Ziektemodulerende middelen bij eerste relapse MS en behandelindicatie
Uitgangsvraag
Welke ziektemodulerende middelen te gebruiken bij patiënten met een eerste relapse én met een indicatie voor behandeling?
Aanbeveling
Bespreek met patiënt de keuzeopties voor ziektemodulerende therapie. In de afwegingen dienen de volgende factoren meegenomen te worden:
- patiënt voorkeuren
- prognostische factoren:
- klinisch prognostische factoren zijn:
- aantal relapses in het afgelopen jaar
- ernst van relapses
- mate van herstel
- symptomen herleidbaar tot lokalisaties infratentorieel of myelum
- diagnostische prognostische factoren zijn:
- op MRI scan het aantal en grootte van T2 laesies op voor MS karakteristieke lokalisatie en aantal lokalisaties.
- prognostisch ongunstig zijn:
- gadolinium aankleurende laesies
- laesies infratentorieel en/of myelum
- unieke oligoclonale banden in liquor.
- prognostisch ongunstig zijn:
- op MRI scan het aantal en grootte van T2 laesies op voor MS karakteristieke lokalisatie en aantal lokalisaties.
- klinisch prognostische factoren zijn:
- comorbiditeit
- huidige of toekomstige zwangerschapswens
- veiligheid van een behandeling
Overweeg bij patiënten met een eerste relapse te starten met een over het algemeen veiliger maar minder effectieve ziektemodulerende therapie. Bespreek hierbij met de patiënt welke behandeldoelen en voorkeuren voor hem/haar het meest relevant zijn en neem deze mee in de uiteindelijke beslissing.
Overweeg bij patiënten met een eerste relapse op basis van een zeer actieve relapsing remitting MS direct te starten met een meer effectieve maar meer risicovolle ziektemodulerende therapie. Bespreek hierbij met de patiënt welke behandeldoelen en voorkeuren voor hem/haar het meest relevant zijn en neem deze mee in de uiteindelijke beslissing.
* klinisch en / of radiologisch
Behandel patiënten met alemtuzumab alleen in een centrum met uitgebreide expertise in MS behandeling. Alemtuzumab mag niet voorgeschreven worden aan mensen met een eerste relapse.
Behandel patienten met een eerste relapse niet met mitoxantron tenzij het verwachte resultaat opweegt tegen de potentiële ernstige risico’s en er geen alternatieve behandeling beschikbaar is.
Overwegingen
Waarden en voorkeuren
Uit studies (Wilson et al., 2014; Bottomley et al., 2017; Utz et al., 2014) blijkt dat de keuze van een patiënt tussen de verschillende middelen hoofdzakelijk wordt bepaald door de volgende factoren:
- preventie van progressie van de ziekte,
- mate van klinische verbetering,
- de ernst van de bijwerkingen,
- de toedieningsweg en de toedieningsfrequentie
Volgens de richtlijncommissie verschillen patiënten in hun afweging van deze factoren omdat sommige patiënten bijvoorbeeld meer gewicht zullen toekennen aan de mate van klinische verbetering, terwijl andere patiënten de ernst van de bijwerkingen zwaarder zullen laten wegen. Het is daarom van belang met de patiënt de bijwerkingen, toedieningsweg en dergelijke te bespreken.
Professioneel perspectief
In onze analyses kon dimethylfumaraat niet meegenomen worden omdat er geen RCT uitgevoerd is bij mensen met een eerste relapse en behandeling met dimethylfumaraat. Volgens de huidig geldende McDonald criteria 2017 zullen de patiënten die in betrokken studies geïncludeerd zijn deels nog voldoen aan de huidige diagnose CIS en voor een flink deel tegenwoordig relapsing remitting MS genoemd worden. Zoals besproken in de module ‘Start ziektemodulerende middelen bij eerste relapse MS’ is het advies om bij alle patiënten met een eerste relapse verdacht voor MS starten met een ziektemodulerende middel te overwegen. Gezien de balans tussen effectiviteit en veiligheid (Klotz et al., 2019) gecombineerd met kennis over natuurlijk ziektebeloop na een eerste relapse (Chard et al., 2011, Tintore et al., 2015) is het advies om bij patiënten die voldoen aan de McDonald 2017 criteria voor CIS te overwegen te starten met een eerstelijnsmiddel voor MS. Bij zeer actieve ziekte (zie Definitie en begrippen) of zwaarwegend prognostisch ongunstige factoren kan gekozen worden voor direct hoog-effectieve (tweedelijns-) therapie. Voor de behandeling van patiënten met een eerste relapse die voldoen aan de diagnose relapsing remitting MS wordt verwezen naar de module “Relapsing remitting MS en ziektemodulerende middelen”. Filippini et al. (2017) heeft de resultaten van de netwerk meta-analyse als volgt samengevat: “We found no differences between the included drugs with respect to the hazard of conversion to CDMS. Interferon beta-1a (Rebif®) and teriflunomide were associated with fewer dropouts because of AEs compared with interferon, beta-1b, cladribine and glatiramer acetate (but…) with substantial uncertainty”.
Balans van gewenste en ongewenste effecten
Ad effectiviteit:
Volgens de werkgroep verschillen de verschillende eerstelijnsmiddelen onderling niet of nauwelijks in hun effect op conversie naar klinische definitieve MS. Het tweedelijnsmiddel cladribine laat een groter effect zien dan alle eerstelijnsmiddelen. De werkgroep gaat er van uit dat bij deze patiëntengroep ook de niet onderzochte tweedelijnsmiddelen effectiever zijn dan de eerstelijnsmiddelen.
Ad stoppen met medicatie vanwege bijwerkingen:
Volgens de werkgroep verschillen de genoemde eerstelijnsmiddelen onderling niet of nauwelijks in hun effect op stoppen met medicatie vanwege bijwerkingen. Het tweedelijnsmiddel heeft een wat groter effect, maar dit wordt niet als klinisch relevant beschouwd. Volgens de werkgroep zijn de verschillen tussen de genoemde eerstelijnsmiddelen in hun effect op stoppen met studiedeelname vanwege bijwerkingen niet klinisch relevant.
De werkgroep meent dat er niet of nauwelijks verschil lijkt te bestaan in de netto-baten (balans van gewenste en ongewenste effecten) tussen de eerstelijnsmiddelen. De netto-baten zijn echter onzeker gegeven de (zeer) lage kwaliteit van bewijs.
Kosten en middelen
Informatie over kosteneffectiviteit op basis van Nederlandse studies is volgens de richtlijncommissie niet beschikbaar. Voor CIS-patiënten in het Verenigd Koninkrijk blijkt van de vier ziektemodulerende middelen – interferon β-1a, peginterferon β-1a, interferon β-1b en glatirameeracetaat – glatirameeracetaat het meest kosteneffectief (Melendez-Torres et al., 2017). In welke mate deze resultaten te extrapoleren zijn naar de Nederlandse situatie is ongewis.
De aanbevelingen sluiten (grotendeels) aan op de bestaande praktijk en zullen dan ook waarschijnlijk niet of nauwelijks leiden tot toename van de kosten.
Aanvaardbaarheid en haalbaarheid
In het kader van haalbaarheid: alle genoemde eerstelijns middelen (interferon-β/peginterferon-β, glatirameeracetaat, teriflunomide, dimethylfumaraat) worden vergoed voor relapsing remitting MS. Volgens het huidige vergoedingsstelsel worden alleen interferon-β en glatirameeracetaat vergoed voor patiënten met een CIS. Volgens de nieuwe McDonald criteria (2017) zal de diagnose relapsing remitting MS sneller gesteld worden dan volgens de oude criteria. Cladribine en fingolimod worden alleen vergoed als een eerstelijns middel niet voldoende effectief is.
