De afgelopen jaren zijn er steeds meer ziektemodulerende behandelingen voor MS beschikbaar gekomen. Jaarlijks wordt er in Nederland meer dan 200 miljoen euro uitgegeven aan MS medicatie. Uit een Canadese studie blijkt dat medicatiekosten de grootste kostenpost in de behandeling van MS zijn (Khakban, 2022). Zonder maatregelen van de Rijksoverheid zouden de prijzen van medicijnen elk jaar stijgen (Rijksoverheid, 2022). Interventies om te komen tot een meer kosteneffectieve inzet van MS medicatie zijn daarom belangrijk om MS zorg betaalbaar en toekomstbestendig te houden. Deze module richt zich op de doelmatigheid van anti-CD20 monoklonale antilichamen en orale medicatie.

Deze samenvatting bestaat uit 3.1 ‘Beschrijving model’, 3.2 ‘Resultaten model: Doelmatigheid van anti-CD20 monoklonale antilichamen’ en 3.3 ‘Resultaten model: Doelmatigheid van orale medicatie’.

3.1 Beschrijving model

3.1.1 Model structuur

Het ErasmusMC/iMTA MS model simuleert de hele levensduur van een relapsing MS patiënt vanaf het moment van diagnose tot overlijden. Patiënten worden ingedeeld op basis van hun Expanded Disability Status Scale score (EDSS score) en het type MS (RRMS of SPMS) in een zogeheten ‘gezondheidstoestand’. Een gezondheidstoestand vertegenwoordigt een fase van de ziekte met een relatief homogeen klinisch beeld. In iedere gezondheidstoestand heeft de patiënt risico op een relapse, ernstige bijwerking, progressie van de ziekte (EDSS score) of overlijden. In Figuur 1 zijn de verschillende gezondheidstoestanden over de levensduur weergegeven.

De kans op ziekteprogressie is gebaseerd op ‘natural history’ data van de British Columbia MS (BCMS) database (Palace, 2014). De kans op een relapse is gebaseerd op de placebo armen in randomised controlled trials (RCTs) gepubliceerd na 2005 (Huygens, 2021; Corsten, 2023). Deze risico’s kunnen kleiner worden door de effectiviteit van de ziektemodulerende therapieën op basis van gegevens uit een netwerk meta-analyse (NMA) (Corsten, 2023).

3.1.2 Perspectief

De analyses met het ErasmusMC/iMTA MS model die in deze module worden besproken zijn uitgevoerd vanuit een maatschappelijk perspectief. Dit betekent dat eventuele besparingen voor individuele ziekenhuizen door onderhandelde prijzen die lager zijn dan de publieke lijstprijzen (zoals vermeld op Farmacotherapeutisch Kompas) niet meegenomen zijn in het model, omdat deze besparingen niet noodzakelijkerwijs doorvloeien naar de premiebetaler en dus de samenleving. Dit betekent dat er verschillen kunnen zijn tussen een ‘business case’ voor een ziekenhuis en wat het meest doelmatig is voor de gehele samenleving. In sectie 2.1.8 is een nadere toelichting te vinden over de verschillen in financiële vergoedingen tussen intramurale en extramurale ziektemodulerende behandelingen en de invloed die dat heeft op de uitkomsten van het model.

