Bepaling van resistentie bij doelgerichte therapie
Uitgangsvraag
Welke bepalingen ten aanzien van resistentiemechanismen leiden tot betere overleving bij patiënten met niet-kleincellig longcarcinoom die met targeted therapie worden behandeld?
Aanbeveling
Onderzoek bij progressie van ziekte bij doelgerichte behandeling van een EGFR-mutatie met specifieke EGFR TKI’s het tumorgenoom op de aanwezigheid van EGFR-gerelateerde resistente mutaties zoals deT790M en C797S mutatie.
Test op (multipele) bekende resistentiemechanismen in overleg met een centrum voor zeldzame mutaties bij progressie van ziekte bij behandeling met derde generatie EGFR TKI’s, of bij doelgerichte therapie voor ALK/ROS1/RET/NTRK fusies, MET exon 14 skipping mutatie of MET en HER2 amplificatie.
Zie ook de module 'Behandeling patiënten met een zeldzame mutatie bij NSCLC'.
Overwegingen
Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs
Er is in de literatuur door gebrek aan gerandomiseerde studies van voldoende omvang beperkt bewijs voor een overlevingswinst op basis van het aanpassen van doelgerichte therapie naar aanleiding van het ontwikkelen van specifieke resistentiemechanismen in het genoom van tumorcellen. De studies die voldoen aan de zoekvraag blijven beperkt tot resistentie na eerste of tweede generatie EGFR TKI behandeling, waarbij de EGFR T790M mutatie centraal staat. Andere resistentiemechanismen, met name na 3e generatie EGFR TKI behandeling (bijvoorbeeld met osimertinib; zoals MET exon 14-skippping, ALK-fusies, MET amplificatie, KRAS mutatie, kleincellige transformatie (zie studie van Oxnard 2018)) of na behandeling van andere targets, zoals ALK, ROS, RET, NTRK translocaties of MET amplificaties dan wel MET exon 14 skipping mutaties, zijn in de literatuur beschreven, maar uitkomstmaten voor overleving vooralsnog onvoldoende beschikbaar.
Naar verwachting zal echter het aantal van dit type studies met toenemende ervaring met de behandeling van zeldzame mutaties, en introductie van nieuwe generaties geneesmiddelen, in de nabije toekomst toenemen, zodat op termijn vermoedelijk ook hierover een uitspraak mogelijk zal zijn
Waarden en voorkeuren van patiënten (en eventueel hun verzorgers)
Voor patiënten met gemetastaseerd NSCLC die worden behandeld met doelgerichte therapie en hierop progressie ontwikkelen kan het bepalen van resistentiemechanismen leiden tot het discontinueren van ineffectieve therapie, en zo mogelijk het instellen van een andere therapie die effectief is gebleken bij een specifiek mechanisme. Dit zal kunnen leiden tot het voorkomen van overbehandeling enerzijds, en mogelijke overlevingswinst anderzijds. Wel zal hiervoor in alle gevallen het verkrijgen van aanvullend materiaal noodzakelijk zijn, wat in de meeste gevallen een nieuw biopt of afnemen van cytologie kan inhouden, maar in sommige gevallen ook beperkt kan blijven tot de afname van bloed voor celvrije analyses (met name ten behoeve van T790M mutatie analyse).
Kosten (middelenbeslag)
De aanvullende bepalingen brengen kosten met zich mee die vergelijkbaar zijn met de primaire moleculaire diagnostiek ten behoeve van doelgerichte therapie. Dit zal in de meeste gevallen verdedigbaar zijn door de mogelijkheid om ineffectieve therapie in te stellen en/of potentieel effectievere therapie toe te dienen.
Haalbaarheid en implementatie
Voor het onderzoeken van resistentiemechanismen kan gebruik gemaakt worden van bestaande technieken, apparatuur en kennis, aangezien de methodiek grotendeels overeenkomt met de primaire diagnostiek (zie module 1 NGS versus PCR bij testen op mutaties). Wel is er specifieke kennis noodzakelijk voor het bepalen van het spectrum en de exacte benadering (inclusief de keuze voor het type materiaal en de test) van de te verwachten mechanismen bij een individuele patiënt, die afhangt van de eerdere behandelingen. Derhalve verdient het aanbeveling om deze patiënten en de gevonden mechanismen en behandelopties te bespreken in een daartoe geëigend multidisciplinair overleg (molecular tumor board) en indien niet beschikbaar laagdrempelig een expertisecentrum te consulteren, danwel de patiënt(e) te verwijzen (zie ook module ‘zeldzame mutaties’).
