KRAS G12C mutaties

Beoordeeld: 01-01-2023

Uitgangsvraag

Welke (nieuwe) behandelingen hebben de voorkeur bij KRAS G12C mutaties?

Aanbeveling

De algemene aanbevelingen die voor alle zeldzame mutaties gelden staan in de hoofdmodule ‘Behandeling incurabel NSCLC met (zeldzame) mutaties’.

KRAS G12C:

Eerstelijnsbehandeling voor KRAS G12C gemuteerd NSCLC is conform de adviezen voor NSCLC zonder targetable mutatie, gezien er geen geregistreerde therapieën in Nederland beschikbaar zijn. Studiedeelname waarin gerichte KRAS G12C remmers onderzocht worden is een optie.

Overwegingen

De algemene overwegingen die voor alle zeldzame mutaties gelden staan in de hoofdmodule ‘Behandeling incurabel NSCLC met (zeldzame) mutaties’.

Onderbouwing

Conclusies

Overall survival, Objective response rate, Adverse events

LOW

GRADE

Sotorasib may result in little to no difference in overall survival, objective response rate, and adverse events compared to docetaxel in patients with non–small-cell lung cancer stage IIIB/IV and a KRAS G12C mutation.

Source: De Langen (2023)

Progression free survival

LOW

GRADE

Sotorasib may result in an increase of progression free survival compared to docetaxel in patients with non–small-cell lung cancer stage IIIB/IV and an KRAS G12C mutation.

Source: De Langen (2023)

Quality of Life

LOW

GRADE

Sotorasib may increase Quality of life compared to docetaxel in patients with non–small-cell lung cancer stage IIIB/IV and a KRAS G12C mutation.

Source: De Langen (2023)

Overall survival, Progression free survival, Objective response rate, Adverse events

LOW

GRADE

Erlotinib-tivantinib may result in little to no difference in overall survival, objective response rate, and adverse events compared to chemotherapy in patients with non–small-cell lung cancer stage IIIB/IV and a KRAS G12C mutation.

Source: Gerber (2018)

Samenvatting literatuur

Two trials that examined clinical outcomes after targeted therapy in NSCLC patients with a KRAS G12C mutation were included in this literature analysis.

Description of studies

Codebreak-200; NCT04303780 – De Langen (2023) studied patients with KRASG12C-mutated advanced NSCLC, who had disease progression after previous platinum-based chemotherapy and a PD-1 or PD-L1 inhibitor in a randomized, open-label, phase III study. The study enrolled patients at 148 academic and community centres in 22 countries. In the intervention arm 171 patients received treatment with Sotorasib 960 mg orally once daily. In the control arm 174 patients received Docetaxel 75 mg/m² intravenously every 3 weeks. The study reported the following outcomes: progression free survival (PFS), overall survival (OS), overall response rate, safety, and patient reported outcomes (PROs). The median duration of follow-up was 17.7 months (IQR 16.4–20.1).

NCT01395758 – Gerber (2018) studied patients with inoperable locally advanced or metastatic NSCLC harboring a KRAS mutation, who received prior chemotherapy, in an open-label, randomized phase 2 trial. The study enrolled patients at 11 medical centers in the United States. In the intervention arm patients received erlotinib (150 mg orally daily at least 1 hour prior to and at least 2 hours after ingestion of food) in combination with tivantinib (360 mg orally twice daily with meals). In the control arm patients received investigator’s choice chemotherapy (gemcitabine 1250mg/m2 days 1 and 8 every 21 days, docetaxel 75 mg/m2 day 1 every 21 days, or pemetrexed 500 mg/m2 day 1 every 21 days). The study reported the following outcomes: overall survival (OS), progression free survival (PFS), overall response rate (ORR), and adverse events (AEs). The median duration of follow-up was 3.4 months.

Study results

Overall survival - Critical outcome

Two of the two included studies reported on overall survival (OS).

De Langen (2023) reported the effect of sotorasib versus docetaxel on OS as secondary endpoint. The study was not powered for OS. Treatment with sotorasib resulted in similar OS compared to treatment with docetaxel (HR 1.01; 95% CI: 0.77–1.33). This difference was not considered clinically relevant. Median OS was 10·6 months (95% CI 8·9–14·0) for patients in the sotorasib arm and 11·3 months (95% CI 9·0–14·9) for patients in the docetaxel arm.

Gerber (2018) reported the effect of erlotinib-tivantinib versus chemotherapy on OS. Median OS was 6.8 months for patients in the erlotinib-tivantinib arm and 8.5 months for patients in the chemotherapy arm (HR 1.20; 95% CI: 0.76–1.88; P=0.44). This difference was not considered clinically relevant.

Progression free survival - Important outcome

Two of the two included studies reported on progression free survival (PFS).

De Langen (2023) reported the effect of sotorasib versus docetaxel on PFS. Treatment with sotorasib resulted in a statistically significant improvement in PFS compared to treatment with docetaxel (HR 0·66; 95% CI: 0·51–0·86). Median PFS was 5.6 months (95% CI: 4·3–7·8) in the sotorasib arm and 4·5 months (3·0–5·7) in the docetaxel arm. The 12-month PFS was 24·8% for sotorasib versus 10·1% for docetaxel.

Gerber (2018) reported the effect of erlotinib-tivantinib versus chemotherapy on PFS. Treatment with erlotinib-tivantinib resulted in a similar PFS compared to treatment with chemotherapy. Median PFS was 1.7 months (95% CI: 1.6–5.6) for patients treated with erlotinib-tivantinib and 4.3 months (95% CI: 1.6–5.8 months) for those treated with chemotherapy (HR 1.19; 95% CI: 0.71–1.97).

