Multiple Sclerose (MS)

Initiatief: NVN Aantal modules: 63

Start ziektemodulerende middelen bij eerste relapse MS

Uitgangsvraag

Bij welke patiënten met een eerste relapse is het starten van ziektemodulerende middelen geïndiceerd?

Aanbeveling

Overweeg bij alle patiënten met een eerste relapse passend bij MS om te starten met een ziektemodulerend middel.

 

Betrek bij de indicatiestelling voor behandeling met een ziektemodulerend middel de volgende factoren:

  • Klinisch prognostische factoren:
    • ernst van relapse
    • mate van herstel
    • prognostisch ongunstige lokalisaties: infratentorieel, myelum.
  • Diagnostische ongunstig prognostische factoren:
    • op MRI hersenen een groot aantal (>10) of een groot volume van T2- laesies op voor MS karakteristieke locaties
    • gadolinium aankleurende laesies
    • laesies infratentorieel en/of myelum
    • unieke oligoclonale banden in liquor
  • Zwangerschapswens op korte termijn (binnen een jaar).

 

Bespreek met de patiënt diens overwegingen voor het wel of niet starten van medicatie. Kom samen tot een besluit.

Overwegingen

Waarden en voorkeuren

Er is volgens de richtlijncommissie grote variatie in de voorkeuren van patiënten wat behandelen versus niet behandelen betreft. Shared-decision making is dan ook aangewezen. Shared- decision making is een overlegmodel waarin de behandelend arts patiënten helpt te bepalen wat de beste therapie is die hun waarden en voorkeuren belichaamt (Berger & Markowitz, 2018).

 

Ter info: in het onderzoek van Kremer et al. (2018), hetgeen een Nederlandse studie is, onderzocht men welke aspecten belangrijk zijn in de keuze van ziektemodulerende middelen. Hiervoor liet men neurologen, verpleegkundigen en patiënten dezelfde 27 aspecten scoren. De top 3 waren: effect op ziekteprogressie, effect op kwaliteit van leven en effect op relapse. Voor het aspect veiligheid echter verschilde de score: veiligheid scoorde de vierde plaats bij neurologen en MS-verpleegkundigen en slechts plaats acht bij patiënten. De gerapporteerde informatie had betrekking op de gemiddelde patiënt.

 

Professioneel perspectief

Na een eerste relapse passend bij een demyeliniserende aandoening zoals MS, gesteund door bevindingen op MRI hersenen en eventueel myelum en na uitsluiting van andere verklarende oorzaken kan, afhankelijk van de bevindingen bij aanvullend onderzoek, de diagnose CIS of relapsing remitting MS gesteld worden. Data laten zien dat 20 jaar na stellen van CIS diagnose ongeveer 60% de diagnose klinisch definitieve MS hebben gekregen waarvan de meesten binnen 5 jaar geconverteerd zijn (Chard et al., 2011). Dit betekent dat ook een substantieel deel van de mensen na 20 jaar klinisch geen nieuwe verschijnselen hebben ontwikkeld verdacht voor actieve ziekte.

 

Factoren die de kans van eerste relapse naar klinisch definitieve MS verhogen zijn (Tintore et al. 2015):

  • >10 T2 laesies,
  • gadolinium aankleurende laesies,
  • unieke oligoclonale banden in liquor,
  • jonge leeftijd.

 

Factoren die de kans verkleinen om klinisch definitieve MS te ontwikkelen zijn:

  • gebruik van ziektemodulerende middelen,
  • neuritis optica als eerste manifestatie.

 

Prognostische factoren die mate van invaliditeit na een eerste relapse beïnvloeden zijn:

  • aantal T2 laesies op MRI hersenen, en
  • aanwezigheid van gadolinium aankleurende laesies op moment van diagnose,
  • laesies die infratentorieel en in het myelum gelokaliseerd zijn,
  • piramidale verschijnselen,
  • gebruik van ziektemodulerende middelen (Barkhof et al., 1997; Jokubaitis et al, 2015; Wattjes et al., 2015; Thompson et al., 2017; Tintore et al., 2015).

 

Extensie studies waarbij gekeken is naar vroege versus late behandeling na een eerste relapse en het risico op conversie naar klinisch definitieve MS beperken zich tot studies naar effecten van interferon-β en glatirameeracetaat. Andere ziektemodulerende middelen zijn niet op deze manier bestudeerd. Voor beide middelen geldt dat zowel de klinische als radiologische resultaten in het voordeel zijn van behandeling met het middel (Kappos et al., 2007; Kinkel et al., 2006; Kappos et al., 2009; Edan et al., 2014; Kappos et al., 2016). In een recente Cochrane review (Filippini et al., 2017) werd geconcludeerd: “The low-quality evidence of the included studies suggests a small and uncertain benefit with early treatment compared with placebo or later treatment in reducing disability-worsening and relapses. We cannot draw conclusions on the long-term safety of these drugs (…)”.

 

Balans van gewenste en ongewenste effecten

De kwaliteit van bewijs is voor de meeste uitkomstmaten wat betreft tolereerbaarheid en veiligheid (zeer) laag. Dit geldt in wat mindere mate voor de met effectiviteit samenhangende uitkomstmaten. Dit impliceert dat er voor de netto-baten (gewenste versus ongewenste effecten) van de besproken middelen weinig zekerheid bestaat. Deze onzekerheid wordt versterkt door de variatie in waarden en voorkeuren van patiënten. Een minder sterke aanbeveling is dan ook meer aangewezen dan een sterke aanbeveling (opmerking: dit in tegenstelling tot de Europese richtlijn). Gezien het feit dat de besproken middelen in de regel een gunstig klinisch effect laten zien en de ‘gemiddelde’ patiënt meer gewicht toekent aan de gunstige dan aan de ongunstige effecten (zie waarden en voorkeuren) ligt een aanbeveling in het voordeel van gebruik van medicatie voor de hand.

Condities die naast waarden en voorkeuren van patiënten van invloed kunnen zijn op het advies aan patiënten om te starten met een ziektemodulerende middel na een eerste relapse zijn:

  • Klinisch prognostische factoren: ernst van relapse en mate van herstel. Prognostisch ongunstige lokalisatie: infratentorieel, myelum.
  • Aanvullende diagnostiek: op MRI hersenen het aantal en grootte van T2 laesies op voor MS karakteristieke lokalisaties; aantal lokalisaties.
  • Prognostisch ongunstig: gadolinium aankleurende laesies; laesies infratentorieel en/of myelum, in liquor aanwezigheid van unieke oligoclonale banden.
  • Zwangerschapswens op korte termijn (binnen 1 jaar).

 

Effectiviteit, veiligheid, manier en frequentie van inname van de verschillende ziektemodulerende middelen worden in de module “Relapsing remitting MS en ziektemodulerende middelen” per middel behandeld. Tevens de adviezen ten aanzien van klinische en radiologische monitoring van effectiviteit en veiligheid worden er benoemd. Bij overweging start ziektemodulerende middel wordt geadviseerd om zwangerschapswens op korte termijn mee te nemen. Zie hiervoor de module over ‘MS en zwangerschap’.

 

Kosten en middelen

Nederlandse kosteneffectiviteitsstudies voor medicatie versus afwachten zijn de richtlijncommissie niet bekend.

In één systematische review (Melendez-Torres et al. (2017), "Clinical effectiveness and cost-effectiveness of beta-interferon and glatiramer acetate for treating multiple sclerosis: systematic review and economic evaluation." Health Technology Assessment (Winchester, England) 21( 52): 1-352) werd de kosteneffectiviteit van interferon-β en glatirameeracetaat ten opzichte van elkaar en ten opzichte van de best mogelijke ondersteunende zorg (‘best supportive care’) voor patiënten met CIS bestudeerd. De reviewers concluderen: “Pegylated IFN-β-1 (125 μg) was the most cost-effective option of the individual DMTs compared with ‘best supportive care’ (ICER £7000 per QALY gained); GA (20 mg) was the most cost-effective treatment for CIS (ICER £16,500 per QALY gained)”. In hoeverre deze conclusies te extrapoleren zijn naar de Nederlandse situatie is ongewis.

 

Aanvaardbaarheid en haalbaarheid

Volgens de werkgroep zijn de aanbevelingen haalbaar en aanvaardbaar voor de belangrijkste betrokkenen omdat zij grotendeels aansluiten bij de huidige klinische praktijk.

Alle genoemde eerstelijns middelen (interferon-β/peginterferon-β, glatirameeracetaat, teriflunomide, dimethylfumaraat) worden vergoed voor relapsing remitting MS. Volgens het huidige vergoedingsstelsel worden alleen interferon-β en glatirameeracetaat vergoed voor patiënten met een CIS. Volgens de nieuwe McDonald criteria (2017) zal de diagnose relapsing remitting MS sneller gesteld worden dan volgens de oude criteria. Patienten die aan de huidige criteria voldoen van CIS, komen volgens de geldende vergoedingsregels alleen in aanmerking voor interferon-β en glatirameeracetaat. Voor patienten is dat niet aanvaardbaar. De werkgroep is van mening dat CIS patienten met een indicatie voor start behandelen tot alle eerstelijns ziektemodulerende middelen toegang moeten hebben.

 

Rationale

Leidend bij het opstellen van de aanbevelingen is het feit dat ziektemodulerende middelen het ontwikkelen van klinisch definitieve MS kunnen vertragen (zie review) en dat patiënten met ongunstige prognostische factoren mogelijk baat hebben bij een eerdere behandeling. Gezamenlijk besluitvorming is hierbij van essentieel belang.

Onderbouwing

Met de komst van ziektemodulerende middelen in de jaren 90 is aanzienlijke vooruitgang geboekt in de behandeling van relapsing remitting MS. Met behulp van MRI-scans is het mogelijk eerder een diagnose te stellen en een behandeling in te zetten na een eerste relapse passend bij een demyeliniserende aandoening zoals MS. In de studies gebruikt voor deze module wordt het effect van behandeling bij patiënten met een Clinically Isolated Syndrome (CIS) beschreven. Deze studies hebben plaatsgevonden voor revisie van de huidige McDonald criteria (McDonald 2017 criteria). Daarom zal een deel van de CIS-patiënten uit de hieronder beschreven studies nu - met de gereviseerde McDonald criteria - onder diagnose relapsing remitting MS vallen. Om die reden is er voor gekozen om deze module “Behandeling van patiënten met een eerste relapse” te noemen. Hieronder vallen dus patiënten die met de huidige criteria nog steeds de diagnose CIS hebben, maar ook patiënten die na een eerste klinische episode voldoen aan de diagnose relapsing remitting MS.

Naast mogelijke baten van ziektemodulerende middelen zijn er ook bijwerkingen en kosten. Voor patiënten is het van belang hierin inzicht te hebben teneinde samen met de behandelaar een weloverwogen besluit te kunnen nemen.

 

Voor definities zie de Definities en begrippen (bij de aanverwante producten).

Review 1: Interferon versus placebo

Hoog tot redelijk

 

GRADE

Klinische effectiviteit interferon-b bij patiënten met een eerste relapse

 

Conversie naar klinisch definitieve MS (tijdens en na follow-up) bij een follow-up duur van 2 jaar

Gebruik van interferon-b door patiënten met een eerste relapse laat bij een follow-up duur van 2 jaar voor conversie naar klinisch definitieve MS een vermindering van het relatieve risico zien met ca. 30% (RR: 0.71, 95% BI: 0.61–0.82) en een risicoverschil van 175 conversies minder per 1000 patiënten (95% BI: 109 minder tot 235 minder,) in vergelijking tot gebruik van placebo (kwaliteit van bewijs: het werkelijke effect ligt [waarschijnlijk] dicht bij het geschatte effect).

