Behandeling incurabel NSCLC met (zeldzame) mutaties
Uitgangsvraag
Welke (nieuwe) behandelingen hebben de voorkeur een incurabel NSCLC met een van de volgende (zeldzame) driver mutaties: ALK, KRAS G12C, RET, ROS1, HER2, NTRK, NRG, MET, BRAF, uncommon EGFR mutation of een EGFR exon 20 insertion mutation/aberration?
Deze module is onderverdeeld in de volgende submodules:
- ALK fusies
- KRAS G12C mutaties
- RET fusies
- ROS1 fusies
- HER2 mutaties
- NTRK/NRG fusies
- MET mutaties
- BRAF mutaties
- Uncommon EGFR mutaties / EGFR exon 20 inserties
Aanbeveling
Algemeen:
Test alle patiënten die in aanmerking komen voor palliatieve systeemtherapie met niet-squameus NSCLC, of met squameuze histologie (die niet of weinig gerookt hebben) op de aberraties in de volgende genen: EGFR, KRAS, ALK, ROS1, BRAF, RET, MET, HER2, NTRK1/2/3 en NRG. Dit is ongeacht de klinische conditie.
Overleg met een ander centrum als niet alle testen in het eigen ziekenhuis kunnen worden uitgevoerd om het predictieve testproces zo gestroomlijnd mogelijk te laten verlopen.
| De werkgroep heeft geconstateerd dat deze algemene aanbeveling (januari 2020) niet meer up-to-date is. Deze wordt herzien. Naar verwachting zal in 2025 een nieuwe diagnostiek module gepubliceerd worden. |
Overleg met een expertisecentrum of de Moleculaire Tumor Board als er geen standaard doelgerichte therapie beschikbaar is in de eerste lijn of als er geen standaard doelgerichte therapie beschikbaar is na progressie op doelgerichte therapie.
Verwijs patiënten met aberraties in de volgende genen ALK, ROS1, BRAF, RET, MET, HER2, NTRK1/2/3 of NRG, en uncommon EGFR of EGFR exon20 insertie mutatie voor doelgerichte therapie naar een gespecialiseerd centrum (NVALT centrum voor zeldzame driver mutaties).
Voor aanbevelingen voor specifieke mutaties zie de submodules 8.8.1 t/m 8.8.9.
Overwegingen
Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs
Algemeen: gezien de beschikbare therapieën voor patiënten met een driver aberratie, is de werkgroep van mening dat alle patiënten die in aanmerking komen voor palliatieve systeemtherapie met niet squameus NSCLC, of met squameuze histologie die niet of weinig gerookt hebben, op de volgende predictieve markers getest moeten worden voor genetische tumor-specifieke afwijkingen: mutaties in EGFR, KRAS, HER2, BRAF, en MET-skipping en fusies/rearrangements in ALK, ROS, RET, NTRK1/2/3 en NRG. In deze module wordt een onderbouwing gegeven waarom dit zinnig is voor de zeldzame mutaties. In de module 'Eerstelijnsbehandeling incurabel NSCLC met EGFR exon 19/21 mutatie' wordt een onderbouwing gegeven waarom dit zinnig is voor EGFR exon19-deleties en EGFR exon21 L858R-puntmutaties.
Alle conclusies hebben een lage bewijskracht, gezien het niveau van de bewijskracht omlaag is gebracht vanwege limitaties in de studie designs, zoals beperkte informatie over de randomisatiemethoden, allocation concealment, open label, en het relatief lage aantal patiënten in de studies. Echter, alle studies wijzen in dezelfde richting (TKI is effectief).
Ten aanzien van ALK-rearrangements: ORR en PFS verbeteren met ALK-TKI vergeleken met chemotherapie. Tevens is kwaliteit van leven beter met ALK-TKI ten opzichte van chemotherapie, ondanks het meestal vergelijkbare (of hogere) percentage graad 3 of meer bijwerkingen. PFS met de nieuwere generatie ALK-TKIs is beter ten opzichte van crizotinib, en er is betere intracraniële activiteit. Er is tussen de eerste en nieuwere generatie ALK-TKIs geen klinisch relevant verschil in toxiciteit, met de kanttekening dat alle TKIs hun eigen specifieke bijwerkingenprofiel hebben.
Voor andere doelgerichte therapieën dan ALK-TKIs, bestaan er vrijwel geen gerandomiseerde studies, en de gerandomiseerde studies die er zijn, zijn gepubliceerd na het uitvoeren van de literatuursearch. Meestal zijn er alleen kleine fase I/II wat het niveau van de bewijskracht verder naar beneden haalt. De reden is dat al deze drivers zeldzaam zijn, tevens is een deel pas relatief recent geïdentificeerd als driver. Echter, bij alle drivers is de ORR hoog, en PFS/mediane duur van respons lang bij doelgerichte therapie.
Waarden en voorkeuren van patiënten (en eventueel hun verzorgers)
ALK: voordeel van TKIs is dat deze oraal gegeven worden en dat patiënt dus niet voor een infuus met chemotherapie naar het ziekenhuis moet. Tevens zijn kwaliteit van leven data of patiënt gerapporteerde uitkomsten beter met ALK-TKI dan met chemotherapie.
Overige TKIs: ook hier is het voordeel dat deze oraal gegeven kunnen worden (met uitzondering van amivantamab), en bij alle drivers is de ORR hoog, en PFS/mediane duur van respons lang bij doelgerichte therapie. Toxiciteit is wisselend per doelgericht medicijn en kan soms een punt van aandacht zijn.
Kosten (middelenbeslag)
In een systematisch review gepubliceerd in 2023 werd de kosteneffectiviteit van ALK TKI bij ALK positief NSCLC geëvalueerd (Chayab, 2023). Conclusie was dat ALK TKIs als een kosteneffectieve behandeling beschouwd kunnen worden in eerste en latere lijnen van behandeling, maar dat de waarschijnlijkheid van kosteneffectiviteit wisselde voor verschillende landen en verschillende waarden die beschouwd worden als kosteneffectief. Voor Nederland werden geen specifieke data gegeven. Voor de overige TKIs zijn er voor zover bekend geen kosten berekeningen.