Alle genoemde eerstelijns middelen (interferon-β/peginterferon-β, glatirameeracetaat, teriflunomide, dimethylfumaraat) worden vergoed voor relapsing remitting MS. Volgens het huidige vergoedingsstelsel worden alleen interferon-β en glatirameeracetaat vergoed voor patiënten met een CIS. Volgens de nieuwe McDonald criteria (2017) zal de diagnose relapsing remitting MS sneller gesteld worden dan volgens de oude criteria. Patienten die aan de huidige criteria van CIS voldoen komen volgens de geldende vergoedingsregels alleen in aanmerking voor interferon-β en glatirameeracetaat. Voor patienten is dat niet aanvaardbaar. De werkgroep is van mening dat CIS patienten met een indicatie voor start behandelen tot alle eerstelijns ziektemodulerende middelen toegang moeten hebben.
Rationale
Leidend bij het opstellen van de aanbevelingen is het feit dat ziektemodulerende middelen het ontwikkelen van klinisch definitieve MS kunnen vertragen. Eerstelijnsmiddelen (interferon-β/peginterferon-β, glatirameeracetaat, teriflunomide en dimethylfumaraat) zijn het eerst aangewezen omdat deze minder risicovol zijn dan tweedelijnsmiddelen (natalizumab, fingolimod, alemtuzumab, ocrelizumab en cladribine). Bij een eerste relapse op basis van een zeer actieve relapsing remitting MS weegt de grotere effectiviteit van tweedelijnsmiddelen echter zwaarder dan de grotere bijwerkingen van tweedelijnsmiddelen.
Onderbouwing
Achtergrond
In de module ‘Start ziektemodulerende middelen bij eerste relapse MS’ zijn de effectiviteit en veiligheid van ziektemodulerende middelen in vergelijking met placebo bij een eerste relapse besproken, voor zover daarover een RCT is gepubliceerd. In deze paragraaf wordt nagegaan welke van de verschillende eerstelijns, tweedelijns of derdelijns ziektemodulerende middelen bij patiënten met een eerste relapse en een indicatie voor behandeling een klinisch relevant gunstig of ongunstig effect hebben.
Definities
(Peg)interferon-β, glatirameeracetaat, teriflunomide en dimethylfumaraat zijn eerstelijns ziektemodulerende middelen voor de onderhoudsbehandeling van volwassenen met relapsing remitting MS. Interferon-β en glatirameeracetaat zijn in Nederland ook formeel geregistreerd voor de behandeling van patiënten met een eerste relapse. Omdat in lijn met de McDonald 2017 criteria nogal wat patiënten na een eerste relapse voldoen aan de diagnose relapsing remitting MS kan over het algemeen in de praktijk na een eerste relapse gekozen worden tussen alle eerstelijns middelen. Uit studies blijkt dat deze middelen gemiddeld genomen minder effectief zijn dan tweedelijns ziektemodulerende middelen maar aan de andere kant ook gemiddeld genomen minder risicovol qua bijwerkingenprofiel.
Natalizumab, fingolimod, ocrelizumab en cladribine zijn tweedelijns ziektemodulerende middelen voor de onderhoudsbehandeling van volwassenen met relapsing remitting MS. Alemtuzumab is een derdelijns ziektemodulerend middel. Ten opzichte van de eerstelijns ziektemodulerende middelen zijn tweede- en derdelijns middelen effectiever maar in principe ook risicovoller qua bijwerkingen profiel.
Conclusies
|
Hoog tot laag
GRADE
|
Tijd tot conversie naar klinisch definitieve multiple sclerose (tijdens en na follow-up) voor patiënten met een eerste relapse Gebruik van teriflunomide, interferon-β/peginterferon-β, glatirameeracetaat of cladribine laat bij patiënten met een eerste relapse voor de conversie naar klinisch definitieve multiple sclerose een vermindering van het risico zien met meer dan 40% (hazard ratio) in vergelijking met placebo (kwaliteit van bewijs: voor interferon-β/peginterferon-β en glatirameeracetaat ligt het werkelijke effect [waarschijnlijk] dicht bij het geschatte effect, voor teriflunomide en cladribine kan het werkelijke effect aanzienlijk verschillen van het geschatte effect).
Bronnen: Miller et al., 2014; Leist et al., 2014; Comi et al., 2012; Comi et al., 2009; Kappos et al., 2006 |
|
Laag tot zeer laag
GRADE
|
Stoppen met medicatie vanwege bijwerkingen door patiënten met een eerste relapse Gebruik van teriflunomide en interferon-β/peginterferon-β laat bij patiënten met een eerste relapse voor stoppen met medicatie vanwege bijwerkingen een vermindering van het relatieve risico zien met maximaal 9% en een risicoverschil van maximaal 8 patiënten per 1000; voor cladribine is er evenwel een toename van het relatieve risico, namelijk met 100% en 300%, afhankelijk van de dosering (3.5 of 5.25 mg/kg), en een risicoverschil van 24 respectievelijk 74 patiënten meer per 1000 in vergelijking tot placebo (kwaliteit van bewijs: voor alle middelen geldt dat het werkelijke effect (waarschijnlijk) aanzienlijk verschilt van het geschatte effect).
Bronnen: Miller et al., 2014; Leist et al., 2014; Kappos et al., 2006; Jacobs et al., 2000 |
|
Laag
GRADE
|
Studieuitval vanwege bijwerkingen door patiënten met een eerste relapse Gebruik van interferon-β/peginterferon-β of glatirameeracetaat laat bij patiënten met een eerste relapse voor studieuitval vanwege bijwerkingen een toename van het relatieve risico zien met 100% tot bijna 250% en een risicoverschil van van 20 (interferon) tot 41 patiënten (glatirameeracetaat) meer per 1000 in vergelijking tot placebo (kwaliteit van bewijs: voor deze middelen geldt dat het werkelijke effect aanzienlijk kan verschillen van het geschatte effect).
Bronnen: Comi et al., 2012; Comi et al., 2009; Kappos et al., 2006 |
|
Laag tot zeer laag
GRADE
|
Mortaliteit bij patiënten met een eerste relapse Gebruik van teriflunomide, interferon-β/peginterferon-β en cladribine laat bij patiënten met een eerste relapse voor mortaliteit geen verschil zien (RR 1.0) in vergelijking tot placebo (kwaliteit van bewijs: voor deze middelen geldt dat het werkelijke effect aanzienlijk kan verschillen van het geschatte effect).
Bronnen: Leist et al., 2014; Miller et al., 2014; Comi et al., 2012; Jacobs et al., 2000 |
Samenvatting literatuur
De klinische en niet-klinische effectiviteit en de tolereerbaarheid en veiligheid van de volgende eerstelijns- en tweedelijns middelen worden hieronder beoordeeld wat betreft aan- of afwezigheid van een klinisch relevant effect: interferon-β/peginterferon-β, glatirameeracetaat, teriflunomide (eerstelijns middelen) en cladribine (tweedelijns middel).
Dimethylfumaraat is het enige eerstelijnsmiddel dat niet onderzocht is middels een RCT bij patiënten na een eerste relapse verdacht voor MS, waardoor het niet meegenomen kon worden in onderstaande samenvatting.
Cladribine is het enige tweedelijnsmiddel dat is onderzocht bij patiënten met een eerste relapse én met een indicatie voor behandeling. Een vergelijking met andere tweedelijnsmiddelen is dan ook niet mogelijk.
Met name die specifieke uitkomstmaten worden besproken die zowel voor interferon, glatirameeracetaat, teriflunomide als cladribine werden onderzocht.
Klinische effectiviteit
Conversie naar klinische definitieve multiple sclerose (tijdens follow-up)
Uit de gegevens in tabel 1 komt naar voren dat de effectgroottes van alle eerstelijnsmiddelen ((peg-)interferon-β, glatirameeracetaat en teriflunomide) en het tweedelijnsmiddel cladribine voor de tijd tot conversie naar klinische definitieve multiple sclerose klinisch relevant zijn. De kwaliteit van bewijs varieert van hoog tot laag.
