende 12-24 weken).


A1 Roekevisch 2014

A2 Schram 2011

C Politiek 2016, Weatherhead 2007, Lyakhovitsky 2009, Goujon 2017

 

Niveau 3

Er zijn aanwijzingen dat MTX (gedurende 9-14 maanden) in lage dosering effectief en veilig is bij kinderen (>2 jaar) met ernstig CE.

 

B El-Khalawany 2013

C Deo 2014

 

Niveau 3

Lange termijn studies (>24 weken) zijn schaars. Op lange termijn kan MTX effectief zijn.

 

C Politiek 2016, Deo 2014

D Mening werkgroep

Effectiviteit en Veiligheid

Volwassenen

Schram et al. vergeleken MTX met AZA in een gerandomiseerde studie bij 42 volwassen patiënten met ernstig CE. [Schram 2011] De patiënten werden 12 weken behandeld met een dosering MTX die varieerde tussen 10-22.5 mg/week. Na 12 weken was de gemiddelde daling in SCORAD in de MTX groep 42% t.o.v. baseline. Er was sprake van een verbetering van kwaliteit van leven van 24% (Skindex). Achttien patiënten continueerden de MTX na 12 weken, en na 24 weken was de gemiddelde daling van de SCORAD in deze groep 48% t.o.v. baseline. Drie patiënten in de MTX groep (15%) hadden een exacerbatie tijdens de behandeling.

Roekevisch et al. en Gerbens et al. vergeleken als vervolg op bovenstaande studie van Schram et al. de respectievelijk, 2- en 5-jaar follow up van MTX en AZA. De studies tonen aan dat MTX op de langere termijn geschikte en veilige optie voor de behandeling van volwassenen met ernstige CE is. [Roekevisch 2018, Gerbens 2017] Na 2 jaar werden er nog 10 patiënten met MTX behandeld. Twee jaar na baseline, werd een totale SCORAD-reductie van 67% in de MTX gezien. [Roekevisch 2018] Na 5 jaar hebben 27 van de 35 patiënten de follow up afgerond. Na 5 jaar follow up was de totale SCORAD-reductie voor beide groepen gelijk (52.8% voor MTX en 53.8% voor AZA). Na 5 jaar werd een langere drugsurvival voor MTX gezien, maar survival was voor beide groepen laag: 5 patiënten van de MTX (allen vanaf baseline) en 3 patiënten van de AZA groep behandeld met de behandeling waarvoor zij gerandomiseerd waren. [Gerbens 2017]

 

De meest voorkomende bijwerkingen die Schram et al. beschreven waren infecties (70 %), gastro-intestinale bijwerkingen (55 %) en laboratoriumafwijkingen (haemogram; leverfuncties) (30 %; 35 %). Het aantal bijwerkingen per week was 23.5%. Bij slechts één patiënt moest de behandeling gestaakt worden vanwege bijwerkingen, bij twee patiënten werd de dosering aangepast. Er werden geen ernstige bijwerkingen gevonden, ook niet na 24 weken. Het klinisch effect van MTX in deze studie was vergelijkbaar met AZA (dosering 1.5-2.5 mg/kg/dag). [Schram 2011]

 

Goujon et al. vergeleken MTX met CsA in patiënten met matig-tot-ernstig CE in hun multi-center studie. [Goujon 2017] Patiënten werden gerandomiseerd en behandeld met MTX (50 patiënten, 15 mg/week) of CsA (47 patiënten, 2.5 mg/kg/dag) gedurende 8 weken. Lokale corticosteroïden mochten gedurende de eerste 4 weken gebruikt worden maar werden daarna gestaakt. Het primaire eindpunt in deze studie was het bereiken van een 50% reductie van de SCORAD scores (SCORAD50) in week 8. Wanneer dit niet bereikt werd, dan werd de dosering MTX verhoogd naar 25 mg/week en CsA naar 5 mg/kg/dag gedurende de volgende 16 weken. Secundaire uitkomstmaten waren 50% reductie van de EASI score (EASI50) en SCORAD50 op ieder consult.

Na 8 weken had 8% van de patiënten in de MTX groep en 42% van de patiënten in de CsA-groep het primaire eindpunt (SCORAD50) gehaald. De EASI50 werd gehaald in week 20 bij 92% van de MTX patiënten en 87% van de CsA patiënten.

Behandeling gerelateerde bijwerkingen werden vaker gezien bij CsA (p<0.0001). Hypertensie werd gezien bij 3 patiënten in de CsA-groep. Zestien neuromusculaire bijwerkingen en 11 dermatologische bijwerkingen werden in de CsA-groep gerapporteerd, vergeleken met 7 en 1 in de MTX arm. In de CsA-groep werd 1 serious adverse event gezien (ziekenhuisopname door exacerbatie eczeem). In de MTX groep werd geen myelosuppressie gezien, maar moesten wel 2 patiënten de behandeling staken door bijwerkingen (leverenzym afwijkingen en lymfopenie).

 

De eerste prospectieve open studie met MTX bij volwassen patiënten met matig tot ernstig CE is gepubliceerd in 2007. [Weatherhead 2007] In deze studie werden 12 patiënten 24 weken behandeld met MTX: na een testdosering van 5 mg/week werd een opklimmend doseerschema gehanteerd vanaf 10 mg/week. De mediane dosering was 15 mg/week. De gemiddelde verbetering in SASSAD-score na 24 weken was 52% ten opzichte van baseline. Tevens was er een significante verbetering in kwaliteit van leven, aangedaan lichaamsoppervlak en VAS-scores voor slapeloosheid en jeuk. Duidelijke klinische verbetering werd gemeten vanaf 12 weken na aanvang van de therapie. Eén patiënt heeft de behandeling gestaakt vanwege bijwerkingen. Een relaps na staken werd gezien bij één patiënt binnen 2 weken, herstart van MTX gaf goed resultaat.

 

In een retrospectieve studie bij 20 volwassen patiënten met matig tot ernstig CE werd het klinisch effect van 8-12 weken behandeling met MTX (10-25 mg/week) onderzocht. [Lyakhovitsky 2010] Zestien van de 20 patiënten vertoonden een goede klinische respons gemeten met SCORAD, 4 patiënten werden geclassificeerd als non-responders. De tijdsduur van start tot klinische verbetering varieerde van 2 weken tot 3 maanden. Gastro-intestinale bijwerkingen en/of leverfunctiestoornissen werden gevonden bij 5 patiënten, waarvan 3 patiënten de MTX tijdelijk moesten staken. De behandeling was effectiever bij de late onset CE patiënten dan bij patiënten met CE sinds de kinderleeftijd (zie ook de evidence tabellen).