 

Bronnen: Comi et al., 2012; Kappos et al., 2006

 

Hoog tot redelijk

 

GRADE

Niet-klinische effectiviteit interferon-b bij patiënten met een eerste relapse

 

Aantal patiënten zonder gadolinium aankleurende laesies, zonder nieuwe T2-laesies bij een follow-up duur van 2 jaar

Gebruik van interferon-β door patiënten met een eerste relapse laat bij een follow-up duur van 2 jaar voor het aantal patiënten zonder nieuwe gadolinium aankleurende laesies een toename met een factor twee zien (RR 2.03, 95% BI: 1.41; 2.93) en een risicoverschil van 193 patiënten meer zonder gadolinium aankleurende laesies per 1000 (95% BI: 77 tot 361 meer) in vergelijking tot het gebruik van placebo.

Voor het aantal patiënten zonder nieuwe T2 laesies is de toename bijna een factor 2.5 (RR 2.4, 95% BI: 1.86; 3.09) met een risicoverschil van 409 patiënten meer zonder nieuwe T2 laesies per 1000 (95% BI: 251 tot 611 meer) (kwaliteit van bewijs: het werkelijke effect ligt [waarschijnlijk] dicht bij het geschatte effect).

 

Bron: Comi et al., 2012

 

Hoog tot redelijk

 

GRADE

Niet-klinische effectiviteit interferon-b bij patiënten met een eerste relapse

 

Cumulatieve aantal patiënten met nieuwe actieve laesies bij een follow-up duur van 2 jaar

Gebruik van interferon-β door patiënten met een eerste relapse laat bij een follow-up duur van 2 jaar voor het cumulatieve aantal patiënten met nieuwe actieve laesies een vermindering zien van gemiddeld 4.8 laesies (95% BI: BI: -7.06; -2.54) in vergelijking tot het gebruik van placebo (kwaliteit van bewijs: het werkelijke effect ligt [waarschijnlijk] dicht bij het geschatte effect).

 

Bron: Kappos et al., 2006

 

Laag

 

GRADE

Niet-klinische effectiviteit interferon-b bij patiënten met een eerste relapse

 

Aantal nieuwe of groter wordende T2-laesies bij een follow-up duur van 1.5 tot 2 jaar

Gebruik van interferon-β door patiënten met een eerste relapse laat bij een follow-up duur van 1.5 tot 2 jaar voor het aantal nieuwe of groter wordende T2-laesies een vermindering zien van 2.9 laesies (95% BI: -4.39; -1.41) in vergelijking tot het gebruik van placebo (kwaliteit van bewijs: het werkelijke effect kan aanzienlijk verschillen van het geschatte effect).

 

Bron: Jacobs et al., 2000

 

Laag

 

GRADE

Tolereerbaarheid en veiligheid interferon-b bij patiënten met een eerste relapse

 

Studieuitval vanwege bijwerkingen bij een follow-up duur van 2 jaar

Gebruik van interferon-β door patiënten met een eerste relapse laat bij een follow-up duur van 2 jaar voor studieuitval vanwege bijwerkingen een verdubbeling van het relatieve risico zien (RR 2.17, 95% BI: 0.16; 28.82) en een risicoverschil van 20 patiënten meer met studieuitval vanwege bijwerkingen per 1000 (95% BI: 15 minder tot 481 meer) in vergelijking tot het gebruik van placebo (kwaliteit van bewijs: het werkelijke effect kan aanzienlijk verschillen van het geschatte effect).

 

Bronnen: Comi et al., 2012; Kappos et al., 2006

 

Redelijk

 

GRADE

Tolereerbaarheid en veiligheid interferon-b bij patiënten met een eerste relapse

 

Studieuitval om willekeurige reden

Gebruik van interferon-β door patiënten met een eerste relapse laat bij een follow-up duur van 2 jaar voor studieuitval om willekeurige reden een toename van het relatieve risico zien met 21% (RR 1.21, 95% BI: 0.88; 1.67) en een risicoverschil van 30 patiënten meer met studieuitval om willekeurige reden per 1000 (95% BI: 17 minder tot 97 meer) in vergelijking tot het gebruik van placebo (kwaliteit van bewijs: het werkelijke effect ligt waarschijnlijk dicht bij het geschatte effect).

 

Bronnen: Kappos et al., 2006; Jacobs et al., 2000

 

Zeer laag

 

GRADE

 

 

 

Tolereerbaarheid en veiligheid interferon-b bij patiënten met een eerste relapse

 

Stoppen met medicatie vanwege bijwerkingen

Gebruik van interferon-β door patiënten met een eerste relapse laat bij een follow-up duur van 2 jaar een vermindering van het relatieve risico zien met 2% (RR 0.98; 95% BI: 0.87; 1.09) en een risicoverschil van 0 patiënten per 1000 (95% BI: 3 minder tot 2 meer) in vergelijking tot het gebruik van placebo (kwaliteit van bewijs: het werkelijke effect verschilt waarschijnlijk aanzienlijk van het geschatte effect).

 

Bronnen: Kappos et al., 2006; Jacobs et al., 2000

 

Redelijk

 

GRADE

Tolereerbaarheid en veiligheid interferon-b bij patiënten met een eerste relapse

 

Mortaliteit

Gebruik van interferon-β door patiënten met een eerste relapse laat bij een follow-up duur van 2 jaar geen verschil zien in het aantal sterfgevallen (RR: 1; 95% BI: 0.99; 1.02) in vergelijking tot het gebruik van placebo (kwaliteit van bewijs: het werkelijke effect ligt waarschijnlijk dicht bij het geschatte effect).

 

Bronnen: Comi et al., 2012; Jacobs et al., 2000

 

Review 2: Glatirameeracetaat versus placebo

Redelijk

 

GRADE

Klinische effectiviteit glatirameeracetaat bij patiënten met een eerste relapse

 

Conversie naar klinisch definitieve MS optrad (tijdens follow-up) bij een follow-up duur van 3 jaar

Gebruik van glatirameeracetaat door patiënten met een eerste relapse laat bij een follow-up duur van 3 jaar voor conversie naar klinisch definitieve MS een vermindering van het risico zien met 45% (hazard ratio: 0.55, 95% BI 0.40; 0.76) in vergelijking tot gebruik van placebo (kwaliteit van bewijs: het werkelijke effect ligt waarschijnlijk dicht bij het geschatte effect).

 

Bron: Comi et al., 2009

 

Laag

 

GRADE

Tolereerbaarheid en veiligheid glatirameeracetaat bij patiënten met een eerste relapse

 

Studieuitval vanwege bijwerkingen bij een follow-up duur van 3 jaar

Gebruik van glatirameeracetaat door patiënten met een eerste relapse laat bij een follow-up duur van 3 jaar voor studieuitval vanwege bijwerkingen een verdrievoudiging van het relatieve risico zien (RR: 3.43, 95% BI: 1.14; 10.26), en een risicoverschil van 41 patiënten meer met studieuitval vanwege bijwerkingen per 1000 (95% BI: 2 tot 156 meer) in vergelijking tot gebruik van placebo (kwaliteit van bewijs: het werkelijke effect kan aanzienlijk verschillen van het geschatte effect.

 

Bron: Comi et al., 2009

 

Review 3: Teriflunomide versus placebo

Laag

 

GRADE

Klinische effectiviteit teriflunomide bij patiënten met een eerste relapse

 

Conversie naar klinisch definitieve multiple sclerose (tijdens en na follow-up) bij een follow-up duur van 2 jaar

Gebruik van teriflunomide door patiënten met een eerste relapse laat bij een follow-up duur van 2 jaar voor conversie naar klinisch definitieve MS een vermindering zien van het risico met 36% (RR: 0.64; 95% BI 0.44; 0.92), en een risicoverschil van 101 patiënten minder met conversie per 1000 (95% BI: 22 minder tot 156 minder) in vergelijking tot gebruik van placebo (kwaliteit van bewijs: het werkelijke effect kan aanzienlijk verschillen van het geschatte effect).

 

Bron: Miller et al., 2014

 

Laag

 

GRADE

Tolereerbaarheid en veiligheid teriflunomide bij patiënten met een eerste relapse

 

Stoppen met medicatie vanwege bijwerkingen bij een follow-up duur van 2 jaar

Gebruik van teriflunomide door patiënten met een eerste relapse laat bij een follow-up duur van 2 jaar voor stoppen met medicatie vanwege bijwerkingen een vermindering zien van het relatieve risico met 9% (RR: 0.91, 95% BI: 0.49; 1.7) en een risicoverschil van 8 patiënten minder die stoppen met medicatie vanwege bijwerkingen per 1000 (95% BI: 47 minder tot 64 meer) in vergelijking tot gebruik van placebo (kwaliteit van bewijs: het werkelijke effect kan aanzienlijk verschillen van het geschatte effect).

 

Bron: Miller et al., 2014

 

Laag

 

GRADE

Tolereerbaarheid en veiligheid teriflunomide bij patiënten met een eerste relapse

 

Mortaliteit bij een follow-up duur van 2 jaar

Gebruik van teriflunomide door patiënten met een eerste relapse laat bij een follow-up duur van 2 jaar voor mortaliteit een vermindering van het relatieve risico met 9% zien (RR: 0.91; 95% BI: 0.49; 1.7) en een risicoverschil van 8 sterfevallen minder per 1000 (95% BI: 47 minder tot 64 meer) in vergelijking tot placebo (kwaliteit van bewijs: het werkelijke effect kan aanzienlijk verschillen van het geschatte effect).

 

Bron: Miller et al., 2014

 

Review 9: cladribine (tabletten) versus placebo? (Deze review is niet verricht door de Europese werkgroep maar door de Nederlandse werkgroep)

Laag

 

GRADE

Klinische effectiviteit cladribine bij patiënten met een eerste relapse

 

Conversie naar klinisch definitieve multiple sclerose (tijdens follow-up) bij een follow-up duur van 96 weken

Gebruik van cladribine door patiënten met een eerste relapse laat bij een follow-up duur van 96 weken voor conversie naar klinisch definitieve MS een vermindering zien van het risico met 62% (voor dosering van 5.25 mg/kg, hazard ratio: 0.38; 95% BI: 0.25; 0.58) en 67% (voor dosering van 3.5 mg/kg, harzard ratio: 0.33; 95% BI: 0.21; 0.51) in vergelijking tot gebruik van placebo (kwaliteit van bewijs: het werkelijke effect kan aanzienlijk verschillen van het geschatte effect).

 

Bron: Leist et al., 2014

 

Laag

 

GRADE

Niet-klinische effectiviteit cladribine bij patiënten met een eerste relapse

 

Aantal patiënten zonder nieuwe of groter wordende T2-laesies; cumulatieve aantal gadolinium aankleurende laesies bij een follow-up duur van 96 weken

Gebruik van cladribine door patiënten met een eerste relapse laat bij een follow-up duur van 96 weken een toename van het relatief effect zien van 95% voor de dosering van 5.25 mg/kg dosering (RR: 1.95, 95% BI: 1.50; 2.53) en van 87% voor de dosering met 3.5 mg/kg (RR: 1.87; 95% BI: 1.44; 2.43), overeenkomend met een absoluut verschil van 261 patiënten meer zonder laesies per 1000 (95% BI: 166 tot 350 meer) respectievelijk 239 patiënten meer zonder laesies per 1000 (95% BI: 144 tot 329 meer) in vergelijking tot placebo (kwaliteit van bewijs: het werkelijke effect kan aanzienlijk verschillen van het geschatte effect).