Onderbouwing
Achtergrond
Aan de hand van predictieve bepalingen in gemetastaseerde niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) kan targeted therapie worden ingesteld. Vrijwel altijd treedt hierbij na verloop van tijd resistentie tegen deze behandeling op, vaak gekenmerkt door specifieke aanvullende mutaties in de tumor. Deze mutaties kunnen worden bepaald, en afhankelijk van deze resistentiemechanismen in een deel van de patiënten een specifiek hiervoor geschikte alternatieve therapie worden ingesteld. Het is onduidelijk wat het spectrum aan resistentiemutaties is dat bepaald moet worden om in de huidige situatie voor deze patiënten overlevingswinst te bereiken. Dit hangt samen met het feit dat niet voor alle DNA-aberraties die leiden tot resistentie (tot dusverre) een doelgerichte therapie beschikbaar is. Derhalve is er gezocht naar studies naar de effectiviteit van testen in combinatie met het hierop aanpassen van de behandeling voor de overleving van de desbetreffende patiëntenpopulatie met een behandelbare primaire mutatie of translocatie.
Conclusies
|
Very low GRADE |
The acquired T790M mutation causing drug-resistance in EGFR-TKIs treated non-small cell lung cancer patients may be a favorable prognostic factor on progression free survival and overall survival in EGFR-TKIs treated patients with disease progression.
Sources: (Ma, 2017) |
|
Low GRADE |
Testing for acquired T790M mutation in patients with metastatic non-small cell lung cancer treated with targeted therapy and disease progression, followed by treatment with adjusted targeted therapy (osimertinib) seems to enhance progression free survival.
Sources: (Mok, 2017; Nie, 2018) |
|
Very low GRADE |
It is unclear whether testing for acquired T790M mutation in patients with metastatic non-small cell lung cancer treated with targeted therapy and disease progression followed by treatment with adjusted targeted therapy (osimertinib) results in better overall survival
Sources: (Mok, 2017; Nie, 2018) |
|
- GRADE |
No studies regarding survival following resistance after osimertinib treatment were found. |
Samenvatting literatuur
Description of studies
None of the included studies compared a strategy of testing for resistance mechanisms followed by targeted therapy with a strategy of no testing. We only found a meta-analysis on the prognostic value of one specific resistance mechanism (Ma, 2017) and two RCTs on the effectiveness of a targeted therapy for the acquired T790M mutation, a required mutation as resistance against the first and second generation EGFR-TKIs.
Ma (2017) reported the results of a systematic review and meta-analysis to evaluate the prognostic role of T790M mutation in EGFR-TKIs treated patients that underwent progression. Eligible studies include cohort study, case-control study and randomized controlled trials (RCT) on advanced NSCLC patients treated with EGFR-TKIs. Three studies containing 192 patients were included (Oxnard, 2011; Ji, 2013; Matsuo, 2016).
Mok (2017) reported on a randomized, open-label, phase 3 trial (AURA3) in which 419 patients with T790M-positive advanced non–small-cell lung cancer, who had disease progression after first-line EGFR-TKI therapy were included. Treatment with oral osimertinib (80 mg once daily; n= 279) was compared to treatment with intravenous pemetrexed (500 mg/m2) plus either carboplatin (target area under the curve, 5) or cisplatin (75 mg /m2) every 3 weeks for up to six cycles (n= 140).
The study by Nie (2018) was a phase 3, open-label RCT including 147 patients previously treated with TKI-chemotherapy or chemotherapy-TKI recurrent or metastatic advanced non-squamous lung cancer patients. These patients had acquired EGFR T790M resistance mutation confirmed by tumor tissues or serum. 73 patients were treated with osimertinib (80 mg/day) and 72 patients were treated with the combination of docetaxel (75 mg/m2) and bevacizumab (7.5 mg/kg) every 21 days until disease progression.
Prognostic role of T790M mutation
T790M mutation causing drug-resistance in EGFR-TKIs treated NSCLC patients may be a prognostic factor for better survival. The pooled HR for progression-free survival : 0.53 (95% CI 0.35 to 0.79, P = 0.002). The pooled HR for overall survival: 0.66 (95% CI 0.49 to 0.89, P = 0.007).
Overall survival
In the study by Nie (2018) the median overall survival at the time of last follow-up was neither reached in the intervention group nor the control group. HR 0.79; 95% CI, 0.38 to 1.61; P=.551. Important to note that the majority of the patients in the control group crossed over to osimertinib after progression (Mok, 2017: 60%; Nie, 2018: all patients).
Progression free survival
Both RCTs showed better progression free survival after treatment with adjusted targeted therapy (osimertinib) in patients with metastatic NSCLC treated and disease progression after treatment with targeted therapy and positive for T790M.
Mok (2017) reported a higher median progression-free survival (determined by investigator assessments) after treatment with osimertinib (10.1 months) as compared to treatment with pemetrexed plus either carboplatin or cisplatin (4.4 months; hazard ratio= 0.30; 95% CI 0.23 to 0.41). Nie (2018) also reported a better median progression-free survival after treatment with osimertinib (osimertinib: 10.2 months; docetaxel and bevacizumab: 2.95 months, hazard ratio = 0.23, 95% CI, 0.12 tot 0.38).