Tabel 1 Tijd tot conversie naar klinisch definitieve multiple sclerose*
|
Ziektemodulerend middel |
Effectgrootte (Hazard Ratio; 95% betrouwbaarheidsinterval) ten opzichte van placebo |
Kwaliteit van bewijs** |
|
Eerstelijns middelen met een vermindering van het relatieve risico met 25% of meer |
||
|
Glatirameeracetaat |
0.55 (0.40; 0.76) |
Redelijk |
|
Interferon-β/ peginterferon- β |
0.49 (0.38; 0.64) |
Hoog |
|
Teriflunomide |
0.57 (0.38; 0.87) |
Laag |
|
|
|
|
|
Tweedelijns middelen met een vermindering van het relatieve risico met 25% of meer |
||
|
Cladribine (3.5 mg/kg) |
0.33 (0.21; 0.51) |
Laag |
|
Cladribine (5.25 mg/kg) |
0.38 (0.25; 0.58) |
Laag |
*geen data voor dimethylfumaraat, fingolimod, natalizumab, alemtuzumab, ocrelizumab volgens de Europese richtlijntekst en hierbij behorende bijlagen
**gedefinieerd als de mate van zekerheid dat het geschatte effect overeenkomt met het werkelijke effect.
Bron: de module ‘Start ziektemodulerende middelen bij eerste relapse MS’.
Conversie naar klinische definitieve multiple sclerose (na follow-up)
De gegevens in tabel 2 – alleen voor teriflunomide en interferon-β/peginterferon-β werden relatieve risico’s naast hazard ratio’s gerapporteerd –komt naar voren dat beide middelen een klinisch relevant effect hebben.
Tabel 2 Conversie naar klinisch definitieve multiple sclerose*
|
Ziektemodulerend middel |
Effectgrootte (relatieve risico’s; 95% betrouwbaarheidsinterval) ten opzichte van placebo |
Kwaliteit van bewijs** |
|
Eerstelijnsmiddelen met vermindering van het relatieve risico met 25% of meer |
||
|
Interferon-β/ Peginterferon-β |
0.71 (0.61; 0.82) |
Redelijk |
|
Teriflunomide |
0.64 (0.44; 0.92) |
Laag |
*geen data voor glatirameeracetaat, teriflunomide, dimethylfumaraat, fingolimod, natalizumab, alemtuzumab, ocrelizumab volgens de Europese richtlijntekst en hierbij behorende bijlagen, en cladribine.
**gedefinieerd als de mate van zekerheid dat het geschatte effect overeenkomt met het werkelijke effect.
Bron: de module ‘Start ziektemodulerende middelen bij eerste relapse MS’.
Effectiviteit niet-klinisch
Voor de uitkomstmaten nieuwe T2 laesies, nieuwe of groter wordende T2 laesies en gadolinium aankleurende laesies, voor zover op exact dezelfde wijze geoperationaliseerd, waren niet minimaal twee studies beschikbaar voor een vergelijking.
No Evidence of Disease Activity (NEDA)
Geen studie evalueerde NEDA.
Tolereerbaarheid en veiligheid
Studieuitval of stoppen met medicatie vanwege bijwerkingen
De gegevens in tabel 3 laten voor de eerstelijnsmiddelen interferon-β/peginterferon-β en teriflunomide geen klinisch relevant effect zien voor stoppen met medicatie vanwege bijwerkingen. Het tweedelijns middel cladribine daarentegen laat een klinisch relevant effect zien.
Tabel 3 Stoppen medicatie vanwege bijwerkingen*
|
Ziektemodulerend middel |
Effectgrootte (relatieve risico’s; 95% betrouwbaarheidsinterval) ten opzichte van placebo |
Kwaliteit van bewijs** |
|
Eerstelijns middelen met een toename of vermindering van het relatieve risico met minder 25% |
||
|
Interferon-β/ Peginterferon-β |
0.98 (0.87; 1.09) |
Zeer laag |
|
Teriflunomide |
0.91 (0.49; 1.70) |
Laag |
|
|
|
|
|
Tweedelijns middelen met toename van het relatieve risico met meer 25% |
||
|
Cladribine |
2.0 (0.70; 5.75) |
Zeer laag |
*geen data voor de eerstelijnsmiddelen glatirameeracetaat, dimethylfumaraat en voor de tweedelijnsmiddelen fingolimod, natalizumab, alemtuzumab, ocrelizumab volgens de Europese richtlijntekst en hierbij behorende bijlagen.
**gedefinieerd als de mate van zekerheid dat het geschatte effect overeenkomt met het werkelijke effect.
Bron: de module ‘Start ziektemodulerende middelen bij eerste relapse MS’.
De gegevens in tabel 4 laten voor de eerstelijnsmiddelen interferon-β/peginterferon-β en glatirameeracetaat een klinisch relevant effect op stoppen vanwege bijwerkingen zien.
Tabel 4 Studieuitval vanwege bijwerkingen*
|
Ziektemodulerend middel |
Effectgrootte (relatieve risico’s; 95% betrouwbaarheidsinterval) ten opzichte van placebo |
Kwaliteit van bewijs** |
|
Eerstelijns middelen met een toename van het relatieve risico met 25% of meer |
||
|
Interferon-β/ Peginterferon-β |
2.17 (0.16; 28.82) |
Laag |
|
Glatirameeracetaat |
3.43 (1.14; 10.26) |
Laag |
*geen data voor de eerstelijnsmiddelen teriflunomide, dimethylfumaraat en voor de tweedelijnsmiddelen fingolimod, natalizumab, alemtuzumab, ocrelizumab volgens de Europese richtlijntekst en hierbij behorende bijlagen, en cladribine.
**gedefinieerd als de mate van zekerheid dat het geschatte effect overeenkomt met het werkelijke effect.
Bron: de module ‘Start ziektemodulerende middelen bij eerste relapse MS’.
Mortaliteit
De gegevens in tabel 5 laten voor geen van de middelen – interferon-β/peginterferon-β, teriflunomide en cladribine – een klinisch relevant ongunstig effect zien.
Tabel 5 Mortaliteit*
|
Ziektemodulerend middel |
Effectgrootte (relatieve risico’s; 95% betrouwbaarheidsinterval) ten opzichte van placebo |
Kwaliteit van bewijs** |
|
Eerstelijns middelen met een toename of vermindering van het relatieve risico met minder dan 25% |
||
|
Interferon-β/ Peginterferon-β |
1.00 (0.99; 1.02) |
Laag |
|
Teriflunomide |
1.01 (0.99;1.02) |
Laag |
|
Tweedelijns middelen met een een toename of vermindering van het relatieve risico met minder dan 25% |
||
|
Cladribine |
1.00 (niet te berekenen)*** |
Zeer laag |
*geen data voor de eerstelijnsmiddelen glatirameeracetaat, dimethylfumaraat en voor de tweedelijnsmiddelen fingolimod, natalizumab, alemtuzumab, ocrelizumab volgens de Europese richtlijntekst en hierbij behorende bijlagen.
**gedefinieerd als de mate van zekerheid dat het geschatte effect overeenkomt met het werkelijke effect.
*** noch in de cladribine- noch in de placebogroep werden sterfgevallen gezien.
Bron: de module ‘Start ziektemodulerende middelen bij eerste relapse MS’.
Kwaliteit van bewijs
Tijd tot conversie naar klinisch definitieve multiple sclerose (tijdens follow-up); tijd tot conversie naar klinisch definitieve multiple sclerose (na follow-up); stoppen medicatie of studieuitval vanwege bijwerkingen; mortaliteit
Zie de module ‘Start ziektemodulerende middelen bij eerste relapse MS’ voor nadere toelichting op beoordeling van de kwaliteit van bewijs.