 

Bron: Leist et al., 2014

 

Zeer laag

 

GRADE

Tolereerbaarheid en veiligheid cladribine bij patiënten met een eerste relapse

 

Stoppen met medicatie vanwege bijwerkingen bij een follow-up duur van 96 weken

Gebruik van cladribine door patiënten met een eerste relapse laat bij een follow-up duur van 96 weken voor stoppen met medicatie vanwege bijwerkingen een toename zien van het relatieve risico met 100% (RR: 2.0; 95% BI: 0.70; 5.75) voor de dosering van 3.5 mg/kg en een risicoverschil van 24 patiënten meer die stoppen met medicatie vanwege bijwerkingen per 1000 (95% BI: 7 minder tot 115 meer) in vergelijking tot placebo. Voor de dosering van 5.25 mg/kg is de toename van het relatieve risico 300% (RR: 4.0; 95 % BI: 1.55-10.56) en een risicoverschil van 74 patiënten meer die stoppen met medicatie vanwege bijwerkingen per 1000 (95% BI: 13 meer tot 232 meer) in vergelijking tot placebo (kwaliteit van bewijs: het werkelijke effect verschilt waarschijnlijk aanzienlijk van het geschatte effect).

 

Bron: Leist et al., 2014

 

Zeer laag

 

GRADE

Tolereerbaarheid en veiligheid cladribine bij patiënten met een eerste relapse

 

Mortaliteit bij een follow-up duur van 96 weken

Gebruik van cladribine door patiënten met een eerste relapse laat bij een follow-up duur van 96 weken voor mortaliteit geen verschil zien (relatief risico niet te berekenen vanwege nul sterfgevallen in experimentele en placebogroep) in vergelijking tot placebo (kwaliteit van bewijs: het werkelijke effect verschilt waarschijnlijk aanzienlijk van het geschatte effect).

 

Bron: Leist et al., 2014

Beschrijving studies

De meeste trials waren multicenter trials. Alle trials werden door de industrie gesponsord. De ziektemodulerende middelen interferon-β/peginterferon-β, glatirameeracetaat, teriflunomide en cladribine werden vergeleken met een placebo. Over de behandeling met dimethylfumaraat, fingolimod, natalizumab, alemtuzumab, ocrelizumab bij mensen met een eerste relapse zijn geen RCTs beschikbaar.

 

Studiepopulaties

De zes RCTs onderzochten - conform de toen geldende criteria - CIS patiënten die niet eerder ziektemodulerende behandeling hadden gekregen. De studiegrootte varieerde tussen de 383 en 616 patiënten. Meer vrouwen dan mannen werden geïncludeerd (% vrouwen varieerde van 65% tot 75%). In alle 6 RCTs hadden de studiedeelnemers een leeftijd van begin 30. De initiële EDSS-score bij start van het onderzoek varieerde van 1 tot 1.67. De gemiddelde follow-up duur tussen de studies varieerde van 78 tot 156 weken. De inclusie- en exclusiecriteria die voor de trials werden gehanteerd zijn samengevat in tabel 1.

 

Tabel 1 Inclusiecriteria gebruikt in 6 RCTs

 

Inclusie- en exclusiecriteria

Comi 2009

 

PreCISe study

  • Patients aged between 18 and 45 years inclusive, with one unifocal neurological event, and positive brain MRI at screening scan were included. Brain MRI was positive if there were at least two cerebral lesions on the T2-weighted images at least 6 mm in diameter.
  • Patients had to be enrolled within 90 days after onset of their first clinical attack.

Comi 2012

 

REFLEX study

  • They were eligible for inclusion if they were aged 18–50 years and had the following:
  • An expanded disability status scale (EDSS) score of 0–5·0;
  • A single event suggestive of MS within 60 days before study entry; and
  • At least two clinically silent lesions of 3 mm or more on T2-weighted brain MRI scan, at least one of which was ovoid, periventricular, or infratentorial.

Jacobs 2000

 

CHAMPS study

  • Eligible subjects were patients between the ages of 18 and 50 who had a first isolated, well-defined neurologic event consistent with demyelination and involving the optic nerve (unilateral optic neuritis), spinal cord (incomplete transverse myelitis), or brain stem or cerebellum (brain-stem or cerebellar syndrome) that was confirmed on ophthalmologic or neurologic examination.
  • Patients also had to have two or more clinically silent lesions of the brain that were at least 3 mm in diameter on MRI scans and were characteristic of multiple sclerosis (at least one lesion had to be periventricular or ovoid).
  • The onset of the visual or neurologic symptoms had to have been no more than 14 days before intravenous corticosteroid therapy was started and no more than 27 days before randomization.

Kappos 2006

 

BENEFIT CIS

  • Patients with a CIS—defined as a first neurologic event suggestive of MS lasting for at least 24 hours and with symptoms and signs indicating either a single lesion (monofocal) or more than one lesion (multifocal) within the CNS—were enrolled.
  • They had to be between 18 and 45 years of age, have presented with a first neurologic event suggestive of MS that lasted for at least 24 hours, and had to have at least two clinically silent lesions on their T2-weighted brain MRI scan with a size of at least 3 mm, at least one of which being ovoid, periventricular, or infratentorial.
  • Baseline Expanded Disability Status Scale (EDSS) score had to be between 0 and 5.

Miller 2014

 

TOPIC trial

 

 

  • Eligible patients were 18–55 years of age with clinically isolated syndrome, defined as a first acute or subacute neurological event consistent with demyelination (optic neuritis, spinal cord syndrome, or brainstem or cerebellar syndromes) occurring within 90 days before randomization.
  • An MRI scan showing at least two T2-weighted MRI lesions of at least 3 mm in diameter—which is characteristic of multiple sclerosis—was also required.

Leist 2014

 

ORACLE MS

  • Eligible patients had a first clinical demyelinating event (monosymptomatic or polysymptomatic) within 75 days before screening, showed at least two clinically silent lesions of at least 3 mm on a T2-weighted brain MRI scan, at least one of which was ovoid, periventricular, or infratentorial, and had an Expanded Disability Status Scale score of 5·0 or lower.
  • Female patients could not be pregnant or breastfeeding, or attempting to conceive, and all patients were required to use contraception throughout the study and for 90 days after the last dose of study drug.
  • Exclusion criteria included diagnosis of MS by the 2005 McDonald criteria, any other disease that could better explain the patient’s initial symptoms, and history or evidence of latent or active tuberculosis.

 

Interventies

Deze zijn samengevat in tabel 2.

 

Tabel 2 Interventies

 

Interventie

Controle

Eerste auteur, jaar van publicatie (follow-up duur)

Geneesmiddel

Toedieningsweg

Dosering

 

Jacobs 2000

(follow-up: 56 wk)

Interferon-β-1a

intramusculair

30 µg

1x/week

 

placebo

Kappos 2006

(follow-up: 104 wk)

Interferon-β-1b

subcutaan

250 µg

om de dag

placebo

Comi 2012

(follow-up: 104 wk)

Interferon-β-1a

 

subcutaan

44 µg

3x/week

 

placebo

Comi 2009

(follow-up: 156 wk)

Glatirameeracetaat

subcutaan

20 mg/dag

 

placebo

Miller 2014

(follow-up: 108 wk)

Teriflunomide

oraal

14 mg per dag

placebo

Leist el al., 2014 (follow-up: 96 wk)

Cladribine

oraal

3.5 mg/kg (arm 1; totale cumulatieve dosis verdeeld over 4 kuren in tabletvorm n 96 weken)

5.25 mg/kg (arm 2; totale cumulatieve dosis verdeeld over 6 kuren in tabletvorm in 96 weken)

placebo

 

Leeswijzer:

Hieronder worden de resultaten van de negen systematische literatuuranalyses gepresenteerd. Op het einde van iedere review staan de conclusies.

 

Review 1: Interferon versus placebo

Klinische effectiviteit

Conversie naar klinische definitieve multiple sclerose

  • conversie tijdens follow-up

Twee RCTs (Kappos et al., 2006; Comi et al., 2012) rapporteerden over de tijd tot conversie naar klinisch definitieve multiple sclerose gedurende een periode van 2 jaar. De gepoolde data lieten zien dat interferon het risico op conversie op ieder moment tijdens de follow-up met ruim de helft verminderde (hazard ratio: 0.49; 95% BI: 0.38; 0.64). De forest plots zijn opgenomen in appendix 6 van de Europese richtlijn (http://journals.sagepub.com/doi/suppl/10.1177/1352458517751049).

  • conversie na follow-up

Twee RCTs (Jabobs et al,, 2000; Comi et al., 2012) rapporteerden over het aantal patiënten bij wie na een periode van 2 à 3 jaar conversie naar klinisch definitieve multiple sclerose was opgetreden. De gepoolde data lieten zien dat interferon-b het risico op conversie met ca. 30% verminderde (relatieve risico: 0.71, 95% BI: 0.61–0.82) of in absolute termen: 175 minder per 1000 (95% BI: 109 tot 235 minder).

De forest plots zijn opgenomen in appendix 6 van de Europese richtlijn (http://journals.sagepub.com/doi/suppl/10.1177/1352458517751049).

 

Effectiviteit-niet klinisch

Nieuwe T2-laesies of groter wordende T2-laesies en gadolinium aankleurende laesies

Drie RCTs (Jacobs et al.; 2000; Kappos et al., 2006; Comi et al., 2012) rapporteerden over MRI-uitkomsten. Elke studie rapporteerde over een andere MRI-uitkomst. Tabel 3 geeft een overzicht van deze uitkomsten. Relatieve risico’s groter dan 1 of verschillen kleiner dan 0 wijzen op een gunstig effect van interferon-b. De geschatte relatieve risico’s zijn steeds groter dan 1 (zie tabel 3); de geschatte verschillen steeds kleiner dan nul (zie tabel 3).

 

Tabel 3 Uitkomsten van MRI-onderzoek (interferon-b vs. placebo)

Uitkomstmaten

Relatieve risico (RR), risicoverschil of verschil tussen gemiddelden (interferon-b vs. placebo)

Aantal patiënten zonder nieuwe gadolinium aankleurende laesies
(follow-up gemiddeld 104 weken; 1 studie; n=342)

RR 2.03 (95% BI: 1.41; 2.93)

risicoverschil: 193 meer per 1000 (95% BI: 77 tot 361 meer)

Aantal patiënten zonder nieuwe T2 laesies
(follow-up gemiddeld 104 weken; 1 studie; n=342)

RR 2.4 (95% BI: 1.86; 3.09)

risicoverschil: 409 meer per 1000 (95% BI: 251 tot 611 meer)

Aantal nieuwe of groter wordende T2 laesies
(78 weken follow-up; 1 studie; n=251)

verschil: -2.9 (95% BI: -4.39; -1.41)

Cumulatieve aantal patiënten met nieuwe actieve laesies (104 weken follow-up; 1 studie; n=468)

verschil: -4.8 (95% BI: BI: -7.06; -2.54)

Bron: ECTRIMS/EAN guideline on the pharmacological treatment of people with multiple sclerosis (2018).

 

No Evidence of Disease Activity (NEDA)

Hierover werd niet gerapporteerd in de Europese richtlijntekst en daarbij behorende bijlagen.

 

Tolereerbaarheid en veiligheid

Stoppen studiedeelname, medicatie en bijwerkingen (zoals gerapporteerd in Europese richtlijn)[1]

Twee RCTs (Kappos et al., 2006; Comi et al., 2012 rapporteerden over studieuitval vanwege bijwerkingen. Twee RCTs (Jacobs et al., 2000; Kappos et al., 2006) rapporteerden over stoppen met medicatie vanwege bijwerkingen en studieuitval om willekeurige reden.