Level of evidence of the literature
The level of evidence regarding the prognostic value of T790M for follow up was downgraded with three levels because of study limitations (risk of bias: limited information about follow up duration, completeness of follow up, potential confounders) and uncertainty (limited number of patients).
The level of evidence regarding progression free survival was downgraded with two levels because of study limitations (risk of bias; open label studies) and applicability (bias due to indirectness; the control group differed from PICO).
The level of evidence regarding overall survival was downgraded with three levels because of study limitations (risk of bias; open label studies), uncertainty (median overall survival not reached) and applicability (bias due to indirectness; the control group differed from PICO).
Zoeken en selecteren
A systematic review of the literature was performed to answer the following question:
Does testing for resistance following by change in treatment in patients with metastatic NSCLC treated with targeted therapy and disease progression result in better survival (overall survival and progression free survival) as compared to no testing for resistance?
P: patients patients with metastatic NSCLC treated with targeted therapy and disease progression;
I: intervention testing for resistance following by change in treatment;
C: control no testing for resistance;
O: outcome measure overall survival, progression free survival.
Relevant outcome measures
The guideline development group considered the overall survival as a critical outcome measure for decision making and the progression free survival as an important outcome measure for decision making. The working group defined no minimal clinically (patient) important difference.
Search and select (Methods)
The databases Medline (via OVID) and Embase (via Embase.com) were searched with relevant search terms from January 2012 until 12th of October 2018. The detailed search strategy is depicted under the tab Methods. The systematic literature search resulted in 577 hits. Studies were selected based on the following criteria: 32 studies were initially selected based on title and abstract. After reading the full text, 29 studies were excluded (see the table with reasons for exclusion under the tab Methods), and three studies were included.
Results
Three studies were included in the analysis of the literature. Important study characteristics and results are depicted in the evidence tables. The assessment of the risk of bias is depicted in the risk of bias tables.
Referenties
- 1 - Ma G, Zhang J, Jiang H, et al. Epidermal growth factor receptor T790M mutation as a prognostic factor in EGFR-mutant non-small cell lung cancer patients that acquired resistance to EGFR tyrosine kinase inhibitors. Oncotarget. 2017;8(59):99429-99437. doi: 10.18632/oncotarget.19681.
- 2 - Mok TS, Wu Y-L, Ahn M-J, et al. Osimertinib or Platinum-Pemetrexed in EGFR T790M-Positive Lung Cancer. N Engl J Med. 2017;376(7):629-640. doi: 10.1056/NEJMoa1612674.
- 3 - Nie K, Zhang Z, Zhang C, et al. Osimertinib compared docetaxel-bevacizumab as third-line treatment in EGFR T790M mutated non-small-cell lung cancer. Lung Cancer. 2018;121:5-11.
- 4 - Oxnard GR, Hu Y, Mileham KF, et al. Assessment of Resistance Mechanisms and Clinical Implications in Patients With EGFR T790M-Positive Lung Cancer and Acquired Resistance to Osimertinib. JAMA Oncol. 2018;4(11):1527-1534. doi: 10.1001/jamaoncol.2018.2969.
Evidence tabellen
Evidence table for systematic review of RCTs and observational studies
*) AFA, Afatinib, BSC, Best supportive care; CT, Chemotherapy, DASA, Dasatinib; ERLO, Erlotinib; GEFI, Gefitinib; ICO, Icotinib; OSIMER, Osimertinib.
Evidence table for RCTs
|
Study reference |
Study characteristics |
Patient characteristics |
Intervention (I) |
Comparison / control (C) |
Outcome measures and effect size |
Comments |
|
Mok 2017 |
randomized, open-label, phase 3 trial
AURA3 |
419 patients with T790M-positive advanced non–small-cell lung cancer, who had disease progression after first-line EGFR-TKI therapy
confirmation of the T790M variant on the cobas EGFR Mutation Test (Roche Molecular Systems) |
oral osimertinib (at a dose of 80 mg once daily)
n= 279 randomized |
intravenous pemetrexed (500 mg /m2) plus either carboplatin (target area under the curve, 5 (AUC5)) or cisplatin (75 mg /m2) every 3 weeks for up to six cycles
n= 140 randomized |
median progression-free survival, as determined by investigator assessments I: 10.1 months C:. 4.4 months hazard ratio; 0.30; 95% confidence interval (CI), 0.23 to 0.41; P<0.001
At the time of data cutoff, mean duration of treatment was 8.6 months (range, 0.2 to 18.5) in osimertinib group and 4.8 months (range, 0.4 to 14.5) in platinum–pemetrexed group.