Objective response rate - Important outcome

Two of the two included studies reported on Objective response rate (ORR).

De Langen (2023) reported the effect of sotorasib versus docetaxel on ORR. In patients treated with sotorasib 28.1% (95% CI 21·5–35·4) responded versus 13.2% (95% CI: 8·6–19·2) in patients treated with docetaxel (p<0·001; difference of proportions of objective response 14·8 (6·4–23·1), NNT=7). This difference was not considered clinically relevant.

Gerber (2018) reported the effect of erlotinib-tivantinib versus chemotherapy on ORR. There was no radiographic response in the erlotinib-tivantinib group and ORR was 4.4% in the chemotherapy arm. This difference was not considered clinically relevant.

Adverse events - Important outcome

Two of the two included studies reported on Adverse Events (AEs).

De Langen (2023) reported the effect of sotorasib versus docetaxel on AEs. Treatment related adverse events grade ≥3 occurred in 56 (33%) patients in the sotorasib arm and in 61 (40%) patients in the docetaxel arm. This difference was not considered clinically relevant. The authors stated that, all treatment-related adverse events grade ≥3 of diarrhoea and increased ALT or AST in the sotorasib group resolved after dose interruption, reduction, or both.

Gerber (2018) reported the effect of erlotinib-tivantinib versus chemotherapy on AEs.

Grade ≥3 events occurred more frequently in the control arm. Treatment-related serious AEs were 10% in erlotinib-tivantinib arm and 22% in chemotherapy arm. This difference was not considered clinically relevant.

Quality of Life - Important outcome

One of the two included studies reported on Quality of Life (QoL).

De Langen (2023) reported the effect of sotorasib versus docetaxel on QoL. QoL measures were improved for sotorasib versus docetaxel for the following outcomes: Time to deterioration in global health status (HR 0.69; 95% CI: 0.53–0.91), physical functioning (0.69; 0.52–0.92), and the cancer-related symptoms dyspnoea (0.63; 95% CI: 0.48–0.83) and cough (0.55 (0.38–0.80). The authors state that this difference was considered clinically meaningful. A greater improvement from baseline in global health status was observed in the sotorasib arm for physical functioning (8.8), and dyspnoea (–10.1) until week 12 compared to docetaxel.

Level of evidence

There are four levels of evidence: high, moderate, low, and very low. RCTs start at a high level of evidence.

Sotorasib versus docetaxel

The level of evidence for OS, PFS, ORR, and AEs and QoL were downgraded with two levels because of risk of bias (no blinding, missing outcome data) and imprecision (OIS not reached).

Erlotinib-tivantinib versus chemotherapy

The level of evidence for OS, PFS, ORR, and AEs and QoL were downgraded with two levels because of risk of bias (no blinding, unclear randomization process) and imprecision (OIS not reached).

Zoeken en selecteren

The search and selection methods can be found in the main module ‘Behandeling incurabel NSCLC met (zeldzame) mutaties’.

Evidence tabellen

Evidence tables for intervention studies KRAS G12C

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics

Intervention (I)

Comparison / control (C)

Follow-up

Outcome measures and effect size

Comments

De Langen,

2023

CodeBreaK 200

NCT04303780

A randomised, open-label phase 3 trial at 148 centres in 22 countries.

Patients were enrolled between: From June 4, 2020, to April 26, 2021

Funding and conflicts of interest:

The sponsor Amgen was involved in:

The design and conduct of the study
The analysis and interpretation of the data
The decision to submit the manuscript.
Management of patient data collected at the study sites
Medical writing support.

Declaration of interest is provided by the authors at the end of the full text of this article.

Main inclusion criteria:

Age ≥ 18 years
Histologically or cytologically documented, locally advanced and unresectable or metastatic NSCLC, with the KRASG12C mutation
Eligible patients should have had tumour progression after receiving at least one previous systemic therapy for advanced disease, including platinum-based combination chemotherapy and a checkpoint inhibitor
ECOG PS 0–1
Measurable disease according to RECIST; v. 1.1
Patients with treated, stable brain metastases were eligible.

Main Exclusion criteria:

New or progressing untreated brain lesions or symptomatic brain lesions
Previously identified oncogenic driver mutation other than KRASG12C for which an approved therapy is available
Previous treatment with docetaxel
Previous treatment with a direct KRASG12C inhibitor
Systemic anticancer therapy ≤28 days of study day 1
Therapeutic or palliative radiation therapy ≤2 weeks of treatment initiation.

Complete eligibility criteria are provided in the appendix (p 55).

Median age (range)

I: 64·0 (32–88)

C: 64·0 (35–87)

Sex:

I: Female: 36.3%

C: Female 45.4%

Groups were comparable at baseline.

Oral sotorasib (960 mg once daily).

n=171

Intravenous docetaxel (75 mg/m² once every 3 weeks).

n=174

Median follow-up:

17.7 months (IQR 16.4–20.1).

Deaths:

I: 109 (63.7%)

C: 94 (54.0%)

Median OS, months (95% CI):

I: 10.6 (8.9–14.0)

C: 11.3 (9.0–14.9)
HR 1.01 (0.77–1.33)

Median PFS, months (95% CI):

I: 5.6 (4.3–7.8)

C: 4.5 (3.0–5.7)

HR 0.66 (0.51–0.86)

Overall response rate (95% CI):

I: 28·1 (21·5–35·4)

C: 13·2 (8·6–19·2)

p<0·001.