3.1.3 Klinische beslisregels voor switchen in het model

Gebaseerd op de MS richtlijn van de Nederlandse Vereniging voor Neurologie (NVN) uit 2021 zijn klinische beslisregels opgesteld die het switchen tussen ziektemodulerende therapieën in de klinische praktijk zo goed mogelijk weerspiegelen (NVN, 2021). In het model kunnen patiënten switchen wanneer zij bijwerkingen of ziekteactiviteit ervaren. Ziekteactiviteit is hierbij gedefinieerd als: een ernstige relapse (18.7% van de relapses; Nickerson, 2015), zowel een relapse als ziekteprogressie binnen één jaar, een relapse gedurende twee achtereenvolgende jaren op eerstelijnstherapieën en 50% van de patiënten met een relapse gedurende twee achtereenvolgende jaren op tweedelijnstherapieën. In het geval van bijwerkingen op een eerstelijnstherapie (lijn 1a) switchen patiënten eerst naar een andere eerstelijnstherapie (lijn 1b). In geval van ziekteactiviteit switchen patiënten meteen naar een tweedelijnstherapie (lijn 2). Vervolgens kunnen patiënten naar een volgende tweedelijnstherapie (lijn 3) switchen bij bijwerkingen of ziekteactiviteit. Voor patiënten die op lijn 3 bijwerkingen of ziekteactiviteit krijgen is alleen alemtuzumab beschikbaar als ‘last-resort’ behandeling. Echter, wegens de algemene terughoudendheid in het veld om alemtuzumab voor te schrijven is de assumptie gedaan dat slechts 10% van de patiënten die op lijn 3 bijwerkingen of ziekteactiviteit heeft zal switchen naar alemtuzumab (lijn 4). Deze regels zijn schematisch weergeven in Figuur 2.

3.1.4 Geïncludeerde ziektemodulerende therapieën

De volgende ziektemodulerende therapieën waren op het moment van de analyses beschikbaar in Nederland en daarom geïncludeerd in het model: interferon-ß (IFNB), dimethylfumaraat 240 mg (DMF), teriflunomide 14 mg (TER), glatirameeracetaat 20 mg (GLA), ponesimod 20 mg (PON), ozanimod 1 mg (OZA), fingolimod 0.5 mg (FIN), natalizumab 300 mg (NAT), cladribine 3.5 mg/kg (CLA), ocrelizumab 600 mg (OCR), ofatumumab 20 mg (OFA), en alemtuzumab 12 mg (ALE). Glatirameeracetaat 40 mg is niet meegenomen omdat de RCT alleen 12-weken ‘confirmed disease progression’ rapporteerde (Khan, 2013). Daarnaast is siponimod niet meegenomen omdat het niet geregistreerd is voor RRMS. Het doelmatigheidsmodel kan geen uitspraak doen over de verschillen tussen dimethylfumuraat en diroximelfumuraat. Dit is het gevolg van afwezigheid van data. De indeling in lijnen is weergegeven in Tabel 1.

Figuur 1. Schematische weergave van de gezondheidstoestanden.

Figuur 2. Schematische weergave van switchen tussen ziektemodulerende therapieën.

Tabel 1. Indeling ziektemodulerende therapieën in lijnen in het ErasmusMC/iMTA MS model

 3.1.5 Kosten

De kosten van de ziektemodulerende therapieën in het ErasmusMC/iMTA MS model zijn gebaseerd op lijstprijzen (1 april 2022): de publieke prijzen zoals bekend op Farmacotherapeutisch Kompas waarin lokale prijsonderhandelingen niet zijn meegenomen (Corsten, 2023). De laagst geprijsde optie is gebruikt (ongeacht of deze generiek of originator is) voor alle ziektemodulerende therapieën.

Naast de kosten van ziektemodulerende therapieën worden ook andere kosten binnen de gezondheidszorg meegenomen, namelijk kosten van: toediening en/of monitoring van ziektemodulerende therapieën, overig zorggebruik gerelateerd aan de EDSS score (inclusief policontroles, diagnostiek, ziekenhuisopnames, overige medicatie, hulpmiddelen en maatschappelijke dienstverlening, zie Tabel 2) (Uitdehaag, 2017), behandeling van een relapse (€1,886) (Uitdehaag, 2017), behandeling van ernstige bijwerkingen (progressieve multifocale leuko-encefalopathie: €36,889 en schildklierproblemen: jaar 1 €811, jaar 2+ €68) en kosten die gepaard gaan met het switchen van een behandeling (extra MRI en polibezoeken, €578) (Corsten, 2023; Huygens, 2021). In Tabel 3 staan de kosten per geneesmiddel, inclusief de gemiddelde toedienings- en monitoringskosten. Naast gezondheidszorg gerelateerde kosten worden ook maatschappelijke kosten buiten de gezondheidszorg (mantelzorg en productiviteitsverliezen) geïncludeerd in het model (Uitdehaag, 2017). De kosten van mantelzorg staan in Tabel 2. De maatschappelijke kosten van productiviteitsverliezen zijn €988 voor tijdelijke afwezigheid door een relapse en €13,977 wanneer een patiënt stopt met werken (Huygens, 2021).