 

De studie van Politiek et al. toont een drug survival analyse van 89 patiënten met CE die in het UMC Utrecht en het UMC Groningen in de periode 1997 tot februari 2015 werden behandeld met methotrexaat. [Politiek 2016] De startdosering was 5-10 mg MTX per week, waarna de dosering werd verhoogd tot maximaal 25 mg/week. Sommige patiënten werden tevens behandeld met prednison in de opstartfase, tijdens een crisisinterventie of tijdens de gehele MTX-behandeling. Een retrospectieve Physician’s Global Assessment (PGA) werd bepaald. De mediane behandelduur was 223 dagen. 49% van de patiënten toonde een goede respons op MTX op het moment van stoppen van de behandeling of data lock in februari 2015. Drug survival na 6 maanden, 1 jaar en 2 jaar was respectievelijk 73%, 41% en 34%. Bijwerkingen (25%) en ineffectiviteit (15%) waren de voornaamste redenen om de behandeling met methotrexaat te staken. Een hogere onderhoudsdosering was geassocieerd met een lagere uitval door ineffectiviteit, maar een hogere uitval door bijwerkingen.

 

Kinderen

In een prospectieve gerandomiseerde studie bij 40 kinderen (8-14 jaar) met ernstig CE werd MTX 7.5 mg/week) vergeleken met CsA (2,5 mg/kg/dag). [El-Khalawany 2013] Na 12 weken behandeling was de gemiddelde daling in de MTX groep vergelijkbaar met die in de CsA-groep (26.25 vs. 25.02 punten in de SCORAD). In beide groepen werd het maximale effect pas na 12 weken bereikt. De bijwerkingen in beide groepen waren over het algemeen mild en vergelijkbaar. Meest voorkomende bijwerkingen waren moeheid, anemie, leukopenie, hoofdpijn en gastro-intestinale bijwerkingen (laatste wel meer bij MTX). De bijwerkingen resulteerden niet in onderbreken van de behandeling of dosisreductie.

 

Deo et al. voerden een retrospectieve analyse uit van 31 kinderen en adolescenten (leeftijd <18 jaar) met CE die tussen januari 2005 en april 2010 behandeld waren met MTX in Hamilton, Nieuw Zeeland. [Deo 2014] De startdosering was 5 mg/week voor patiënten in de leeftijd 0-5 jaar, 10 mg/week voor patiënten in de leeftijd 6-10 jaar en 15 mg/week voor de patiënten van 11 en ouder. Een eigen scoringssysteem werd gebruikt, gebaseerd op subjectief commentaar in het patiëntendossier. De mediane behandelduur was 9.5 maanden. De gemiddelde behandelduur van patiënten die goed respondeerde op MTX behandeling was 14 maanden (range 2-38 maanden). Klinische verbetering werd gezien na 8-12 weken na start. MTX was effectief in 75% en zeer effectief in 25% van de patiënten. De meest voorkomende bijwerkingen waren misselijkheid (4 patiënten, 14%) en niet significante stijging van de leverenzymen (4 patiënten, 14%). Een normocytaire anemie werd gezien bij 2 patiënten. Bij twee patiënten werd een serieuze infectie geconstateerd (pyelonephritis en viraal geïnduceerde astma-exacerbatie), maar beiden werden niet als gevolg van het MTX gebruik gezien. De auteurs concluderen dat de behandeling met lage doseringen MTX veilig is en goed verdragen wordt.

 

Instructies voor gebruik

Dosering

Volwassenen

Op basis van expert-opinie wordt voor volwassenen een startdosering van 15 mg MTX/week voor gezonde, jonge patiënten geadviseerd. Bij oudere patiënten of bij patiënten met co-morbiditeiten kan een startdosering van 7.5-10 mg MTX/week worden gegeven. Bij een matig gestoorde nierfunctie (creatinineklaring 20–50 ml/min) de dosering aanpassen tot 50% van de normale dosering. Na de startdosering wordt na 4 weken lab-controle geadviseerd. Als na 8 weken geen afwijkingen worden gevonden kan bij onvoldoende effect de dosering opgehoogd worden tot een maximum van 30 mg/week. [NVDV Richtlijn Psoriasis 2017]

 

Naast het éénwekelijkse doseerschema kan ook gedoseerd worden volgens het Weinstein schema waarbij één dosis verdeeld wordt over drie gelijke dosis, ieder twaalf uur na elkaar ingenomen. Er wordt gerapporteerd dat inname in Weinstein-schema minder (gastro-intestinale) bijwerkingen geeft, echter het bewijs hiervoor is laag. [NVDV richtlijn psoriasis 2017]

 

Bij bijwerkingen bij tabletgebruik (gastro-intestinaal) kan het ook raadzaam zijn om eventueel op subcutane injecties over te gaan. Bij de overschakeling van orale toediening naar parenterale toediening kan een dosisverlaging vereist zijn vanwege de variabele biologische beschikbaarheid van methotrexaat na orale toediening. [SmPC tekst]

 

Foliumzuursuppletie wordt aanbevolen bij alle CE patiënten met MTX therapie, om de kans op hematologische en gastro-intestinale toxiciteit te verminderen. Geadviseerd wordt 5 mg foliumzuur eenmaal per week, ten minste 24 uur na MTX inname indien dosering MTX <15 mg per week. Bij een dosering ≥ 15 mg MTX per week wordt de dosering foliumzuur verhoogd naar 10 mg per week, ten minste 24 uur na MTX inname. [NVDV Richtlijn Psoriasis 2017]

 

Kinderen

Voor kinderen van 2 tot 18 jaar wordt een dosering van 0,2 – 0,4 mg/kg/dosis 1x per week geadviseerd. De genoemde dosering is conform de dosering bij psoriasis volgens het kinderformularium, er is geen dosering specifiek voor de behandeling van CE bekend. Als suppletie wordt foliumzuur in een dosering van 5-10 mg 24 uur na MTX inname geadviseerd. [Kinderformularium 2019]. Voor start van de behandeling dient overlegd te worden met een kinderarts met ruime ervaring met het voorschrijven van MTX (kinderreumatoloog).

 

Bijwerkingen

De prevalentie en ernst van de bijwerkingen zijn afhankelijk van de dosering en het doseringsschema. Wanneer bijwerkingen optreden, moet de dosering eventueel worden verlaagd of de behandeling worden onderbroken. Ook kunnen maatregelen worden genomen, zoals het suppleren van folinezuur bij overdosering. De twee belangrijkste bijwerkingen geassocieerd met MTX behandeling zijn beenmergsuppressie en hepatotoxiciteit.