Zoeken en selecteren
Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden heeft de werkgroep een systematische literatuuranalyse verricht met de volgende PICO-vraagstelling:
Welke eerstelijns, tweedelijns en derdelijnsmiddelen hebben een klinisch relevant gunstig of ongunstig effect (vermindering of toename van het relatieve risico met 25% of meer) bij patiënten met een eerste relapse (ongeacht of zij voldoen aan de criteria voor definitieve MS) én met een indicatie voor ziektemodulerende behandeling?
Selectie- en exclusiecriteria:
|
Type studies |
|
|
Type patiënten |
|
|
Interventie |
Eerstelijnsmiddelen
Tweedelijnsmiddelen
Derdelijns middelen
|
|
Controle |
|
|
Type uitkomstmaten* |
1. Effectiviteit - klinisch
2. Effectiviteit – niet klinisch
3. No Evidence of Disease Activity (NEDA)
4. Tolereerbaarheid en veiligheid
|
|
Exclusiecriteria |
|
*Dit zijn de uitkomstmaten die voor de Nederlandse richtlijnwerkgroep kritiek (= beslissend) zijn. Alle andere uitkomstmaten die in de Europese richtlijn gerapporteerd worden, vindt de Nederlandse werkgroep minder belangrijk en heeft deze daarom niet geadapteerd. Op deze manier wordt geprobeerd de teksten overzichtelijk te houden. In bijlage 5 van de Europese richtlijn staan alle uitkomstmaten die de Europese richtlijnwerkgroep heeft geïncludeerd, evenals de resultaten per uitkomstmaat en een beoordeling van de kwaliteit van bewijs:
http://journals.sagepub.com/doi/suppl/10.1177/1352458517751049.
Zes RCTs (Jacobs et al., 2000; Kappos et al, 2006; Comi et al., 2009, 2012; Leist et al., 2014; Miller et al., 2014) werden meegenomen in de literatuuranalyse. In appendix 3 van de Europese richtlijn (http://journals.sagepub.com/doi/suppl/10.1177/1352458517751049) staan de redenen van exclusie van andere studies vermeld. In deze studies is het effect van behandeling in CIS-patiënten beschreven. Deze studies zijn gestart voor de revisie van de McDonald criteria. Daarom zal een deel van de in de CIS-patiënten uit de hieronder beschreven studies nu (met de gereviseerde McDonald criteria) de diagnose RR-MS krijgen.
Nota bene: in de Europese richtlijn werden zeven extensie-studies geïncludeerd (Kinkel et al., 2006; Kappos et al., 2007; Kappos et al., 2009; Comi et al., 2013, 2017; Edan et al., 2014; Kappos et al., 2016). In deze studies werd nagegaan of vroeg in plaats van later starten met medicatie gunstige effecten had. In de Europese richtlijn werd daaraan één alinea gewijd. Deze alinea is terug te vinden onder het kopje professioneel perspectief.
Ter informatie: in de review van Filippini et al. (2017) (zie de module 'Radiologically Isolated Syndrome') werd een netwerk meta-analyse verricht. De resultaten daarvan worden niet meegenomen in onderstaande samenvatting van de literatuur. Volgens de Nederlandse werkgroep hebben deze geen toegevoegde waarde omdat ze berusten op indirecte vergelijkingen.[1]
[1] Filippini et al. (2017) schrijven op pag. 22: “To examine the comparative effect of one disease-modifying drug against another we considered the results from the NMA (network meta-analysis) of RCTs. Evidence was scarce and the assumptions underlying NMA impossible to evaluate”; op pag. 23-24: “Note that we were unable to evaluate the transitivity assumption because few studies and only indirect comparisons (for time to conversion to CDMS; withdrawing from the study or discontinuing the drug for any reason) were available, and hence NMA results have (very) low credibility”. In de overwegingen onder professioneel perspectief wordt de conclusie vermeld van de netwerk meta-analyse.
Referenties
- Bottomley C, Lloyd A, Bennett G, Adlard N. A discrete choice experiment to determine UK patient preference for attributes of disease modifying treatments in Multiple Sclerosis. J Med Econ. 2017 Aug;20(8):863-870.
- Chard et al. MRI only conversion to multiple sclerosis following a clinically isolated syndrome. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2011;82:176e179.
- Comi G, De Stefano N, Freedman MS, et al. Comparison of two dosing frequencies of subcutaneous interferon beta-1a in patients with a first clinical demyelinating event suggestive of multiple sclerosis (REFLEX): a phase 3 randomised controlled trial. Lancet Neurol 2012; 11: 33–41.
- Comi G, Martinelli V, Rodegher M, et al. Effect of glatiramer acetate on conversion to clinically definite multiple sclerosis in patients with clinically isolated syndrome (PreCISe study): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2009; 374: 1503–1511.
- Comi G, Martinelli V, Rodegher M, et al. Effects of early treatment with glatiramer acetate in patients with clinically isolated syndrome. Mult Scler 2013; 19: 1074–1083.
- Edan G, Kappos L, Montalban X, et al. Long-term impact of interferon beta-1b in patients with CIS: 8-year follow-up of BENEFIT. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2014; 85: 1183–1189.
- Filippini G, Del Giovane C, Clerico M, Beiki O, Mattoscio M, Piazza F, Fredrikson S, Tramacere I, Scalfari A, Salanti G. Treatment with disease-modifying drugs for people with a first clinical attack suggestive of multiple sclerosis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2017, Issue 4. Art. No.: CD012200.
- Jacobs LD, Beck RW, Simon JH, et al. Intramuscular interferon beta-1a therapy initiated during a first demyelinating event in multiple sclerosis. N Engl J Med 2000; 343: 898–904.
- Kappos L, Edan G, Freedman MS, et al. The 11-year long-term follow-up study from the randomized BENEFIT CIS trial. Neurology 2016; 87: 978–987.
- Kappos L, Freedman MS, Polman CH, et al. Effect of early versus delayed interferon beta-1b treatment on disability after a first clinical event suggestive of multiple sclerosis: a 3-year follow-up analysis of the BENEFIT study. Lancet 2007; 370: 389–397.
- Kappos L, Freedman MS, Polman CH, et al. Longterm effect of early treatment with interferon beta-1b after a first clinical event suggestive of multiple sclerosis: 5-year active treatment extension of the phase 3 BENEFIT trial. Lancet Neurol 2009; 8: 987–997.
- Kappos L, Polman CH, Freedman MS, et al. Treatment with interferon beta-1b delays conversion to clinically definite and McDonald MS in patients with clinically isolated syndromes. Neurology 2006; 67: 1242–1249.
- Kinkel RP, Kollman C, O’Connor P, et al. IM interferon beta-1a delays definite multiple sclerosis 5 years after a first demyelinating event. Neurology 2006; 66: 678–684.
- Klotz L, Havla J, Schwab N, Hohlfeld R, Barnett M, Reddel S, Wiendl H. Risks and risk management in modern multiple sclerosis immunotherapeutic treatment. Ther Adv Neurol Disord. 2019 Apr 1;12:1756286419836571.
- Kremer IEH, Evers SMAA, Jongen PJ, Hiligsmann M. Comparison of preferences of healthcare professionals and MS patients for attributes of disease-modifying drugs: A best-worst scaling. Health Expect. 2018 Feb;21(1):171-180.
- Melendez-Torres GJ, Auguste P, Armoiry X, Maheswaran H, Court R, Madan J, Kan A, Lin S, Counsell C, Patterson J, Rodrigues J, Ciccarelli O, Fraser H, Clarke A. Clinical effectiveness and cost-effectiveness of beta-interferon and glatiramer acetate for treating multiple sclerosis: systematic review and economic evaluation. Health Technol Assess. 2017 Sep;21(52):1-352.
- Miller AE, Wolinsky JS, Kappos L, et al. Oral teriflunomide for patients with a first clinical episode suggestive of multiple sclerosis (TOPIC): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Neurol 2014; 13: 977–986. Nov;7(6):263-75.