Grade ≥3 AEs:

I: n=56 (33%)

C: n=61 (40%)

Serious treatment related AEs:

I: n=18 (11%)

C: n=34 (23%)

For more information on AEs the article.

Primary outcome: PFS
Data cutoff of Aug 2, 2022

Authors conclusion:

Implications of all the available evidence

Our data show that oral sotorasib had improved efficacy, with a better toxicity profile and quality of life, compared with

intravenous docetaxel in patients with advanced NSCLC with the KRASG12C mutation and who had been previously treated with other anticancer drugs. Sotorasib should be considered as a treatment option for these patients, who have a substantial unmet need.

Gerber,

2018

NCT01395758

Multi-center randomized, open-label phase 2 study.

Eligible patients were recruited at 11 U.S. medical centers between July 2011 and June 2013.

Funding and conflicts of interest:

ArQule and Daichii Sanyko provided funding for the study.

ArQule was involved in:

Study design
Data analyses

Partway through study enrollment, the protocol was modified such that erlotinib was provided by the study Sponsor.

Conflict of interest statement is provided with the article.

Main inclusion criteria:

Inoperable locally advanced or metastatic (stage III–IV, AJCC 7th edition) NSCLC harboring a documented KRAS mutation
Who received at least one prior line of chemotherapy
Measurable disease by RECIST v. 1.1
No prior treatment with a MET or EGFR inhibitor
Adequate bone marrow, cardiovascular, liver and renal function
ECOG PS 0–2
Radiographically and clinically stable brain metastases were allowed without requirement for prior radiation or surgical resection

Main Exclusion criteria:

Known activating EGFR mutations.

Median age (range)

I: 64 (55–70)
C: 67 (58–71)

Sex:

I: Female: 33 (65)
C: Female 30 (67)

Groups were comparable at baseline.

Oral tivantinib (360 mg twice daily) plus erlotinib (150 mg daily).

n=51

Single-agent chemotherapy (investigator’s choice of pemetrexed, docetaxel, or gemcitabine).

n=45

Median follow-up:

3.4 months.

Principal reasons for treatment discontinuation:

progressive disease by RECIST (68%)
clinical progression (10%)
adverse events (12%)

Progressive disease by RECIST (57%)
Clinical progression (21%)
Adverse events (16%).

Deaths:

I: 40

C: 36

Median OS, months (95% CI):

I: 6.8 (5.0–10.7)

C: 8.5 (6.4–14.0)
HR 1.20; 95% CI, 0.76–1.88; P=0.44

Median PFS, months (95% CI):

I: 1.7 (1.6 – 5.6)

C: 4.3 (1.6-5.8)

HR 1.19; 95% CI, 0.71–1.97; P=0.50

Overall response rate (95% CI):

I: 0

C: 4.4%

For more information on AEs the article.

Primary outcome: PFS
At progression, crossover from the control group to the intervention group was permitted.

Authors conclusion:

In conclusion, erlotinib-tivantinib did not improve PFS compared to single-agent chemotherapy in previously treated advanced NSCLC. The combination had numerically lower rates and severity of most toxicities compared to chemotherapy. As before, KRAS mutant NSCLC remains a therapeutic challenge. Other therapeutic strategies such as

synthetic lethality (CDK inhibition), inhibition of downstream signal transduction (MEK, FAK inhibition), immune checkpoint inhibitors, and even direct mutant KRAS inhibitors remain under investigation.

Risk of Bias table for intervention studies KRAS G12C

Study reference

Was the allocation sequence adequately generated?

Was the allocation adequately concealed?

Blinding: Was knowledge of the allocated

interventions adequately prevented?

Was loss to follow-up (missing outcome data) infrequent?

Are reports of the study free of selective outcome reporting?

Was the study apparently free of other problems that could put it at a risk of bias?

Overall risk of bias

If applicable/necessary, per outcome measure

De Langen, 2023

Definitely yes;

Reason:

Using interactive

response technology.

Definitely yes;

Reason:

The randomisation number was

provided to the study centre by the interactive response

technology system.

Definitely no;

Reason:

Open label.

Definitely no;

Notably, 23 (13%) of

174 patients who were randomly assigned to the docetaxel group did not receive treatment and

discontinued the study, in comparison with two (1%) of 171 patients for the sotorasib group. This imbalance in the drop-out rates between treatment groups is a limitation due to the open-label design of this study.

Definitely yes;

Reason:

Outcomes reported at clincaltrial.gov are reported in the article.

Definitely no;

The sponsor Amgen was involved in the design and

conduct of the study, the analysis and interpretation of

the data, and the decision to submit this manuscript.

Amgen managed patient data collected at the study sites

and provided medical writing support.

HIGH

Gerber, 2018

Probably yes;

Reason:

They used a dynamic allocation procedure.

Probably yes;

Reason:

Not described.

Definitely no;

Reason:

Open label design.

Probably no;

Reason:

As of study closure, 50 of 51 patients treated with erlotinib-tivantinib had discontinued assigned treatment. Among the 45 patients assigned to the chemotherapy arm, 26 crossed over to ET at progression. Unclear how many in the chemotherapy arm discontinued treatment.

Definitely yes;

Reason:

Outcomes reported at clincaltrial.gov are reported in the article.

Definitely no;

ArQule and Daichii Sanyko provided funding for the study.

ArQule was involved in:

• Study design

• Data analyses

Partway through study enrollment, the protocol was modified such that erlotinib was provided by the study Sponsor.