Haalbaarheid en implementatie
Door de NVALT zijn er centra aangewezen voor behandeling van zeldzame aberraties. In deze ziekenhuizen is de expertise aanwezig om patiënten met bovenstaande TKIs te behandelen, en is er toegang tot specifieke studies, expanded access en named patient programma’s en regionale Moleculaire Tumor Boards (MTB).
Rationale/ balans tussen de argumenten voor en tegen de interventie
Gezien de hoge ORR, lange PFS en vaak goed te hanteren toxiciteit van bovenstaande doelgerichte medicijnen en de expertise in de aangewezen centra bestaat er de voorkeur om patiënten met een driver aberratie in een van de aangewezen centra te behandelen, met indien beschikbaar een doelgericht medicijn.
Onderbouwing
Achtergrond
As an increasing number of oncogenic drivers as well as targeted therapies has become available, the best upfront treatment for each driver needs to be determined.
Samenvatting literatuur
A total of three systematic reviews and two trials that examined clinical outcomes after targeted therapy or chemotherapy in NSCLC patients with a rare mutation were included in this literature analysis.
Description of studies
|
Study (author, year) |
Study design and included studies |
Patients |
Intervention |
Control |
Reported outcomes |
|
ALK-fusions |
|||||
|
Peng, 2023 |
Systematic review and network meta-analysis. Search period: 2013–2021
9 RCTs (phase III): A: eXalt3 2021 B: ALTA‐L1 2021 C: CROWN 2020 D: ALEX 2020 E: ALESIA 2019 F: PROFILE1029 2018 G: ASCEND‐4 2017 H: J‐ALEX 2017 I: PROFILE1014 |
First‐line treatment for histopathologically confirmed advanced NSCLC with ALK gene fusions. |
A: Ensartinib 225 mg po qd N=121. B: Brigatinib 90 mg po qd for 7 days, then 180 mg po qd N = 137. C. Lorlatinib 100 mg po qd N=149. D: Alectinib 600 mg PO bid N = 152. E: Alectinib 600 mg po bid N = 125. F: Crizotinib 250 mg po bid N=104. G: Ceritinib 750 mg po qd N=189 H: Alectinib 300 mg po bid N=103 I: Crizotinib 250 mg po bid N=172 |
A: Crizotinib 250 mg po bid N=128 B: Crizotinib 250 mg po bid N=138 C. Crizotinib 250 mg po bid N=147 D: Crizotinib 250 mg po bid N=151 E: Crizotinib 250 mg po bid N=62 F: Pemetrexed 500 mg/m2 + cisplatin 75 mg/m2 OR pemetrexed 500 mg/m2 + carboplatin (AUC 5–6) N=103 G: Pemetrexed 500 mg/m2 + cisplatin 75 mg/m2 OR pemetrexed 500 mg/m2 + carboplatin (AUC 5–6) followed by maintenance pemetrexed N=187 H: Crizotinib 250 mg po bid N=104 I: Pemetrexed 500 mg/m2 + cisplatin 75 mg/m2 OR pemetrexed 500 mg/m2 + carboplatin (AUC 5–6) |
|
|
KRAS G12C |
|||||
|
De Langen, 2023 |
A randomised, open-label phase 3 trial at 148 centres in 22 countries. |
Patients aged ≥ 18 years with KRASG12C-mutated advanced NSCLC, who progressed after previous platinum-based chemotherapy and a PD-1 or PD-L1 inhibitor. |
Oral sotorasib (960 mg once daily). |
Intravenous docetaxel (75 mg/m² once every 3 weeks). |
|
|
Gerber, 2018
NCT01395758 |
An open-label, randomized phase 2 trial. |
Patients with inoperable locally advanced or metastatic NSCLC with a KRAS mutation, who received prior chemotherapy. |
Tivantinib plus Erlotinib |
Single-agent Chemotherapy |
|
|
ROS1 |
|||||
|
No prospective randomized controlled trials that compared treatment with targeted therapy and treatment with chemotherapy or crizotinib in NSCLC patients with a ROS1 rearrangement. |
|||||
|
BRAF |
|||||
|
No prospective randomized controlled trials that compared treatment with targeted therapy and treatment with chemotherapy or crizotinib in NSCLC patients with a BRAF rearrangement. |
|||||
|
RET |
|||||
|
No prospective randomized controlled trials that compared treatment with targeted therapy and treatment with chemotherapy or crizotinib in NSCLC patients with a RET rearrangement. |
|||||
|
MET |
|||||
|
Xu, 2022 |
Systematic review.
Search period: From inception to June 02, 2022
Included studies: 11 publications including 882 patients. Phase I trials: n= 3 Phase II trials: n=8 |
Histologically confirmed diagnosis of locally advanced or metastatic NSCLC with dysregulation of the MET pathway. |
Single-agent treatment with a MET inhibitor. |
- |
|
|
Her2 |
|||||
|
Wu, 2022 |
Systematic review and meta-analysis: RCTs: n=4 Cohort studies: n=11 Single-arm: n=17 Phase I: n=1 Phase II: n=15
Search period: From inception to inception to May 30, 2021
RCTs: a. Gandhi, 2017 b. Gatzemeier, 2004 (phase II) c. Hotta, 2017 d. Lara, 2003 |
HER2-positive patients with NSCLC. |
Studies on patients who received targeted therapy alone.
a1. Neratinib a2. Neratinib + Temsirolimus b. Gemcitabine–cisplatin plus Trastuzumab c. Trastuzumab emtansine (T-DM1) d. Trastuzumab + Docetaxel |
- |
|
|
NTRK |
|||||
|
No prospective randomized controlled trials that compared treatment with targeted therapy and treatment with chemotherapy or crizotinib in NSCLC patients with an uncommon NTRK mutation. |
|||||
|
NRG |
|||||
|
No prospective randomized controlled trials that compared treatment with targeted therapy and treatment with chemotherapy or crizotinib in NSCLC patients with an uncommon NRG mutation. |
|||||
|
Uncommon EGFR mutation / EGFR exon 20 insertion mutation/aberration |
|||||
|
No prospective randomized controlled trials that compared treatment with targeted therapy and treatment with chemotherapy or crizotinib in NSCLC patients with an uncommon EGFR mutation or EGFR exon 20 insertion mutation/aberration. |
|||||
Zoeken en selecteren
A systematic review of the literature was performed to answer the following question:
What is the effect of targeted therapy (tyrosine kinase inhibitor, crizotinib, ceritinib, alectinib, brigatinib, lorlatinib, entrectinib, dabrafenib, trametinib, vemurafenib, cabozantinib, vandetanib, sunitinib, sorafenib, lenvatinib, nintedanib, ponatinib, regorafenib, capmatinib, afatinib repotrectinib, pralsetinib, selpercatinib, larotrectinib, mobocertinib, tepotinib, sotorasib, adagrasib) compared to chemotherapy, best supportive care or crizotinib (the latter in case of ALK+ NSCLC) on patients with stage IIIB/IV non–small-cell lung carcinoma and a driver mutation/aberration (ALK, KRAS G12C, RET, ROS1, HER2, NTRK, NRG, MET, BRAF, uncommon EGFR mutation of een EGFR exon 20 insertion mutation/aberration)?