 

Tabel 15. Overzicht bijwerkingen MTX*

Zeer frequent

Verlies van eetlust, nausea, braken, buikpijn, inflammatie en ulceratie van de slijmvliezen van mond en keel, stijging van leverenzymen (ALAT, ASAT, alkalisch fosfatase en bilirubine)

Frequent

Leukocytopenie, trombocytopenie, anemie, hoofdpijn, vermoeidheid, sufheid, paresthesie, pulmonale complicaties te wijten aan interstitiële alveolitis/ pneumonitis en gerelateerde sterfgevallen, diarree, exantheem, erytheem, jeuk

Incidenteel

Na intramusculair gebruik van methotrexaat, kunnen lokale bijwerkingen (brandend gevoel) of beschadigingen (vorming van steriele abcessen, vernietiging van vetweefsel) voorkomen op de injectieplaats, inflammatie en ulceratie van de vagina, foetale malformaties, inflammatie en ulceratie van de blaas (mogelijk met hematurie), dysurie, artralgie, myalgie, osteoporose, urticaria, fotosensibiliteit, toegenomen huidpigmentatie, haaruitval, nodulose, pijnlijke laesies van psoriasis plaques, ernstige toxische reacties: herpetiforme huideruptie, StevensJohnson syndroom, toxische epidermale necrolyse (syndroom van Lyell), ontwikkeling van steatose, fibrose en cirrose :daling van serumalbumine, gastrointestinale ulcera en bloeding, pancreatitis, longfibrose, pleura-effusie, vasculitis (als ernstig toxisch symptoom), hemiparese, vertigo, verwarring, convulsies, leukoencefalopathie/encefalopathie (bij parenterale toediening), depressie, diabetes mellitus, ernstige allergische reacties tot aan anafylactische shock, pancytopenie, agranulocytose, haematopoëtische stoornissen, individuele gevallen van lymfoom, herpes zoster

Zelden

Sepsis, megaloblastische anemie, stemmings – wisselingen, voorbijgaande stoornissen in perceptie, parese, spraakstoornissen, waaronder dysartria en afasie, ernstige visusstoornissen (wazig of troebel zicht), ernstige dysopia van onbekende oorzaak, hypotensie, tromboembolieën, faryngitis, respiratoir arrest, enteritis, melaena gingivitis, acute hepatitis en hepatotoxiciteit, toegenomen pigment veranderingen van de nagels, onycholyse, acne, petechiën, ecchymosen, erythema multiforme, erythemateuze erupties, stressfractuur, azotemie, abortus, oligospermie, menstruatiestoornissen, die terugkeren naar normaal aan het einde van de behandeling,

Zeer zelden

Koorts, verstoorde ovogenese, spermatogenese, verlies van libido, impotentie, vaginale afscheiding, infertiliteit, foetale sterfte, proteïnurie, acute paronychia, furunculose, telangiëctasie, acute levernecrose, hematemesis, pneumocystis cariniipneumonie, chronisch obstructief longlijden, bronchiale astma, pericarditis, pericardeffusie, pericardtamponade, conjunctivitis, pijn, myasthenia in de extremiteiten, dysgeusie, veranderingen van de smaakzin (metaalsmaak), acute aseptische meningitis met meningisme (paralyse, braken), hypogammaglobulinemie, ernstig verloop van beenmergdepressie, aplastische anemie, herpes simplex, hepatitis

*Voor bijwerkingen bij kinderen raadpleeg het kinderformularium

Bron: SmPC tekst 2015

Zie ook: https://www.farmacotherapeutischkompas.nl/bladeren/preparaatteksten/m/methotrexaat

 

Contra-indicaties

Absolute contra-indicaties

  • overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de hulpstoffen
  • ernstig verminderde leverfunctie, als de bilirubinespiegel > 5 mg/dl (85,5 µmol/l) bedraagt
  • alcoholmisbruik
  • ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring van minder dan 20 ml/min, of serum creatinine waarden boven 2 mg/dl
  • reeds bestaande bloeddyscrasieën, zoals beenmerghypoplasie, leukopenie, trombocytopenie of significante anemie
  • immunodeficiëntie
  • ernstige, acute of chronische infecties zoals tuberculose en HIV
  • ulcera in de mondholte en bekende actieve gastro-intestinale ulceratieve aandoening,
  • zwangerschap, borstvoeding
  • gelijktijdige vaccinatie met levende vaccins

[SmPC tekst]

 

Relatieve contra-indicaties

Ook gelden de standaard relatieve contra-indicaties bij behandeling met immunosuppressiva zoals voorafgaande potentieel carcinogene behandelingen (bijvoorbeeld arseen, PUVA > 1000 J/cm2 of 150-200 behandelingen). Carcinoma in situ in de voorgeschiedenis. Leverfunctiestoornissen, hyperurikemie, hyperkaliëmie, convulsies/epilepsie en onvoldoende effectiviteit in het verleden. Houdt rekening met risico’s bij gelijktijdige behandeling met nefro- en/of hepatotoxische geneesmiddelen en/of andere immunosuppressiva (zie geneesmiddeleninteracties).

 

Ook maligniteiten (actueel of in voorgeschiedenis, in het bijzonder hematologische of cutane maligniteiten, met uitzondering van het basaalcelcarcinoom), gelijktijdige UV behandeling, gecontra-indiceerde comedicatie, vaccinatie met levende vaccins en jicht.

Er kunnen maligne lymfomen ontstaan bij patiënten onder behandeling met een lage dosis MTX; in dat geval moet behandeling worden stopgezet. Als de lymfomen geen spontane regressie vertonen, moet een cytotoxische behandeling worden ingesteld. [SmPC tekst]

 

Monitoring

Bij voorschrijven van MTX is goede inspectie van de huid (ziekte-ernst en controle voor cutane maligniteit) en bloedcontroles voor de veiligheid noodzakelijk. De werkgroep is van mening dat monitoring het volgende dient in te houden:

  • Bij de start en bij ieder vervolgconsult worden de volgende meetinstrumenten sterk aanbevolen: Investigator Global Assessment, IGA (zes-puntschaal: 0 = geen eczeem, 1 = bijna geen eczeem, 2 = mild eczeem, 3 = matig eczeem 4 = ernstig eczeem 5 = zeer ernstig eczeem) en de Numeric Rating Scale (NRS) jeuk (gemiddelde jeuk in de afgelopen zeven dagen op een schaal van 0-10).
  • Aanvullend kunnen de EASI, POEM en DLQI gebruikt worden.
  • Veiligheidslaboratorium (zie tabel 16).
  • PIIINP monitoring wordt (in consensus met de NVMDL (Nederlandse Vereniging van Maag-Darm-Leverartsen)) niet meer geadviseerd. Bij significante afwijkingen van ALAT/ γ-GT dient verwezen te worden naar de MDL. [NVDV Psoriasis Richtlijn 2017]

 

NB. Onderstaand monitoringsschema werd opgesteld n.a.v. een initiatief vanuit de NVDV om de monitoring van MTX en CsA in de verschillende richtlijnen te uniformeren. Onderstaand schema werd opgesteld door de werkgroep ‘uniformering monitoringsschema’s methotrexaat en ciclosporine’ in samenwerking met de Nederlandse Vereniging voor Reumatologie (NVR). Deze adviezen gelden niet voor kinderen. Hiervoor dient overlegd te worden met een kinderarts met ruime ervaring met voorschrijven van MTX (kinderreumatoloog).