Tabel 2. Maandelijkse kosten van overig zorggebruik en informele zorg voor MS patiënten in Nederland (in €)

Tabel 3. Jaarlijkse kosten van ziektemodulerende therapieën (inclusief toediening en/of monitoring) voor MS patiënten in Nederland (2022, in €)

*Geen geneesmiddelkosten na jaar 2 voor alemtuzumab en cladribine.

3.1.6 Klinische uitkomstmaten en kwaliteit van leven

De effectiviteit van behandelsequenties voor MS patiënten wordt gemeten in het aantal relapses gedurende de levensduur van de patiënt, de tijd tot EDSS score 6 en het aantal voor kwaliteit-gecorrigeerde levensjaren (ofwel quality-adjusted life years, QALYs). De kwaliteit van leven is afhankelijk van de EDSS score (Uitdehaag, 2017) en kan tijdelijk afnemen vanwege een relapse of ernstige bijwerking (PML en schildklierproblemen).

3.1.7 Doelmatigheid

Doelmatigheid van een interventie wordt meestal uitgedrukt in de additionele kosten per gewonnen QALY ten opzichte van een andere interventie (ook wel de incrementele kosten-effectiviteitsratio, IKER, genoemd). Deze uitkomstmaat is echter minder geschikt voor het vergelijken van meer dan twee gezondheidszorginterventies. Daarom worden de doelmatigheidsresultaten van dit model weergegeven in de ‘net health benefit’ (NHB). Deze NHB gebruikt dezelfde gegevens als de IKER, namelijk de totale kosten en QALYs van gezondheidszorginterventies. De formule van de NHB is: totale QALYs – (totale kosten/referentiewaarde). Hierbij worden de totale kosten uitgedrukt in het aantal QALYs dat hiermee tenminste behaald zou moeten worden volgens de referentiewaarde voor kosten per QALY. Deze referentiewaarde is €50,000 per QALY voor MS in Nederland (Huygens, 2021). Hoe hoger de NHB, ‘hoe meer waar voor het geld’ of hoe doelmatiger de behandeling.

3.1.8 Aannames en beperkingen

Zoals iedere modelmatige versimpeling van de werkelijkheid heeft het ErasmusMC/iMTA MS model een aantal beperkingen. Ten eerste zijn de kansen op ziekteprogressie (in termen van verandering in EDSS score) gebaseerd op een verouderde database. De BCMS bestaat uit 7,335 onbehandelde Canadese patiënten (1980-1995) met een mediane follow-up van 6.4 jaar (Palace, 2014). Dit is echter de enige beschikbare databron van voldoende omvang met onbehandelde patiënten, waarin voldoende transities tussen EDSS scores zijn geobserveerd om het verloop van de ziekte zonder behandeling goed in kaart te kunnen brengen. Deze databron wordt in de meeste MS modellen gebruikt (Zimmermann, 2018; Piena, 2021). Epidemiologisch data suggereren de ontwikkeling van MS naar een milder beloop door de tijd, waardoor de toepasbaarheid van deze historische data op actuele patiënten onzeker is (Sorensen, 2020). Mogelijk heeft dit invloed op de absolute resultaten van het model, maar omdat deze data voor alle ziektemodulerende therapieën gebruikt wordt heeft het geen invloed op de relatieve verschillen, en daarmee de rangschikking, tussen medicijnen in het model.

