MS en zwangerschap

Beoordeeld: 11-12-2023

Uitgangsvraag

Wat dient de behandelstrategie te zijn rondom zwangerschap en zwangerschapswens?

Aanbeveling

Bespreek bij starten en switchen van medicatie bij vrouwen in de fertiele levensfase de implicaties van actieve zwangerschapswens voor behandeling.

Zwangerschapswens en MS

Bespreek met vrouwen die zwanger willen worden (of zwanger blijken te zijn) dat ze contact zoeken met hun behandelend neuroloog om samen een actief plan voor management van MS rondom zwangerschap te formuleren.
Maak bij vrouwen met een actieve zwangerschapswens een plan voor het management van MS rondom de zwangerschap.
- Betrek bij het opstellen van het plan
- de mate van ziekte activiteit
- de risico’s van het stoppen of starten van een middel voor moeder en kind.
- timing zwangerschap: Adviseer een zwangerschap in een rustige periode wat betreft MS. Probeer bij actieve ziekte eerst de MS te stabiliseren met adequate behandeling
Overweeg een pre-conceptioneel advies bij de gynaecoloog om een plan te maken omtrent de prenatale controles, behandelplan en modus partus.
Indien IVF geïndiceerd is, bespreek dat er onvoldoende aanwijzingen zijn voor terughoudendheid van IVF in relatie tot MS.
Maak een plan voor het herstarten van ziektemodulerende therapie na de partus.
Overweeg de revalidatiearts in te schakelen voor advies rond veranderingen in functioneren en spasticiteit tijdens de zwangerschap en daarna.

Verwijs naar de tweede lijn wanneer:

vrouw dat wenst
patiënte (voorlopig) continueert met ziektemodulerende therapie
er sprake is van lichamelijke beperkingen die zouden kunnen interfereren met partus
er sprake is van symptomatische medicamenteuze behandelingen die met de zwangerschap kunnen interfereren.
Er andere redenen zijn voor controles in de tweede lijn.

Zwangerschap en exacerbatie MS

Weeg bij een exacerbatie van MS tijdens de zwangerschap de ernst van de exacerbatie af tegen mogelijke nadelen van behandeling met methylprednisolon voor het kind. Dexamethason kan wel gegeven worden maar enkel op strikte indicatie en in overleg met de gynaecoloog.

Borstvoeding en MS

Weeg de mogelijke voordelen van borstvoeding voor het kind af tegen de risico’s voor de moeder van uitstellen van ziektemodulerende therapie, of mogelijke passage van het middel in de borstvoeding.

Vaccinaties bij de neonaat

Neonaten van moeder die tijdens de zwangerschap behandeld zijn met een monoklonaal antilichaam dienen in het eerste levensjaar geen vaccinaties met levend verzwakte vaccin toegediend te krijgen.

Overwegingen

Waarden en voorkeuren

Bij het maken van beleid rondom zwangerschap moeten risico’s en voordelen voor moeder en kind tegen elkaar afgewogen worden. Hierbij zijn de waarden en voorkeuren van de moeder en partner voor deze afweging zeer van belang.

Professioneel perspectief

Zwangerschapswens en MS

Fertiliteit bij vrouwen en mannen: MS heeft géén invloed op fertiliteit. Wel kan er seksuele dysfunctie zijn (Dobson et al. 2019). De kans om zwanger te worden in de algemene populatie is 15– 20% per cyclus. Binnen 3 maanden is 45% zwanger, binnen 6 maanden 70%. De kans op zwangerschap is verminderd bij onder andere hogere leeftijd, verhoogde Body Mass Index (BMI) en bij gynaecologische pathologie.

Mannen, ziektemodulerende therapie en zwangerschapswens: Er zijn aanwijzingen dat gebruik van teriflunomide bij mannen het aantal zaadcellen kan reduceren. Omdat cladribine interfereert met DNA synthese is het advies aan mannen met MS die behandeld worden met cladribine tijdens en gedurende de eerste zes maanden na deze behandeling anticonceptie te gebruiken (Dobson et al., 2018).

Miskraam: Vrouwen met MS hebben in vergelijking met gezonde vrouwen geen verhoogde kans op aangeboren afwijkingen, zwangerschapscomplicaties (spontane miskraam, pre-eclampsie of vroeggeboorte (Dobson et al. 2019). Sommige medicatie verhoogt mogelijk wel de kans op deze zaken (zie hieronder).