 

Tabel 16. Monitoringsschema behandeling met MTX bij CE

Parameter

Bij intake

Periode in weken

Tijdens onderhouds- dosering

(elke 3-6 mnd)

< 4

8

12

IGA en NRS*

x

x

x

x

x

Bloedonderzoek

 

 

 

 

 

Hb, leukocyten, trombocyten

x

x

x

x

x

leukocyten differentiatie

x

x

x

x

x

ALAT, γ-GT

x

x

x

x

x

serum creatinine

x

x

x

x

x

Urinesediment**

x

       

HIV§

x

       

HBV/HCV§

x

       

Zwangerschap§

x

       

X-Thorax***

x

       

Grenswaarden: Leukocyten <3,0 x 10^9/L; Trombocyten <100 x 10^12/L; ALAT en/of γ-GT >2x de bovengrens van normaalwaarde à overleg/verwijzen MDL arts; Bij stijging van serum creatinine > 130% boven de uitgangswaarde van de patiënt, dient de frequentie van controles geïntensiveerd te worden en evt. de dosering aangepast te worden.

* Aanvullend kunnen de EASI, POEM of DLQI gebruikt worden.

** Standaard bij intake. Verdere monitoring op indicatie.

*** De werkgroep adviseert na overleg met de NVALT dat er een baseline X-thorax van maximaal 6 maanden oud beschikbaar moet zijn ter vergelijking bij verdenking op MTX-pneumonitis.

§Uitsluiten (anamnestisch of testen)

Op indicatie: serum albumine (bijv. bij verdenking op hypoalbuminemie of bij patiënten die andere medicatie gebruiken met sterke binding aan serumalbumine), urinezuur

 

Interacties

Onderstaand slechts enkele van de vele bekende interacties van MTX met andere medicijnen. Voorafgaand aan een behandeling dienen de mogelijke interacties met andere medicijnen altijd te worden bekeken in het Farmacotherapeutisch Kompas, raadpleeg een apotheker voor advies bij twijfel of onduidelijkheid over mogelijke interacties.

 

Na absorptie bindt MTX deels aan serumalbumine. Medicatie zoals salicylaten, sulfonamiden, fenytoïne en sommige antibiotica (bv. Penicilline, tetracyclines, chlooramfenicol, trimetroprim), kunnen deze binding verminderen en vergroten daardoor het risico op MTX toxiciteit. Tubulaire secretie wordt geremd door probenecide en voorzichtigheid is geboden wanneer dit gecombineerd wordt met MTX. De combinatie met medicamenteuze therapieën met bekende nier- of lever toxiciteit, evenals alcohol, zouden moeten worden vermeden.

 

Voorzichtigheid is geboden bij patiënten die tegelijkertijd AZA of retinoïden gebruiken. Sommige non-steroïdale anti-inflammatoire middelen (NSAIDs) kunnen MTX spiegels verhogen en daardoor ook de MTX toxiciteit, vooral wanneer hoge doses MTX worden gegeven. Gelijktijdige behandeling met NSAIDs is relatief gecontra-indiceerd, het advies is om per patiënt naar de noodzaak te kijken en bij gelijktijdige behandeling het bloedbeeld, lever- en nierfunctie regelmatig te controleren. Gelijktijdige behandeling met fototherapie wordt niet geadviseerd vanwege een verhoogd risico op DNA-schade en mogelijke fotocarcinogeniteit, met name bij UVA blootstelling. [Sidbury 2014]

 

Kinderwens, zwangerschap en lactatie

Zie het kopje ‘Risico’s bij een kinderwens en zwangerschap’ in paragraaf ‘Risico’s bij het gebruik van systemische immunosuppressiva bij CE’.

 

Het gebruik van MTX is gecontra-indiceerd bij zwangerschap gezien het teratogene effect. Zwangerschap moet worden uitgesloten voor het begin van de behandeling. [Farmacotherapeutisch Kompas] Ook het geven van borstvoeding is gecontra-indiceerd. [Farmacotherapeutisch Kompas]

Voor deze paragraaf is, behalve van de resultaten van de search (zie de zoekverantwoording), ook gebruik gemaakt van de systematic review van Roekevisch et al. [Roekevisch 2014] en de ‘Guidelines of care for the management of atopic dermatitis, section 3. Management and treatment with phototherapy and systemic agents‘. [Sidbury 2014]

 

De systematic review van Roekevisch et al. beschreef één RCT over MTX bij volwassen patiënten, waarbij MTX werd vergeleken met AZA. [Schram 2011] Eerder verschenen een prospectieve open studie en een retrospectieve studie. [Weatherhead 2007, Lyakhovitsky 2010] die in de richtlijn werden geïncludeerd.

 

Voor de modulaire richtlijn herziening in 2019 werd een update van de search verricht (zie de zoekverantwoording) waarna een RCT van Guijon et al. over effectiviteit [Goujon 2017] en een drug survival studie [Politiek 2016] werden geïncludeerd. Als vervolg op de RCT uit 2011 van Schram et al. werden de 2- en 5-jarige vervolgdata van de studie van Schram et al. bekeken. [Gerbens 2017, Roekevisch 2018]

 

Daarnaast werden voor de behandeling bij kinderen één RCTs [ El-Khalawany 2013] en één prospectieve gerandomiseerde studie [Deo 2014] geïncludeerd.

  1. Deo M, Yung A, Hill S, Rademaker M. Methotrexate for treatment of atopic dermatitis in children and adolescents. Int J Dermatol 2014;53:1037-41.
  2. El-Khalawany MA, Hassan H, Shaaban D, Ghonaim N, Eassa B. Methotrexate versus cyclosporine in the treatment of severe atopic dermatitis in children: a ulticentre experience from Egypt. Eur J Pediatr. 2013;172(3):351-6.
  3. Farmacotherapeutisch Kompas: www.farmacotherapeutischkompas.nl
  4. Gerbens LAA, Hamann SAS, Brouwer MWD et al. Methotrexate and azathioprine in severe atopic dermatitis: a 5-year follow up study of a randomised controlled trial. Br J Dermatol. 2018; 178(6):1288-1296.
  5. Goujon C, Viguier M, Staumont-Sallé D, et al. Methotrexate Versus Cyclosporine in Adults with Moderate-to-Severe Atopic Dermatitis: A Phase III Randomized Noninferiority Trial. J Allergy Clin Immunol Pract. 2018; 2: 562-69.e.
  6. https://www.kinderformularium.nl/geneesmiddel/242/methotrexaat, geraadpleegd in juli 2019
  7. Lyakhovitsky A, Barzilai A, Heyman R, Baum S, Amichai B, Solomon M, Shpiro D, Trau H. Low-dose Methotrexate treatment for moderate-to-severe atopic dermatitis in adults. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2010; 24(1):43-9.
  8. NVDV Richtlijn Psoriasis 2017: www.nvdv.nl
  9. Politiek K, van der Schaft J, Coenraads PJ, et al. Drug survival for methotrexate in a daily practice cohort of adult patients with severe atopic dermatitis. Br J Dermatol 2016;174:201-3.
  10. Roekevisch E, Spuls PI, Kuester D, et al. Efficacy and safety of systemic treatments for moderate-to-severe atopic dermatitis: A systematic review. J Allergy Clin Immunol 2014;133(2):429-438
  11. Roekevisch E, Schram ME, Leeflang MMG et al. Methotrexate versus azathioprine in patients with atopic dermatitis: 2-year follow-up data. J Allergy Clin Immunol. 2018;141(2):825-827.
  12. Schram ME, Roekevisch E, Leeflang MM, Bos JD, Schmitt J, Spuls PI. A randomized trial of Methotrexate versus azathioprine for severe atopic eczema. Journal of Allergy & Clinical Immunology 2011; 128(2):353-9.
  13. Sidbury R, Davis DM, Cohen DE et al. American Academy of Dermatology. Guidelines of care for the management of atopic dermatitis: section 3. Management and treatment with phototherapy and systemic agents. J Am Acad Dermatol. 2014;71(2):327-49.
  14. Weatherhead SC, Wahie S, Reynolds NJ, Meggitt SJ. An open-label, dose-ranging study of Methotrexate for moderate-to-severe adult atopic eczema. Br J Dermatol. 2007;156(2):346-51.