Tabel 4 geeft de resultaten weer. Interferon-b geeft een groter risico op stoppen met studiedeelname vanwege bijwerkingen. Interferon-b lijkt geen groter risico op stoppen met medicatie vanwege bijwerkingen te geven.

De forest plots zijn opgenomen in appendix 6 van de Europese richtlijn (http://journals.sagepub.com/doi/suppl/10.1177/1352458517751049).

 

Tabel 4 Uitkomsten met betrekking tot stoppen studiedeelname en stoppen medicatie (interferon-b vs. placebo) overzichtelijke tabel

Uitkomstmaten

Relatieve risico (interferon-b vs. placebo), risicoverschil

Studieuitval vanwege bijwerkingen

(follow-up 104 weken; 2 studies; n=810)

RR 2.17 (95% BI: 0.16; 28.82)

risicoverschil: 20 meer per 1000 (95% BI: 15 minder tot 481 meer)

Stoppen medicatie vanwege bijwerkingen
(follow-up 104 weken; 2 studies; n=851)

RR 0.98 (95% BI: 0.87; 1.09)

risicoverschil: 0 minder per 1000 (95% BI: 3 minder tot 2 meer)

Studieuitval om willekeurige reden
(follow-up 104 weken; 2 studies; n=851)

RR 1.21 (95% BI: 0.88; 1.67)

risicoverschil: 30 meer per 1000 (95% BI: 17 minder tot 97 meer)

Bron: ECTRIMS/EAN guideline on the pharmacological treatment of people with multiple sclerosis (2018).

 

Mortaliteit

Twee RCTs (Jacobs et al., 2000; Comi et al., 2012) met een follow-up van 104-156 weken rapporteerden over mortaliteit. Interferon-b heeft geen effect op de sterfte (RR: 1; 95% BI: 0.99; 1.02; n=725).

 

Kwaliteit van bewijs

De werkgroep heeft de kwaliteit van bewijs beoordeeld volgens de GRADE-methodiek. Voor studies over interventies starten gerandomiseerde onderzoeken in de categorie hoog. De evidence werd per uitkomstmaat getoetst aan de criteria beperkingen in onderzoeksopzet, inconsistentie, indirectheid, onnauwkeurigheid en publicatiebias.

 

Conversie naar klinisch definitieve MS (tijdens follow-up)

De kwaliteit van bewijs is hoog voor de uitkomstmaat ‘tijdsduur tot conversie naar klinisch definitieve MS’.

 

Conversie naar klinisch definitieve MS plaatsvond (na follow-up)

De kwaliteit van bewijs is redelijk. Er werd afgewaardeerd van hoog naar laag vanwege beperkingen in onderzoeksopzet: het was onduidelijk of de randomisatie geblindeerd was en mogelijk werden de uitkomsten selectief gerapporteerd.

 

Aantal patiënten zonder nieuwe gadolinium aankleurende laesies; aantal patiënten zonder nieuwe T2 laesies

De kwaliteit van bewijs is redelijk. Er werd met één niveau afgewaardeerd vanwege ernstige onnauwkeurigheid (geringe aantal ‘events’).

 

Aantal nieuwe of nieuwe groter wordende T2 laesies

De kwaliteit van bewijs is laag. Er werd met twee niveaus afgewaardeerd, met één niveau vanwege ernstige onnauwkeurigheid (<300 events) en met één niveau vanwege onduidelijke randomisatie en risico op selectieve rapportage van uitkomsten.

 

Cumulatieve aantal patiënten met nieuwe actieve laesies

De kwaliteit van bewijs is hoog.

 

Studieuitval vanwege bijwerkingen

De kwaliteit van bewijs is laag. Er werd met twee niveaus afgewaardeerd vanwege ernstige onnauwkeurigheid (geringe aantal ‘events’) en inconsistentie (tegenstrijdige resultaten van verschillende studies).

 

Studieuitval om willekeurige reden

De kwaliteit van bewijs is redelijk. Er werden met één niveau afgewaardeerd vanwege ernstige onnauwkeurigheid (geringe aantal ‘events’).

 

Stoppen medicatie vanwege bijwerkingen

De kwaliteit van bewijs is zeer laag. Er werd met één niveau afgewaardeerd vanwege ernstige onnauwkeurigheid (gering aantal ‘events’) en met twee niveaus vanwege zeer ernstige inconsistentie (zeer tegenstrijdige resultaten van verschillende studies).

 

Mortaliteit

De kwaliteit van bewijs is redelijk. Er werd met één niveau afgewaardeerd vanwege ernstige onnauwkeurigheid (geringe aantal ‘events’).

 

Review 2: Glatirameeracetaat versus placebo

Klinische effectiviteit

Conversie naar klinische definitieve multiple sclerose

  • conversie tijdens follow-up

Comi et al. (2009) vonden in een trial met 481 patiënten dat glatirameeracetaat op ieder moment tijdens de follow-up van 3 jaar, het risico op conversie met bijna de helft verminderde in vergelijking met patiënten die een placebo gebruikten (hazard ratio: 0.55, 95% BI 0.40–0.76).

  • conversie na follow-up

Hierover werd niet gerapporteerd in de Europese richtlijntekst en daarbij behorende bijlagen.

 

Effectiviteit-niet klinisch

Nieuwe T2-laesies of groter wordende T2-laesies en gadolinium aankleurende laesies

Hierover werd niet gerapporteerd in de Europese richtlijntekst en daarbij behorende bijlagen.

 

No Evidence of Disease Activity (NEDA)

Hierover werd niet gerapporteerd in de Europese richtlijntekst en daarbij behorende bijlagen.

 

Tolereerbaarheid en veiligheid

Studieuitval vanwege bijwerkingen

Patiënten die glatirameeracetaat kregen, staakten ruim driemaal zo veel studiedeelname vanwege bijwerkingen als patiënten die een placebo gebruikten (relatieve risico: 3.43, 95% BI: 1.14–10.26), of in absolute termen: 41 meer per 1000 (95% BI: 2 tot 156 meer).

 

Mortaliteit

Hierover werd niet gerapporteerd in de Europese richtlijntekst en daarbij behorende bijlagen.

 

Kwaliteit van bewijs

Conversie naar klinische definitieve multiple sclerose (tijdens follow-up)

De kwaliteit van bewijs voor de uitkomstmaat betreffende is redelijk. Er werd met één niveau afgewaardeerd voor ernstig risico op bias vanwege onduidelijkheid over de randomisatieprocedure.

 

Studieuitval vanwege bijwerkingen

De kwaliteit van bewijs voor deze uitkomstmaat is laag. Er werd met één niveau afgewaardeerd vanwege ernstige onnauwkeurigheid (<300 events) en met één niveau vanwege ernstig risico op bias vanwege onduidelijkheid over de randomisatieprocedure.

 

Review 3: Teriflunomide versus placebo

Klinische effectiviteit

Conversie naar klinisch-definitieve multiple sclerose

  • conversie tijdens follow-up

Miller et al. (2014) rapporteerden dat patiënten die gedurende 2 jaar teriflunomide gebruikten, op elk moment tijdens follow-up een meer dan 40% kleinere kans op conversie hadden dan patiënten in de placebogroep (hazard ratio: 0.57; 95% BI: 0.38; 0.87).

  • conversie na follow-up

Miller et al. (2014) rapporteerden dat voor patiënten die 2 jaar teriflunomide hadden gebruikt het risico op conversie ruim 30% minder was dan voor patiënten in de placebogroep (relatieve risico: 0.64; 95% BI 0.44; 0.92), of in absolute termen: 101 minder per 1000 (95% BI: 22 tot 156 minder).

 

Effectiviteit-niet klinisch

Nieuwe T2-laesies of groter wordende T2-laesies en gadolinium aankleurende laesies

Hierover werd niet gerapporteerd in de Europese richtlijntekst en daarbij behorende bijlagen.

 

No Evidence of Disease Activity (NEDA)

Hierover werd niet gerapporteerd in de Europese richtlijntekst en daarbij behorende bijlagen.

 

Tolereerbaarheid en veiligheid

Studieuitval vanwege bijwerkingen of stoppen met medicatie vanwege bijwerkingen

Miller et al. (2014) rapporteerde dat gebruik van teriflunomide gedurende 2 jaar het risico op stoppen met medicatie vanwege bijwerkingen niet verhoogde (tabel 5). Over studieuitval vanwege bijwerkingen werd niet gerapporteerd in de Europese richtlijntekst en daarbij behorende bijlagen.

 

Tabel 5 Uitkomsten met betrekking tot stoppen medicatie (teriflunomide vs. placebo)

Uitkomstmaten

Relatieve risico (teriflunomide vs. placebo), risicoverschil

Stoppen medicatie vanwege bijwerkingen (follow-up 108 weken)

RR: 0.91 (95% BI: 0.49; 1.7)

Risicoverschil: 8 minder per 1000 ( 95% BI: 47 minder tot 64 meer)

Bron: ECTRIMS/EAN guideline on the pharmacological treatment of people with multiple sclerosis (2018).

 

Mortaliteit

Volgens Miller et al. (2014) had gebruik van teriflunomide gedurende 2 jaar geen effect op de sterfte (relatieve risico: 1.01; 95% BI: 0.99; 1.02)

 

Kwaliteit van bewijs

Conversie naar klinische definitieve multiple sclerose (tijdens follow-up)

De kwaliteit van bewijs is laag. Er werd met twee niveaus afgewaardeerd: met één niveau vanwege ernstig risico op bias vanwege incomplete data en met één niveau vanwege ernstige onnauwkeurigheid (geringe aantal ‘events’).

 

Conversie naar klinisch definitieve MS plaatsvond (na follow-up)

De kwaliteit van bewijs is laag. Er werd met twee niveaus afgewaardeerd: met één niveau vanwege ernstig risico op bias vanwege incomplete data en met één niveau vanwege ernstige onnauwkeurigheid (geringe aantal ‘events’).

 

Stoppen met medicatie vanwege bijwerkingen

De kwaliteit van bewijs is laag. Er werd met twee niveaus afgewaardeerd: met één niveau vanwege ernstig risico op bias vanwege incomplete data en met één niveau vanwege ernstige onnauwkeurigheid.

 

Mortaliteit

De kwaliteit van bewijs is laag. Er werd met twee niveaus afgewaardeerd: met één niveau vanwege ernstig risico op bias vanwege incomplete data en met één niveau vanwege ernstige onnauwkeurigheid (geringe aantal ‘events’).

 

Review 4: dimethylfumaraat versus placebo?

Geen RCT heeft dit onderzocht.

 

Review 5: fingolimod versus placebo?

Geen RCT heeft dit onderzocht.

 

Review 6: natalizumab versus placebo?

Geen RCT heeft dit onderzocht.

 

Review 7: alemtuzumab versus placebo?

Geen RCT heeft dit onderzocht.

 

Review 8: ocrelizumab versus placebo?

Geen RCT heeft dit onderzocht.

 

Review 9: cladribine (tabletten) versus placebo? (Deze review is niet verricht door de Europese werkgroep maar door de Nederlandse werkgroep)

Klinische effectiviteit

Conversie naar klinische definitieve multiple sclerose volgens de Poser criteria

  • conversie tijdens follow-up

Een RCT (Leist et al., 2014) rapporteerde over de tijd tot conversie naar klinisch definitieve multiple sclerose gedurende een periode van 96 weken. Cladribine verminderde het risico op conversie op ieder moment tijdens de follow-up met ruim 60% (hazard ratio: 0.38; 95% BI: 0.25; 0.58) in de groep die (cumulatief) 5.25 mg/kg cladribine kreeg, en met meer dan 65% (hazard ratio: 0.33; 95% BI: 0.21; 0.51) in de groep die (cumulatief) 3.5 mg/kg cladribine kreeg.