- Tintore M1, Rovira À2, Río J3, Otero-Romero S3, Arrambide G3, Tur C3, Comabella M3, Nos C3, Arévalo MJ3, Negrotto L3, Galán I3, Vidal-Jordana A3, Castilló J3, Palavra F3, Simon E3, Mitjana R2, Auger C2, Sastre-Garriga J3, Montalban X3. Defining high, medium and low impact prognostic factors for developing multiple sclerosis. Brain. 2015 Jul;138(Pt 7):1863-74.
- Tramacere I, Del Giovane C, Salanti G, D’Amico R, Filippini G. Immunomodulators and immunosuppressants for relapsing-remittingmultiple sclerosis: a networkmeta-analysis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2015, Issue 9. Art. No.: CD011381.
- Utz KS, Hoog J, Wentrup A, Berg S, Lämmer A, Jainsch B, Waschbisch A, Lee DH, Linker RA, Schenk T. Patient preferences for disease-modifying drugs in multiple sclerosis therapy: a choice-based conjoint analysis. Ther Adv Neurol Disord. 2014
- Wilson L, Loucks A, Bui C, Gipson G, Zhong L, Schwartzburg A, Crabtree E, Goodin D, Waubant E, McCulloch C. Patient centered decision making: use of conjoint analysis to determine risk-benefit trade-offs for preference sensitive treatment choices. J Neurol Sci. 2014 Sep 15;344(1-2):80-7.
Verantwoording
Autorisatiedatum en geldigheid
Laatst beoordeeld : 03-07-2020
Laatst geautoriseerd : 03-07-2020
Geplande herbeoordeling : 01-01-2026
Uiterlijk in 2024 bepaalt het bestuur van de Nederlandse Vereniging voor Neurologie of deze richtlijn nog actueel is. Zo nodig wordt een nieuwe werkgroep geïnstalleerd om de richtlijn te herzien. De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.
De Nederlandse Vereniging voor Neurologie is als houder van deze richtlijn de eerstverantwoordelijke voor de actualiteit van deze richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de eerstverantwoordelijke over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.
Algemene gegevens
Deze richtlijn is ontwikkeld in samenwerking met:
- MS Vereniging Nederland
- Nederlandse Internisten Vereniging
- Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers
- Nederlandse Vereniging voor Radiologie
- Verpleegkundigen & Verzorgenden Nederland
Met ondersteuning van:
- B.S. Niël-Weise, zelfstandig richtlijnmethodoloog
- J.J.A. de Beer, zelfstandig richtlijnmethodoloog
De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door J.J.A. de Beer, zelfstandig richtlijnmethodoloog en B.S. Niël-Weise, zelfstandig richtlijnmethodoloog, en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).
Doel en doelgroep
Doel
Het doel van de revisie is het ontwikkelen van een up-to-date multidisciplinaire richtlijn voor ziektemodulerende therapie bij mensen met MS. De meest actuele diagnostische criteria voor MS, namelijk de McDonald 2017 criteria (Thompson et al., 2017) dienden hierbij als basis.
Doelgroep
Deze richtlijn is geschreven voor alle zorgverleners die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met MS.
Samenstelling werkgroep
Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2016 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de indicatiestelling en monitoring van ziektemodulerende therapie bij mensen met MS (zie hiervoor de samenstelling van de werkgroep).
De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname. De werkgroep werkte gedurende 2 jaar aan de totstandkoming van de richtlijn.
De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.
Werkgroep
- Dr. B.A. de Jong (voorzitter), neuroloog, Amsterdam UMC locatie VUmc, MS Centrum Amsterdam, Amsterdam; NVN
- Drs. B.J.A. van Hoeve, neuroloog, ZorgSaam Zeeuws-Vlaanderen, Terneuzen; NVN
- Dr. E. Hoitsma, neuroloog, Alrijne Ziekenhuis, Leiden; NVN
- Dr. E.L.J. Hoogervorst, neuroloog, Antonius Ziekenhuis, Nieuwegein; NVN
- Dr. J. Killestein, neuroloog, Amsterdam UMC locatie VUmc, MS Centrum Amsterdam, Amsterdam; NVN
- Dr. J. Mostert, neuroloog, Rijnstate Ziekenhuis, Arnhem; NVN
- Dr. J. Smolders, neuroloog, Erasmus MC, Rotterdam; NVN
- Dr. S.T.F.M. Frequin, neuroloog, Antonius Ziekenhuis, Nieuwegein; NVN
- Dr. T.A.M. Siepman, neuroloog, Erasmus MC, Rotterdam; NVN
- Dr. B. Moraal, radioloog, Amsterdam UMC locatie VUmc, MS Centrum Amsterdam, Amsterdam; NVVR
- Mevr. K. Harrison, verpleegkundig specialist, Tergooi; V&VN
- Drs. A.W. Lenderink, ziekenhuisapotheker, AllCare4IT, Loon op Zand; NVZA
- Mevr. B. Bakker, ervaringsdeskundige; MS Vereniging Nederland
- Dhr. D.T. Witte, ervaringsdeskundige; MS Vereniging Nederland
Meelezers
- Dr. P.L.A. van Daele, internist allergoloog-immunoloog, Erasmus MC, Rotterdam; NIV
Met ondersteuning van
- Mw. B.S. Niël-Weise, arts-microbioloog (n.p.), zelfstandig richtlijnmethodoloog, Deventer
- Dr. ir. J.J.A. de Beer, zelfstandig richtlijnmethodoloog, Utrecht
Belangenverklaringen
De werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of ze vanaf twee jaar voorafgaand aan de startdatum van de desbetreffende richtlijn werkgroep een (financieel ondersteunde) betrekking onderhielden met commerciële bedrijven, organisaties of instellingen die in verband staan met het onderwerp van de richtlijn. Tevens is navraag gedaan naar persoonlijke financiële belangen, belangen door persoonlijke relaties, belangen d.m.v. reputatiemanagement, belangen vanwege extern gefinancierd onderzoek, en belangen door kennisvalorisatie.
|
Werkgroeplid |
Functie |
Nevenfuncties |
Persoonlijke financiële belangen |
Persoonlijke relaties |
Reputatie-management |
Extern gefinancierd onderzoek |
Kennis Valorisatie |
Overige belangen |
|
Stephan Frequin |
neuroloog |
Incidenteel lid adviesraad Sanofi-Genzyme, Merck, Biogen, Novartis (max 140 euro per uur)
Incidentele voordrachten bij nascholing (max 140 euro per uur indien gesponsord door industrie) |
In 2016 deelname aan adviesraden voor Roche/ocrelizumab; in 2017 deelname aan adviesraden voor Merck i.v.m. cladribine en Roche i.v.m. ocrelizumab.
Gestopt met adviesraden tenzij de farma een prangende vraag heeft. |
geen |
Lid werkgroep MS, Nederlandse verening Neurologie (onbetaald) |
VBHC start-up St Antonius/Santeon 2017-2021 (€375.000,-) Sponsor Roche. Promotie-traject (geen persoonlijke inkomsten)
Deelname aan MS trials, fase 2,3,4: UMBRELLA: Gilenya; OPERA: Ocreluzimab; ASCEND: Nataluzimab; ATTAIN: Plegridy BIIB017; TOWER: Teriflunomide; SOLAR: Casting: Ocreluzimab |
geen |
geen |
|
Jop Mostert |
neuroloog |
Bestuur MS werkgroep (onbetaald) Deelname redactie tijdschrift voor neurologie en neurochirurgie (onbetaald) Tot eind 2017 schrijver columns MS anders (onbetaald) |
Met congres mee conform CGR regeling met Genzyme in 2016. In 2016 deelname adviesraad Sanofy-Genzyme (onbetaald). |
geen |
geen
|
Lokale hoofdonderzoeker: Passage: fase 4 fingolimod (Novartis) ESTEEM fase 4 tecfidera (Biogen) Liberate fase 4 fampyra (Biogen) MS@work (ZonMw, Nationaal MS fonds) GEMS (nationaal MS Fonds) PDNMS, natalizumab (Hersenstichting) BIA cladribine (Merck). In opstart: Roche O Hand ocrelizumab (Roche), DOT-MS (ZonMw), Extend natalizumab.