60% patients in control group crossed over to osimertinib |
A sensitivity analysis of progression-free survival by blinded independent central review was conducted.
intention-to-treat
trial sponsored by AstraZeneca
The trial was designed by the principal investigators and the sponsor. |
|
Nie 2018 |
phase 3, open-label RCT |
147 patients previously treated with TKI-chemotherapy or chemotherapy-TKI recurrent or metastatic advanced non-squamous lung cancer patients. These patients had acquired EGFR T790M resistance mutation confirmed by tumor tissues or serum |
osimertinib (80 mg/day)
n=74 1 patient did not start |
docetaxel (75 mg/m2) and bevacizumab (7.5 mg/kg) every 21 days until disease progression
n=73 1 patient withdrew |
The median progression-free survival I: 10.20 months C: 2.95 months hazard ratio 0.23; 95% confidence interval (CI), 0.12–0.38; P < 0.001.
median overall survival at the time of last follow-up I: not reached C: not reached hazard ratio 0.79; 95% CI, 0.38–1.61; P=.551
all the progressed patients in the docetaxel-bevacizumab group crossed over to the osimertinib |
From April 2015 to May 2016, patients were screened. The last follow-up date was Feb 15, 2017. |
Tabel Exclusie na het lezen van het volledige artikel
|
Auteur en jaartal |
Redenen van exclusie |
|
Wang 2018B |
andere vraagstelling; prevalentie; voor overwegingen |
|
Kelly 2018 |
narrative review |
|
Roca 2017 |
andere vraagstelling |
|
Zhou 2016 |
narrative review |
|
Xu 2016 |
Geen specifieke behandeling gericht op resistentiemechanisme |
|
Lin 2016 |
andere vraagstelling |
|
Saboundji 2018 |
geen vergelijking |
|
Oxnard 2018 |
andere vraagstelling |
|
Oda 2018 |
geen vergelijking |
|
Lin 2018 |
geen vergelijking |
|
de Langen 2018 |
geen vergelijking |
|
Akamatsu 2018 |
overlap with Mok 2017 (Akamatsu: results from subgroup reported) |
|
van der Wekken 2017 |
geen vergelijking |
|
Shaw 2017 |
andere vraagstelling |
|
Horn 2017 |
andere vraagstelling |
|
Lee 2016 |
andere vraagstellin |
|
Zhang 2018 |
niet relevantie populatie |
|
Wang 2018A |
geen relevante vergelijking (geen behandeling gericht op de MET amplificatie) |
|
Nie 2018B |
geen vergelijking |
|
Ichihara 2018 |
andere vraagstelling |
|
Gaut 2018 |
andere vraagstelling |
|
Ariyasu 2018 |
andere vraagstelling |
|
Yoshida 2017 |
andere vraagstelling |
|
Suda 2017 |
narrative review |
|
Faehling 2017 |
descriptief; andere vraagstelling |
|
Drizou 2017 |
narrative review |
|
Baldacci 2017 |
geen vergelijking |
|
Yamane 2016 |
geen relevante vergelijking |
|
Sun 2013 |
andere vraagstelling |
Verantwoording
Autorisatiedatum en geldigheid
Laatst beoordeeld : 07-07-2020
Laatst geautoriseerd : 07-07-2020
Geplande herbeoordeling :
Bij het opstellen van de modules heeft de werkgroep een inschatting gemaakt over de maximale termijn waarop herbeoordeling moet plaatsvinden en eventuele aandachtspunten geformuleerd die van belang zijn bij een toekomstige herziening (update). De geldigheid van de richtlijnmodule komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten. De geldigheid is per module weergegeven.
|
Module |
Regiehouder(s) |
Jaar van autorisatie |
Eerstvolgende beoordeling actualiteit richtlijn |
Frequentie van beoordeling op actualiteit |
Wie houdt er toezicht op actualiteit |
Relevante factoren voor wijzigingen in aanbeveling |
|
bepaling resistentie |
NVVP |
2020 |
2021 |
jaarlijks |
NVVP |
nieuwe technologie |
Algemene gegevens
De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financierder heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijn.