Auteur, jaartal

Mate van bewijs

Type studie

N (aantal patiënten)

Patiënten

populatie

Interventie en follow-up duur

Controle interventie en follow-up duur

Uitkomstmaat

Resultaten

Opmerkingen

Weaterhead, 2007

C

Prospectief open

12

Volwassenen met matig-ernstig CE

 MTX, mediane dosis 15mg/week

Geen

SASSAD

SASSAD 52% verbeterd. Significante verbetering van kwaliteit van leven, aangedaan lichaamsoppervlak en VAS voor slapeloosheid en jeuk vanaf 12 weken na starten.

Een patiënt heeft behandeling gestaakt vanwege bijwerkingen. Relapse na staken gezien bij 1 patiënt binnen 2 weken.

Lvakhoitsky, 2009

C

Retrospectief

20

Volwassenen met matig-ernstig CE

MTX 10-25mg/week,

8-12 weken

Geen

SCORAD

4 non responders, rest goede klinische respons in SCORAD na 2 weken-3 maanden. Behandeling effectiever bij late onset CE dan bij patiënten met CE sinds geboorte.

5 patiënten met gastrointestinale bijwerkingen, van wie 3 MTX gestaakt zijn.

Schram, 2011

A2

RCT

EB Parallele groepen

42

Ernstig CE, volwassenen

MTX 10-22.5 mg/wk, 2.5- 5 mg per visite/Foliumzuur 5 mg/week

12 weken/ 24 weken

AZA 1.5-2.5 mg/kg, 0.5 mg/kg/d tot 2.5 mg/kg/d was bereikt

12 weken/ 24 weken

SCORAD

Jeuk en slapeloosheid

KvL

Significante afname in SCORAD in beide groepen

Infecties, gastro-intestinale bijwerkingen, en verhoogde leverenzymen kwamen even vaak voor in beide groepen

Politiek, 2016

C

Drug survival analyse

89

Volwassenen met CE

Methotrexaat, start dosis 5-10mg, daarna ophoging tot 25mg/week, mediane behandelduur 223 dagen

N.v.t.

Drug survival analyse, redenen van stoppen

Drug survival na 6 maanden, 1 jaar en 2 jaar: 73%, 41% en 34%. Bijwerkingen (25%) en ineffectiviteit (15%) voornaamste redenen van stoppen.

Hogere onderhoudsdosis geassocieerd met lagere uitval door ineffectiviteit, maar hogere uitval door bijwerkingen.

Goujon 2017

A2

A Phase III

Randomized Noninferiority Trial

97

Volwassenen met CE

n = 50 kreeg MTX (15 mg/wk) gedurende

8 weken. Daarna zo nodig ophoging tot 25mg/wk gedurende de volgende 16 weken.

N = 47 kreeg CsA (2.5 mg/kg/d) gedurende 8 weken. Daarna zo nodig ophoging tot 5mg/kg/d gedurende de volgende 16 weken.

Primaire uitkomstmaat: SCORAD verbetering 50% bij 8 weken.

Secundair: 50% afname in EASI50 en SCORAD 50 bij elke controle.

Na 8 weken had 8% van de patiënten in de MTX groep en 42% van de patiënten in de CsA groep het primaire eindpunt (SCORAD50) gehaald. De EASI 50 werd gehaald in week 20 bij 92% van de MTX patiënten en 87% van de CsA patiënten.

Behandeling gerelateerde bijwerkingen kwamen vaker voor bij CsA (P < .0001).

Binnen de eerste 8 weken van de behandleing, 2 patienten in the CsA arm waren lost to follow-up en 2 geëxcludeerd voor protocol afwijkingen.

deviation. De primaire uitkomstmaat werd geanalyseerd bij n = 50 van de MTX arm en n = 43 patiënten in de CsA arm.

Deo 2014

C

Retrospectieve studie

31

Kinderen <18 jaar met CE

Methotrexaat, mediane behandelduur 9.5 maanden.

N.v.t.

Eigen scoringssysteem voor klinisch effect, bijwerkingen

MTX was effectief in 75% en zeer effectief in 25% van de patiënten. De meest voorkomende bijwerkingen waren misselijkheid (14%) en niet significante stjiging van leverenzymen (14%).

 

AZA = azathioprine; MTX = methotrexaat; CsA = ciclosporine; RCT = randomized controled trial; EB = enkel geblindeerd; opp = oppervlakte; VAS = Visual analogue score; EASI: Eczema area and intensity index; SCORAD: Severity scoring of atopic dermatitis; SASSAD = Six area six sign atopic dermatitis; KvL = Kwaliteit van leven

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld  : 18-12-2019

Laatst geautoriseerd  : 18-12-2019

Geplande herbeoordeling  :

Voor het beoordelen van de actualiteit van deze richtlijn is de werkgroep uit 2014 gedeeltelijk in stand gehouden. Op modulair niveau is een onderhoudsplan beschreven. Bij het opstellen van de richtlijn heeft de werkgroep per module een inschatting gemaakt van de maximale termijn waarop herbeoordeling moet plaatsvinden en eventuele aandachtspunten geformuleerd die van belang zijn bij een toekomstige herziening (update).

 

De Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV) is regiehouder van deze richtlijn(modules) en eerstverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van de richtlijn(modules). De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie
Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie
  • Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
  • Nederlandse Vereniging voor Allergologie

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door arts-onderzoekers van de NVDV en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijn.

Doel en doelgroep

Doel

Deze richtlijn over constitutioneel eczeem is een document met aanbevelingen ter ondersteuning van de dagelijkse praktijkvoering. De richtlijn berust op de resultaten van wetenschappelijk onderzoek en aansluitende meningsvorming gericht op het vaststellen van goed medisch handelen. De richtlijn geeft aanbevelingen over begeleiding en behandeling van patiënten met constitutioneel eczeem.