|
geen |
Meerdere keren als spreker opgetreden POST ECTRIMS nascholing (gesponsord door Teva), Spreker Nascholing MRI bij MS (gesponsord door Biogen). Spreker nascholing MS Zorg Nederland. Spreker nascholing apothekers (gesponsord door Novartis) Twee keer spreker ECTRIMS in Oranje (gesponsord door meerdere farmaceuten) Meerdere keren spreker MSMS In Rijnstate is het maken van het zorgpad MS gedaan met behulp van een extern bureau wat gefinancieerd werd door Biogen. |
|
Elske Hoitsma |
neuroloog |
Bestuur MS werk-groep (onbetaald). Lid onderwijs commissie MS werkgroep (onbetaald). Lid commisie kwaliteitsregistratie MS (wetenschappelijke commissie; onbetaald). Schrijven van columns voor Nationaal MS Fonds (onbetaald). |
(betaald) deelgenomen aan adviesraden van en als spreker opgetreden voor farmaceutische bedrijven (Biogen, Sanofi, Genzyme, Novartis, Merck, Roche).
Naar ECTRIMS met Biogen, Genzyme en Merck geweest (conform GCGR regeling). |
geen |
geen |
deelname aan Liberate studie (Biogen), Lemtrada pass studie (Sanofi Genzyme), Esteem studie (Biogen), MS@work studie (Nationaal MS Fonds).
Het Alrijne ziekenhuis heeft een unrestricted grant ontvangen voor de opzet van een MS centrum, symposium en -netwerk van Biogen, Sanofi Genzyme, Merck, Teva, CHDR en Bayer. Tevens is financiele ondersteuning hiervoor ontvangen van Zorg en Zekerheid. |
geen |
geen |
|
Joep Killestein |
neuroloog |
voorzitter hoofdredactieraad Tijdschrift voor Neurologie en Neurochirurgie (TNN) (betaald); wetenschappelijk adviseur Medidact (betaald); Steeringcommittees MS clinical trials Biogen, Merck en Roche (vergoeding VUmc) |
vergoedingen als spreker geaccepteerd van Merck, Biogen, Teva, Genzyme, Roche en Novartis; adviesraden bijgewoond en vergoedingen geaccepteerd (tot medio 2015) van Merck, Biogen, Teva, Genzyme, Roche en Novartis.; VUmc MS Centre Amsterdam ontvangt financiële ondersteuning van Bayer Schering Pharma, Biogen, Roche, GlaxoSmithKline, Merck Serono, Genzyme, Novartis en Teva voor onderzoeksactiviteiten. |
geen |
Neuroscience Campus Amsterdam, heden Amsterdam Neuroscience; sinds 2012 lid bestuur landelijke MS werkgroep NvN; sinds 2016 lid wetenschappelijke adviesraad Stichting MS research; sinds 2016 lid editorial board MS Journal. Bestuur MS registratie. |
Killestein/Wurdinger. Blood platelet-based liquid biopsies for optimization of diagnosis and treatment for MS patients. Stichting MS research 2016: € 50.000;
Killestein/Rispens/ Uitdehaag. Towards personalized dosing of natalizumab in MS. Hersenstichting 2016-2018. € 200.000
Uitdehaag (Killestein co-author and WP-leader WP1). Facing MS progression. Stichting MS research 2015-2018. € 1.477.000
Killestein/Balk. The Eye is a window to the brain. Teva 2015-2018. € 231.121
Killestein/Uitdehaag/ Polman. Therapie op maat. Biogen 2012-2015 € 300.000
Killestein/Wattjes. Natalizumab associated PML in multiple sclerosis: clinical and radiological evaluation of the Dutch PML cohort. NCA PoC funding 2014-2015. € 60.000
Teunissen/ Killestein. Discovery of biomarkers reflecting progression pathophysiology for relapse remitting and primary progressive MS subtypes by applying novel multiplex aptamer approach. NCA PoC funding 2014-2015. € 60.000
Killestein/Vennegoor. Predictive value of MxA bioactivity for long-term MS disease activity. Teva 2014 € 60.000
Killestein/Vennegoor. Analyses of longitudinal stability of anti-JCV antibody index values in VUmc natalizumab treated patient population. Biogen 2014 € 36.000
Killestein/Polman. Neutralizing antibodies to interferon-beta in MS. Teva 2007-2014 € 185.000
Co-senior author MS program grant MS Research Foundation. Understanding neurodegeneration and moving towards neuroprotection in MS: from molecule to mind. 2010-2014 € 2.400.000
Polman/Killestein. NABINMS. Neutralizing antibodies on interferon-beta in MS. EEC FP6 grant (2006-2009) € 3.500.000
Lokale hoofdonderzoeker multicenter trials met VUmc als deelnemer: Solar 2011 – 2015 Vigantol olie Fase II Ascend 2012 – 2016 Natalizumab/placebo Fase III Arpeggio ongoing Laquinimod / placebo Fase II Enhance 2016 – 2016 Famridine/placebo Fase III Liberate 2016 – ongoing fampyra Fase IV |
geen |
geen |
|
Doriene Siepman |
neuroloog |
geen |
2014/15 deelname adviesraad Novartis Pharma; naar ECTRIMS met de volgende farmaceutische bedrijven (conform CGR regeling): 2016 Teva, 2017 Teva. |
geen |
geen |
Erasmus MC neurologie MS centrum ErasMS: deelname studie Blogen Natalizumab 2005-2014 (Antegren; deelname studie Blogen Dimethylfumaraat 2005-2006 (BG00012); deelname studie Novartis Fingolimod 2006-2016 (fase 3 Freedoms en fase 4 Umbrella); deelname studie Merck Serono Atacicept 2009 (fase 2); deelname studie Roche Ocrelizumab 2010 (fase 3 Oratorio); deelname studie Biogen 2013 anti-Lingo (BIIIB033). |
geen |
geen |
|
Erwin Hoogervorst |
neuroloog |
spreker nascholing artsen, arts/assistenten, MS verpleegkundigen (soms betaald). |
In de afgelopen jaren deelname aan adviesraden van Teva, Genzyme en Biogen (betaald).
Vanaf 2017 geen deelname aan adviesraad en tijdens samenstelling richtlijn zal ik ook niet deelnemen aan een adviesraad als dat interfereert met de onderwerpen. |
geen |
Voorzitter bestuur landelijke MS werkgroep NvN (onbetaald); |
Bij de volgende studies betrokken, niet als principal investigator. Treating en/of examining physician VBHC start-up St Antonius/Santeon 2017-2021 (E375.000,-) Sponsor Roche. Deelname aan MS trials, fase 2,3.4: UMBRELLA: Gylenia; OPERA: Ocreluzimab; ASCEND: Nataluzimab; ATTAIN: Plegridy BIIB017; TOWER: Teriflunamide; SOLAR: Casting: Ocreluzimab
Deelnemend centrum multicentre study: Killestein/Rispens/ Uitdehaag. Towards personalized dosing of natalizumab in MS. Hersenstichting 2016-2018. € 200.000 |
geen |
geen |
|
Joost Smolders |
Neuroloog |
geen |
Vergoedingen als spreker geaccepteerd van Biogen, Merck, Sanofi Genzyme, Novartis, en de Swiss MS Foundation. Consultancy honorarium ontvangen van Biogen (ontwikkeling van immunologische nascholing 2016) en Merck (SC SOLAR trial 2011-2019) |
geen |
Lid landelijke MS werkgroep, Topic editor Frontiers Neurology/ Immunology. |
Post-doc Nederlands Herseninstituut 2018 €100.000 Nationaal MS fonds (OZ2018-003)
Grant vitamine D onderzoek 2016 €10.000 Nationaal MS fonds (OZ2016-001). |
geen |
Reisbeurzen voor congresbezoek van ECTRIMS (2016, 2018), European Charcot Foundation (2016), en Nederlandse Vereniging voor Immunologie (2016). |
|
Bas van Hoeve |
neuroloog |
geen |
Adviesraad 2013 Novartis Pharma b.v. (eenmalig) |
geen |
geen |
geen |
geen |
Vergoeding congressen: 2013 Ectrims Kopenhagen met Novartis Pharma b.v.; 2015 Ectrims Barcelona met Merck b.v.; 2016 Ectrims Londen met Teva Pharmachemie 2018 Ectrims Berlijn met Roche Nederland b.v.