Ten tweede wordt aangenomen dat de relatieve effectiviteit van de ziektemodulerende therapieën (gebaseerd op Corsten, 2023) gelijk is ongeacht in welke lijn ze gegeven worden. RCTs maken namelijk doorgaans geen onderscheid tussen de lijnen. Ook zijn er verschillen tussen designs en de inclusiecriteria van trials waarvan het niet altijd duidelijk is hoe ze invloed hebben op de primaire eindpunten van de studies (Sormani, 2017). Dit maakt de resultaten van de NMA onzeker, maar de onzekerheden zijn niet groot genoeg om geen NMA uit te voeren. Een afname van het effect van eerstelijns therapieën in cohorten met een oudere leeftijd is gerapporteerd (Weideman, 2017). De data hiervoor is echter onzeker en kent methodologische zwakten waardoor er niet goed voor valt te corrigeren.

Ten derde worden de resultaten van relatief kortlopende RCTs geëxtrapoleerd naar een langere behandelduur. We trachten dit te ondervangen door bij de NMA voor ziekteprogressie altijd de 24 i.p.v. 12 weken EDSS progressie meting te gebruiken, maar evengoed wordt in het model de effectiviteit verder doorgetrokken dan 6 maanden op basis van de assumptie van blijvende effectiviteit. Bij relapses blijft de relatieve effectiviteit gelijk na extrapolatie, maar neemt de achtergrondkans op een relapse af met de leeftijd, waardoor ook de absolute kans op een relapse daalt over tijd.

Ten vierde zijn de kosten van ziektemodulerende behandelingen gebaseerd op lijstprijzen. Deze prijzen kunnen veranderen na afloop van patent of door andere omstandigheden zoals prijsonderhandelingen. De lagere prijzen na prijsonderhandelingen zijn niet publiek bekend en daarom niet meegenomen in het model. De gevolgen van prijsonderhandelingen zijn verschillend voor extramurale geneesmiddelen in het geneesmiddelen vergoedingssysteem (GVS, zoals fingolimod) en intramurale geneesmiddelen (add-ons, zoals natalizumab). Voor extramurale geneesmiddelen is het mogelijk dat een individueel ziekenhuis een lagere prijs dan de lijstprijs onderhandelt met een farmaceut. Echter, wanneer het verschil tussen de onderhandelde prijs en de lijstprijs niet ten gunste komt van de premiebetaler, is er vanuit een maatschappelijke doelmatigheidsanalyse geen daadwerkelijk voordeel behaald voor de samenleving. De kosten van de lijstprijs worden dan nog steeds opgebracht door de premiebetaler en het verschil tussen de lijstprijs en de onderhandelde prijs gaan naar een andere partij in de zorg (in dit voorbeeld het ziekenhuis). Daarom is het in het geval van extramurale geneesmiddelen geen beperking dat de lagere onderhandelde prijzen niet meegenomen worden in het doelmatigheidsmodel. Ook voor intramurale geneesmiddelen (add-ons) kan een individueel ziekenhuis een lagere prijs onderhandelen met een farmaceut. De kosten van add-ons worden door de zorgverzekeraar aan het ziekenhuis vergoed. Als de zorgverzekeraar het vermoeden heeft van succesvolle onderhandelingen in het ziekenhuis kunnen zij er voor kiezen om een lager tarief te vergoeden aan het ziekenhuis dan het add-on tarief (= de lijstprijs). In dat geval zijn er mogelijk wel maatschappelijke besparingen die ten gunste komen van de premiebetaler, omdat de lagere kosten van de zorgverzekeraar zich waarschijnlijk wel vertalen in een lagere zorgverzekeringspremie. Helaas is het gezien het geheime karakter van dit soort prijsonderhandelingen niet mogelijk dit mee te nemen in het doelmatigheidsmodel. In het algemeen kan gesteld worden dat de bevindingen uit een doelmatigheidsmodel een momentopname zijn op basis van de publiek bekende lijstprijzen en ziektemodulerende therapieën die op het moment van analyse gelden.