HIGH

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 01-01-2023

Laatst geautoriseerd : 24-06-2024

Geplande herbeoordeling : 01-01-2025

Initiatief en autorisatie

Initiatief:

Cluster Longoncologie

Geautoriseerd door:

Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose
Longkanker Nederland

Algemene gegevens

De ontwikkeling/herziening van deze richtlijnmodules werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (www.demedischspecialist.nl/kennisinstituut) en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodules.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodules is in 2022 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen (zie hiervoor de Samenstelling van de werkgroep) die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met niet kleincellig longcarcinoom. Deze werkgroep is ingesteld in het kader van het cluster longoncologie.

Werkgroep

• dr. A. (Annemarie) Becker (voorzitter), Longarts, Amsterdam UMC, NVALT

• dr. A.J. (Anthonie) van der Wekken, Longarts, UMCG, NVALT

• dr. A. (Annemarieke) Bartels – Rutten, Radioloog, AVL, NVvR

• prof. dr. V. (Volkher) Scharnhorst, Klinisch chemicus, Catharina Ziekenhuis, NVKC

• prof. dr. E.F.I. (Emile) Comans, Nucleaire geneeskundige, Amsterdam UMC, NVNG

• prof. dr. J.J.C. (Joost) Verhoeff, Radiotherapeut-Oncoloog, Amsterdam UMC, NVRO

• prof. dr. J. (Jerry) Braun, Hoogleraar Cardio-thoracale chirurgie, LUMC, NVT

• dr. K.J. (Koen) Hartemink, Chirurg, AVL, NVvH

• dr. R.A.M. (Ronald) Damhuis, Arts-onderzoeker, IKNL

• drs. L.A. (Lidia) Barberio, Directeur Longkanker Nederland

• dr. B.J.M. (Bas) Peters, Ziekenhuisapotheker, St. Antonius Ziekenhuis, NVZA

• dr. R. (Rob) ter Heine, Ziekenhuisapotheker- klinisch farmacoloog, Radboudumc, NVZA

• drs. D.C.M. (Desirée) Verheijen, Klinisch geriater, ZGV, NVKG

• dr. J.H. (Jan) von der Thüsen, Patholoog, Erasmus MC, NVVP

• dr. W. (Wouter) van Geffen, Longarts, MCL, NVALT

• dr. L.E.L. (Lizza) Hendriks, Longarts, MUMC+, NVALT

• dr. A. (Arifa) Moons-Pasic, Longarts, OLVG, NVALT

• dr. I. (Idris) Bahce, Longarts, Amsterdam UMC, NVALT

• prof. dr. E. (Ed) Schuuring, Hoogleraar in de Moleculaire Oncologische Pathologie, UMCG, NVVP

• dr. J.M.J. (Josephine) Stoffels, Internist Ouderengeneeskunde, NIV

• dr. J.W. (Joost) van den Berg, Internist Ouderengeneeskunde i.o., NIV

In het kader van het cluster longoncologie

Met ondersteuning van

• dr. J.S. (Julitta) Boschman, senior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (tot december 2023)

• M.L. (Miriam) te Lintel Hekkert, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten

• dr. L.C. (Lisanne) Verbruggen, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten

• dr. D. (Dagmar) Nieboer, senior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten

• A. (Alies) Oost, medisch informatiespecialist, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten

Belangenverklaringen

De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de volgende clustercyclus.

De NVALT heeft vastgesteld dat het niet mogelijk was werkgroepleden af te vaardigen met voldoende expertise zonder potentiële belangenverstrengeling. Het gaat daarbij met name om werkgroepleden die deelnemen aan adviesraden/kennisuitwisselingsbijeenkomsten met de farmaceutische industrie. Gedurende de ontwikkeling van de modules heeft daarom afstemming plaatsgevonden tussen de werkgroepvoorzitter, de belangencommissie van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten en de NVALT over passende acties naar aanleiding van de gemelde belangen.

Restricties voor de modules over onderwerpen (medicamenteuze behandeling) waar de adviesraden betrekking op hebben:

• Werkgroeplid werkt niet als enige inhoudsdeskundige aan de module;

• Werkgroeplid werkt tenminste samen met een werkgroeplid met een vergelijkbare expertise in alle fasen (zoeken, studieselectie, data-extractie, evidence synthese, Evidence-to-decision, aanbevelingen formuleren) van het ontwikkelproces. Indien nodig worden werkgroepleden toegevoegd aan de werkgroep;

• In alle fasen van het ontwikkelproces is een onafhankelijk methodoloog betrokken;

• Overwegingen en aanbevelingen worden besproken en vastgesteld tijdens een werkgroepvergadering onder leiding van een onafhankelijk voorzitter (zonder gemelde belangen).

Aansluitend op de reguliere commentaarronde bij de achterban van de bij de richtlijn betrokken wetenschappelijke verenigingen, hebben (een aantal) leden van de richtlijn- en kwaliteitscommissie van de NVALT en een methodoloog van het Kennisinstituut die niet betrokken waren bij ontwikkeling van de modules, aanvullend beoordeeld of de aanbevelingen logischerwijs aansluiten bij het gevonden bewijs en de overwegingen, om de onafhankelijkheid van de richtlijn te waarborgen.

Wellicht ten overvloede willen wij erop wijzen dat medisch specialistische richtlijnen niet worden vastgesteld door de betreffende richtlijnwerkgroep maar door de besturen/ledenvergadering van de betrokken verenigingen.

Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

Werkgroeplid	Functie	Nevenwerkzaamheden	Gemelde belangen	Ondernomen actie
Becker	Longarts Amsterdam UMC	Geen	Extern gefinancierd onderzoek: SYMPRO studie Project over beeldvorming in de follow-up na behandeling voor longkanker gaat nog starten (gefinancierd door ZIN)	geen
Bartels-Rutten	Radioloog, NKI-AVL (betaald)	Geen	Geen	geen
van der Wekken	UMCG - longarts	Geen	Extern gefinancierd onderzoek: * AstraZeneca - POSITION 20 trial – Projectleider * Boehringer - Ingelheim - Cellculture in NSCLC – Projectleider * Pfizer - Cellculture in NSCLC - ? * Roche - Cellculture in NSCLC – Projectleider * Takeda - Cellculture in NSCLC – Projectleider Lid bestuur Sectie oncologie NVALT Lid dure geneesmiddelen commissie NVALT Lid Cie Geneesmiddelen FMS Specialisten panel Longkanker Nederland Consortium partner 3D modeling in MTB Adviesraden voor UMCG bij Lilly, Astra Zeneca, Roche, Janssen	restricties
Comans	Nucleair geneeskundige HMC Den Haag (0.6 FTE)	Hoogleraar nucleaire geneeskunde Amsterdam UMC lokatie VUmc (0.4 FTE).	Geen	geen
Braun	Hoogleraar Cardio-thoracale Chirurgie, Leids Universitair Medisch Centrum en Amsterdams Universitair Medisch Centrum. Dit zijn betaalde functies	Lid bestuur Nederlandse Vereniging voor Thoraxchirurgie (onbetaald).	Geen	geen
Verhoeff	Radiation oncologist and professor of radiotherapy at the Amsterdam UMC	Niet van toepassing	Extern gefinancierd onderzoek: 1. STOPSTORM H2020, bestraling van hartritmestoornissen 2. GOLD studie, glioblastoma: optimizing logistics and dose 3. RISinG studie, Re-Irradiation Schedules in Glioma 4. PREMIUM, respons predictie melanomen 5. Apricot study: Assessing and Predicting Radiation Influence on Cognitive Outcome using the cerebrovascular stress Test.	geen
Hartemink	Chirurg NKI-AVL, Amsterdam	Onbetaald: Specialisten adviesraad patientenvereniging Longkanker Nederland Commissielid Richtlijncommissie NVvH Bestuurslid Multidisciplinair Researchplatform Long(oncologie) Bestuurslid Dutch Thoracic Group (DTG) Bestuurslid DLCRG Betaald: Faculty NVALT cursus (Wad'n Workshop Thoracale Oncologie, vanaf 2023 getiteld: Masterclass Longoncologie) Commissielid Wetenschappelijke commissie DLCA-S Commissielid Richtlijn Tabaksontmoediging Commissielid Richtlijn NSCLC Commissielid Richtlijn Mediastinale tumoren Advisory board MSD, BMS en AstraZeneca (eenmalig) Webinar Medtalks (eenmalig) Educational grant Medtronic; fellow Longchirurgie KWF-grant ontvangen (2021) voor het doen van onderzoek naar radiotherapie en chirurgie bij het vroeg-stadium NSCLC.	KWF-grant ontvangen (2021) voor het doen van onderzoek naar radiotherapie en chirurgie bij het vroeg-stadium NSCLC.	geen
Scharnhorst	Klinisch chemicus, Catharina Ziekenhuis Eindhoven	Deeltijdhoogleraar klinische chemie TU/e klinisch chemicus Analytisch Diagnostisch Centrum, Willemstad, Curaçao	Extern gefinancierd onderzoek: * NWO - Ontwikkeling van massaspectrometrische analyses voor tumor merkers – Projectleider * RVO - Validatie van PPG signalen voor de detectie van deterioriatie – Projectleider * Catharina Onderzoeksfonds - diverse onderzoeken	geen
Moons -Pasic	Longarts OLVG Amsterdam	Niet van toepassing	Extern gefinancierd onderzoek: 1. Paulin Studie 2. Imreal Studie 3. Pacific-R Studie	geen
Peters	Ziekenhuisapotheker St. Antonius Ziekenhuis Nieuwegein/Utrecht	Niet van toepassing	Extern gefinancierd onderzoek: Diverse publicaties/onderzoeken waarbij coauteur * Abbvie - Systematic evaluation of the efficacy-effectiveness gap of systemic treatmens in extensive disease - Geen projectleider * Dutch Cancer Society (Grant Number SAN2016-7942) - Real-world outcomes versus clinical trial results of immunotherapy in stage IV non-small cell lung c - Geen projectleider	geen
Verheijen	Klinisch geriater, voor 0,8 fte. werkzaam in Ziekenhuis Gelderse Vallei te Ede. betaalde werkzaamheden, klinisch en poliklinisch.	Geen	Geen	geen
Schuuring	Senior staflid en lid van MT (Management Team) van de afdeling Pathologie van het Universitair Medisch Centrum Groningen. Hoofd van het Laboratorium voor Moleculaire Pathologie binnen de afdeling Pathologie UMCG Groningen Hoogleraar in “Moleculaire Oncologische Pathologie” (RUG/UMCG) Geregistreerd Klinisch Moleculair Bioloog in de Pathologie (KMBP) binnen de afdeling Pathologie UMCG Groningen Erkend opleider voor opleiding tot Klinisch Moleculair Bioloog in de Pathologie binnen de afdeling Pathologie UMCG Groningen	Adviseur/KMBP voor Moleculaire Pathologie voor de Stichting Pathologie Friesland in Leeuwarden, voor Martini Ziekenhuis te Groningen, voor Treant Zorggroep Bethesda ziekenhuis in Hoogeveen en voor ADCNV to Curacao (allen onbetaald) Bestuurslid (secretaris) van de commissie BeOordeling Diagnostiek, cieBOD (gemandateerd door NVVP) (vacatiegelden naar UMCG account) Bestuurslid van de sectie Klinische Moleculaire Experimentele Pathologie van NVVP (Nederlandse Vereniging voor Pathologie) (onbetaald) Lid BVO BMHK-hrHPV screening, Landelijk Kwaliteitsplatform hrHPV-testing (onbetaald) Lid stuurgroep ZONMW-COIN: “cfDNA on the way to implementation in the Netherlands” [www.cfDNA.nl/COIN] (onbetaald) Adviseur/scientific expert voor organisatie van (inter)nationale ringstudies tbv diagnostiek van longkanker (External Quality Assessment) voor de European Society of Pathology (ESP), IQNPATH en ESP/QUiP (onbetaald) Lid landelijke commissies bij Zorginstituut Nederland mbt VWS-advies mbt Moleculaire Pathologie (gemandateerd door NVVP) (onbetaald) Lid van steering committee DI-CUP protocol (onbetaald)	Adviseur/consultant m.b.t. (moleculaire) diagnostiek voor firma's (2019-2023): MSD/Merck, AstraZeneca, Astellas Pharma, Roche, Novartis, Bayer, BMS, Lilly, Amgen, Illumina, Agena Bioscience, Janssen Cilag (Johnson&Johnson), GSK, Diaceutics, CC Diagnostics (honoraria op UMCG rekening) Lezingen, onderwijs, nascholing op het gebied van de moleculaire pathologie van longkanker (2019-2023) deels tegen vergoeding van firma zoals Bio-Rad, Seracare, Novartis, Roche, Biocartis, Illumina, Lilly, Janssen Cilag (Johnson&Johnson) en Agena Bioscience (honoraria op UMCG rekening) Ik heb op gebied van moleculaire pathologie GEEN directe financiele belangen (aandelen of opties) in een bedrijf/firma. Ik ben op gebied van longkanker GEEN patent of product Patenten (alleen als inventor, geen eigendom): * PCR-based clonality studies for early diagnosis of lymphoproliferative disorders (geen uitkering). Applicant/Proprietor: Erasmus University. Inventors: van Dongen JJM, Langerak AW, Schuuring EMD, San Miguel JF, García Sanz R, Parreira A, Smith JL, Lavender L, Morgan G, Evans PA, Kneba M, Brüggemann M, Hummel M, Macintyre E, Bastard C and Davi F (P62015US00, WO 2004/033728 en US 20060234234) * Detection and prognosis of cervical cancer (geen uitkering). Applicant/Proprietor: Oncomethylome Sciences. Inventors: Deregoski V, Dehaspe L, van Criekinge W, Wisman B, van der Zee, AGJ, Schuuring E (PCT/EP2009053386, 3036342/61038549, WO 2009115615 A2) * Biomarkers for cervical cancer (geen uitkering). Applicant/Proprietor: Rijksuniversiteit Groningen. Inventors: Wisman B, van der Zee AGJ, Schuuring E (WO2016048138A1; EP1985715A2) Extern gefinancierd onderzoek: In UMCG-team heb ik financiele ondersteuning voor onderzoek ontvangen van: * ZonMw: Predictive Analysis for Therapy: PATH to Optimizing Access to Personalised Cancer Therapy in the Netherlands; from Tissue to Therapy - projectleider/steering committee * ZonMw: CIN2+-specific methylation markers in the triage of hrHPVpositive self-samples will improve efficacy of population-based cervical cancer screening - (mede) projectleider * ZonMw: cfDNA on the way to implementation in the Netherlands, COIN - projectleider/steering committee * Roche/Ventana: Validation and implementation of pan-TRK immuno staining and RNA-based NTRK-fusion detection in a diagnostic setting - (mede) projectleider * Astrazeneca: De validatie van Illumina’s TSO500 NGS panel voor DNA-analyse van HRD-genen in het kader van diagnostiek van prostaatkanker - (mede) projectleider * Archer/Bayer/Invitae: Implementatie Invitae-ArcherDX fusiegendetectie tbv NTRK diagnostiek - (mede) projectleider * Roche: B-IO - Unraveling tumor response and resistance to combined chemotherapy and PD-L1 inhibition with minimal invasive techniques in patients with advanced NSCLC with targetable disease - (mede) projectleider * Agena Biosciences: CLINBASE - validation and implementation of Agena UltraSEEK using plasma cfDNA samples from NSCLC patients - (mede) projectleider * CC Diagnostics: Evaluation of CIN2+ specific methylation markers as triage testing optimizing referral to gynecologist for colposcopy after primary hrHPV-positive test in the new Dutch population-based screening program - (mede) projectleider * Roche/CancerID: ctDNA as predictor of treatment response in NSCLC patients treated with immune modulating therapy - (mede) projectleider * Roche: ALPINE-study - Identification of resistant mechanisms in progressing lung cancer patients with an initial tumor response or with stable disease on immunotherapy using comprehensive ultrasensitive NGS biomarker analysis - (mede) projectleider * Alpe d’HuZes/KWF/ Agena Biosciences: GALLOP-11 study - treatment of gastrointestinal stromal tumors based on serial mutation analysis of circulating tumor DNA – WP-leader * Imalife/Siemens: NEO-PUSH study - cfDNA from whole blood to detect lung cancer in high risk group of Imalife patients undergoing ULD-CT screening - (mede) projectleider * BioRAD: ctKRAS testing using BioRad ddPCR in cfDNA from plasma as a predictive biomarkers for tumor response to Nivolumab in KRAS-mutated non-small cell lung cancer – projectleider * KWF/NKB: FORCE – Infrastructure fOr rare Cancers in the NEtherlands: Towards a comprehensive platform for early detection and treatment of rare cancers – (mede) projectleider * EU-IHI-Horizon: GUIDE.MRD - GUIding multi-moDal thErapies against MRD by liquid biopsies – steering committee/WP-leader	restricties