Vergoedingen lezingen Biogen: Maart 2017 Lezing "Maatwerk en MRI" voor Neurologenvereniging Deltaregio Zeeland; Juni 2018 Lezing "MS behandeling en het immuunsysteem" voor MS verpleegkundigen |
|
Brigit de Jong |
neuroloog |
Sinds 2019 lid wetenschappelijke commisisie MS Vereniging Nederland (onbetaald). Sinds 2015 voorzitter van de wetenschappelijke commissie van de landelijke MS-registratie van NVN (onbetaald). Tot december 2017 oorzitter MS werkgroep NVN (onbetaald). |
In 2016 vergoeding als spreker geaccepteerd van Merck-Serono.
Sinds 2012 niet meer lid geweest van een adviesraad van een farmaceutisch bedrijf. |
geen |
Sinds 2019 lid wetenschappelij-ke commisisie MS Vereniging Neder-land. Sinds 2015 voorzitter van de wetenschappelij-ke commissie van de landelijke MS-registratie van NVN. Tot december 2017 voorzitter MS werkgroep NVN |
MS Centrum Amsterdam ontvangt financiële ondersteuning van Bayer Schering Pharma, Biogen, Roche, GlaxoSmithKline, Merck Serono, Genzyme, Novartis, Cellgene en Teva voor onderzoeksactiviteiten. Van Stichting MS Research subsidie ontvangen in 2016 voor project ` Improving cognitive functioning among patients with multiple sclerosis by cognitive rehabilitation therapy or mindfulness based cognitive therapy: a dual-center, investigator-blinded, parallel group randomized controlled trial` 250.000 euro |
geen |
geen |
|
Bastiaan Moraal |
radioloog |
Expert Reader voor IXICO |
geen |
geen |
geen |
geen |
geen |
geen |
|
Bettina Bakker |
Namens MSVN patiëntenvereniging |
geen |
geen |
geen |
geen |
geen |
geen |
geen |
|
Eric Witte |
Namens MSVN patiëntenvereniging |
geen |
geen |
geen |
geen |
geen |
geen |
geen |
|
Kitty Harrison |
verpleegkundig Specialist Neurologie |
vice voorzitter Landelijke Vereniging MS Verpleegkundigen (onkosten vergoeding van ongeveer 200 euro per jaar). |
geen |
geen |
commissie die een registratie systeem voor MS opzet vice voorzitter; Landelijke Vereniging MS Verpleegkundigen. |
geen |
geen |
geen |
|
A.W. Lenderink |
Ziekenhuisapotheker |
geen |
geen |
geen |
geen |
geen |
geen |
geen |
|
PLA van Daele |
internist allergoloog-immunoloog |
adviesraad Novartis over systemische mastocytose: betaald aan Erasmus MC (geen eigen financieel belang) |
geen |
geen |
adviesraad NVLE (lupus en Sjogrenpatientenvereniging. Geen relaties mbt deze richtlijn |
geen |
geen |
geen |
|
Hans de Beer |
zelfstandig adviseur richtlijnontwikkeling /richtlijnmethodoloog |
onderzoeker als fellow (onbetaald) |
geen |
geen |
geen |
geen |
geen |
In 2015 en 2016 heb ik workshops over de GRADE-methodiek gegeven bij enkele farmaceuten. Deze activiteiten hebben geen consequenties voor de opdrachtgever of voor het onderhavige project. |
|
Barbara Niel-Weise |
zelfstandig adviseur richtlijnontwikkeling /richtlijnmethodoloog |
geen |
geen |
geen |
geen |
geen |
geen |
geen |
Inbreng patiëntenperspectief
Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door in de voorbereidende fase de MS Vereniging Nederland te vragen om schriftelijke input omtrent knelpunten en aandachtspunten. Patiënten werden tevens in de werkgroep vertegenwoordigd door twee afgevaardigden van de MS Vereniging Nederland. Ook tijdens de commentaarfase is de MS Vereniging Nederland gevraagd om input.
Methode ontwikkeling
Evidence based
Implementatie
In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren (zie het implementatieplan).
Werkwijze
Bij start van de richtlijnontwikkeling was het de werkgroep bekend dat de ‘European Committee for treatment and research in multiple sclerosis (ECTRIMS) and the European Academy of Neurology (EAN)’ een klinische richtlijn over de medicamenteuze behandeling van mensen met MS ontwikkelde. Begin januari 2018 werd deze richtlijn gepubliceerd in het Multiple Sclerosis Journal (Montalban et al., 2018). Conform de ADAPTE-methodiek (ADAPTE Collaboration, 2009) beoordeelden de methodologen van de werkgroep de richtlijn op methodologische kwaliteit met het AGREE-instrument. Hun beoordeling was:
“The best parts of this guideline are the following domains: scope and purpose, stakeholder involvement, and methodology (limited to search strategy, evidence synthesis). Weak parts: methodology (unclear what factors were considered in developing recommendations, no rationale for recommendations), applicability”.
De richtlijnmethodologen adviseerden aan de werkgroep:
“use key questions/PICO, search strategies, evidence synthesis, but do not adopt clinical recommendations. Use GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation) factors for developing own clinical recommendations: quality of the evidence, values& preferences, balance of desirable and undesirable effects, resources/cost, acceptability and feasibility of clinical recommendations”.
Zie ook de volledige AGREE-beoordeling van de Europese richtlijn (onder aanverwante producten).
Dit advies werd door de werkgroep overgenomen. Naast de uitgangsvragen in de Europese richtlijn werd ook een knelpuntenanalyse verricht voor nog eventueel aanvullende vragen (zie knelpuntenanalyse hieronder). De werkgroep heeft ook contact opgenomen met de voorzitter en vicevoorzitter van de ECTRIMS/EAN richtlijnwerkgroep met de vraag of op korte termijn revisies van de richtlijn werden voorzien. Dit bleek niet het geval te zijn.
De Nederlandse richtlijntekst werd wel conform het in Nederland gangbare richtlijnformat geschreven.
AGREE
Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is weer gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II) (https://www.agreetrust.org/), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is en op ‘richtlijnen voor richtlijn’ voor de beoordeling van de kwaliteit van richtlijnen (www.cvz.nl).
Knelpuntenanalyse
Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseur de knelpunten. Deze werden met de werkgroep besproken. Tevens werd aan de volgende organisaties gevraagd om knelpunten aan te dragen: het Zorginstituut Nederland, Inspectie Gezondheidszorg en Jeugd, MS Vereniging Nederland en Zorgverzekeraars Nederland.
Uitgangsvragen en uitkomstmaten
Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroep aanvullende uitgangsvragen opgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep heeft alleen kritieke uitkomstmaten (= uitkomstmaten die beslissend zijn bij het formuleren van een aanbeveling) meegenomen.
Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur
De richtlijn is gebaseerd op adaptatie van de Europese richtlijn (Montalban et al., 2018). Voor de strategie zoeken en selecteren literatuur: zie appendix 2 en 3 van de Europese richtlijn (http://journals.sagepub.com/doi/suppl/10.1177/1352458517751049).