Ten slotte houdt het model geen rekening met patiënt-specifieke factoren (zoals kinderwens, comorbiditeit of toedieningsvorm). Deze zullen in klinische besluitvorming altijd meegewogen worden. Hierbij gaat het model uit van een ‘gemiddelde’ patiënt met aanvalsgewijze MS en actieve ziekte zoals deze in de klinische trials geïncludeerd is, en zullen prognostische factoren die samenhangen met meer/ minder actieve ziekte niet in het model meegewogen worden (Rotstein, 2019).

3.2 Resultaten model: Doelmatigheid van anti-CD20 monoklonale antilichamen

3.2.1 Ofatumumab vs ocrelizumab

Voor de behandeling van RRMS zijn er twee geregistreerde anti-CD20 monoklonale antilichamen (ocrelizumab en ofatumumab). Rituximab wordt ‘off-label’ gebruikt en de registratie van ublituximab wordt verwacht. Hieronder beschrijven we de doelmatigheid van ocrelizumab en ofatumumab.

Uit de NMA blijkt dat de puntschatting van de effectiviteit voor het reduceren van relapses van ofatumumab vs placebo (RR 0.30, 95%CI 0.22 tot 0.42) gunstiger is dan die van ocrelizumab vs placebo (RR 0.4, 95%CI 0.30 tot 0.52) (Corsten, 2023; Smets, 2023). Echter, het relatief risico op ziekteprogressie is gunstiger voor ocrelizumab vs placebo (RR 0.45, 95%CI 0.31 tot 0.61) dan ofatumumab vs placebo (RR 0.55, 95%CI 0.34 tot 0.88) (Corsten, 2023; Smets, 2023).

Relapses hebben door hun beperkte duur en beperkte aantal over de levensduur minder invloed op het totaal aantal voor kwaliteit gecorrigeerde levensjaren (QALYs) dan ziekteprogressie. De puntschatting van het doelmatigheidsmodel toont dat ocrelizumab meer QALYs oplevert dan ofatumumab (Smets, 2023). De totale kosten zijn hoger voor ocrelizumab dan voor ofatumumab en deze patronen herhalen zich voor toediening in de tweede lijn (Tabel 4) (Smets, 2023). Het aantal relapses over de levensduur zal met ocrelizumab als eerstelijnsbehandeling hoger liggen dan met ofatumumab (3.9 vs. 3.5), maar daarentegen is de tijd tot EDSS6 met ocrelizumab langer dan met ofatumumab (26.6 vs. 24.7 jaar) (Smets, 2023). Deze patronen herhalen zich bij voorschrijven in de tweede lijn (Smets, 2023).

De onzekerheidsanalyse toont aan dat voor gebruik in de eerste en tweede lijn en bij een doelmatigheidsdrempel van €50,000 per QALY, ocrelizumab in respectievelijk 65% en 64% de meest doelmatige keuze is (Smets, 2023). Dat kan worden geïnterpreteerd als een uiterst onzeker voordeel voor ocrelizumab vs ofatumumab in de eerste lijn waar geen sterke conclusies aan verbonden kunnen worden. Figuur 3 toont onzekerheidsanalyse van de tweede lijn, met daarin duidelijk zichtbaar dat de analyses zowel boven (niet doelmatig) als onder (wel doelmatig) de referentielijn vallen.

Tabel 4. Kosten en QALYs door voorschrijven ocrelizumab of ofatumumab in de eerste of tweede lijn.

* Behandelsequentie is meeste doelmatige behandelsequentie uit de deterministische analyse. OCR = ocrelizumab, CLA = cladribine, NAT = natalizumab, ALE = alemtuzumab, OFA = ofatumumab, GLA = glatirameracetaat, INFB = interferon-ß.

Figuur 3. Resultaten van onzekerheidsanalyse voor behandelsequenties met ocrelizumab of ofatumumab in de tweede lijn.