Ziektebeloop: Zwangerschap zelf heeft geen nadelig effect op de lange termijn uitkomsten van de MS (disability, relapses; Dobson et al., 2019).

Erfelijkheid: Het life-time risico op MS in de algemene bevolking in Nederland is ongeveer 0,1-0,2%. Bij één ouder met MS is dit 2-4% en bij één tweedegraads familielid met MS ongeveer 1%. Er is geen genetische test voor MS beschikbaar (Reich et al., 2018).

In vitro fertilisatie (IVF): Er werd een licht verhoogd risico gerapporteerd op een relapse na IVF-behandeling, vooral bij gebruik van GnRH agonisten (Michel, et al., 2012). In een latere studie werd dit niet gevonden (Mainguy et al, 2022). Derhalve is er geen reden om terughoudend te zijn met IVF behandeling.

MS gerelateerde risico’s voor de moeder: Na het staken van ziektemodulerende middelen voor een zwangerschap, is de patiënte gedurende deze periode minder beschermd tegen relapses met een risico op blijvende invaliditeit. Daarnaast bestaat er een risico op rebound ziekteactiviteit. Dit kan gebeuren bij natalizumab en in mindere mate fingolimod.

Terwijl het risico op relapses tijdens de zwangerschap is afgenomen is dit in de eerste maanden postpartum toegenomen. In het eerste maar vooral in het tweede en derde trimester is de kans op een relapse sterk verminderd (tot 70%) t.o.v. voor de zwangerschap, maar is hoger in de eerste drie maanden na de zwangerschap (relapse, nieuwe MS laesies op MRI scan) (Dobson et al., 2020). Gemiddeld krijgt 28% van alle vrouwen een relapse in de eerste drie maanden postpartum. Er is een relatie tussen het aantal relapses in het jaar voor en tijdens zwangerschap en de relapse kans postpartum bij patiënten die niet behandeld worden met een ziektemodulerend middel (Thone et al., 2017; Vukusic et al., 2015). Het aantal relapses tijdens een jaar zwangerschap (negen maanden zwangerschap + drie maanden postpartum) lijkt gelijk aan het aantal relapses één jaar voor de zwangerschap. Voor een tweede zwangerschap zijn deze getallen overeenkomstig. Het aantal zwangerschappen lijkt geen invloed te hebben op invaliditeit op lange termijn. Relapses voor en tijdens de zwangerschap zijn wel geassocieerd met een verhoogd risico op relapses postpartum. Om die reden wordt geadviseerd de ziekte eerst zes maanden onder controle te krijgen alvorens een actieve zwangerschapswens start (Thone et al. 2017).

Zwangerschap en MS

Ziektemodulerende middelen:

Voor ziektemodulerende middelen geldt dat de potentiële risico’s ten aanzien van het kind sterk verschillen per middel. De volgende eigenschappen van medicatie kunnen van belang zijn bij deze risico’s:

Snelheid van klaring. Na 5 halfwaardetijden is 97% van het medicijn uit het lichaam verdwenen. Dit is in het algemeen van belang voor het stoppen van medicatie pre-conceptioneel.
Passage van placenta is afhankelijk van het moleculairgewicht. Middelen met een moleculairgewicht <500 Dalton passeren de placenta gemakkelijk. Tussen 600 en 800 Dalton kunnen de middelen de placenta passeren. Indien het moleculair gewicht >1000 Dalton is, is passage van de placenta onwaarschijnlijk. Vooral lipofiele stoffen passeren de placenta. Monoklonale antilichamen (monoclonal antibodies, MABs) worden actief over de placenta getransporteerd. Dit neemt toe gedurende de zwangerschap (niet in eerste trimester, in toenemende mate tot week 20, vanaf week 20 is dit proces maximaal), zoals gebeurt bij alle immunoglobulines. In het laatste trimester kan de foetale concentratie groter zijn dan de maternale (Haghikia et al., 2014).