 

Doelgroep

De richtlijn is bestemd voor alle zorgverleners die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met constitutioneel eczeem. Zoals dermatologen, gespecialiseerd verpleegkundigen, huisartsen, bedrijfsartsen, jeugdgezondheidsartsen, allergologen, kinderartsen, klinische chemici, apothekers en psychologen. Voor patiënten is een afgeleide tekst van de richtlijn beschikbaar op de website van de NVDV (www.nvdv.nl) en op www.thuisarts.nl.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2007 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met constitutioneel eczeem en patiëntenvertegenwoordiger(s) vanuit de Huidpatiënten Nederland en Vereniging voor mensen met Constitutioneel Eczeem (VMCE) (zie voor het overzicht van de werkgroepleden de tabellen hieronder). Wetenschappelijke verenigingen en beroepsverenigingen zoals de NVK, NVZA, NVvA, V&VN, NHG, NVAB en NIP en stakeholders zoals VIG, ZN, NVZ, en NFU werden voor de knelpuntenanalyse en commentaarronde uitgenodigd. Voor de modulaire update in 2018 van de richtlijn werden bovenstaande partijen weer uitgenodigd.

 

De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname.

De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.

 

Werkgroepleden – (modulaire) herziening 2019

Werkgroeplid

Affiliatie en vereniging

Dhr. B.W.M. Arents

VMCE

Mw. Dr. M.A. Breukels, kinderarts

Elkerliek ziekenhuis, NVK

Mw. Dr. M.S. de Bruin-Weller, dermatoloog (voorzitter)

UMC Utrecht, NVDV

Mw. Drs. Y.Y. Chung, arts-onderzoeker (secretaris) (tot december 2017)

Bureau NVDV, Utrecht, NVDV (tot 2018)

Dhr. Dr. J.J.E. van Everdingen, dermatoloog n.p.

Directeur NVDV

Mw. Dr. F.M. Garritsen, AIOS dermatologie

UMC Utrecht

Mw. Drs. M.F. Hofhuis, arts-onderzoeker (secretaris) (vanaf januari 2018)

Bureau NVDV, Utrecht, NVDV (vanaf 2018)

Dhr. Drs. W.N.M. Kouwenhoven

VMCE

Dhr. Dr. T. Rustemeyer, dermatoloog

VUMC, NVDV

Mw. Drs. A.A.J. van der Sande, arts-onderzoeker (secretaris) (tot december 2017)

Bureau NVDV, Utrecht, NVDV (tot 2018)

Mw. Dr. M.L.A. Schuttelaar, dermatoloog

UMC Groningen, NVDV

Mw. Drs. L. Teligui, arts-onderzoeker (secretaris) (januari tot december 2018)

Bureau NVDV, Utrecht, NVDV (vanaf 2018)

Dhr. Dr. R. Tupker, dermatoloog

St. Antonius ziekenhuis Nieuwegein, NVDV

Werkgroep vroege introductie voedingsallergenen

Affiliatie en vereniging

Mw. Dr. M. de Graaf dermatoloog

UMC Utrecht, NVDV

Mw. Dr. I. M. Haeck, dermatoloog

Reinier de Graaf Groep, NVDV

Dhr. Dr. A.C. Knulst, dermatoloog

UMC Utrecht, NVDV

Mw. Dr. T. M. Le, dermatoloog

UMC Utrecht, NVDV

Mw. Prof. dr. S.G.M.A. Pasmans, dermatoloog

Erasmus MC, NVDV

Mw. Drs. L.S. van der Schoot, arts-onderzoeker (secretaris), vanaf april 2019

Bureau NVDV, Utrecht, NVDV (vanaf 2019)

 

Werkgroepleden – versie 2014

Werkgroeplid

Affiliatie en vereniging

Mw. Dr. M.A. Breukels, kinderarts

NVK

Mw. Prof. dr. C.A.F.M. Bruijnzeel-Koomen, dermatoloog (voorzitter)

NVDV

Mw. Dr. M.S. de Bruin-Weller, dermatoloog

NVDV

Mw. Drs. C.A.M. Eggen, arts-onderzoeker (secretaris)

Bureau NVDV, Utrecht, NVDV (tot 2014)

Dhr. Dr. J.J.E. van Everdingen, dermatoloog n.p.

Directeur NVDV

Dhr. Dr. F. Jungbauer, bedrijfsarts

NVAB

Dhr. Drs. W.N.M. Kouwenhoven

VMCE

Mw. Drs, R.A. Kuin, arts-onderzoeker (secretaris)

Bureau NVDV, Utrecht, NVDV (vanaf 2014)

Dhr. Prof. dr. A. Oranje, dermatoloog

NVDV

Mw. Dr. J.N.G. Oude Elberink, internist-allergoloog

Vakgroep Allergologie (+NVvA)

Mw. Dr. H. van Os-Medendorp

V&VN

Mw. Prof. dr. S. G.M.A. Pasmans, dermatoloog

NVDV

Dhr. Dr. T. Rustemeyer, dermatoloog

NVDV

Mw. Dr. M.L.A. Schuttelaar, dermatoloog

NVDV

Mw. Prof. dr. P.I. Spuls, dermatoloog

NVDV

Dhr. Dr. R.A. Tupker, dermatoloog

NVDV

Mw. Drs. C.J.H. de Vries, huisarts

NHG (RL)

Mw. Drs. W. Zijlstra

NIP

Ondersteuning werkgroep

Affiliatie en vereniging

Mw. Drs. K.B. Fieten

NAD

Mw. C. Frima

student UMCU

Mw. Drs. F.M. Garritsen

AIOS UMCU

Mw. Drs K. Hiemstra

student UMCU

Mw. Drs. E. Roekevisch

AIOS AMC

Mw. Drs. J.L. Thijs

student UMCU

Mw. Dr. S.G.A. van Velsen

AIOS VUmc

Dhr. Drs. G. Weststrate

student UMCU

Mw. Dr. M.J. Wiegman

AIOS UMCG

 

Werkgroepleden – versie 2007

Werkgroeplid (kernwerkgroep)

Affiliatie en vereniging

Mw. Prof. dr. C.A.F.M. Bruijnzeel-Koomen, dermatoloog (voorzitter)

UMC Utrecht, NVDV

Mw. drs. P.C.M. Eland-de Kok, verpleegkundig specialist

UMC Utrecht

Dhr. Dr. J.J.E. van Everdingen, dermatoloog

CBO, secretaris vanaf 1 januari 2006

Mw. dr.ir. C.W.P.M. Hukkelhoven, epidemioloog,

CBO, secretaris tot 1 januari 2006

Dr. J.P.C. Jaspers stafmedewerker vakinhoudelijke ontwikkeling

UMC Groningen

Dhr. Dr. J.H. Sillevis Smitt, dermatoloog

AMC Amsterdam

Werkgroep

B.W.M. Arents

VMCE (tot 27 november 2005)

Mw. Drs. F.S. Boukes, huisarts

NHG

Mw. Dr. M.S. de Bruin-Weller, dermatoloog

UMC Utrecht

Dr. B.J.G. Daemen, apotheker

Den Haag, KNMP/WINAP

Mw. drs. P.C. Dirven-Meijer, huisarts

Huisartsenpraktijk Renswoude

Dr. M.O. Hoekstra, kinderarts

UMC Utrecht

Drs. E.J. Jansen, verpleegkundig consulent

UMC Groningen

Dr. E.J.M. van Leent, dermatoloog

AMC Amsterdam

Mw. Dr. J.N.G. Oude Elberink, internist-allergoloog

UMC Groningen

Drs. W.P. Piebenga, bedrijfsarts

Velp

Mw. drs. J.G.M. Rijntjes, kinderarts

Emma Kinderziekenhuis, Amsterdam

Dr. K.H. Tjiam, dermatoloog

Renier de Graaf Groep, Delft

Dr. A.W. van Toorenenbergen, klinisch chemicus

Erasmus MC, Rotterdam

Dr. R.A. Tupker, dermatoloog

Sint Antonius Ziekenhuis, Nieuwegein

Mw. Y. de Vries, hulplijn/columnist

VMCE

Mw. drs. C.L. Wensing-Souren, jeugdarts

Huisartsenpraktijk Chaam

Belangenverklaringen

Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen is opgenomen in bijlage A. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van de NVDV.