De vergeleken sequenties zijn hier interferon-ß (lijn 1)-glatirameeracetaat (lijn 1b)-ocrelizumab/ofatumumab (lijn 2)-cladribine (lijn3) -alemtuzumab (lijn 4). The onderbroken lijn weerspiegelt de kosten per QALY referentiewaarde van €50,000/QALY.

Afkortingen: OCR = ocrelizumab, OFA = ofatumumab, QALY = quality adjusted life year.

3.2.2 Rituximab

Er zijn geen goede gerandomiseerde studies naar de effectiviteit van rituximab op ziekteprogressie bij MS. In de RIFUND-MS trial werd in 3/98 patiënten met rituximab en in 16/97 patiënten in de dimethylfumaraat groep een exacerbatie gezien (Svenningsson, 2022). Er was een achteruitgang in EDSS score in 10/98 patiënten met rituximab en in 5/97 patiënten met dimethylfumaraat. Dit is in contrast met de indirecte vergelijking tussen dimethylfumaraat en ocrelizumab zoals gedaan in de NMA, waarbij de puntschatter voor effect op EDSS progressie superieur is voor ocrelizumab. Hierbij dient opgemerkt te worden dat de OPERA-studie een grotere steekproefgrootte (ocrelizumab n=827, Interferon-ß n=829) en daarmee meer power had om een effect van behandeling op EDSS progressie ten opzichte van interferon-ß aan te tonen (Hauser, 2017), in vergelijking met de RIFUND-MS trial (Svenningsson, 2022). Hetzelfde geldt voor de ASCLEPIOS studies, waarbij het effect op EDSS progressie tussen ofatumumab (n=946) versus teriflunomide (n=936) onderzocht werd (Hauser, 2020). Aangezien effect op EDSS progressie een grote invloed heeft op uiteindelijke kosteneffectiviteit, is het niet mogelijk een doelmatigheidsanalyse uit te voeren voor rituximab met de data van de RIFUND-MS trial. Het model kan echter wel gebruikt worden om te onderzoeken hoe effectief rituximab zou moeten zijn om een even doelmatige (off-label) keuze te zijn als de meest doelmatige sequentie met ocrelizumab in de eerste lijn (ocrelizumab-cladribine-natalizumab-alemtuzumab). Omdat rituximab lager geprijsd is dan ocrelizumab zou rituximab maar een relatief risico vs. placebo op ziekteprogressie van 0.8 hoeven hebben. Beperkte observationele data suggereren in kleine groepen een vergelijkbaar effect van beide middelen op ziekteprogressie in PPMS. Alcalá (2022) rapporteerde na gemiddeld 18 maanden follow-up progressie in 15/49 deelnemers behandeld met rituximab en 11/46 deelnemers behandeld met ocrelizumab.

3.3 Resultaten model: Doelmatigheid van orale medicatie

3.3.1 Doelmatigheid van S1P modulatoren

Voor de behandeling van relapsing remitting MS zijn er drie geregistreerde S1P modulatoren: fingolimod, ozanimod en ponesimod. Uit de NMA blijkt dat de puntschatting van de effectiviteit voor het reduceren van relapses voor fingolimod het meest gunstig is in vergelijking met ozanimod en ponesimod (zie Tabel 5).

Uit het doelmatigheidsmodel blijkt dat relapses door hun beperkte duur en beperkte aantal over de levensduur minder invloed hebben op het totaal aantal QALYs dan ziekteprogressie. De puntschatting van het doelmatigheidsmodel laat zien dat in zowel de eerste als tweede lijn ponesimod de meeste QALYs oplevert en de laagste kosten heeft ten opzichte van behandelsequenties met ozanimod of fingolimod (zie Tabel 6). Het voorschrijven van ponesimod in de eerste lijn (gemiddelde behandelduur 8.9 jaar) bespaart gemiddeld respectievelijk €62,354 en €43,850 ten opzichte van fingolimod en ozanimod gedurende de levensduur van de patiënt, met in achtneming van zowel geneesmiddelkosten, zorgkosten als maatschappelijke kosten. Deze kostenbesparing wordt vooral verklaard door het vertragen van ziekteprogressie en daarmee gepaard gaande kosten. In de tweede lijn bespaart het voorschrijven van ponesimod respectievelijk €55,798 en €17,472 ten opzichte van fingolimod en ozanimod. In Figuur 4 wordt de onzekerheid rondom de resultaten weergeven. Ondanks de onzekerheid is ponesimod de meest doelmatige S1P modulator in de eerste lijn, omdat meer dan 90% van de puntschattingen onder de referentiewaarde van €50,000 per QALY liggen.