  • conversie na follow-up

Hierover werd niet gerapporteerd in Leist et al. (2014).

 

Effectiviteit-niet klinisch

Nieuwe T2-laesies of groter wordende T2-laesies en gadolinium aankleurende laesies

Leist et al. (2014) rapporteerden de volgende percentages zonder nieuwe of groter wordende T2-laesies voor de 5.25 mg/kg dosering, de 3.5 mg/kg dosering en placebo: 53.7 (n=203; 95% BI: 46.6, 60.7), 51.5 (n=202; 95% BI: 44.4, 58.6) respectievelijk 27.6 (n=196; 95% BI: 41.4, 34.4). Tabel 6 geeft de relatieve en absolute effecten, zoals berekend door de werkgroep.

Het aantal nieuwe en persisterende gadolinium aankleurende laesies werd gerapporteerd als het mediane cumulatieve aantal laesies. Dit was in beide cladribine groepen 0, in de placebogroep 2. In beide gevallen geen statistisch significant verschil.

 

Tabel 6 Uitkomsten van MRI-onderzoek (cladribibe vs. placebo)

Uitkomstmaten

Relatieve risico (RR), risicoverschil (cladribine vs. placebo)

Aantal patiënten zonder nieuwe gadolinium aankleurende laesies (5.25 mg/kg dosering) (follow-up gemiddeld 96 weken)

RR 1.95 (95% BI: 1.50; 2.53)

Risicoverschil: 261 meer per 1000 (95% BI: 166 tot 350 meer)

Aantal patiënten zonder nieuwe gadolinium aankleurende laesies (3.5 mg/kg dosering) (follow-up gemiddeld 96 weken)

RR 1.87 (95% BI: 1.44; 2.43)

Risicoverschil: 239 meer per 1000 (95% BI: 144 tot 329 meer)

Bron: Leist et al. (2013; supplementary webappendix)

 

No Evidence of Disease Activity (NEDA)

Hierover werd niet gerapporteerd in Leist et al. (2014).

 

Tolereerbaarheid en veiligheid

Stoppen met medicatie of studieuitval vanwege bijwerkingen

Leist et al. (2014) rapporteerden dat gebruik van cladribine gedurende 96 weken het risico verhoogde op stoppen met medicatie vanwege bijwerkingen (tabel 7).

 

Tabel 7 Uitkomsten met betrekking tot stoppen medicatie cladribine vs. placebo

Uitkomstmaten

Dosering

Relatieve risico (cladribine vs. placebo), risicoverschil

Stoppen medicatie vanwege bijwerkingen (follow-up 96 weken)

3.5 mg/kg

RR: 2.0 (95 % BI: 0.70-5.75)

Risicoverschil: 24 meer per 1000 (95% BI:

7 minder tot 115 meer)

5.25 mg/kg

RR: 4.0 (95 % BI: 1.55-10.56)

Risicoverschil: 74 meer per 1000 (95% BI: 13 tot 232 meer)

Bron: Leist et al. (2014)

 

Mortaliteit

Volgens Leist et al. (2014) kwam gedurende de periode van 96 weken noch in de cladribine groepen noch in de placebogroep een sterfgeval voor.

 

Kwaliteit van bewijs

Conversie naar klinische definitieve multiple sclerose (tijdens follow-up)

De kwaliteit van bewijs is laag. Er werd met twee niveaus afgewaardeerd vanwege zeer ernstig risico op bias vanwege niet-blinderen van patiënten en behandelaar gedurende een deel van de studieperiode, incomplete data (vroegtijdig stoppen van studie) en selectieve uitkomstrapportage.

 

Nieuwe T2-laesies of groter wordende T2-laesies en gadolinium aankleurende laesies

De kwaliteit van bewijs is laag. Er werd met twee niveaus afgewaardeerd vanwege zeer ernstig risico op bias vanwege niet-blinderen van patiënten en behandelaar gedurende een deel van de studieperiode, incomplete data (vroegtijdig stoppen van studie) en selectieve uitkomstrapportage.

 

Stoppen met medicatie vanwege bijwerkingen

De kwaliteit van bewijs is zeer laag. Voor risk of bias zie conversie naar definitieve multiple sclerose. Verder werd afgewaardeerd vanwege ernstige onnauwkeurigheid (aantal events <300).

 

Mortaliteit

De kwaliteit van bewijs is zeer laag. Voor risk of bias: zie tijd tot conversie naar definitieve multiple sclerose. Verder werd afgewaardeerd vanwege ernstige onnauwkeurigheid (er waren 0 events).


[1] Het verschil tussen stoppen met studiedeelname vanwege bijwerkingen en stoppen met medicatie vanwege bijwerkingen heeft betrekking op de follow-up. Degenenen die stopten met medicatie vanwege bijwerkingen zijn in de studie gebleven met bijbehorende uitkomsten, in tegenstelling tot degenen die stopten met studiedeelname.

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden heeft de Nederlandse richtlijnwerkgroep negen systematische literatuuranalyses (één per geneesmiddel) verricht met de volgende PICO-vraagstelling:

 

Wat zijn bij patiënten met een eerste relapse (CIS of voldoen aan criteria voor definitieve MS) de netto-baten in vergelijking met een placebo van het starten met:

  • eerstelijns middelen:
    • interferon-β /peginterferon-β
    • glatirameeracetaat
    • teriflunomide
    • dimethylfumaraat
  • tweedelijns middelen:
    • fingolimod
    • natalizumab
    • ocrelizumab
    • cladribine
  • derdelijns middelen
    • alemtuzumab

 

Bron voor de systematische literatuuranalyses was de Europese richtlijntekst met bijbehorende bijlagen (adaptatie). De opstellers van de Europese richtlijn zochten daartoe in de databases Medline (OVID), Embase en Cochrane. De zoekverantwoording is weergegeven in appendix 2 van de Europese richtlijn (http://journals.sagepub.com/doi/suppl/10.1177/1352458517751049).

 

De Nederlandse richtlijnwerkgroep verrichtte eind april 2018 een literatuursearch in de ‘Cochrane Database of Systematic Reviews’, Medline en Embase naar systematische reviews waarin mogelijk recentere studies werden geïncludeerd en/of studies over cladribine werden geïncludeerd. Ter informatie: in de Europese richtlijn werd cladribine niet meegenomen. De Nederlandse werkgroep achtte echter informatie over de werkzaamheid en veiligheid van cladribine wenselijk. Er werd één systematische review gevonden (Filippini et al., 2017). Deze review bevatte geen recentere studies, wel één randomised controlled trial (RCT) over cladribine (Leist et al., 2014). Deze RCT voldeed aan de inclusiecriteria van de Europese richtlijn. De Nederlandse richtlijnwerkgroep heeft deze RCT daarom geïncludeerd.

 

Nota bene: in de Europese richtlijn werden tevens zeven extensie-studies (Kinkel et al., 2006; Kappos et al.,, 2007; Kappos et al., 2009; Comi et al., 2013, 2017; Edan et al., 2014; Kappos et al., 2016) geïncludeerd. Deze worden, zoals ook in de Europese richtlijn werd gedaan, kort besproken onder het kopje ‘professioneel perspectief’ en niet onder het kopje ‘samenvatting literatuur’. Deze extensiestudies rapporteren onderzoeksresultaten over de vraag of de uitkomsten tussen vroeg en later behandelen verschillen.

Voor cladribine heeft de Nederlandse richtlijnwerkgroep geen extensiestudies gevonden.

 

Selectie- en exclusiecriteria:

Type studies

  • RCTs met minimaal 1 jaar follow-up (48 weken is acceptabel)
  • Lange termijn extensiestudies van geïncludeerde RCTs

Type patiënten

  • Patiënten met een eerste relapse ongeacht het aantal MRI laesies

Interventie

Eerstelijnsmiddelen

  • interferon-β /peginterferon-β
  • glatirameeracetaat
  • teriflunomide
  • dimethylfumaraat

 Tweedelijnsmiddelen

  • fingolimod
  • natalizumab
  • ocrelizumab
  • cladribine (niet in Europese richtlijn opgenomen)

Derdelijns middelen

  • alemtuzumab

Controle

  • placebo

Type uitkomstmaten*

1. Effectiviteit - klinisch

  • conversie naar klinisch definitieve MS (conversie tijdens follow-up; aantal conversies na follow-up)

 

2. Effectiviteit – niet klinisch

  • nieuwe T2 laesies
  • nieuwe of groter wordende T2 laesies
  • gadolinium aankleurende laesies

 

3. No Evidence of Disease Activity (NEDA)

 

4. Tolereerbaarheid en veiligheid

  • studieuitval vanwege bijwerkingen
  • studieuitval om willekeurige reden
  • stoppen medicatie vanwege bijwerkingen
  • mortaliteit

Exclusiecriteria

  • patienten jonger dan 18 jaar
  • evaluatie van combinaties van geneesmiddelen
  • evaluatie van niet geregistreerde doseringen
  • studies met <10 deelnemers per studiearm
  • niet-Engelstalig

* Bovengenoemde uitkomstmaten zijn voor de Nederlandse richtlijnwerkgroep kritiek (= beslissend). Alle andere uitkomstmaten die in de Europese richtlijn gerapporteerd worden, vindt de Nederlandse werkgroep minder belangrijk en heeft deze daarom niet geadapteerd. Op deze manier wordt geprobeerd de teksten overzichtelijk te houden. In bijlage 5 van de Europese richtlijn staan alle uitkomstmaten die de Europese richtlijnwerkgroep heeft geïncludeerd, evenals de resultaten per uitkomstmaat en een beoordeling van de kwaliteit van bewijs:

http://journals.sagepub.com/doi/suppl/10.1177/1352458517751049.

 

Zes RCTs (Jacobs et al., 2000; Kappos et al, 2006; Comi et al., 2009, 2012; Miller et al., 2014; Leist et al., 2014) werden meegenomen in de literatuuranalyse. In appendix 3 van de Europese richtlijn (http://journals.sagepub.com/doi/suppl/10.1177/1352458517751049) staan de redenen van exclusie van andere studies vermeld.