Samenstelling werkgroep
Werkgroep
- Dr. I. Bahce, longarts, Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose
- Drs. N.J.M Claessens, longarts, Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose
- Prof. dr. E.F.I. Comans, Nucleaire geneeskundige, Nederlandse Vereniging voor Nucleaire Geneeskunde
- Dr. W.A. Draaisma, chirurg, Nederlandse Vereniging voor Heelkunde (tot 1 december 2018)
- Dr. W.H. van Geffen, longarts, Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose
- Dr. K.J. Hartemink, chirurg, Nederlandse Vereniging voor Heelkunde (vanaf 1 december 2018)
- Dr. L.E.L. Hendriks, longarts, Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose
- Prof. dr. D. de Ruysscher, Radiotherapeut, Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie
- Dr. C. Schaefer-Prokop, radioloog, Nederlandse Vereniging voor Radiologie
- Dr. J.H. Schouwink, longarts, Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose (voorzitter)
- Prof. dr. E.M.D. Schuuring, Klinisch Moleculair Bioloog in de Pathologie, Nederlandse Vereniging voor Pathologie
- Dr. E. Thunnissen, patholoog, Nederlandse Vereniging voor Pathologie
- Dr. J.H. von der Thüsen, patholoog, Nederlandse Vereniging voor Pathologie
- Prof. A.F.T.M. Verhagen, cardio-thoracaal chirurg Nederlandse Vereniging voor Thoraxchirurgie
- Dr. A.J. van der Wekken, longarts, Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose (vice-voorzitter)
Met ondersteuning van
- Dr. M. Moret-Hartman, senior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
- Dr. S.N. Hofstede, senior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medische Specialisten
Belangenverklaringen
De KNMG-code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in tabel met gemelde belangen in de bijlage. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
Gezien een substantieel aantal van de werkgroepleden functies of werkzaamheden heeft die een mogelijke verstrengeling van belangen met zich meebrengen, zijn een aantal afspraken gemaakt over de werkwijze. Besproken is of het mogelijk was de deelname aan adviesraden voor de farmaceutische industrie stop te zetten gedurende de looptijd van het project. Dit werd echter onhaalbaar geacht, omdat de informatie uit de bijeenkomsten voor hen belangrijk werd geacht voor goede patiëntenzorg waarbij recente ontwikkelingen worden meegenomen. Aangezien een groot aantal werkgroepleden een potentiële verstrengeling van belangen heeft, bleek het onhaalbaar om tijdens het bespreken van aanbevelingen de werkgroepleden met mogelijke belangen te vragen de zaal te verlaten, omdat er dan slechts een klein aantal werkgroepleden zou overblijven. Daarom is besloten om overwegingen en aanbevelingen te formuleren tijdens een vergadering met de gehele werkgroep. De adviseurs hebben kritisch meegekeken bij de definitieve selectie van abstracts. Tot slot is een nieuwe voorzitter gezocht die geen bezwaar had tegen het opschorten van werkzaamheden voor de farmaceutische industrie gedurende de looptijd van het richtlijnproject. De oorspronkelijk beoogde voorzitter is als vice-voorzitter benoemd.
|
Werkgroeplid |
Functie |
Nevenfuncties |
Gemelde belangen |
Ondernomen actie |
|
Bahce |
longarts |
geen |
Participeert incidenteel en op uitnodiging in adviesraden en nascholingen bij diverse farmaceutische bedrijven, te weten Boehringer Ingelheim, AstraZeneca, BMS, Roche.
voert als hoofdonderzoeker investigator-initiated onderzoek uit met sponsoring van Boehringer Ingeleheim (18F-Afatinib-PET) en AstraZeneca (89Zr-durvalumab-PET) |
Aangezien een groot aantal werkgroepleden een potentiële verstrengeling van belangen heeft, is besloten dat het niet werkbaar is het werkgroeplid uit te sluiten als trekker of uit te sluiten bij het formuleren van overwegingen en aanbevelingen. Besloten is aanbevelingen zoveel mogelijk te formuleren tijdens een werkgroepvergadering. |
|
Hendriks |
longarts |
t/m 31/10/18 postdoc lnstitut Gustave Roussy, Villejuif, Frankrijk |