P:(Patients) = patients with non–small-cell lung cancer stage IIIB/IV and a targetable driver mutation/aberration (ALK, KRAS G12C, RET, ROS1, HER2, NTRK, NRG, MET, BRAF, uncommon EGFR mutation of een EGFR exon 20 insertion mutation/aberration);
I:(Intervention) = targeted therapy (tyrosine kinase inhibitor, crizotinib, ceritinib, alectinib, brigatinib, lorlatinib, entrectinib, dabrafenib, trametinib, vemurafenib, cabozantinib, vandetanib, sunitinib, sorafenib, lenvatinib, nintedanib, ponatinib, regorafenib, capmatinib, afatinib repotrectinib, pralsetinib, selpercatinib, larotrectinib, mobocertinib, tepotinib, sotorasib, adagrasib);
C:Control) = chemotherapy or best supportive care or crizotinib (the latter in case of ALK);
O:Outcomes) = overall survival, progression free survival, objective response rate, quality of life and adverse events.
Relevant outcome measures
The guideline development group considered overall survival as a critical outcome measure for decision making; and progression free survival, objective response rate, quality of life, adverse events as an important outcome measure for decision making.
The working group defined clinically relevant differences based on the PASKWIL criteria (https://www.nvmo.org):
If median overall survival in control group ≤12 months:
- Overall survival: >12 weeks and hazard ratio (HR)<0.7
If median overall survival in control group >12 months:
- Overall survival: >16 weeks and HR<0.7
- Progression-free survival: >16 weeks and HR<0.7
- Objective response rate: no relevant difference available (only defined by PASKWIL for non-randomized studies)
- Adverse events: absolute difference <5% for lethal complications, or <25% for serious complications
- Quality of life: A minimal clinically important difference of 10 points on the quality-of-life instrument EORTC QLQ-C30 or a difference of a similar magnitude on other quality of life instruments
Search and select (Methods)
The search results of a prior search concerning targeted therapy versus chemotherapy in NSCLC patients stage IIIB/IV with a targetable driver mutation/aberration were reviewed. The prior search covered the period from 1st of January 2005 up to 10th of July 2018. The study results were not considered relevant anymore to answer our study question. Therefore, a new search was conducted. This broad literature review was used to develop the nine submodules per mutation.
The databases Embase.com and Ovid/Medline were searched from 10th of July 2018 up to 11th of September 2023 using relevant search terms for systematic reviews (SRs) and randomized controlled trials (RCTs) about targeted therapy for non–small-cell lung cancer and a targetable driver mutation/aberration. The detailed search strategy is depicted under the tab Methods. The systematic literature search resulted in 1014 hits.
Studies were selected based on the following criteria: systematic review or randomized controlled trials including patients with non–small-cell lung cancer stage IIIB/IV with one of the selected driver aberrations comparing targeted therapy with chemotherapy or best supportive care or crizotinib (the latter in case of ALK+ NSCLC). Retrospective studies were excluded.
Sixteen systematic reviews were initially selected based on title and abstract. After reading the full text, thirteen studies were excluded (see the table with reasons for exclusion under the tab Methods). Three systematic reviews were included (Peng, 2023; Wu, 2022; Xu, 2022). After screening the RCTs based on title and abstract, fourteen studies were selected. After reading the full text two studies concerning patients with a KRAS G12C mutation were included.
In total, three systematic reviews and two trials were included in the literature summary. Important study characteristics and results are depicted in the evidence tables and tables in the description of studies. The assessment of the risk of bias is depicted in the risk of bias tables or adopted from the systematic review.
Referenties
- 1 - Chayab L, Konstantelos N, Leighl NB, Tadrous M, Wong WWL. A Systematic Review of the Cost-Effectiveness Analyses of Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK) Inhibitors in Patients with Locally Advanced or Metastatic Non-small Cell Lung Cancer (NSCLC). Pharmacoeconomics. 2023 Aug;41(8):945-980. doi: 10.1007/s40273-023-01279-2. Epub 2023 Jun 3. PMID: 37268866.
- 2 - Cho JH, Lim SH, An HJ, Kim KH, Park KU, Kang EJ, Choi YH, Ahn MS, Lee MH, Sun JM, Lee SH, Ahn JS, Park K, Ahn MJ. Osimertinib for Patients With Non-Small-Cell Lung Cancer Harboring Uncommon EGFR Mutations: A Multicenter, Open-Label, Phase II Trial (KCSG-LU15-09). J Clin Oncol. 2020 Feb 10;38(5):488-495. doi: 10.1200/JCO.19.00931. Epub 2019 Dec 11. PMID: 31825714; PMCID: PMC7098834.
- 3 - Demetri GD, De Braud F, Drilon A, Siena S, Patel MR, Cho BC, Liu SV, Ahn MJ, Chiu CH, Lin JJ, Goto K, Lee J, Bazhenova L, John T, Fakih M, Chawla SP, Dziadziuszko R, Seto T, Heinzmann S, Pitcher B, Chen D, Wilson TR, Rolfo C. Updated Integrated Analysis of the Efficacy and Safety of Entrectinib in Patients With NTRK Fusion-Positive Solid Tumors. Clin Cancer Res. 2022 Apr 1;28(7):1302-1312. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-21-3597. Erratum in: Clin Cancer Res. 2022 May 13;28(10):2196. PMID: 35144967; PMCID: PMC9365368.