Bahce	Commissielid Amsterdam UMC, locatie VUmc	Geen	Geen dienstverband, eigendom, patent of anderszins Incidenteel participeer ik in adviesraden waarvan het geld naar onze afdeling gaat, dit betreft de meeste grote farmaciebedrijven (AstraZeneca, BMS, Boehringer, MSD, Takeda, Roche, Pfizer) Extern gefinancierd onderzoek: Diverse investigator-initiated onderzoeken op de longafdeling van het Amsterdam worden gefinancierd door de bedrijven Boehringer Ingelheim, AstraZeneca en BMS	restricties
von der Thüsen	Patholoog	Geen	Honoraria en consulting fees van: Eli Lilly, Jansen, MSD, Pfizer, Roche, Roche Diagnostics Extern gefinancierd onderzoek: * ZonMW - Onderzoek pathologie COVID-19 – Projectleider * KWF - Onderzoek LCNEC - Geen projectleider * Hanarth - Onderzoek NE tumoren -Projectleider * AstraZeneca - Onderzoek EGFR in longcarcinoom - Geen projectleider	restricties
Barberio	Directeur patiëntenorganisatie Longkanker Nederland (betaald)	lid RvT Stichting Agora, leven tot het einde (betaald)	Extern gefinancierd onderzoek: * ZonMW - Optrial - Geen projectleider * KWF - ERATS - Geen projectleider * ZonMW - Zorgpad optimalisatie longkanker UMCG - ? * KWF - Donan trial - Geen projectleider * Stichting Treatmeds - Dedication trial - Geen projectleider	geen
Hendriks	Longarts Maastricht UMC+	mede-auteur geweest van ESMO richtlijn SCLC 1e auteur ESMO richtlijnen onco en non-oncogene addicted NSCLC	Betaling voor webinars Benecke, MedTalks, VJOncology deelname mentorship programma AstraZeneca met key opinion leaders in longkanker (geen vergoeding, stop 2019) travel support Roche (laatste 2019), eenmaal persoonlijke betaling adviesraad Roche (2020) Extern gefinancierd onderzoek: ja, zie onder. Ook longfonds grant voor optimalisatie behandeling hersenmetastasen bij longkanker maar dat past niet meer hieronder chair metastatic NSCLC systemic therapy EORTC secretaris stichting NVALT studies adviesraden (betaald aan instituut niet aan mij): Amgen, BMS, Boehringer Ingelheim, Janssen, Lilly, Merck, MSD, Novartis, Pfizer, Roche and Takeda betaling voor educational webinars (betaald aan instituut niet aan mij) Janssen, podcasts Takeda, invited speaker AstraZeneca, Bayer, high5oncology, Lilly en Merck Sharp & Dohme (MSD), interview sessies Roche betaling aan instituut voor lokale PI farma studies van AbbVie, AstraZeneca, Blueprint Medicines, Gilead, GlaxoSmithKline (GSK), Merck Serono, Mirati, MSD, Novartis, Roche en Takeda	restricties
ter Heine	Ziekenhuisapotheker-klinisch farmacoloog, Radboudumc	Geen	Ik heb een onkostenvergoeding ontvangen voor het geven van een scholing over de klinische farmacologie van sotorasib, een nieuw middel in de behandeling van longkanker, van de firma AMGEN. Extern gefinancierd onderzoek: Financiering door ZONMW, stichting Treatmeds en zorgverzekeraars	geen
Damhuis	Onderzoeker IKNL (betaald) Opzetten, analyse, rapportage van onderzoeksprojecten	Lid wetenschappelijke commissie DLCA-S (onbetaald) Lid wetenschappelijke commissie DLCA-R (onbetaald)	Extern gefinancierd onderzoek: * ESLUNG * LEGO * KWF - ESLUNG Comparison of SABR vs MI Lobectomy for early-stage NSCLC - Geen projectleider * KWF - LEGO Improving diagnostic accuracy and systemic treatment of LCNEC - Geen projectleider	geen
van Geffen	Medisch Centrum Leeuwarden	NVALT bestuur	Extern gefinancierd onderzoek: * MCL - Protect studie: kwaliteit van leven bij longkanker – Projectleider * MSD - MK7684A-008 - Geen projectleider * Roche - SCYSCRAPER01 - ? * VIOZ - Kwaliteit van leven bij NSCLC EGFR gemuteerd - Projectleider * Projectleider * Stichting Longgeneeskunde Fryslan - Protect studie: kwatliteit van leven bij longkanker - Projectleider	restricties
Stoffels	Internist ouderengeneeskunde Amsterdam UMC	freelance nieuwsschrijver Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde	Amsterdam UMC innovatiefonds	geen
van den Berg	Arts assistent Inwendige Geneeskunde Amsterdam UMC	Betaalde nevenfunctie: * Post-doctoraal onderzoek Professional Performance and Compassionate Care-onderzoeksgroep AmsterdamUMC (niet extern gefinancierd)	Geen	geen