De resultaten van de RCTs voor de S1P-modulatoren over ziekteprogressie zijn onzeker omdat de RCTs hier niet op gepowered zijn, maar op de annualized relapse rate. Om rekening te houden met deze onzekerheid is een sensitiviteitsanalyse gedaan waarbij voor EDSS progressie het gemiddelde van de effectiviteit op ziekteprogressie van fingolimod, ponesimod en ozanimod is toegepast voor alle drie de S1P-modulatoren (met andere woorden, we gaan er van uit dat de S1P modulatoren gelijke effectiviteit hebben wat betreft het afremmen van ziekteprogressie) (Corsten, 2023). De resultaten van deze gevoeligheidsanalyse bevestigen de resultaten uit de oorspronkelijke analyse: ponesimod is nog steeds de meest doelmatige eerste en tweedelijnstherapie in ons model (Corsten, 2023). In tegenstelling tot de eerdere analyse was ozanimod in deze gevoeligheidsanalyse doelmatiger dan fingolimod (Corsten, 2023).

Tabel 5. Resultaten van de netwerk meta-analyse voor S1P-modulatoren (Corsten, 2023)

Tabel 6. Resultaten van de doelmatigheidsanalyse waarbij behandelsequenties gecombineerd zijn op basis van de S1P modulator in de eerste of tweede lijn gedeeld door het totaal aantal sequenties.

_{Afkortingen: DMT: disease modifying treatment, FIN: fingolimod, PON: ponesimod, OZA: ozanimod, QALY: quality-adjusted life year, NHB: net health benefit, EDSS: Expanded Disability Status Scale, NA: not applicable}

Figuur 4. Resultaten van onzekerheidsanalyse voor behandelsequenties die beginnen met fingolimod (FIN-IFNB-CLA-OCR-ALE, lichtpaars) of ozanimod (OZA-IFNB-CLA-OCR-ALE, donker paars) in vergelijking met ponesimod (PON-IFNB-CLA-OCR-ALE). The onderbroken lijn weerspiegelt de kosten per QALY referentiewaarde van €50,000/QALY. (Afkortingen: PON: ponesimod, FIN: fingolimod, OZA: ozanimod, IFNB: interferon-ß, CLA: cladribine, OCR: ocrelizumab, ALE: alemtuzumab)

3.3.2 Doelmatigheid van orale ziektemodulerende therapieën

Orale therapieën kunnen in eerste en latere lijnen worden voorgeschreven, uitgaande van een escalatie strategie. Tot de eerstelijns orale therapieën behoren dimethylfumuraat, teriflunomide, ozanimod, ponesimod en fingolimod. Tot de tweede lijn behoren ozanimod, ponesimod, fingolimod en cladribine. De meest doelmatige eerstelijns orale therapie is ponesimod (Tabel 7). De meest doelmatige tweedelijns orale therapie is cladribine (Tabel 8).

3.3.3 Fumuraat-esters

Het doelmatigheidsmodel kan geen uitspraak doen over de verschillen tussen dimethylfumuraat en diroximelfumuraat. Dit is het gevolg van afwezigheid van data.

Tabel 7. Resultaten van de doelmatigheidsanalyse waarbij behandelsequenties gecombineerd zijn op basis van de orale DMT in de eerste lijn gedeeld door het totaal aantal sequenties.