  1. Barkhof et al. Comparison of MRI criteria at first presentation to predict conversion to clinically definite multiple sclerosis. Brain 1997.
  2. Berger JR, Markowitz C. Deciding on the Best Multiple Sclerosis Therapy: Tough Choices. JAMA Neurol. 2018 Sep 17.
  3. Chard et al. MRI only conversion to multiple sclerosis following a clinically isolated syndrome. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2011;82:176e179.
  4. Comi G, Martinelli V, Rodegher M, et al. Effects of early treatment with glatiramer acetate in patients with clinically isolated syndrome. Mult Scler 2013; 19: 1074–1083.
  5. Comi G, De Stefano N, Freedman MS, et al. Comparison of two dosing frequencies of subcutaneous interferon beta-1a in patients with a first clinical demyelinating event suggestive of multiple sclerosis (REFLEX): a phase 3 randomised controlled trial. Lancet Neurol 2012; 11: 33–41.
  6. Comi G, Martinelli V, Rodegher M, et al. Effect of glatiramer acetate on conversion to clinically definite multiple sclerosis in patients with clinically isolated syndrome (PreCISe study): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2009; 374: 1503–1511.
  7. Edan G, Kappos L, Montalban X, et al. Long-term impact of interferon beta-1b in patients with CIS: 8-year follow-up of BENE-FIT. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2014; 85: 1183–1189.
  8. Filippini G, Del Giovane C, Clerico M, Beiki O, Mattoscio M, Piazza F, Fredrikson S, Tramacere I, Scalfari A, Salanti G. Treatment with disease-modifying drugs for people with a first clinical attack suggestive of multiple sclerosis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2017, Issue 4. Art. No.: CD012200.
  9. Gabelic et al. Prevalence of Radiologically Isolated Syndrome and White Matter Signal Abnormalities in Healthy Relatives of Patients with Multiple Sclerosis. Am J Neuroradiol 35:106 –12 Jan 2014)
  10. Jacobs LD, Beck RW, Simon JH, et al. Intramuscular interferon beta-1a therapy initiated during a first demyelinating event in multiple sclerosis. CHAMPS Study Group. N Engl J Med 2000; 343: 898–904.
  11. Jokubaitis et al. Predictors of disability worsening in clinically isolated syndrome, Annals of Clinical and Translational Neurology 2015
  12. Kappos L, Edan G, Freedman MS, et al. The 11-year long-term follow-up study from the randomized BENEFIT CIS trial. Neurology 2016; 87: 978–987.
  13. Kappos L, Polman CH, Freedman MS, et al. Treatment with interferon beta-1b delays conversion to clinically definite and McDonald MS in patients with clinically isolated syndromes. Neurology 2006; 67: 1242–1249.
  14. Kappos L, Freedman MS, Polman CH, et al. Effect of early versus delayed interferon beta-1b treatment on disability after a first clinical event suggestive of multiple sclerosis: a 3-year follow-up analysis of the BENEFIT study. Lancet 2007; 370: 389–397.
  15. Kappos L, Freedman MS, Polman CH, et al. Longterm effect of early treatment with interferon beta-1b after a first clinical event suggestive of multiple sclerosis: 5-year active treatment extension of the phase 3 BENEFIT trial. Lancet Neurol 2009; 8: 987–997.
  16. Kinkel RP, Kollman C, O’Connor P, et al. IM interferon beta-1a delays definite multiple sclerosis 5 years after a first demyelinating event. Neurology 2006; 66: 678–684.
  17. Kremer IEH, Evers SMAA, Jongen PJ, Hiligsmann M. Comparison of preferences of healthcare professionals and MS patients for attributes of disease-modifying drugs: A best-worst scaling. Health Expect. 2018 Feb;21(1):171-180.
  18. Leist TP, Comi G, Cree BA, Coyle PK, Freedman MS, Hartung HP, Vermersch P, Casset-Semanaz F, Scaramozza M; oral cladribine for early MS (ORACLE MS) Study Group. Effect of oral cladribine on time to conversion to clinically definite multiple sclerosis in patients with a first demyelinating event (ORACLE MS): a phase 3 randomised trial. Lancet Neurol. 2014 Mar;13(3):257-67.
  19. Melendez-Torres GJ, Auguste P, Armoiry X, Maheswaran H, Court R, Madan J, Kan A, Lin S, Counsell C, Patterson J, Ro-drigues J, Ciccarelli O, Fraser H, Clarke A. Clinical effectiveness and cost-effectiveness of beta-interferon and glatiramer acetate for treating multiple sclerosis: systematic review and economic evaluation. Health Technol Assess. 2017 Sep;21(52):1-352.
  20. Miller AE, Wolinsky JS, Kappos L, et al. Oral teriflunomide for patients with a first clinical episode suggestive of multiple sclerosis (TOPIC): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Neurol 2014; 13: 977–986.
  21. Miller DH, Chard DT, Ciccarelli O. Clinically isolated syndromes. Lancet Neurol. 2012 Feb;11(2):157-69.
  22. De Stefano et al. Radiologically isolated syndrome or subclinical multiple sclerosis: MAGNIMS consensus recommendations. Multiple Sclerosis Journal 2018, Vol. 24(2) 214–221.
  23. Thompson et al. Diagnosis of multiple sclerosis: 2017 revisions of the McDonald criteria, Tintore et al. Defining high, medium and low impact prognostic factors for developing multiple sclerosis, Brain 2015.
  24. Thompson AJ, Banwell BL, Barkhof F, Carroll WM, Coetzee T, Comi G, Correale J, Fazekas F, Filippi M, Freedman MS, Fujihara K, Galetta SL, Hartung HP, Kappos L, Lublin FD, Marrie RA, Miller AE, Miller DH, Montalban X, Mowry EM, Sorensen PS, Diagnosis of multiple sclerosis: 2017 revisions of the McDonald criteria. Lancet Neurol 2017.
  25. Tintoré M, Traboulsee AL, Trojano M, Uitdehaag BMJ, Vukusic S, Waubant E, Weinshenker BG, Reingold SC, Cohen JA. Diagnosis of multiple sclerosis: 2017 revisions of the McDonald criteria. Lancet Neurol. 2018 Feb;17(2):162-173.
  26. Tintore M1, Rovira À2, Río J3, Otero-Romero S3, Arrambide G3, Tur C3, Comabella M3, Nos C3, Arévalo MJ3, Negrotto L3, Galán I3, Vidal-Jordana A3, Castilló J3, Palavra F3, Simon E3, Mitjana R2, Auger C2, Sastre-Garriga J3, Montalban X3. Defining high, medium and low impact prognostic factors for developing multiple sclerosis. Brain. 2015 Jul;138(Pt 7):1863-74.
  27. Wattjes et al. MAGNIMS consensus guidelines on the use of MRI in multiple sclerosis—establishing disease prognosis and monitoring patients, Nat. Rev. Neurol 2015.

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld  : 03-07-2020

Laatst geautoriseerd  : 03-07-2020

Geplande herbeoordeling  : 01-01-2026

Uiterlijk in 2024 bepaalt het bestuur van de Nederlandse Vereniging voor Neurologie of deze richtlijn nog actueel is. Zo nodig wordt een nieuwe werkgroep geïnstalleerd om de richtlijn te herzien. De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

De Nederlandse Vereniging voor Neurologie is als houder van deze richtlijn de eerstverantwoordelijke voor de actualiteit van deze richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de eerstverantwoordelijke over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Vereniging voor Neurologie
Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Vereniging voor Neurologie

Algemene gegevens

Deze richtlijn is ontwikkeld in samenwerking met:

  • MS Vereniging Nederland
  • Nederlandse Internisten Vereniging
  • Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers
  • Nederlandse Vereniging voor Radiologie
  • Verpleegkundigen & Verzorgenden Nederland

 

Met ondersteuning van:

  • B.S. Niël-Weise, zelfstandig richtlijnmethodoloog
  • J.J.A. de Beer, zelfstandig richtlijnmethodoloog

 

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door J.J.A. de Beer, zelfstandig richtlijnmethodoloog en B.S. Niël-Weise, zelfstandig richtlijnmethodoloog, en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).

Doel en doelgroep

Doel

Het doel van de revisie is het ontwikkelen van een up-to-date multidisciplinaire richtlijn voor ziektemodulerende therapie bij mensen met MS. De meest actuele diagnostische criteria voor MS, namelijk de McDonald 2017 criteria (Thompson et al., 2017) dienden hierbij als basis.

 

Doelgroep

Deze richtlijn is geschreven voor alle zorgverleners die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met MS.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2016 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de indicatiestelling en monitoring van ziektemodulerende therapie bij mensen met MS (zie hiervoor de samenstelling van de werkgroep).

De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname. De werkgroep werkte gedurende 2 jaar aan de totstandkoming van de richtlijn.

 

De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.

 

Werkgroep

  • Dr. B.A. de Jong (voorzitter), neuroloog, Amsterdam UMC locatie VUmc, MS Centrum Amsterdam, Amsterdam; NVN
  • Drs. B.J.A. van Hoeve, neuroloog, ZorgSaam Zeeuws-Vlaanderen, Terneuzen; NVN
  • Dr. E. Hoitsma, neuroloog, Alrijne Ziekenhuis, Leiden; NVN
  • Dr. E.L.J. Hoogervorst, neuroloog, Antonius Ziekenhuis, Nieuwegein; NVN
  • Dr. J. Killestein, neuroloog, Amsterdam UMC locatie VUmc, MS Centrum Amsterdam, Amsterdam; NVN
  • Dr. J. Mostert, neuroloog, Rijnstate Ziekenhuis, Arnhem; NVN
  • Dr. J. Smolders, neuroloog, Erasmus MC, Rotterdam; NVN
  • Dr. S.T.F.M. Frequin, neuroloog, Antonius Ziekenhuis, Nieuwegein; NVN
  • Dr. T.A.M. Siepman, neuroloog, Erasmus MC, Rotterdam; NVN
  • Dr. B. Moraal, radioloog, Amsterdam UMC locatie VUmc, MS Centrum Amsterdam, Amsterdam; NVVR
  • Mevr. K. Harrison, verpleegkundig specialist, Tergooi; V&VN
  • Drs. A.W. Lenderink, ziekenhuisapotheker, AllCare4IT, Loon op Zand; NVZA
  • Mevr. B. Bakker, ervaringsdeskundige; MS Vereniging Nederland
  • Dhr. D.T. Witte, ervaringsdeskundige; MS Vereniging Nederland

 

Meelezers

  • Dr. P.L.A. van Daele, internist allergoloog-immunoloog, Erasmus MC, Rotterdam; NIV

 

Met ondersteuning van

  • Mw. B.S. Niël-Weise, arts-microbioloog (n.p.), zelfstandig richtlijnmethodoloog, Deventer
  • Dr. ir. J.J.A. de Beer, zelfstandig richtlijnmethodoloog, Utrecht

Belangenverklaringen

De werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of ze vanaf twee jaar voorafgaand aan de startdatum van de desbetreffende richtlijn werkgroep een (financieel ondersteunde) betrekking onderhielden met commerciële bedrijven, organisaties of instellingen die in verband staan met het onderwerp van de richtlijn. Tevens is navraag gedaan naar persoonlijke financiële belangen, belangen door persoonlijke relaties, belangen d.m.v. reputatiemanagement, belangen vanwege extern gefinancierd onderzoek, en belangen door kennisvalorisatie.

 

Werkgroeplid

Functie

Nevenfuncties

Persoonlijke financiële belangen

Persoonlijke relaties

Reputatie-management

Extern gefinancierd onderzoek

Kennis

Valorisatie

Overige belangen

Stephan Frequin

neuroloog

Incidenteel lid adviesraad Sanofi-Genzyme, Merck, Biogen, Novartis (max 140 euro per uur)

 

Incidentele voordrachten bij nascholing (max 140 euro per uur indien gesponsord door industrie)

In 2016 deelname aan adviesraden voor Roche/ocrelizumab; in 2017 deelname aan adviesraden voor Merck i.v.m. cladribine en Roche i.v.m. ocrelizumab.

 

Gestopt met adviesraden tenzij de farma een prangende vraag heeft.

geen

Lid werkgroep MS, Nederlandse verening Neurologie (onbetaald)

VBHC start-up St Antonius/Santeon 2017-2021 (€375.000,-) Sponsor Roche.

Promotie-traject (geen persoonlijke inkomsten)

 

Deelname aan MS trials, fase 2,3,4:

UMBRELLA:

Gilenya;

OPERA: Ocreluzimab;

ASCEND: Nataluzimab;

ATTAIN: Plegridy BIIB017;

TOWER: Teriflunomide;

SOLAR:

Casting: Ocreluzimab

geen

geen

Jop Mostert

neuroloog

Bestuur MS werkgroep (onbetaald)

Deelname redactie tijdschrift voor neurologie en neurochirurgie (onbetaald)

Tot eind 2017 schrijver columns MS anders (onbetaald)

Met congres mee conform CGR regeling met Genzyme in 2016.