Inbreng patiëntenperspectief

Longkanker Nederland heeft bijgedragen aan de schriftelijke knelpunteninventarisatie voor het cluster Longoncologie. Daarnaast werd er aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door de afvaardiging van Longkanker Nederland in de werkgroep. De verkregen input is meegenomen bij het opstellen van de uitgangsvragen, de keuze voor de uitkomstmaten en bij het opstellen van de overwegingen. De conceptmodule werden tevens voor commentaar voorgelegd bij Longkanker Nederland (in afstemming met de Nederlandse Federatie van Kankerpatiëntenorganisaties).

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijnmodule is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010).

Knelpuntenanalyse en uitgangsvragen

Tijdens de schriftelijke knelpuntenanalyse werden verschillende partijen uitgenodigd om input te geven op een concept-raamwerk voor de richtlijnen niet kleincellig longcarcinoom en kleincellig longcarcinoom. Deze richtlijnen zijn dermate verouderd, dat een grotere herziening noodzakelijk is om uiteindelijk goed mee te kunnen draaien in het modulair onderhoud zoals in de Koploperprojecten wordt beoogd.

Het doel van deze stakeholderraadpleging was om te inventariseren welke knelpunten men ervaart rondom de te herziene richtlijnen. De benoemde knelpunten werden vervolgens door de richtlijnwerkgroep geprioriteerd en vertaald in uitgangsvragen.

De volgende vijf modules kregen prioriteit bij het uitvoeren van onderhoud aan de richtlijn Niet kleincellig longcarcinoom:

(Neo)adjuvante immuuntherapie
Dubbele immuuntherapie
Behandeling na (chemo-)immuuntherapie
Eerstelijnsbehandeling incurabel NSCLC met EGFR exon 19/21 mutatie
Behandeling incurabel NSCLC met (zeldzame) mutaties

Uitkomstmaten

Na het opstellen van de zoekvraag behorende bij de uitgangsvraag inventariseerde de werkgroep welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. Hierbij werd een maximum van acht uitkomstmaten gehanteerd. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

Methode literatuursamenvatting

Een uitgebreide beschrijving van de strategie voor zoeken en selecteren van literatuur is te vinden onder ‘Zoeken en selecteren’ onder Onderbouwing. Indien mogelijk werd de data uit verschillende studies gepoold in een random-effects model (Review Manager 5.4). De beoordeling van de kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt hieronder toegelicht.

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/). De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding).

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).

GRADE	Definitie
Hoog	er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt; het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Redelijk	er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt; het is mogelijk dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Laag	er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt; er is een reële kans dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Zeer laag	er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt; de literatuurconclusie is zeer onzeker.

Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals aanvullende argumenten uit bijvoorbeeld de biomechanica of fysiologie, waarden en voorkeuren van patiënten, kosten (middelenbeslag), aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Deze aspecten zijn systematisch vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’ en kunnen (mede) gebaseerd zijn op expert opinion. Hierbij is gebruik gemaakt van een gestructureerd format gebaseerd op het evidence-to-decision framework van de internationale GRADE Working Group (Alonso-Coello, 2016a; Alonso-Coello, 2016b). Dit evidence-to-decision framework is een integraal onderdeel van de GRADE-methodiek.

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. De werkgroep heeft bij elke aanbeveling opgenomen hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling zijn gekomen.

In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.

Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers
	Sterke aanbeveling	Zwakke (conditionele) aanbeveling
Voor patiënten	De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet.	Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet.
Voor behandelaars	De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen.	Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren.
Voor beleidsmakers	De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid.	Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen.

Organisatie van zorg

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijnmodule is expliciet aandacht geweest voor de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, mankracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van deze specifieke uitgangsvraag zijn genoemd bij de overwegingen. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van zorg.

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijnmodule wordt aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren worden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren wordt de conceptrichtlijnmodule aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijnmodule wordt aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

Literatuur

Agoritsas T, Merglen A, Heen AF, Kristiansen A, Neumann I, Brito JP, Brignardello-Petersen R, Alexander PE, Rind DM, Vandvik PO, Guyatt GH. UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ Open. 2017 Nov 16;7(11):e018593. doi: 10.1136/bmjopen-2017-018593. PubMed PMID: 29150475; PubMed Central PMCID: PMC5701989.

Alonso-Coello P, Schünemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Rada G, Rosenbaum S, Morelli A, Guyatt GH, Oxman AD; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ. 2016 Jun 28;353:i2016. doi: 10.1136/bmj.i2016. PubMed PMID: 27353417.

Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089. doi: 10.1136/bmj.i2089. PubMed PMID: 27365494.

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, Burgers JS, Cluzeau F, Feder G, Fervers B, Graham ID, Grimshaw J, Hanna SE, Littlejohns P, Makarski J, Zitzelsberger L; AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010 Dec 14;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348; PubMed Central PMCID: PMC3001530.

Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, Treweek S, Mustafa RA, Iorio A, Alper BS, Meerpohl JJ, Murad MH, Ansari MT, Katikireddi SV, Östlund P, Tranæus S, Christensen R, Gartlehner G, Brozek J, Izcovich A, Schünemann H, Guyatt G. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13. doi: 10.1016/j.jclinepi.2017.05.006. Epub 2017 May 18. PubMed PMID: 28529184; PubMed Central PMCID: PMC6542664.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. http://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html

Neumann I, Santesso N, Akl EA, Rind DM, Vandvik PO, Alonso-Coello P, Agoritsas T, Mustafa RA, Alexander PE, Schünemann H, Guyatt GH. A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. J Clin Epidemiol. 2016 Apr;72:45-55. doi: 10.1016/j.jclinepi.2015.11.017. Epub 2016 Jan 6. Review. PubMed PMID: 26772609.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.