- 4 - Drilon A, Oxnard GR, Tan DSW, Loong HHF, Johnson M, Gainor J, McCoach CE, Gautschi O, Besse B, Cho BC, Peled N, Weiss J, Kim YJ, Ohe Y, Nishio M, Park K, Patel J, Seto T, Sakamoto T, Rosen E, Shah MH, Barlesi F, Cassier PA, Bazhenova L, De Braud F, Garralda E, Velcheti V, Satouchi M, Ohashi K, Pennell NA, Reckamp KL, Dy GK, Wolf J, Solomon B, Falchook G, Ebata K, Nguyen M, Nair B, Zhu EY, Yang L, Huang X, Olek E, Rothenberg SM, Goto K, Subbiah V. Efficacy of Selpercatinib in RET Fusion-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2020 Aug 27;383(9):813-824. doi: 10.1056/NEJMoa2005653. PMID: 32846060; PMCID: PMC7506467.
- 5 - Drilon A, Tan DSW, Lassen UN, Leyvraz S, Liu Y, Patel JD, Rosen L, Solomon B, Norenberg R, Dima L, Brega N, Shen L, Moreno V, Kummar S, Lin JJ. Efficacy and Safety of Larotrectinib in Patients With Tropomyosin Receptor Kinase Fusion-Positive Lung Cancers. JCO Precis Oncol. 2022 Jan;6:e2100418. doi: 10.1200/PO.21.00418. PMID: 35085007; PMCID: PMC8830513.
- 6 - Drilon A, Duruisseaux M, Han JY, Ito M, Falcon C, Yang SR, Murciano-Goroff YR, Chen H, Okada M, Molina MA, Wislez M, Brun P, Dupont C, Branden E, Rossi G, Schrock A, Ali S, Gounant V, Magne F, Blum TG, Schram AM, Monnet I, Shih JY, Sabari J, Pérol M, Zhu VW, Nagasaka M, Doebele R, Camidge DR, Arcila M, Ou SI, Moro-Sibilot D, Rosell R, Muscarella LA, Liu SV, Cadranel J. Clinicopathologic Features and Response to Therapy of NRG1 Fusion-Driven Lung Cancers: The eNRGy1 Global Multicenter Registry. J Clin Oncol. 2021 Sep 1;39(25):2791-2802. doi: 10.1200/JCO.20.03307. Epub 2021 Jun 2. PMID: 34077268; PMCID: PMC8407651.
- 7 - Fan Y, Drilon A, Chiu CH, Loong HHF, Siena S, Krzakowski M, Dziadziuszko R, Zeuner H, Xue C, Krebs MG. Brief Report: Updated Efficacy and Safety Data From an Integrated Analysis of Entrectinib in Locally Advanced/Metastatic ROS1 Fusion-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. Clin Lung Cancer. 2023 Dec 7:S1525-7304(23)00258-9. doi: 10.1016/j.cllc.2023.12.001. Epub ahead of print. PMID: 38245456.
- 8 - Griesinger F, Curigliano G, Thomas M, Subbiah V, Baik CS, Tan DSW, Lee DH, Misch D, Garralda E, Kim DW, van der Wekken AJ, Gainor JF, Paz-Ares L, Liu SV, Kalemkerian GP, Houvras Y, Bowles DW, Mansfield AS, Lin JJ, Smoljanovic V, Rahman A, Kong S, Zalutskaya A, Louie-Gao M, Boral AL, Mazières J. Safety and efficacy of pralsetinib in RET fusion-positive non-small-cell lung cancer including as first-line therapy: update from the ARROW trial. Ann Oncol. 2022 Nov;33(11):1168-1178. doi: 10.1016/j.annonc.2022.08.002. Epub 2022 Aug 13. PMID: 35973665.
- 9 - Hendriks LE, Kerr KM, Menis J, Mok TS, Nestle U, Passaro A, Peters S, Planchard D, Smit EF, Solomon BJ, Veronesi G, Reck M; ESMO Guidelines Committee. Electronic address: clinicalguidelines@esmo.org. Oncogene-addicted metastatic non-small-cell lung cancer: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2023 Apr;34(4):339-357. doi: 10.1016/j.annonc.2022.12.009. Epub 2023 Jan 23. PMID: 36872130.
- 10 - Jänne, P. A., Wang, B. C., Cho, B. C., Zhao, J., Li, J., Hochmair, M. J., ... & Mok, T. S. K. (2023). 507O EXCLAIM-2: Phase III trial of first-line (1L) mobocertinib versus platinum-based chemotherapy in patients (pts) with epidermal growth factor receptor (EGFR) exon 20 insertion (ex20ins)+ locally advanced/metastatic NSCLC. Annals of Oncology, 34, S1663-S1664.
- 11 - Jebbink M, de Langen AJ, Boelens MC, Monkhorst K, Smit EF. The force of HER2 - A druggable target in NSCLC? Cancer Treat Rev. 2020 Jun;86:101996. doi: 10.1016/j.ctrv.2020.101996. Epub 2020 Feb 28. PMID: 32135383.
- 12 - Le X, Cornelissen R, Garassino M, Clarke JM, Tchekmedyian N, Goldman JW, Leu SY, Bhat G, Lebel F, Heymach JV, Socinski MA. Poziotinib in Non-Small-Cell Lung Cancer Harboring HER2 Exon 20 Insertion Mutations After Prior Therapies: ZENITH20-2 Trial. J Clin Oncol. 2022 Mar 1;40(7):710-718. doi: 10.1200/JCO.21.01323. Epub 2021 Nov 29. PMID: 34843401; PMCID: PMC8887939.
- 13 - Le X, Sakai H, Felip E, Veillon R, Garassino MC, Raskin J, Cortot AB, Viteri S, Mazieres J, Smit EF, Thomas M, Iams WT, Cho BC, Kim HR, Yang JC, Chen YM, Patel JD, Bestvina CM, Park K, Griesinger F, Johnson M, Gottfried M, Britschgi C, Heymach J, Sikoglu E, Berghoff K, Schumacher KM, Bruns R, Otto G, Paik PK. Tepotinib Efficacy and Safety in Patients with MET Exon 14 Skipping NSCLC: Outcomes in Patient Subgroups from the VISION Study with Relevance for Clinical Practice. Clin Cancer Res. 2022 Mar 15;28(6):1117-1126. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-21-2733. PMID: 34789481; PMCID: PMC9365370.