In 2016 deelname adviesraad Sanofy-Genzyme (onbetaald).

geen

geen

 

Lokale hoofdonderzoeker:

Passage: fase 4 fingolimod (Novartis)

ESTEEM fase 4 tecfidera (Biogen)

Liberate fase 4 fampyra (Biogen)

MS@work (ZonMw, Nationaal MS fonds)

GEMS (nationaal MS Fonds)

PDNMS, natalizumab (Hersenstichting)

BIA cladribine (Merck).

In opstart:

Roche O Hand ocrelizumab (Roche),

DOT-MS (ZonMw),

Extend natalizumab.

 

 

geen

Meerdere keren als spreker opgetreden POST ECTRIMS nascholing (gesponsord door Teva), Spreker Nascholing MRI bij MS (gesponsord door Biogen).

Spreker nascholing MS Zorg Nederland.

Spreker nascholing apothekers (gesponsord door Novartis)

Twee keer spreker ECTRIMS in Oranje (gesponsord door meerdere farmaceuten)

Meerdere keren spreker MSMS

In Rijnstate is het maken van het zorgpad MS gedaan met behulp van een extern bureau wat gefinancieerd werd door Biogen.

Elske Hoitsma

neuroloog

Bestuur MS werk-groep (onbetaald).

Lid onderwijs commissie MS werkgroep (onbetaald).

Lid commisie kwaliteitsregistratie MS (wetenschappelijke commissie; onbetaald).

Schrijven van columns voor Nationaal MS Fonds (onbetaald).

(betaald) deelgenomen aan adviesraden van en als spreker opgetreden voor farmaceutische bedrijven (Biogen, Sanofi, Genzyme, Novartis, Merck, Roche).

 

Naar ECTRIMS met Biogen, Genzyme en Merck geweest (conform GCGR regeling).

geen

geen

deelname aan Liberate studie (Biogen), Lemtrada pass studie (Sanofi Genzyme), Esteem studie (Biogen), MS@work studie (Nationaal MS Fonds).

 

Het Alrijne ziekenhuis heeft een unrestricted grant ontvangen voor de opzet van een MS centrum, symposium en -netwerk van Biogen, Sanofi Genzyme, Merck, Teva, CHDR en Bayer. Tevens is financiele ondersteuning hiervoor ontvangen van Zorg en Zekerheid.

geen

geen

Joep Killestein

neuroloog

voorzitter hoofdredactieraad Tijdschrift voor Neurologie en Neurochirurgie (TNN) (betaald); wetenschappelijk adviseur Medidact (betaald);

Steeringcommittees MS clinical trials Biogen, Merck en Roche (vergoeding VUmc)

vergoedingen als spreker geaccepteerd van Merck, Biogen, Teva, Genzyme, Roche en Novartis;

adviesraden bijgewoond en vergoedingen geaccepteerd (tot medio 2015) van Merck, Biogen, Teva, Genzyme, Roche en Novartis.;

VUmc MS Centre Amsterdam ontvangt financiële ondersteuning van Bayer Schering Pharma, Biogen, Roche, GlaxoSmithKline, Merck Serono, Genzyme, Novartis en Teva voor onderzoeksactiviteiten.

geen

Neuroscience Campus Amsterdam, heden Amsterdam Neuroscience; sinds 2012 lid bestuur landelijke MS werkgroep NvN; sinds 2016 lid wetenschappelijke adviesraad Stichting MS research; sinds 2016 lid editorial board MS Journal.

Bestuur MS registratie.

Killestein/Wurdinger. Blood platelet-based liquid biopsies for optimization of diagnosis and treatment for MS patients. Stichting MS research 2016: € 50.000;

 

Killestein/Rispens/ Uitdehaag. Towards personalized dosing of natalizumab in MS.

Hersenstichting 2016-2018. € 200.000

 

Uitdehaag (Killestein co-author and WP-leader WP1). Facing MS progression.

Stichting MS research 2015-2018. € 1.477.000

 

Killestein/Balk. The Eye is a window to the brain.

Teva 2015-2018. € 231.121

 

Killestein/Uitdehaag/ Polman. Therapie op maat. Biogen 2012-2015 € 300.000

 

Killestein/Wattjes. Natalizumab associated PML in multiple sclerosis: clinical and radiological evaluation of the Dutch PML cohort.

NCA PoC funding 2014-2015. € 60.000

 

Teunissen/ Killestein. Discovery of biomarkers reflecting progression pathophysiology for relapse remitting and primary progressive MS subtypes by applying novel multiplex aptamer approach.

NCA PoC funding 2014-2015. € 60.000

 

Killestein/Vennegoor. Predictive value of MxA bioactivity for long-term MS disease activity.

Teva 2014 € 60.000

 

Killestein/Vennegoor. Analyses of longitudinal stability of anti-JCV antibody index values in VUmc natalizumab treated patient population.

Biogen 2014 € 36.000

 

Killestein/Polman. Neutralizing antibodies to interferon-beta in MS.

Teva 2007-2014 € 185.000

 

Co-senior author MS program grant MS Research Foundation. Understanding neurodegeneration and moving towards neuroprotection in MS: from molecule to mind.

2010-2014 € 2.400.000

 

Polman/Killestein. NABINMS. Neutralizing antibodies on interferon-beta in MS.

EEC FP6 grant (2006-2009) € 3.500.000

 

Lokale hoofdonderzoeker multicenter trials met VUmc als deelnemer:

Solar 2011 – 2015 Vigantol olie Fase II

Ascend 2012 – 2016 Natalizumab/placebo Fase III

Arpeggio ongoing Laquinimod / placebo Fase II Enhance 2016 – 2016 Famridine/placebo Fase III

Liberate 2016 – ongoing fampyra Fase IV

geen

geen

Doriene Siepman

neuroloog

geen

2014/15 deelname adviesraad Novartis Pharma; naar ECTRIMS met de volgende farmaceutische bedrijven (conform CGR regeling): 2016 Teva, 2017 Teva.

geen

geen

Erasmus MC neurologie MS centrum ErasMS:

deelname studie Blogen Natalizumab 2005-2014 (Antegren; deelname studie Blogen Dimethylfumaraat 2005-2006 (BG00012); deelname studie Novartis Fingolimod 2006-2016 (fase 3 Freedoms en fase 4 Umbrella); deelname studie Merck Serono Atacicept 2009 (fase 2); deelname studie Roche Ocrelizumab 2010 (fase 3 Oratorio); deelname studie Biogen 2013 anti-Lingo (BIIIB033).

geen

geen

Erwin Hoogervorst

neuroloog

spreker nascholing artsen, arts/assistenten, MS verpleegkundigen (soms betaald).

In de afgelopen jaren deelname aan adviesraden van Teva, Genzyme en Biogen (betaald).

 

Vanaf 2017 geen deelname aan adviesraad en tijdens samenstelling richtlijn zal ik ook niet deelnemen aan een adviesraad als dat interfereert met de onderwerpen.

geen

Voorzitter bestuur landelijke MS werkgroep NvN (onbetaald);

Bij de volgende studies betrokken, niet als principal investigator. Treating en/of examining physician

VBHC start-up St Antonius/Santeon 2017-2021 (E375.000,-) Sponsor Roche.

Deelname aan MS trials, fase 2,3.4:

UMBRELLA: Gylenia;

OPERA: Ocreluzimab;

ASCEND: Nataluzimab;

ATTAIN: Plegridy BIIB017;

TOWER: Teriflunamide;

SOLAR:

Casting: Ocreluzimab

 

Deelnemend centrum multicentre study:

Killestein/Rispens/ Uitdehaag. Towards personalized dosing of natalizumab in MS.

Hersenstichting 2016-2018. € 200.000

geen

geen

Joost Smolders

Neuroloog

geen

Vergoedingen als spreker geaccepteerd van Biogen, Merck, Sanofi Genzyme, Novartis, en de Swiss MS Foundation.

Consultancy honorarium ontvangen van Biogen (ontwikkeling van immunologische nascholing 2016) en Merck (SC SOLAR trial 2011-2019)

geen

Lid landelijke MS werkgroep, Topic editor Frontiers Neurology/ Immunology.

Post-doc Nederlands Herseninstituut 2018 €100.000 Nationaal MS fonds (OZ2018-003)

 

Grant vitamine D onderzoek 2016 €10.000 Nationaal MS fonds (OZ2016-001).

geen

Reisbeurzen voor congresbezoek van ECTRIMS (2016, 2018), European Charcot Foundation (2016), en Nederlandse Vereniging voor Immunologie (2016).

Bas van Hoeve

neuroloog

geen

Adviesraad 2013 Novartis Pharma b.v. (eenmalig)

geen

geen

geen

geen

Vergoeding congressen:

2013 Ectrims Kopenhagen met Novartis Pharma b.v.;

2015 Ectrims Barcelona met Merck b.v.;

2016 Ectrims Londen met Teva Pharmachemie

2018 Ectrims Berlijn met Roche Nederland b.v.

 

Vergoedingen lezingen Biogen:

Maart 2017 Lezing "Maatwerk en MRI" voor Neurologenvereniging Deltaregio Zeeland;

Juni 2018 Lezing "MS behandeling en het immuunsysteem" voor MS verpleegkundigen

Brigit de Jong

neuroloog

Sinds 2019 lid wetenschappelijke commisisie MS Vereniging Nederland (onbetaald). Sinds 2015 voorzitter van de wetenschappelijke commissie van de landelijke MS-registratie van NVN (onbetaald). Tot december 2017 oorzitter MS werkgroep NVN (onbetaald).

In 2016 vergoeding als spreker geaccepteerd van Merck-Serono.

 

Sinds 2012 niet meer lid geweest van een adviesraad van een farmaceutisch bedrijf.

geen

Sinds 2019 lid wetenschappelij-ke commisisie MS Vereniging Neder-land. Sinds 2015 voorzitter van de wetenschappelij-ke commissie van de landelijke MS-registratie van NVN. Tot december 2017 voorzitter MS werkgroep NVN

MS Centrum Amsterdam ontvangt financiële ondersteuning van Bayer Schering Pharma, Biogen, Roche, GlaxoSmithKline, Merck Serono, Genzyme, Novartis, Cellgene en Teva voor onderzoeksactiviteiten.

Van Stichting MS Research subsidie ontvangen in 2016 voor project ` Improving cognitive functioning among patients with multiple sclerosis by cognitive rehabilitation therapy or mindfulness based cognitive therapy: a dual-center, investigator-blinded, parallel group randomized controlled trial` 250.000 euro

geen

geen

Bastiaan Moraal

radioloog

Expert Reader voor IXICO

geen

geen

geen

geen

geen

geen

Bettina Bakker

Namens MSVN patiëntenvereniging

geen

geen

geen

geen

geen

geen

geen

Eric Witte

Namens MSVN patiëntenvereniging

geen

geen

geen

geen

geen

geen

geen

Kitty Harrison

verpleegkundig Specialist Neurologie

vice voorzitter Landelijke Vereniging MS Verpleegkundigen (onkosten vergoeding van

ongeveer 200 euro per jaar).

geen

geen

commissie die een registratie systeem voor MS opzet

vice voorzitter; Landelijke Vereniging MS Verpleegkundigen.

geen

geen

geen

A.W. Lenderink

Ziekenhuisapotheker

geen

geen

geen

geen

geen

geen

geen

PLA van Daele

internist allergoloog-immunoloog

adviesraad Novartis over systemische mastocytose: betaald aan Erasmus MC (geen eigen financieel belang)

geen

geen

adviesraad NVLE (lupus en Sjogrenpatientenvereniging. Geen relaties mbt deze richtlijn

geen

geen

geen

Hans de Beer

zelfstandig adviseur richtlijnontwikkeling /richtlijnmethodoloog

onderzoeker als fellow (onbetaald)

geen

geen

geen

geen

geen

In 2015 en 2016 heb ik workshops over de GRADE-methodiek gegeven bij enkele farmaceuten. Deze activiteiten hebben geen consequenties voor de opdrachtgever of voor het onderhavige project.