In tabel 1 staan gegevens met betrekking tot zwangerschap en borstvoeding bij de verschillende ziektemodulerende middelen beschreven. Het is hierbij goed te realiseren dat wat bekend is over de veiligheid van ziektemodulerende middelen rondom de zwangerschap zijn beperkingen kent, omdat het aantal patiënten waarop deze gegevens gebaseerd zijn relatief laag is. Hierdoor wordt de inschatting van een verhoogd risico op aangeboren afwijkingen bemoeilijkt. Kennis over dit soort risico’s zijn over het algemeen gebaseerd op informatie verzameld in registers, case-reports, studies in dieren, expert opinion en consensus. Bij iedere individuele patiënt dient daarom een afweging gemaakt te worden waarbij risico minimalisatie van moeder (ziekteactiviteit) en kind (aangeboren afwijkingen) tegen elkaar afgewogen moeten worden. Houd er rekening mee dat deze informatie over de verschillende bevindingen bij ziektemodulerende middelen snel verouderd kan zijn. Zo is er in 2019 een additionele veiligheidswaarschuwing voor gebruik van fingolimod tijdens de zwangerschap gekomen vanuit de EMA, vanwege een verdubbeling van het risico op aangeboren afwijkingen. Zie voor actuele informatie www.Lareb.nl, of informeer telefonisch naar nog meer recente informatie. Raadpleeg tevens de SmPC-teksten van de individuele ziektemodulerende middelen.

Per ziektemodulerend middel wordt in onderstaande tabel aangegeven welk label de FDA het gegeven heeft m.b.t. teratogeen risico. Hieronder zijn de definities van de categorieën te vinden.

Indien de vrouw zelf de wens heeft met medicatie te stoppen vanwege de zwangerschapswens is dit mogelijk. Het is dan van belang de voor- en nadelen van stoppen met medicatie te bespreken.

Tabel 1: Ziektemodulerende middelen en risico’s van blootstelling in 1^e, 2^e of 3^e trimester van de zwangerschap of bij het geven van borstvoeding

Zie voor actuele informatie het farmacotherapeutisch kompas en www.Lareb.nl, en raadpleeg de meest recente SmPC-teksten van de individuele ziektemodulerende middelen. Voor mannen met MS die ziektemodulerende middelen gebruiken, zie de paragraaf professioneel perspectief: fertiliteit bij vrouwen en mannen