- 14 - Li BT, Shen R, Buonocore D, Olah ZT, Ni A, Ginsberg MS, Ulaner GA, Offin M, Feldman D, Hembrough T, Cecchi F, Schwartz S, Pavlakis N, Clarke S, Won HH, Brzostowski EB, Riely GJ, Solit DB, Hyman DM, Drilon A, Rudin CM, Berger MF, Baselga J, Scaltriti M, Arcila ME, Kris MG. Ado-Trastuzumab Emtansine for Patients With HER2-Mutant Lung Cancers: Results From a Phase II Basket Trial. J Clin Oncol. 2018 Aug 20;36(24):2532-2537. doi: 10.1200/JCO.2018.77.9777. Epub 2018 Jul 10. Erratum in: J Clin Oncol. 2019 Feb 1;37(4):362. PMID: 29989854; PMCID: PMC6366814.
- 15 - Li BT, Smit EF, Goto Y, Nakagawa K, Udagawa H, Mazières J, Nagasaka M, Bazhenova L, Saltos AN, Felip E, Pacheco JM, Pérol M, Paz-Ares L, Saxena K, Shiga R, Cheng Y, Acharyya S, Vitazka P, Shahidi J, Planchard D, Jänne PA; DESTINY-Lung01 Trial Investigators. Trastuzumab Deruxtecan in HER2-Mutant Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2022 Jan 20;386(3):241-251. doi: 10.1056/NEJMoa2112431. Epub 2021 Sep 18. PMID: 34534430; PMCID: PMC9066448.
- 16 - Miura, S., Tanaka, H., Misumi, T., Yoshioka, H., Kurata, T., Tokito, T., ... & Okamoto, H. (2023). LBA66 Afatinib versus chemotherapy for treatment-naïve non-small cell lung cancer with a sensitizing uncommon epidermal growth factor receptor mutation: A phase III study (ACHILLES/TORG1834). Annals of Oncology, 34, S1310-S1311.
- 17 - Park K, Haura EB, Leighl NB, Mitchell P, Shu CA, Girard N, Viteri S, Han JY, Kim SW, Lee CK, Sabari JK, Spira AI, Yang TY, Kim DW, Lee KH, Sanborn RE, Trigo J, Goto K, Lee JS, Yang JC, Govindan R, Bauml JM, Garrido P, Krebs MG, Reckamp KL, Xie J, Curtin JC, Haddish-Berhane N, Roshak A, Millington D, Lorenzini P, Thayu M, Knoblauch RE, Cho BC. Amivantamab in EGFR Exon 20 Insertion-Mutated Non-Small-Cell Lung Cancer Progressing on Platinum Chemotherapy: Initial Results From the CHRYSALIS Phase I Study. J Clin Oncol. 2021 Oct 20;39(30):3391-3402. doi: 10.1200/JCO.21.00662. Epub 2021 Aug 2. PMID: 34339292; PMCID: PMC8791812.
- 18 - Passaro A, Mok T, Peters S, Popat S, Ahn MJ, de Marinis F. Recent Advances on the Role of EGFR Tyrosine Kinase Inhibitors in the Management of NSCLC With Uncommon, Non Exon 20 Insertions, EGFR Mutations. J Thorac Oncol. 2021 May;16(5):764-773. doi: 10.1016/j.jtho.2020.12.002. Epub 2020 Dec 14. PMID: 33333327.
- 19 - Remon J, Hendriks LEL, Mountzios G, García-Campelo R, Saw SPL, Uprety D, Recondo G, Villacampa G, Reck M. MET alterations in NSCLC-Current Perspectives and Future Challenges. J Thorac Oncol. 2023 Apr;18(4):419-435. doi: 10.1016/j.jtho.2022.10.015. Epub 2022 Oct 29. PMID: 36441095.
- 20 - Shaw AT, Solomon BJ, Chiari R, Riely GJ, Besse B, Soo RA, Kao S, Lin CC, Bauer TM, Clancy JS, Thurm H, Martini JF, Peltz G, Abbattista A, Li S, Ou SI. Lorlatinib in advanced ROS1-positive non-small-cell lung cancer: a multicentre, open-label, single-arm, phase 1-2 trial. Lancet Oncol. 2019 Dec;20(12):1691-1701. doi: 10.1016/S1470-2045(19)30655-2. Epub 2019 Oct 25. PMID: 31669155.
- 21 - Wolf J, Seto T, Han JY, Reguart N, Garon EB, Groen HJM, Tan DSW, Hida T, de Jonge M, Orlov SV, Smit EF, Souquet PJ, Vansteenkiste J, Hochmair M, Felip E, Nishio M, Thomas M, Ohashi K, Toyozawa R, Overbeck TR, de Marinis F, Kim TM, Laack E, Robeva A, Le Mouhaer S, Waldron-Lynch M, Sankaran B, Balbin OA, Cui X, Giovannini M, Akimov M, Heist RS; GEOMETRY mono-1 Investigators. Capmatinib in MET Exon 14-Mutated or MET-Amplified Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2020 Sep 3;383(10):944-957. doi: 10.1056/NEJMoa2002787. PMID: 32877583.
- 22 - Yang JC, Schuler M, Popat S, Miura S, Heeke S, Park K, Märten A, Kim ES. Afatinib for the Treatment of NSCLC Harboring Uncommon EGFR Mutations: A Database of 693 Cases. J Thorac Oncol. 2020 May;15(5):803-815. doi: 10.1016/j.jtho.2019.12.126. Epub 2020 Jan 10. PMID: 31931137.
- 23 - Zhou C, Solomon B, Loong HH, Park K, Pérol M, Arriola E, Novello S, Han B, Zhou J, Ardizzoni A, Mak MP, Santini FC, Elamin YY, Drilon A, Wolf J, Payakachat N, Uh MK, Rajakumar D, Han H, Puri T, Soldatenkova V, Lin AB, Lin BK, Goto K; LIBRETTO-431 Trial Investigators. First-Line Selpercatinib or Chemotherapy and Pembrolizumab in RET Fusion-Positive NSCLC. N Engl J Med. 2023 Nov 16;389(20):1839-1850. doi: 10.1056/NEJMoa2309457. Epub 2023 Oct 21. PMID: 37870973; PMCID: PMC10698285.