Barbara Niel-Weise

zelfstandig adviseur richtlijnontwikkeling /richtlijnmethodoloog

geen

geen

geen

geen

geen

geen

geen

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door in de voorbereidende fase de MS Vereniging Nederland te vragen om schriftelijke input omtrent knelpunten en aandachtspunten. Patiënten werden tevens in de werkgroep vertegenwoordigd door twee afgevaardigden van de MS Vereniging Nederland. Ook tijdens de commentaarfase is de MS Vereniging Nederland gevraagd om input.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren (zie het implementatieplan).

Werkwijze

Bij start van de richtlijnontwikkeling was het de werkgroep bekend dat de ‘European Committee for treatment and research in multiple sclerosis (ECTRIMS) and the European Academy of Neurology (EAN)’ een klinische richtlijn over de medicamenteuze behandeling van mensen met MS ontwikkelde. Begin januari 2018 werd deze richtlijn gepubliceerd in het Multiple Sclerosis Journal (Montalban et al., 2018). Conform de ADAPTE-methodiek (ADAPTE Collaboration, 2009) beoordeelden de methodologen van de werkgroep de richtlijn op methodologische kwaliteit met het AGREE-instrument. Hun beoordeling was:

“The best parts of this guideline are the following domains: scope and purpose, stakeholder involvement, and methodology (limited to search strategy, evidence synthesis). Weak parts: methodology (unclear what factors were considered in developing recommendations, no rationale for recommendations), applicability”.

De richtlijnmethodologen adviseerden aan de werkgroep:

“use key questions/PICO, search strategies, evidence synthesis, but do not adopt clinical recommendations. Use GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation) factors for developing own clinical recommendations: quality of the evidence, values& preferences, balance of desirable and undesirable effects, resources/cost, acceptability and feasibility of clinical recommendations”.

Zie ook de volledige AGREE-beoordeling van de Europese richtlijn (onder aanverwante producten).

Dit advies werd door de werkgroep overgenomen. Naast de uitgangsvragen in de Europese richtlijn werd ook een knelpuntenanalyse verricht voor nog eventueel aanvullende vragen (zie knelpuntenanalyse hieronder). De werkgroep heeft ook contact opgenomen met de voorzitter en vicevoorzitter van de ECTRIMS/EAN richtlijnwerkgroep met de vraag of op korte termijn revisies van de richtlijn werden voorzien. Dit bleek niet het geval te zijn.

De Nederlandse richtlijntekst werd wel conform het in Nederland gangbare richtlijnformat geschreven.

 

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is weer gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II) (https://www.agreetrust.org/), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is en op ‘richtlijnen voor richtlijn’ voor de beoordeling van de kwaliteit van richtlijnen (www.cvz.nl).

 

Knelpuntenanalyse

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseur de knelpunten. Deze werden met de werkgroep besproken. Tevens werd aan de volgende organisaties gevraagd om knelpunten aan te dragen: het Zorginstituut Nederland, Inspectie Gezondheidszorg en Jeugd, MS Vereniging Nederland en Zorgverzekeraars Nederland.

 

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroep aanvullende uitgangsvragen opgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep heeft alleen kritieke uitkomstmaten (= uitkomstmaten die beslissend zijn bij het formuleren van een aanbeveling) meegenomen.

 

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

De richtlijn is gebaseerd op adaptatie van de Europese richtlijn (Montalban et al., 2018). Voor de strategie zoeken en selecteren literatuur: zie appendix 2 en 3 van de Europese richtlijn (http://journals.sagepub.com/doi/suppl/10.1177/1352458517751049).

 

De netwerkanalyse in de module over relapsing remitting MS (zie 3.2) was geen onderdeel van de ECTRIMS/EAN richtlijn. Ten aanzien van de overwegingen van relapsing remitting MS (onderdelen ‘waarden en voorkeuren’ en ‘kosten/middelen’) werd een search naar systematic reviews uitgevoerd in de Cochrane database systematic reviews, Medline en Embase (april 2018) (zie de zoekverantwoording).

 

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Zie appendix 5 van de Europese richtlijn

(http://journals.sagepub.com/doi/suppl/10.1177/1352458517751049) en voetnoten in de tekst wanneer hiervan is afgeweken.

 

Samenvatten van de literatuur

Ten aanzien van de relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen: zie appendix 4 en 8 van de Europese richtlijn (http://journals.sagepub.com/doi/suppl/10.1177/1352458517751049). De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij voldoende overeenkomsten tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat ([netwerk]meta-analyse) met behulp van Review Manager 5 en MetaXL (Doi & Barendregt, 2018).

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

De kwaliteit van bewijs (‘quality of evidence’) werd beoordeeld met behulp van GRADE (Guyatt et al., 2008). GRADE is een methode die per uitkomstmaat van een interventie, of voor een risico- of prognostische factor, een gradering aan de kwaliteit van bewijs toekent op basis van de mate van vertrouwen in de schatting van de effectgrootte (tabel 1 en 2).

 

Tabel 1 Indeling van de kwaliteit van bewijs volgens GRADE

Hoog

Er is veel vertrouwen dat het werkelijke effect dicht in de buurt ligt van het geschatte effect.

 

 

Redelijk

Er is matig vertrouwen in het geschatte effect: het werkelijk effect ligt waarschijnlijk dicht bij het geschatte effect, maar er is een mogelijkheid dat het hiervan substantieel afwijkt.

 

 

Laag

Er is beperkt vertrouwen in het geschatte effect: het werkelijke effect kan substantieel verschillen van het geschatte effect.

 

 

Zeer laag

Er is weinig vertrouwen in het geschatte effect: het werkelijke effect wijkt waarschijnlijk substantieel af van het geschatte effect.

 

Tabel 2 De kwaliteit van bewijs wordt bepaald op basis van de volgende criteria

Type bewijs

Voor studies over interventies:

RCT start in de categorie ‘hoog’. Observationele studie start in de categorie ‘laag’. Alle overige studietypen starten in de categorie ‘zeer laag’.

 

Voor studies over een risico- of prognostische factor:

Prospectieve of retrospectieve cohortstudie start in de categorie ‘hoog’. Voor andere studieontwerpen wordt afgewaardeerd via ‘risk of bias’.

Afwaarderen

‘Risk of bias’

- 1 Ernstig

- 2 Zeer ernstig

 

Inconsistentie

- 1 Ernstig

- 2 Zeer ernstig

 

Indirect bewijs

- 1 Ernstig

- 2 Zeer ernstig

 

Onnauwkeurigheid

- 1 Ernstig

- 2 Zeer ernstig

 

Publicatiebias

- 1 Waarschijnlijk

- 2 Zeer waarschijnlijk

Opwaarderen

Groot effect

+ 1 Groot

+ 2 Zeer groot

 

Dosis-respons relatie

+ 1 Bewijs voor gradiënt

 

Alle plausibele ‘confounding’

+ 1 zou een effect kunnen reduceren

+ 1 zou een tegengesteld effect kunnen suggereren terwijl de resultaten geen effect laten zien.

 

Zie ook toelichting over klinische relevantie / statistische significantie in de algemene inleiding.

 

Formuleren van de conclusies

Een conclusie verwijst niet naar één of meer artikelen, maar wordt getrokken op basis van alle studies samen (body of evidence).

 

Overwegingen

Voor het komen tot een aanbeveling zijn naast de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs over de gewenste en ongewenste effecten van een interventie, of over de effectgrootte van een risico- of prognostische factor, vaak ook nog andere factoren van belang (Alonso-Coello et al., 2016).

Genoemd kunnen worden:

  • kosten,
  • waarden, voorkeuren en ervaringen van patiënten en behandelaars met betrekking tot interventies en uitkomsten van zorg,
  • balans van gewenste en ongewenste effecten van interventies ten opzichte van geen of andere interventies,
  • aanvaardbaarheid van interventies,
  • haalbaarheid van een aanbeveling.

 

Bij voorkeur wordt ook voor deze aspecten naar wetenschappelijk bewijs gezocht. De werkgroep die deze richtlijn heeft opgesteld, heeft hiervan afgezien omdat de hiervoor benodigde tijd in geen enkele verhouding zou staan tot de verwachte opbrengst. De werkgroep heeft, daar waar dit noodzakelijk werd geacht, op basis van eigen ervaring en expertise de hiervoor genoemde aspecten geïnventariseerd.

 

Deze aspecten worden besproken na de ‘conclusie’ onder het kopje ‘overwegingen’.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven een antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beste beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. Dit is afhankelijk van het gewicht dat wordt toegekend aan kosten, gewenste of ongewenste effecten en andere onder de overwegingen genoemde factoren.

 

Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module 8.

 

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is. Een overzicht van aanbevelingen voor nader/vervolg onderzoek staat in de Kennislacunes.

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn is aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen voorgelegd voor commentaar. Tevens is de richtlijn voorgelegd aan de organisaties die ook tijdens de knelpuntanalyse betrokken waren. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd.

 

Referenties

Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089.

Doi SAR, Barendregt JJ. A generalized pairwise modelling framework for network meta-analysis. Int J Evid Based Healthc. 2018 Dec;16(4):187-194.

Guyatt et al., 2008Guyatt GH, Oxman AD, Vist GE, Kunz R, Falck-Ytter Y, Alonso-Coello P, Schünemann HJ; GRADE Working Group (2008). GRADE: an emerging consensus on rating quality of evidence and strength of recommendations. BMJ. 336: 924-6.

Montalban X, Gold R, Thompson AJ, Otero-Romero S, Amato MP, Chandraratna D, Clanet M, Comi G, Derfuss T, Fazekas F, Hartung HP, Havrdova E, Hemmer B, Kappos L, Liblau R, Lubetzki C, Marcus E, Miller DH, Olsson T, Pilling S, Selmaj K, SivaA, Sorensen PS, Sormani MP, Thalheim C, Wiendl H, Zipp F. ECTRIMS/EAN Guideline on the pharmacological treatment of people with multiple sclerosis. Mult Scler. 2018 Feb;24(2):96-120.

Programm für Nationale VersorgungsLeitlinien von BÄK, KBV und AWMF Qualitätsindikatoren. Manual für Autoren: 6. Qualitätsindikatoren für Nationale VersorgungsLeitlinien (2009).

The ADAPTE Collaboration (2009). The ADAPTE process: Resource Toolkit for Guideline Adaptation. Version 2.0. Available from: http://www.g-i-n.net.

Thompson AJ, Banwell BL, Barkhof F, Carroll WM, Coetzee T, Comi G, Correale J, Fazekas F, Filippi M, Freedman MS, Fujihara K, Galetta SL, Hartung HP, Kappos L, Lublin FD, Marrie RA, Miller AE, Miller DH, Montalban X, Mowry EM, Sorensen PS, Tintoré M, Traboulsee AL, Trojano M, Uitdehaag BMJ, Vukusic S, Waubant E, Weinshenker BG, Reingold SC, Cohen JA. Diagnosis of multiple sclerosis: 2017 revisions of the McDonald criteria. Lancet Neurol. 2018 Feb;17(2):162-173.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.

Volgende:
Symptomatische behandeling