bezig om een studie op te zetten die veranderingen neurocognitie na cerebrale bestraling concurrent met een tyrosine kinase inhibitor bij niet-kleincellig longkanker patiënten onderzoekt. We zijn bezig funding te zoeken, bedoeling is geld vanuit de industrie te krijgen: voor iedere TKI hebben we de betreffende firma benaderd (industrie heeft geen invloed op het studieprotocol of de analyse/publicatie van de resultaten)
subsidie bij de industrie aangevraagd om psychische belasting te onderzoeken bij patiënten die weten dat ze (asymptomatische) hersenmetastasen hebben. Roche heeft een grant toegezegd
funding gekregen van Roche om vermoeidheid na prophylactische schedelbestraling bij SCLC patiënten te onderzoeken (geen bemoeienis met protocol, analyse of publiceren van de resultaten)
neemt af en toe deel aan adviesraad van SMS (nivolumab) en Soehringer lngelheim (afatinib), betaald (instituut); van meerdere industrieen (Pfizer, Amgen, Soehringer lngelheim) in 2016 financhiele support gekregen voor drukken proefschrift (hersenmetastasen bij longkanker). Voor Astra Zeneca een stukje over mijn proefschrift voor hun website geschreven; voor SMS heb ik een voordracht gehouden. Van Roche, SMS, MSD en AstraZeneca financiele compensatie gekregen voor het houden van lezingen over longkanker |
Aangezien een groot aantal werkgroepleden een potentiële verstrengeling van belangen heeft, is besloten dat het niet werkbaar is het werkgroeplid uit te sluiten als trekker of uit te sluiten bij het formuleren van overwegingen en aanbevelingen. Besloten is aanbevelingen zoveel mogelijk te formuleren tijdens een werkgroepvergadering. |
|
Comans |
Nucleaire geneeskundige |
geen |
geen |
geen |
|
Draaisma |
chirurg |
geen |
geen |
geen |
|
Van Geffen |
longarts |
Editorial board Cochrane Airways: Onbetaald
Commisie Bronkhorst Nvalt: Onbetaald
|
Deelname aan een investigator initiated onderzoek naar COPD firma Novartis. Financiering is overgemaakt aan UMCG; Voor de bedrijven Chiesi, Boehringer en AstraZeneca deelname aan adviesraden. De hiervoor gebruikelijke CGR vergoeding wordt geweigerd. Reiskosten worden wel vergoed. |
Aangezien een groot aantal werkgroepleden een potentiële verstrengeling van belangen heeft, is besloten dat het niet werkbaar is het werkgroeplid uit te sluiten als trekker of uit te sluiten bij het formuleren van overwegingen en aanbevelingen. Besloten is aanbevelingen zoveel mogelijk te formuleren tijdens een werkgroepvergadering. |
|
Hartemink |
chirurg |
"Faculty NVALT cursus oncologie voor de longarts Bestuurslid tumorwerkgroep thoracale oncologie AvL commissielid "Kwaliteit" longchirurgijn Nederland Specialisten adviesraad longkanker Nederland Commissielid Wetenschap DLCA-S Bestuurslid PLCRG (research longkanker)" |
Diverse studies die de rol van neo adjuvante immunotherapie bij stadium I, II en III NSCLC onderzoeken |
Aangezien een groot aantal werkgroepleden een potentiële verstrengeling van belangen heeft, is besloten dat het niet werkbaar is het werkgroeplid uit te sluiten als trekker of uit te sluiten bij het formuleren van overwegingen en aanbevelingen. Besloten is aanbevelingen zoveel mogelijk te formuleren tijdens een werkgroepvergadering. |
|
Claessens |
longarts |
Lid sectie oncologie NVALT - onbetaald Incidenteel adviesraad Astra Zeneca - betaald Gelegenheidsredacteur iPulmonologist - betaald Bestuurslid Holland-Stellenbosch Medical Foundation - onbetaald |
Binnen ons ziekenhuis nemen wij deel en hebben wij deelgenomen aan verscheidende industrie-gedreven klinische trials, onder andere van Astra Zeneca, MSD, BMS, Eli-Lilly en regeneron. Hierbij bestond er onzerzijds geen persoonlijk financieel belang. |
Aangezien een groot aantal werkgroepleden een potentiële verstrengeling van belangen heeft, is besloten dat het niet werkbaar is het werkgroeplid uit te sluiten als trekker of uit te sluiten bij het formuleren van overwegingen en aanbevelingen. Besloten is aanbevelingen zoveel mogelijk te formuleren tijdens een werkgroepvergadering. |
|
De Ruysscher |
radiotherapeut-oncoloog |
Hoogleraar Radiotherapie-Oncologie KU Leuven, België. Betaald. |
Onderzoek gefinancierd door Bristol-Myers-Squibb (principal investigator).