De netwerkanalyse in de module over relapsing remitting MS (zie 3.2) was geen onderdeel van de ECTRIMS/EAN richtlijn. Ten aanzien van de overwegingen van relapsing remitting MS (onderdelen ‘waarden en voorkeuren’ en ‘kosten/middelen’) werd een search naar systematic reviews uitgevoerd in de Cochrane database systematic reviews, Medline en Embase (april 2018) (zie de zoekverantwoording).
Kwaliteitsbeoordeling individuele studies
Zie appendix 5 van de Europese richtlijn
(http://journals.sagepub.com/doi/suppl/10.1177/1352458517751049) en voetnoten in de tekst wanneer hiervan is afgeweken.
Samenvatten van de literatuur
Ten aanzien van de relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen: zie appendix 4 en 8 van de Europese richtlijn (http://journals.sagepub.com/doi/suppl/10.1177/1352458517751049). De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij voldoende overeenkomsten tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat ([netwerk]meta-analyse) met behulp van Review Manager 5 en MetaXL (Doi & Barendregt, 2018).
Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs
De kwaliteit van bewijs (‘quality of evidence’) werd beoordeeld met behulp van GRADE (Guyatt et al., 2008). GRADE is een methode die per uitkomstmaat van een interventie, of voor een risico- of prognostische factor, een gradering aan de kwaliteit van bewijs toekent op basis van de mate van vertrouwen in de schatting van de effectgrootte (tabel 1 en 2).
Tabel 1 Indeling van de kwaliteit van bewijs volgens GRADE
|
Hoog |
Er is veel vertrouwen dat het werkelijke effect dicht in de buurt ligt van het geschatte effect. |
|
|
|
|
Redelijk |
Er is matig vertrouwen in het geschatte effect: het werkelijk effect ligt waarschijnlijk dicht bij het geschatte effect, maar er is een mogelijkheid dat het hiervan substantieel afwijkt. |
|
|
|
|
Laag |
Er is beperkt vertrouwen in het geschatte effect: het werkelijke effect kan substantieel verschillen van het geschatte effect. |
|
|
|
|
Zeer laag |
Er is weinig vertrouwen in het geschatte effect: het werkelijke effect wijkt waarschijnlijk substantieel af van het geschatte effect. |
Tabel 2 De kwaliteit van bewijs wordt bepaald op basis van de volgende criteria
|
Type bewijs |
Voor studies over interventies: RCT start in de categorie ‘hoog’. Observationele studie start in de categorie ‘laag’. Alle overige studietypen starten in de categorie ‘zeer laag’.
Voor studies over een risico- of prognostische factor: Prospectieve of retrospectieve cohortstudie start in de categorie ‘hoog’. Voor andere studieontwerpen wordt afgewaardeerd via ‘risk of bias’. |
|
|
Afwaarderen |
‘Risk of bias’ |
- 1 Ernstig - 2 Zeer ernstig |
|
|
Inconsistentie |
- 1 Ernstig - 2 Zeer ernstig |
|
|
Indirect bewijs |
- 1 Ernstig - 2 Zeer ernstig |
|
|
Onnauwkeurigheid |
- 1 Ernstig - 2 Zeer ernstig |
|
|
Publicatiebias |
- 1 Waarschijnlijk - 2 Zeer waarschijnlijk |
|
Opwaarderen |
Groot effect |
+ 1 Groot + 2 Zeer groot |
|
|
Dosis-respons relatie |
+ 1 Bewijs voor gradiënt |
|
|
Alle plausibele ‘confounding’ |
+ 1 zou een effect kunnen reduceren + 1 zou een tegengesteld effect kunnen suggereren terwijl de resultaten geen effect laten zien. |
Zie ook toelichting over klinische relevantie / statistische significantie in de algemene inleiding.
Formuleren van de conclusies
Een conclusie verwijst niet naar één of meer artikelen, maar wordt getrokken op basis van alle studies samen (body of evidence).
Overwegingen
Voor het komen tot een aanbeveling zijn naast de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs over de gewenste en ongewenste effecten van een interventie, of over de effectgrootte van een risico- of prognostische factor, vaak ook nog andere factoren van belang (Alonso-Coello et al., 2016).
Genoemd kunnen worden:
- kosten,
- waarden, voorkeuren en ervaringen van patiënten en behandelaars met betrekking tot interventies en uitkomsten van zorg,
- balans van gewenste en ongewenste effecten van interventies ten opzichte van geen of andere interventies,
- aanvaardbaarheid van interventies,
- haalbaarheid van een aanbeveling.
Bij voorkeur wordt ook voor deze aspecten naar wetenschappelijk bewijs gezocht. De werkgroep die deze richtlijn heeft opgesteld, heeft hiervan afgezien omdat de hiervoor benodigde tijd in geen enkele verhouding zou staan tot de verwachte opbrengst. De werkgroep heeft, daar waar dit noodzakelijk werd geacht, op basis van eigen ervaring en expertise de hiervoor genoemde aspecten geïnventariseerd.
Deze aspecten worden besproken na de ‘conclusie’ onder het kopje ‘overwegingen’.
Formuleren van aanbevelingen
De aanbevelingen geven een antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beste beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. Dit is afhankelijk van het gewicht dat wordt toegekend aan kosten, gewenste of ongewenste effecten en andere onder de overwegingen genoemde factoren.
Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)
In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module 8.
Kennislacunes
Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is. Een overzicht van aanbevelingen voor nader/vervolg onderzoek staat in de Kennislacunes.
Commentaar- en autorisatiefase
De conceptrichtlijn is aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen voorgelegd voor commentaar. Tevens is de richtlijn voorgelegd aan de organisaties die ook tijdens de knelpuntanalyse betrokken waren. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd.
Referenties
Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089.
Doi SAR, Barendregt JJ. A generalized pairwise modelling framework for network meta-analysis. Int J Evid Based Healthc. 2018 Dec;16(4):187-194.
Guyatt et al., 2008Guyatt GH, Oxman AD, Vist GE, Kunz R, Falck-Ytter Y, Alonso-Coello P, Schünemann HJ; GRADE Working Group (2008). GRADE: an emerging consensus on rating quality of evidence and strength of recommendations. BMJ. 336: 924-6.
Montalban X, Gold R, Thompson AJ, Otero-Romero S, Amato MP, Chandraratna D, Clanet M, Comi G, Derfuss T, Fazekas F, Hartung HP, Havrdova E, Hemmer B, Kappos L, Liblau R, Lubetzki C, Marcus E, Miller DH, Olsson T, Pilling S, Selmaj K, SivaA, Sorensen PS, Sormani MP, Thalheim C, Wiendl H, Zipp F. ECTRIMS/EAN Guideline on the pharmacological treatment of people with multiple sclerosis. Mult Scler. 2018 Feb;24(2):96-120.
Programm für Nationale VersorgungsLeitlinien von BÄK, KBV und AWMF Qualitätsindikatoren. Manual für Autoren: 6. Qualitätsindikatoren für Nationale VersorgungsLeitlinien (2009).
The ADAPTE Collaboration (2009). The ADAPTE process: Resource Toolkit for Guideline Adaptation. Version 2.0. Available from: http://www.g-i-n.net.
Thompson AJ, Banwell BL, Barkhof F, Carroll WM, Coetzee T, Comi G, Correale J, Fazekas F, Filippi M, Freedman MS, Fujihara K, Galetta SL, Hartung HP, Kappos L, Lublin FD, Marrie RA, Miller AE, Miller DH, Montalban X, Mowry EM, Sorensen PS, Tintoré M, Traboulsee AL, Trojano M, Uitdehaag BMJ, Vukusic S, Waubant E, Weinshenker BG, Reingold SC, Cohen JA. Diagnosis of multiple sclerosis: 2017 revisions of the McDonald criteria. Lancet Neurol. 2018 Feb;17(2):162-173.
Zoekverantwoording
Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.