Afkortingen: DMT: disease modifying treatment, FIN: fingolimod, PON: ponesimod, OZA: ozanimod, TER: teriflunomide, DMF: dimethylfumaraat, QALY: quality-adjusted life year, NHB: net health benefit, EDSS: Expanded Disability Status Scale, NA: not applicable

Tabel 8. Resultaten van de doelmatigheidsanalyse waarbij behandelsequenties gecombineerd zijn op basis van de orale DMT in de tweede lijn gedeeld door het totaal aantal sequenties

Afkortingen: DMT: disease modifying treatment, FIN: fingolimod, PON: ponesimod, OZA: ozanimod, CLA: cladribine, QALY: quality-adjusted life year, NHB: net health benefit, EDSS: Expanded Disability Status Scale, NA: not applicable

4. Bewijskracht van de literatuur

Voor deze deelvraag is geen PICO geformuleerd en is geen literatuursearch is uitgevoerd. Daarom is geen GRADE beoordeling uitgevoerd.

5. Conclusies model

Doelmatigheid anti-CD20 monoklonale antilichamen

Eerste in sequentie kosten-effectiviteitsmodel

Er is geen duidelijk doelmatigheidsverschil tussen ofatumumab en ocrelizumab bij RRMS patiënten vanuit maatschappelijk perspectief.

Tweede in sequentie kosten-effectiviteitsmodel

Er is geen duidelijk doelmatigheidsverschil tussen ofatumumab en ocrelizumab bij RRMS patiënten vanuit maatschappelijk perspectief.

Rituximab

Indien uit wetenschappelijke studies blijkt dat rituximab niet inferieur is aan andere ziektemodulerende therapieën wat betreft de risicoreductie op ziekteprogressie is dit het meest doelmatige anti-CD20 monoklonale antilichaam.

Doelmatigheid S1P modulatoren

Eerste lijn

Ponesimod is de meest doelmatige S1P modulator in de eerste lijn bij RRMS patiënten vanuit maatschappelijk perspectief.

Tweede lijn

Ponesimod is de meest doelmatige S1P modulator in de tweede lijn bij RRMS patiënten vanuit maatschappelijk perspectief.

Doelmatigheid orale therapieën

Eerste lijn

Ponesimod is de meest doelmatige orale therapie in de eerste lijn bij RRMS patiënten vanuit maatschappelijk perspectief.

Tweede lijn

Cladribine is de meest doelmatige orale therapie in de tweede lijn bij RRMS patiënten vanuit maatschappelijk perspectief.

Bij het beantwoorden van deze deelvraag heeft de werkgroep voornamelijk gebruikt gemaakt van het ErasmusMC/iMTA MS model (Huygens, 2021; Versteegh, 2021; Corsten, 2023). Daarnaast is de uitgangsvraag beantwoord met behulp van 1) eerder geformuleerde standpunten vanuit o.a. de Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie (KNMP), College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG), de Federatie Medisch Specialisten, 2) consensus artikelen, 3) de expertise van de werkgroep die uit verschillende disciplines bestaat, en 4) bestaande lokale afspraken met betrekking tot doelmatigheid.

ErasmusMC/iMTA MS model

In 2020 is door het Institute of Medical Technology Assessment (iMTA) met MS centrum ErasMS van het Erasmus MC het Erasmus MC/iMTA MS model ontwikkeld. Dit is een rekenkundig model dat de doelmatigheid (ofwel kosteneffectiviteit) van sequenties van ziektemodulerende therapieën voor MS in Nederland kan berekenen. Van dit model zijn verschillende wetenschappelijke publicaties verschenen (Huygens, 2021; Versteegh, 2021; Corsten, 2023, Smets, 2023). Dit model is opgesteld conform de nationale richtlijnen voor economische evaluaties (Zorginsitituut, 2016). Hieronder volgt een korte beschrijving van het model. Daarna zullen resultaten van doelmatigheidsberekeningen beschreven worden die kunnen helpen bij het maken van keuzes tussen S1P modulatoren, tussen anti-CD20 monoklonale antilichamen en tussen verschillende orale ziektemodulerende therapieën.