Advisory board van Bristol-Myers-Squibb, Roche/ Genentech, Merck/ Pfizer, Astra-Zeneca, Celgene. (betaald aan Maastro clinic) |
Aangezien een groot aantal werkgroepleden een potentiële verstrengeling van belangen heeft, is besloten dat het niet werkbaar is het werkgroeplid uit te sluiten als trekker of uit te sluiten bij het formuleren van overwegingen en aanbevelingen. Besloten is aanbevelingen zoveel mogelijk te formuleren tijdens een werkgroepvergadering. |
|
Schaefer-Prokop |
radioloog |
|
geen |
geen |
|
Schouwink |
longarts |
Voorzitter bestuur Emil starkenstein Stichting, onbezoldigd |
Hij heeft in het verleden (2015, 2016) tweemaal deelgenomen aan een adviesraad. |
Afgesproken om gedurende het project deelname aan adviesraden stop te zetten. |
|
Schuuring |
Klinisch Moleculair Bioloog in de Pathologie |
"Adviseur/KMBP voor Moleculaire Pathologie voor de Stichting Pathologie Friesland in Leeuwarden (onbetaald)
Adviseur/KMBP voor Moleculaire Pathologie voor Martini Ziekenhuis te Groningen en Pathologie SSZOG/OZG in Winschoten (onbetaald)
Adviseur/KMBP voor Moleculaire Pathologie voor Treant Zorggroep Bethesda ziekenhuis in Hoogeveen (onbetaald)
Adviseur/KMBP voor Moleculaire Pathologie voor Pathologie van Isala in Zwolle (onbetaald)
Bestuurslid van de NVVP (Nederlandse Vereniging voor Pathologie) (onbetaald)
Bestuurslid/voorzitter van de NVVP-sectie Klinische Moleculaire Experimentele Pathologie (onbetaald)
Lid stuurgroep ZONMW-PATH: “Optimising Access to Personalised Cancer Therapy in the Netherlands; from Tissue to Therapy” (www.netwerk-path) (onbetaald)
Scientific Advisory Board. ESP-Quality Control committee (onbetaald)" |
Adviseur/consultant met betrekking tot (moleculaire) diagnostiek voor longkanker (en andere maligniteiten) voor de firma's AstraZeneca, Roche, Pfizer, Novartis, BMS, BioRad, Amgen, BioCartis (honoraria komen op een rekening op UMCG)
Adviseur/scientific expert voor organisatie van (inter)nationale ringstudies voor weefsel en plasma tbv diagnostiek van longkanker (External Quality Assessment) voor de European Society of Pathology (ESP) en overkoepelende IQNPATH
lezingen, onderwijs, nascholing op het gebied van de moleculaire pathologie van longkanker deels tegen vergoeding van firma zoals AstraZeneca, Roche, Pfizer, Novartis, BioRad, BioCartis (honoraria komen op een rekening op UMCG)
financiële ondersteuning voor onderzoek ontvangen van (als PI verantwoordelijk voor een workpackage (onderdeel) van het project) -Boehringer Ingelheim FGFR1 study / The NVALT-17 Study - Roche, Cobas / BMS (CA209-759) - |
Aangezien een groot aantal werkgroepleden een potentiële verstrengeling van belangen heeft, is besloten dat het niet werkbaar is het werkgroeplid uit te sluiten als trekker of uit te sluiten bij het formuleren van overwegingen en aanbevelingen. Besloten is aanbevelingen zoveel mogelijk te formuleren tijdens een werkgroepvergadering. |
|
Thunnissen |
patholoog |
histogenex, consultant long pathologie; training onder andere PD-L1. bezoldigd |
Investigator initiated research Pfizer naar ALK IHC+ m+ NSCLC (principal investigator)
advisory board bij farmaceutische industrie in verleden (MSD, Pfizer, Clovis, BMS, AstraZeneca, Amgen, Diaceutics, Abbvie,) bezoldigd tegen standaard tarief.
Adviseur UKNEQAS= organisation for external quality assurance in UK (onbezoldigd)" |
Aangezien een groot aantal werkgroepleden een potentiële verstrengeling van belangen heeft, is besloten dat het niet werkbaar is het werkgroeplid uit te sluiten als trekker of uit te sluiten bij het formuleren van overwegingen en aanbevelingen. Besloten is aanbevelingen zoveel mogelijk te formuleren tijdens een werkgroepvergadering. |
|
Von der Thüsen |
patholoog |
|
deelname advisory boards: AbbVie BMS MSD Roche" |
Aangezien een groot aantal werkgroepleden een potentiële verstrengeling van belangen heeft, is besloten dat het niet werkbaar is het werkgroeplid uit te sluiten als trekker of uit te sluiten bij het formuleren van overwegingen en aanbevelingen. Besloten is aanbevelingen zoveel mogelijk te formuleren tijdens een werkgroepvergadering. |
|
Verhagen |
Cardio-thoracaal chirurg |
|
geen |
geen |
|
van der Wekken |
longarts |
|
Deelname aan eenmalige adviesraden voor: AstraZeneca, BMS, Roche, MSD, Pfizer, Boehringer-Ingelheim (geld gaat naar UMCG)
lectures voor AstraZeneca, Roche, BMS, Novartis, Pfizer, Boehringer-Ingelheim (geld gaat naar UMCG)
"Research grant voor investigator initiated study door AstraZeneca voor indicatie die niets met de huidige richtlijn ontwikkeling te maken heeft (geld gaat naar UMCG)
De afdeling longoncologie doet mee aan verschillende internationale onderzoeken, die betaald worden aan het UMCG door BMS, MSD, Roche, Novartis, AbbVie, Boehringer-Ingelheim, Pfizer, ARIAD (Takeda)." |
In verband met gemelde belangen is gezocht naar een nieuwe voorzitter zonder potentiële verstrengeling van belangen. Van de Wekken is vice-voorzitter die onder andere vergaderingen leidt. Schouwink zal onder andere zorgvuldigheid tijdens proces van formuleren van aanbevelingen bewaken. |
|
Moret-Hartman |
adviseur richtlijnontwikkeling |
- |
getrouwd met praktijkhoudend huisarts |
- |
|
Hofstede |
adviseur richtlijnontwikkeling |
- |
|
- |
Inbreng patiëntenperspectief
Er is een focusgroepbijeenkomst georganiseerd om knelpunten en aandachtspunten voor goede zorg te inventariseren bij patiënten met niet-kleincellig longcarcinoom. Een verslag hiervan (zie aanverwante producten) is besproken in de werkgroep en de belangrijkste knelpunten zijn verwerkt in de module. De conceptmodules zijn tevens voor commentaar voorgelegd aan de deelnemers van de focusgroep en de patiëntenvereniging Longkanker Nederland.