- 24 - Zhou C, Tang KJ, Cho BC, Liu B, Paz-Ares L, Cheng S, Kitazono S, Thiagarajan M, Goldman JW, Sabari JK, Sanborn RE, Mansfield AS, Hung JY, Boyer M, Popat S, Mourão Dias J, Felip E, Majem M, Gumus M, Kim SW, Ono A, Xie J, Bhattacharya A, Agrawal T, Shreeve SM, Knoblauch RE, Park K, Girard N; PAPILLON Investigators. Amivantamab plus Chemotherapy in NSCLC with EGFR Exon 20 Insertions. N Engl J Med. 2023 Nov 30;389(22):2039-2051. doi: 10.1056/NEJMoa2306441. Epub 2023 Oct 21. PMID: 37870976.
Verantwoording
Autorisatiedatum en geldigheid
Laatst beoordeeld : 01-01-2023
Laatst geautoriseerd : 24-06-2024
Geplande herbeoordeling : 01-01-2025
Algemene gegevens
De ontwikkeling/herziening van deze richtlijnmodules werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (www.demedischspecialist.nl/kennisinstituut) en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodules.
Samenstelling werkgroep
Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodules is in 2022 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen (zie hiervoor de Samenstelling van de werkgroep) die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met niet kleincellig longcarcinoom. Deze werkgroep is ingesteld in het kader van het cluster longoncologie.
Werkgroep
• dr. A. (Annemarie) Becker (voorzitter), Longarts, Amsterdam UMC, NVALT
• dr. A.J. (Anthonie) van der Wekken, Longarts, UMCG, NVALT
• dr. A. (Annemarieke) Bartels – Rutten, Radioloog, AVL, NVvR
• prof. dr. V. (Volkher) Scharnhorst, Klinisch chemicus, Catharina Ziekenhuis, NVKC
• prof. dr. E.F.I. (Emile) Comans, Nucleaire geneeskundige, Amsterdam UMC, NVNG
• prof. dr. J.J.C. (Joost) Verhoeff, Radiotherapeut-Oncoloog, Amsterdam UMC, NVRO
• prof. dr. J. (Jerry) Braun, Hoogleraar Cardio-thoracale chirurgie, LUMC, NVT
• dr. K.J. (Koen) Hartemink, Chirurg, AVL, NVvH
• dr. R.A.M. (Ronald) Damhuis, Arts-onderzoeker, IKNL
• drs. L.A. (Lidia) Barberio, Directeur Longkanker Nederland
• dr. B.J.M. (Bas) Peters, Ziekenhuisapotheker, St. Antonius Ziekenhuis, NVZA
• dr. R. (Rob) ter Heine, Ziekenhuisapotheker- klinisch farmacoloog, Radboudumc, NVZA
• drs. D.C.M. (Desirée) Verheijen, Klinisch geriater, ZGV, NVKG
• dr. J.H. (Jan) von der Thüsen, Patholoog, Erasmus MC, NVVP
• dr. W. (Wouter) van Geffen, Longarts, MCL, NVALT
• dr. L.E.L. (Lizza) Hendriks, Longarts, MUMC+, NVALT
• dr. A. (Arifa) Moons-Pasic, Longarts, OLVG, NVALT
• dr. I. (Idris) Bahce, Longarts, Amsterdam UMC, NVALT
• prof. dr. E. (Ed) Schuuring, Hoogleraar in de Moleculaire Oncologische Pathologie, UMCG, NVVP
• dr. J.M.J. (Josephine) Stoffels, Internist Ouderengeneeskunde, NIV
• dr. J.W. (Joost) van den Berg, Internist Ouderengeneeskunde i.o., NIV
In het kader van het cluster longoncologie
Met ondersteuning van
• dr. J.S. (Julitta) Boschman, senior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (tot december 2023)
• M.L. (Miriam) te Lintel Hekkert, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
• dr. L.C. (Lisanne) Verbruggen, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
• dr. D. (Dagmar) Nieboer, senior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
• A. (Alies) Oost, medisch informatiespecialist, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
Belangenverklaringen
De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de volgende clustercyclus.
De NVALT heeft vastgesteld dat het niet mogelijk was werkgroepleden af te vaardigen met voldoende expertise zonder potentiële belangenverstrengeling. Het gaat daarbij met name om werkgroepleden die deelnemen aan adviesraden/kennisuitwisselingsbijeenkomsten met de farmaceutische industrie. Gedurende de ontwikkeling van de modules heeft daarom afstemming plaatsgevonden tussen de werkgroepvoorzitter, de belangencommissie van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten en de NVALT over passende acties naar aanleiding van de gemelde belangen.
Restricties voor de modules over onderwerpen (medicamenteuze behandeling) waar de adviesraden betrekking op hebben:
• Werkgroeplid werkt niet als enige inhoudsdeskundige aan de module;
• Werkgroeplid werkt tenminste samen met een werkgroeplid met een vergelijkbare expertise in alle fasen (zoeken, studieselectie, data-extractie, evidence synthese, Evidence-to-decision, aanbevelingen formuleren) van het ontwikkelproces. Indien nodig worden werkgroepleden toegevoegd aan de werkgroep;
• In alle fasen van het ontwikkelproces is een onafhankelijk methodoloog betrokken;
• Overwegingen en aanbevelingen worden besproken en vastgesteld tijdens een werkgroepvergadering onder leiding van een onafhankelijk voorzitter (zonder gemelde belangen).
Aansluitend op de reguliere commentaarronde bij de achterban van de bij de richtlijn betrokken wetenschappelijke verenigingen, hebben (een aantal) leden van de richtlijn- en kwaliteitscommissie van de NVALT en een methodoloog van het Kennisinstituut die niet betrokken waren bij ontwikkeling van de modules, aanvullend beoordeeld of de aanbevelingen logischerwijs aansluiten bij het gevonden bewijs en de overwegingen, om de onafhankelijkheid van de richtlijn te waarborgen.
Wellicht ten overvloede willen wij erop wijzen dat medisch specialistische richtlijnen niet worden vastgesteld door de betreffende richtlijnwerkgroep maar door de besturen/ledenvergadering van de betrokken verenigingen.
Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
|
Werkgroeplid |
Functie |
Nevenwerkzaamheden |
Gemelde belangen |
Ondernomen actie |
|
Becker |
Longarts Amsterdam UMC |
Geen |
Extern gefinancierd onderzoek: SYMPRO studie Project over beeldvorming in de follow-up na behandeling voor longkanker gaat nog starten (gefinancierd door ZIN) |
geen |
|
Bartels-Rutten |
Radioloog, NKI-AVL (betaald) |
Geen |
Geen |
geen |
|
van der Wekken |
UMCG - longarts |
Geen |
Extern gefinancierd onderzoek: Lid bestuur Sectie oncologie NVALT Lid dure geneesmiddelen commissie NVALT Lid Cie Geneesmiddelen FMS Specialisten panel Longkanker Nederland Consortium partner 3D modeling in MTB Adviesraden voor UMCG bij Lilly, Astra Zeneca, Roche, Janssen |
restricties |
|
Comans |
Nucleair geneeskundige HMC Den Haag (0.6 FTE) |
Hoogleraar nucleaire geneeskunde Amsterdam UMC lokatie VUmc (0.4 FTE). |
Geen |
geen |
|
Braun |
Hoogleraar Cardio-thoracale Chirurgie, Leids Universitair Medisch Centrum en Amsterdams Universitair Medisch Centrum. |
Lid bestuur Nederlandse Vereniging voor Thoraxchirurgie (onbetaald). |
Geen |
geen |
|
Verhoeff |
Radiation oncologist and professor of radiotherapy at the Amsterdam UMC |
Niet van toepassing |
Extern gefinancierd onderzoek: 1. STOPSTORM H2020, bestraling van hartritmestoornissen |
geen |
|
Hartemink |
Chirurg NKI-AVL, Amsterdam |
Onbetaald: |
KWF-grant ontvangen (2021) voor het doen van onderzoek naar radiotherapie en chirurgie bij het vroeg-stadium NSCLC. |
geen |
|
Scharnhorst |
Klinisch chemicus, Catharina Ziekenhuis Eindhoven |
Deeltijdhoogleraar klinische chemie TU/e |
Extern gefinancierd onderzoek: |
geen |
|
Moons -Pasic |
Longarts OLVG Amsterdam |
Niet van toepassing |
Extern gefinancierd onderzoek: |
geen |
|
Peters |
Ziekenhuisapotheker |
Niet van toepassing |
Extern gefinancierd onderzoek: * Abbvie - Systematic evaluation of the efficacy-effectiveness gap of systemic treatmens in extensive disease - Geen projectleider |
geen |
|
Verheijen |
Klinisch geriater, voor 0,8 fte. |
Geen |
Geen |
geen |
|
Schuuring |
Senior staflid en lid van MT (Management Team) van de afdeling Pathologie van het Universitair Medisch Centrum Groningen. |
Adviseur/KMBP voor Moleculaire Pathologie voor de Stichting Pathologie Friesland in Leeuwarden, voor Martini Ziekenhuis te Groningen, voor Treant Zorggroep Bethesda ziekenhuis in Hoogeveen en voor ADCNV to Curacao (allen onbetaald) |
Adviseur/consultant m.b.t. (moleculaire) diagnostiek voor firma's (2019-2023): MSD/Merck, AstraZeneca, Astellas Pharma, Roche, Novartis, Bayer, BMS, Lilly, Amgen, Illumina, Agena Bioscience, Janssen Cilag (Johnson&Johnson), GSK, Diaceutics, CC Diagnostics (honoraria op UMCG rekening) Extern gefinancierd onderzoek: In UMCG-team heb ik financiele ondersteuning voor onderzoek ontvangen van: |
restricties |
|
Bahce |
Commissielid |
Geen |
Geen dienstverband, eigendom, patent of anderszins Extern gefinancierd onderzoek: Diverse investigator-initiated onderzoeken op de longafdeling van het Amsterdam worden gefinancierd door de bedrijven Boehringer Ingelheim, AstraZeneca en BMS |
restricties |
|
von der Thüsen |
Patholoog |
Geen |
Honoraria en consulting fees van: Extern gefinancierd onderzoek: |
restricties |
|
Barberio |
Directeur patiëntenorganisatie Longkanker Nederland (betaald) |
lid RvT Stichting Agora, leven tot het einde (betaald) |
Extern gefinancierd onderzoek: |
geen |
|
Hendriks |
Longarts |
mede-auteur geweest van ESMO richtlijn SCLC |
Betaling voor webinars Benecke, MedTalks, VJOncology Extern gefinancierd onderzoek: chair metastatic NSCLC systemic therapy EORTC secretaris stichting NVALT studies adviesraden (betaald aan instituut niet aan mij): Amgen, BMS, Boehringer Ingelheim, Janssen, Lilly, Merck, MSD, Novartis, Pfizer, Roche and Takeda betaling voor educational webinars (betaald aan instituut niet aan mij) Janssen, podcasts Takeda, invited speaker AstraZeneca, Bayer, high5oncology, Lilly en Merck Sharp & Dohme (MSD), interview sessies Roche betaling aan instituut voor lokale PI farma studies van AbbVie, AstraZeneca, Blueprint Medicines, Gilead, GlaxoSmithKline (GSK), Merck Serono, Mirati, MSD, Novartis, Roche en Takeda |
restricties |
|
ter Heine |
Ziekenhuisapotheker-klinisch farmacoloog, Radboudumc |
Geen |
Ik heb een onkostenvergoeding ontvangen voor het geven van een scholing over de klinische farmacologie van sotorasib, een nieuw middel in de behandeling van longkanker, van de firma AMGEN. Extern gefinancierd onderzoek: |
geen |
|
Damhuis |
Onderzoeker IKNL (betaald) |
Lid wetenschappelijke commissie DLCA-S (onbetaald) |
Extern gefinancierd onderzoek: |
geen |
|
van Geffen |
Medisch Centrum Leeuwarden |
NVALT bestuur |
Extern gefinancierd onderzoek: * Projectleider |
restricties |
|
Stoffels |
Internist ouderengeneeskunde Amsterdam UMC |
freelance nieuwsschrijver Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde
|
Amsterdam UMC innovatiefonds |
geen |
|
van den Berg |
Arts assistent Inwendige Geneeskunde Amsterdam UMC |
Betaalde nevenfunctie: * Post-doctoraal onderzoek Professional Performance and Compassionate Care-onderzoeksgroep AmsterdamUMC (niet extern gefinancierd) |
Geen |
geen |
Inbreng patiëntenperspectief
Longkanker Nederland heeft bijgedragen aan de schriftelijke knelpunteninventarisatie voor het cluster Longoncologie. Daarnaast werd er aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door de afvaardiging van Longkanker Nederland in de werkgroep. De verkregen input is meegenomen bij het opstellen van de uitgangsvragen, de keuze voor de uitkomstmaten en bij het opstellen van de overwegingen. De conceptmodule werden tevens voor commentaar voorgelegd bij Longkanker Nederland (in afstemming met de Nederlandse Federatie van Kankerpatiëntenorganisaties).