Inbreng patiëntenperspectief

Er is aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door deelname van vertegenwoordigers vanuit de patiëntenvereniging VMCE in de werkgroep (zie ook samenstelling van de werkgroep). De deelnemers zijn betrokken geweest bij het opstellen van de conceptteksten. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan de VMCE.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn(module) en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren, zoals het niet meer vergoeden van bepaalde behandelingen (lichttherapie en (ureumhoudende) indifferente middelen) en de introductie van nieuwe systemische medicatie (dupilumab). Het implementatieplan is te vinden op de richtlijnen database (RLDB) onder aanverwante producten. Omdat de maatschappelijke impact van het gebruik van het nieuwe geneesmiddel dupilumab als groot werd ingeschat, is in 2019 een doorrekening van de gewijzigde kosten bij integrale implementatie van de richtlijn gerealiseerd in een zogenaamde Budget Impact Analyse (BIA). De volledige rapportage is opgenomen in de aanverwante producten.

Werkwijze

De werkgroep constitutioneel eczeem heeft de vraag- en doelstellingen van deze richtlijn met elkaar afgestemd en uitgewerkt. De eerste versie van de richtlijn stamt uit 2007. De richtlijn is in 2012-2014 herzien op een groot aantal onderdelen, de hoofdstukken ‘diagnostiek’, ‘lokale therapie’ en ‘overige systemische therapie’ gedeeltelijk herzien. Per hoofdstuk staat aangegeven in welk jaartal deze al dan niet herzien is.

De ontwikkeling van de modulaire herziening in 2019 is o.a. gebaseerd op de update van de systematische review van Roekevisch et al. over de effectiviteit en veiligheid van systemische immunomodulerende middelen bij patiënten met matig tot ernstig constitutioneel eczeem. [Roekevisch 2014] Ook is gebruik gemaakt van de ‘Guidelines of care for the management of atopic dermatitis, section 3. Management and treatment with phototherapy and systemic agents‘. [Sidbury 2014]

Hieronder wordt de werkwijze van de richtlijnontwikkeling toegelicht.

 

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. [Medisch Specialistische Richtlijnen] Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II-instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. [Brouwers 2010] Voor een stap-voor-stapbeschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt, wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

 

Knelpuntenanalyse

In de eerste vergadering zijn knelpunten en wensen ten aanzien van de richtlijn geïnventariseerd door de werkgroepleden. De werkgroep heeft de aanbevelingen beoordeeld uit de eerdere richtlijn (NVDV, 2014) op noodzaak tot revisie. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door de patiëntenvereniging. Tevens zijn de VIG, ZN, NVZ en NFU uitgenodigd om knelpunten aan te dragen tijdens de eerste bijeenkomst.

 

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroep uitgangsvragen opgesteld. Per uitgangsvraag zijn klinisch relevante uitkomstmaten opgesteld, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten is gekeken. De werkgroep heeft deze uitkomstmaten gewaardeerd volgens hun relatieve klinisch belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen. Specifieke uitkomstmaten per uitkomstvraag worden in de betreffende paragrafen uitgewerkt. Klinische uitkomstmaten zoals het proportie patiënten die IGA response (clear/almost clear) behaalt en de reductie in ernst van het constitutioneel eczeem (EASI50 en SCORAD50). Maar ook patiënt gerapporteerde uitkomsten zoals afname en/of controle van symptomen (NRS-jeuk), verandering in DLQI score. Met betrekking tot daily practice research is drug survival de meest gebruikte uitkomstmaat. Deze werd meegenomen voor de lange-termijnveiligheid van systemische therapie.

 

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Voor de afzonderlijke uitgangsvragen is aan de hand van specifieke zoektermen een systematische zoekstrategie uitgevoerd in (verschillende) elektronische databases Embase, MEDLINE en Cochrane. In eerste instantie is gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De gevonden studies zijn steeds door twee arts-onderzoekers van de NVDV dan wel werkgroepleden onafhankelijk van elkaar geselecteerd op basis van titel en abstract en vooraf opgestelde selectiecriteria. De beoordeling en uiteindelijke selectie op basis van volledige tekst is gedaan door arts-onderzoekers van de NVDV en werkgroepleden. De geselecteerde studies zijn gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De zoekstrategie is te vinden in bijlage B.

 

Kwaliteitsbeoordeling wetenschappelijk bewijs

De beoordeling van de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs en onderzoeksgegevens is in de (modulaire herziening van de) richtlijn voor het grootste deel tot stand gekomen met de EBRO-methode. De paragraaf ‘Dupilumab’ uit het hoofdstuk ‘systemische immunosuppressieve therapie’ is met de GRADE-methode uitgewerkt net als de paragraaf ‘effectiviteit van ureum bij patiënten met constitutioneel eczeem’ uit het addendum Ureum.

 

Kwaliteitsbeoordeling wetenschappelijk bewijs middels GRADE

Bij de GRADE-methode (Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation) worden individuele studies systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. [Schünemann 2013]

Tabel 1 geeft een kort overzicht van de indeling van methodologische kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs volgens GRADE. De beoordelingen van de methodologische kwaliteit kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB)-tabellen, deze zijn op te vragen via de NVDV en/of terug te vinden in bijlage C. Hiervoor is gebruikgemaakt van de Cochrane risk of bias tool. [Higgins 2011] GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag (tabel 1). Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie. [Schünemann, 2013] De kwaliteit van het bewijs per interventie per uitkomstmaat is te vinden in de tabellen met de Summary of Findings (zie bijlage C).

 

Een volledige uitleg over de GRADE-methode valt buiten het bestek van deze richtlijn, zie hiervoor het ‘GRADE handbook’. [Schünemann 2013, www.gradeworkinggroup.org]

 

Tabel 1. Indeling van kwaliteit van wetenschappelijk bewijs volgens GRADE

GRADE-systeem

Kwaliteitsindeling bewijs

Hoog

  • er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Redelijk

  • er is matige zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Laag

  • er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Zeer laag

  • er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • de literatuurconclusie is zeer onzeker.