Methode ontwikkeling
Consensus based
Implementatie
In de verschillende fasen van het ontwikkelproces is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijnmodule en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de module in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. De implementatietabel is te vinden bij de aanverwante producten. De werkgroep heeft geen interne kwaliteitsindicatoren ontwikkeld, omdat dit proces reeds is verankerd in de kwaliteitsregistratie longkanker (https://dica.nl/).
Werkwijze
AGREE
Deze module is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stap-voor-stap beschrijving hoe een evidence-based module tot stand komt wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
Knelpuntenanalyse
Uit de inventarisatie van de knelpunten door Sectie oncologie van de NVALT (SON) kwam naar voren dat er een noodzaak was voor de herziening van de richtlijn niet-kleincellig longarcinoom. Tijdens een invitational conference zijn er knelpunten aangedragen door Longkanker Nederland, de Inspectie Gezondheidszorg en Jeugd (IGJ), de Nederlandse Associatie Physician Assistants (NAPA), de Vereniging Innovatieve Geneesmiddelen (VIG) en de Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers (NVZA). Een verslag hiervan is opgenomen onder aanverwante producten.
Uitgangsvraag en uitkomstmaten
Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse is door de werkgroepleden en de adviseur een uitgangsvraag opgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als kritiek, belangrijk (maar niet kritiek) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de kritieke uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.
Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur
Aan de hand van specifieke zoektermen werd gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De geselecteerde databases waarin is gezocht en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module met desbetreffende uitgangsvraag. De zoekstrategie is opvraagbaar bij de Richtlijnendatabase, zie het tabblad ‘Zoekverantwoording’ voor verdere details.
Kwaliteitsbeoordeling individuele studies
Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB) tabellen. De gebruikte RoB instrumenten zijn gevalideerde instrumenten die worden aanbevolen door de Cochrane Collaboration:
- AMSTAR - voor systematische reviews.
- Cochrane - voor gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek.
- ACROBAT-NRS - voor observationeel onderzoek.
- QUADAS II - voor diagnostisch onderzoek.
Samenvatten van de literatuur
De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidencetabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij voldoende studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.
Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs
Voor interventievragen (vragen over therapie of screening)
De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).
GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).
|
GRADE |
Definitie |
|
Hoog |
|
|
Redelijk |
|
|
Laag |
|
|
Zeer laag |
|
Voor vragen over diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose
De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode: GRADE-diagnostiek voor diagnostische vragen (Schünemann, 2008), en een generieke GRADE-methode voor vragen over schade of bijwerkingen, etiologie en prognose. In de gehanteerde generieke GRADE-methode werden de basisprincipes van de GRADE-methodiek toegepast: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van bewijskracht op basis van de vijf GRADE-criteria (startpunt hoog; downgraden voor risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias).
Formuleren van de conclusies
Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de kritieke uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje 'Overwegingen'.
Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)
Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt, kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’.
Formuleren van aanbevelingen
De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.
Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)
Bij de ontwikkeling van de module is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag, randvoorwaarden die van invloed zijn op de implementatie van de aanbeveling zijn opgenomen in de implementatietabel.
Kennislacunes
Tijdens de ontwikkeling van deze module is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvraag. Er is nagegaan of (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Mocht dit bij deze module het geval zijn, dan is er een aanbeveling voor het doen van onderzoek opgenomen in de Kennislacunes. Deze zijn te vinden bij de aanverwante producten.
Commentaar- en autorisatiefase
De conceptmodules zijn aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen, instanties en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren zijn de conceptmodules aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve modules zijn aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd. De commentaartabel is op te vragen bij het Kennisinstituut via secretariaat@kennisinstituut.nl
Literatuur
Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, et al. AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348.
Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. https://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site.html
Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.
Schünemann HJ, Oxman AD, Brozek J, et al. Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ. 2008;336(7653):1106-10. doi: 10.1136/bmj.39500.677199.AE. Erratum in: BMJ. 2008;336(7654). doi: 10.1136/bmj.a139. PubMed PMID: 18483053.
Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen: stappenplan. Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
Zoekverantwoording
Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.