Kwalitatieve raming van mogelijke financiële gevolgen in het kader van de Wkkgz
|
Module |
Uitkomst raming |
Toelichting |
|
Module ‘Behandeling incurabel NSCLC met (zeldzame) mutaties’ |
Geen financiële gevolgen |
Uit de toetsing volgt dat de aanbevelingen niet breed toepasbaar zijn (<5.000 patiënten) en daarom naar verwachten geen substantiële financiële gevolgen zullen hebben voor de collectieve uitgaven. |
Werkwijze
AGREE
Deze richtlijnmodule is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010).
Knelpuntenanalyse en uitgangsvragen
Tijdens de schriftelijke knelpuntenanalyse werden verschillende partijen uitgenodigd om input te geven op een concept-raamwerk voor de richtlijnen niet kleincellig longcarcinoom en kleincellig longcarcinoom. Deze richtlijnen zijn dermate verouderd, dat een grotere herziening noodzakelijk is om uiteindelijk goed mee te kunnen draaien in het modulair onderhoud zoals in de Koploperprojecten wordt beoogd.
Het doel van deze stakeholderraadpleging was om te inventariseren welke knelpunten men ervaart rondom de te herziene richtlijnen. De benoemde knelpunten werden vervolgens door de richtlijnwerkgroep geprioriteerd en vertaald in uitgangsvragen.
De volgende vijf modules kregen prioriteit bij het uitvoeren van onderhoud aan de richtlijn Niet kleincellig longcarcinoom:
- (Neo)adjuvante immuuntherapie
- Dubbele immuuntherapie
- Behandeling na (chemo-)immuuntherapie
- Eerstelijnsbehandeling incurabel NSCLC met EGFR exon 19/21 mutatie
- Behandeling incurabel NSCLC met (zeldzame) mutaties
Uitkomstmaten
Na het opstellen van de zoekvraag behorende bij de uitgangsvraag inventariseerde de werkgroep welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. Hierbij werd een maximum van acht uitkomstmaten gehanteerd. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.
Methode literatuursamenvatting
Een uitgebreide beschrijving van de strategie voor zoeken en selecteren van literatuur is te vinden onder ‘Zoeken en selecteren’ onder Onderbouwing. Indien mogelijk werd de data uit verschillende studies gepoold in een random-effects model (Review Manager 5.4). De beoordeling van de kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt hieronder toegelicht.
Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs
De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/). De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding).
GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).
|
GRADE |
Definitie |
|
Hoog |
|
|
Redelijk |
|
|
Laag |
|
|
Zeer laag |
|
Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).
Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)
Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals aanvullende argumenten uit bijvoorbeeld de biomechanica of fysiologie, waarden en voorkeuren van patiënten, kosten (middelenbeslag), aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Deze aspecten zijn systematisch vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’ en kunnen (mede) gebaseerd zijn op expert opinion. Hierbij is gebruik gemaakt van een gestructureerd format gebaseerd op het evidence-to-decision framework van de internationale GRADE Working Group (Alonso-Coello, 2016a; Alonso-Coello, 2016b). Dit evidence-to-decision framework is een integraal onderdeel van de GRADE-methodiek.
Formuleren van aanbevelingen
De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. De werkgroep heeft bij elke aanbeveling opgenomen hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling zijn gekomen.
In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.
|
Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers |
||
|
|
Sterke aanbeveling |
Zwakke (conditionele) aanbeveling |
|
Voor patiënten |
De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet. |
Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet. |
|
Voor behandelaars |
De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen. |
Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren. |
|
Voor beleidsmakers |
De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid. |
Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen. |
Organisatie van zorg
In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijnmodule is expliciet aandacht geweest voor de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, mankracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van deze specifieke uitgangsvraag zijn genoemd bij de overwegingen. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van zorg.
Commentaar- en autorisatiefase
De conceptrichtlijnmodule wordt aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren worden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren wordt de conceptrichtlijnmodule aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijnmodule wordt aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.
Literatuur
Agoritsas T, Merglen A, Heen AF, Kristiansen A, Neumann I, Brito JP, Brignardello-Petersen R, Alexander PE, Rind DM, Vandvik PO, Guyatt GH. UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ Open. 2017 Nov 16;7(11):e018593. doi: 10.1136/bmjopen-2017-018593. PubMed PMID: 29150475; PubMed Central PMCID: PMC5701989.
Alonso-Coello P, Schünemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Rada G, Rosenbaum S, Morelli A, Guyatt GH, Oxman AD; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ. 2016 Jun 28;353:i2016. doi: 10.1136/bmj.i2016. PubMed PMID: 27353417.
Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089. doi: 10.1136/bmj.i2089. PubMed PMID: 27365494.
Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, Burgers JS, Cluzeau F, Feder G, Fervers B, Graham ID, Grimshaw J, Hanna SE, Littlejohns P, Makarski J, Zitzelsberger L; AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010 Dec 14;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348; PubMed Central PMCID: PMC3001530.
Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, Treweek S, Mustafa RA, Iorio A, Alper BS, Meerpohl JJ, Murad MH, Ansari MT, Katikireddi SV, Östlund P, Tranæus S, Christensen R, Gartlehner G, Brozek J, Izcovich A, Schünemann H, Guyatt G. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13. doi: 10.1016/j.jclinepi.2017.05.006. Epub 2017 May 18. PubMed PMID: 28529184; PubMed Central PMCID: PMC6542664.
Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. http://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html
Neumann I, Santesso N, Akl EA, Rind DM, Vandvik PO, Alonso-Coello P, Agoritsas T, Mustafa RA, Alexander PE, Schünemann H, Guyatt GH. A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. J Clin Epidemiol. 2016 Apr;72:45-55. doi: 10.1016/j.jclinepi.2015.11.017. Epub 2016 Jan 6. Review. PubMed PMID: 26772609.
Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.
Zoekverantwoording
Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.