Startkwalificatie

- Gerandomiseerd onderzoek = hoog

- Observationele studie = laag

Factoren die de kwaliteit van bewijs kunnen verlagen*

- Ernstige of zeer ernstige beperkingen in de kwaliteit van de studie

- Indirectheid van het bewijs

- Belangrijke inconsistentie tussen studies

- Imprecisie

- Grote kans op ‘publicatiebias’

Factoren die de kwaliteit van bewijs kunnen verhogen**

- Sterk bewijs voor een associatie – significant relatief risico van > 2 (< 0,5) gebaseerd op consistent bewijs uit twee of meer observationele studies, zonder plausibele ‘confounders’ (+1)

- Zeer sterk bewijs voor een associatie – significant relatief risico van > 5 (< 0,2) gebaseerd op direct bewijs zonder belangrijke bedreigingen voor de validiteit (+2)

- Bewijs voor een dosis respons gradiënt (+1)

- Alle plausibele ‘confounders’ zonder het effect te hebben verminderd (+1)

* Elk criterium kan de kwaliteit verminderen met 1 stap of bij zeer ernstige beperkingen met 2 stappen.

** Verhogen kan alleen indien er geen beperkingen zijn t.a.v. de studiekwaliteit, imprecisie, inconsistentie, indirectheid en publicatiebias

 

Beoordelen van het niveau van het wetenschappelijke bewijs middels EBRO

Bij de EBRO-methode (Evidence Based RichtlijnOntwikkeling) wordt een andere classificatie voor de beoordeling van de kwaliteit van studies aangehouden (zie tabel 2). [van Everdingen 2004] Hierbij ligt de belangrijkheid van de uitkomstmaten niet van tevoren vast en is er geen vastgelegde procedure voor upgraden en downgraden van bewijs, zoals die bij GRADE geldt.

 

Tabel 2. Indeling van methodologische kwaliteit van individuele studies volgens EBRO

Kwaliteit

Interventie

Diagnostisch accuratesse- onderzoek

Schade/ bijwerkingen*, etiologie, prognose

A1

Systematische review van ten minste twee onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van A2-niveau

A2

 

 

 

 

 

 

 

 

Gerandomiseerd dubbelblind vergelijkend klinisch onderzoek van goede kwaliteit van voldoende omvang

Onderzoek ten opzichte van een referentietest (een ‘gouden standaard’) met tevoren gedefinieerde afkapwaarden en onafhankelijke beoordeling van de resultaten van test en gouden standaard, betreffende een voldoende grote serie van opeenvolgende patiënten die allen de index- en referentietest hebben gehad

Prospectief cohortonderzoek van voldoende omvang en follow-up, waarbij adequaat gecontroleerd is voor ‘confounding’ en selectieve follow-up voldoende is uitgesloten.

B

Vergelijkend onderzoek, maar niet met alle kenmerken als genoemd onder A2 (hieronder valt ook patiënt-controleonderzoek, cohortonderzoek)

Onderzoek ten opzichte van een referentietest, maar niet met alle kenmerken die onder A2 zijn genoemd

Prospectief cohortonderzoek, maar niet met alle kenmerken als genoemd onder A2 of retrospectief cohortonderzoek of patiënt-controleonderzoek

C

Niet-vergelijkend onderzoek

D

Mening van deskundigen

*Deze classificatie is alleen van toepassing in situaties waarin om ethische of andere redenen gecontroleerde trials niet mogelijk zijn. Zijn die wel mogelijk dan geldt de classificatie voor interventies.

 

Bij het werken volgens de EBRO-methode zijn op basis van de beschikbare literatuur een of meerdere conclusies geformuleerd. Afhankelijk van het aantal onderzoeken en de mate van bewijs is een niveau van bewijskracht toegekend aan de conclusie (zie tabel 3). [van Everdingen 2004]

 

Tabel 3. Niveau van conclusies volgens EBRO

Niveau

Conclusie gebaseerd op

1

Onderzoek van niveau A1 of ten minste 2 onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau A2

2

1 onderzoek van niveau A2 of ten minste 2 onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau B

3

1 onderzoek van niveau B of C

4

Mening van deskundigen

 

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde studies zijn overzichtelijk weergegeven als ‘karakteristieken en resultaten van geïncludeerde studies’ zie bijlage C. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur met betrekking op de vooraf opgestelde uitkomstmaten zijn beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies zijn de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.

 

Formuleren van conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de EBRO- of GRADE-methode. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de kritieke uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje 'Overwegingen'.

 

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten werden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overige overwegingen’.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn voor zowel de GRADE- en EBRO-methodiek gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs, de belangrijkste overige overwegingen en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht of het niveau van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling.

Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.

 

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht (zie bijlage G).

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn is aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren zijn verzameld in een commentaarformulier/tabel en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren is de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn is aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt)organisaties voorgelegd ter autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd. Zie daarvoor paragraaf ‘Autorisatie’.

 

Autorisatie

In 2014 werd de gehele richtlijn geautoriseerd door: Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV), Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde (NVK), Nederlandse Vereniging voor Allergologie (NVvA), Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG), Nederlands Instituut van Psychologen (NIP), Nederlandse Vereniging voor Arbeids- en Bedrijfsgeneeskunde (NVAB), Verpleegkundigen & Verzorgenden Nederland (V&VN) en de Vereniging voor Mensen met Constitutioneel Eczeem (VMCE)

 

De in 2019 herziene modules in deze richtlijn werden geautoriseerd door: Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV), Nederlandse Vereniging voor Allergologie (NVvA) en de Vereniging voor Mensen met Constitutioneel Eczeem (VMCE) op 15 november 2019. De V&VN en HPN onderschrijven de richtlijn  Het Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG) gaf een verklaring van geen bezwaar af. De Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde (NVK) heeft de richtlijn geautoriseerd onder voorwaarde dat de module over monitoring en dosering van systemische en immunosuppressieve therapie bij kinderen herzien wordt conform de aanbevelingen van het Kinderformularium én de NVK richtlijn Medicamenteuze behandeling van kinderen met juveniele idiopathische artritis.

 

Literatuur

  • Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, et al. AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348.
  • Higgins JPT, Green S (editors). Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version 5.1.0 [updated March 2011]. The Cochrane Collaboration, 2011. Available from www.handbook.cochrane.org.
  • Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Online beschikbaar op http://richtlijnendatabase.nl/
  • van Everdingen JJE, Burgers JS, Assendelft WJJ, et al. Evidence-based richtlijnontwikkeling. Bohn Stafleu Van Loghum 2004.
  • Roekevisch E, Spuls PI, Kuester D, et al. Efficacy and safety of systemic treatments for moderate-to-severe atopic dermatitis: A systematic review. J Allergy Clin Immunol 2014;133(2):429-438
  • Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.
  • Sidbury R, Davis DM, Cohen DE et al. American Academy of Dermatology. Guidelines of care for the management of atopic dermatitis: section 3. Management and treatment with phototherapy and systemic agents. J Am Acad Dermatol. 2014 Aug;71(2):327-49.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.

Volgende:
Biologics en JAK-remmers