Ziektemodulerend middel/ FDA groep	Dierstudies	Blootstelling in 1^e trimester	Blootstelling in 2^e of 3^e trimester	Wash-out	Borstvoeding	Referenties
Interferon-β (IFNβ) FDA groep C	Anovulatie en toegenomen kans op miskraam bij hoge dosering	Mogelijk wat lager geboortegewicht en vroeggeboorte, verder geen evidente risico’s	Geen evidente risico’s	INFβ kan tijdens de zwangerschap gecontinueerd worden	In zeer lage dosering in moedermelk Waarschijnlijk veilig, mag gebruikt worden tijdens borstvoeding	Thiel et al., 2016; Lu et al., 2012; Fragoso et al., 2013; Giannini et al., 2012; Romero et al., 2015
Glatimeer acetaat (GA) FDA groep B	Onbekend	Geen evidente risico’s	Geen evidente risico’s	GA kan tijdens de zwangerschap gecontinueerd worden	Waarschijnlijk niet in moedermelk en veilig	Herbstritt et al., 2016; Lu et al., 2012; Giannini et al., 2012; Hellwig et al., 2012; Neudorfer et al., 2016
Teriflunimode (TERI) FDA groep C	Teratogeen	Onvoldoende gegevens. Bij leflunomide verlaagd geboortegewicht en vroeggeboorte.	Onbekend	Zet procedure tot versnelde eliminatie in of stop TERI 8 maanden voor conceptie. In beide situaties: conceptie veilig pas na 1,5 maand nadat 2 spiegels <0,02 mg/ l (met interval 14 dagen)	Waarschijnlijk wel in moedermelk. Borstvoeding gecontra-indiceerd.	Lu et al., 2014; Kieseier et al., 2014; Thone et al., 2017; Davenport et al., 2016
Dimethylfuma-raat (DMF) FDA groep C	Niet teratogeen, in zeer hoge doseringen verlaagd geboortegewicht, vertraagde ossificatie en verhoogd risico op miskraam.	Dit risico lijkt niet verhoogd.	Onbekend	Stop DMF bij positieve zwangerschapstest	Onbekend of in moedermelk terecht komt. Borstvoeding gecontra-indiceerd.	Gold et al., 2015; Lu et al., 2014; Thone et al., 2017; Hellwig et al., 2019
Diroximelfumaraat (DRF) FDA groep N	Onbekend, echter DRF lijkt op DMF dus vermoedelijk niet teratogeen.	Onbekend, echter DRF lijkt op DMF dus vermoedelijk niet teratogeen.	Onbekend	Stop DRF bij positieve zwangerschapstest	Onbekend of in moedermelk terecht komt. Borstvoeding gecontra-indiceerd.	SPC Vumerity, FK, FDA
Fingolimod (FINGO) FDA groep C	Teratogeen	Twee keer verhoogd risico op afwijkingen	Teratogeen	Overweeg ruim voor actieve zwangerschapswens te switchen naar andere DMT i.v.m. risico op rebound ziekteactiviteit. Stop in elk geval 2 maanden voor conceptie.	Waarschijnlijk wel in moedermelk. Borstvoeding gecontra-indiceerd.	Karlsson et al., 2014; Lu et al., 2014; Lu et al. 2012; Thone et al., 2017; Geissbühler et al., 2016; Navardi et al., 2018; Dobson et al. 2021; Wei Zhen Yeh et al. 2021
Ozanimod (OZA) FDA groep N	Onbekend. Andere S1P receptormodulator is teratogeen	Onbekend. Andere S1P receptormodulator geeft verhoogd risico op congenitale afwijkingen.	Onbekend, vermoedelijk teratogeen	Stop 3 maanden voor conceptie. Er zijn nog onvoldoende gegevens over optreden van rebound ziekteactiviteit na staken.	Waarschijnlijk wel in moedermelk. Borstvoeding gecontra-indiceerd.	FK, Lareb
Ponesimod (PON) FDA groep N	Onbekend. Andere S1P receptormodulator is teratogeen	Onbekend. Andere S1P receptormodulator geeft verhoogd risico op afwijkingen.	Onbekend, vermoedelijk teratogeen	Stop 1 week voor conceptie. Er zijn nog onvoldoende gegevens over optreden van rebound ziekteactiviteit na staken.	Waarschijnlijk wel in moedermelk. Borstvoeding gecontra-indiceerd.	FK, Lareb
Siponimod (SIP) FDA groep N	Onbekend. Andere S1P receptormodulator is teratogeen	Onbekend. Andere S1P receptormodulator geeft verhoogd risico op afwijkingen.	Onbekend, vermoedelijk teratogeen	Stop 10 dagen voor conceptie. Er zijn nog onvoldoende gegevens over optreden van rebound ziekteactiviteit na staken.	Waarschijnlijk wel in moedermelk. Borstvoeding gecontra-indiceerd.	FK, Lareb
Natalizumab (NTZ) FDA groep C	Reproductie toxiciteit	Risico lijkt niet verhoogd, mogelijk iets verlaagd geboortegewicht en kleine lengte.	Met name bij gebruik in laatste trimester kunnen hematologische afwijkingen bij neonaat optreden.	Overweeg bij sterke wens van patiënte tot staken NTZ tijdens zwangerschap of voor conceptie om ruim voor actieve zwangerschapswens te switchen naar andere DMT i.v.m. risico op rebound ziekteactiviteit. Matige – forse activiteit voor NTZ: blijf NTZ continueren tot aan week 20 van de zwangerschap. Advies om intervallen te verlengen naar 1x per 6 weken. Forse activiteit voor NTZ: continueer NTZ tot week 34. Overweeg hierbij dosisintervallen te verlengen. Controleer de neonaat op hematologische afwijkingen.	Wel in moedermelk. Risico’s voor kind lijken niet hoog (waarschijnlijk afgebroken in tractus digestivus). Bij sterke wens patiënte voor borstvoeding wel NTZ starten in overleg met gynaecoloog/ kinderarts	Haghikia et al., 2014; Friend et al., 2016; Lu et al., 2012; Hellwig et al., 2011; Krysko et al., 2022; Portaccio et al., 2018; Ebrahimi et al., 2015; Vukusic et al., 2015) Proschmann et al., 2017; Ciron et al., 2016; Fagius et al., 2014; Hoevenaren et al., 2011; Hellwig ECTRIMS 2022
Alemtuzumab (ATZ) FDA groep C	Toegenomen kans op miskraam en lymfopenie.	Licht verhoogd risico op spontane miskraam niet uitgesloten. Indirect kan schilklierproblemen bij moeder van invloed zijn op gezondheid kind.	Onbekend	Conceptie vanaf 4 maanden na laatste infusie (bij voorkeur na 2^e ATZ cyclus)	Wel in moedermelk. Risico’s voor kind lijken niet hoog (waarschijnlijk afgebroken in tractus digestivus). Borstvoeding wordt afgeraden in de eerste vier maanden na infusie.	ohy et al., 2015; Willis et al., 2016; Gerbershagen, 2016
Cladribine FDA groep D	Teratogeen. Mannen verminderd gewicht testikels en verminderde beweeglijkheid zaadcellen.	Te weinig gegevens. Theoretisch kans op teratogeniciteit.	Onbekend	Adequate anticonceptie voor vrouwen en mannen tijdens en tot 6 maanden na de laatste dosis.	Onbekend of in moedermelk terecht komt. Borstvoeding gecontra-indiceerd tot 1 week na laatste dosis.	t al., 2014; Cook et al., 2011
Ocrelizumab FDA groep N	In dierstudies niet teratogeen gebleken, wel renale toxiciteit en B-cel depletie bij foetus.	Te weinig gegevens.	Onbekend	Op basis van halfwaardetijd en grootte van het molecuul kan bij ocrelizumab waarschijnlijk veilig eerder overgegaan worden naar een actieve zwangerschapswens dan aangegeven door EMA (12 mnd) en FDA (6 mnd). Namelijk vanaf drie maanden na laatste gift.	Zeer lage concentratie in moedermelk. Risico’s voor kind lijken niet hoog (waarschijnlijk afgebroken in tractus digestivus). (levend verzwakt vaccins voor neonaat afgeraden tot enig potentiële invloed op immuunstatus niet meer verwacht mag worden).	Wray et al. 2017; Hellwig, ECTRIMS 2022 Dobson et al. 2023 ; Krysko et al., 2022
Ofatumumab FDA groep C	In dierstudies niet teratogeen gebleken	Onbekend	Onbekend	Op basis van halfwaardetijd en grootte van het molecuul kan bij ofatumumab waarschijnlijk veilig eerder overgegaan worden naar een actieve zwangerschapswens dan aangegeven door de EMA (6 mnd). Namelijk vanaf 3 maanden na laatste gift.	Zeer lage concentratie in moedermelk. Risico’s voor kind lijken niet hoog (waarschijnlijk afgebroken in tractus digestivus)., Advies FK: de eerste dagen na de geboorte ontraden, daarna kan ofatumumab worden gebruikt tijdens de borstvoeding (levend verzwakt vaccins voor neonaat afgeraden tot enig potentiële invloed op immuunstatus niet meer verwacht mag worden).	Dobson et al. 2023; Krysko et al., 2022

FK: farmacotherapeutisch kompas, EMA: European Medicines Agency, FDA: Food and Drug Administration

Urineweginfecties: Er is een verhoogd risico op urineweginfecties (UWI) tijdens de zwangerschap. Dit kan leiden tot een tijdelijke toename van MS symptomen. Een UWI tijdens zwangerschap is per definitie gecompliceerd en dient door/ in overleg met gynaecoloog behandeld te worden.

Behandeling relapses tijdens de zwangerschap middels corticosteroïden:

Prednisolon wordt in de placenta gemetaboliseerd tot inactieve metabolieten; < 10% komt in de foetus terecht. Weeg bij een exacerbatie van MS tijdens de zwangerschap de ernst van de exacerbatie af tegen mogelijke nadelen van behandeling met methylprednisolon voor het kind. Dexamethason kan wel gegeven worden maar enkel op strikte indicatie en in overleg met de gynaecoloog.

Begeleiding van de zwangerschap

Vrouwen met MS die zwanger worden, hebben niet per sé een hoog risico zwangerschap (Dobson et al., 2019). Vrouwen met MS kunnen gedeelde zorg krijgen: reguliere prenatale controles in de eerste lijn, waarbij de tweede lijn betrokken blijft. In de praktijk wordt gezien dat de meeste zwangeren met MS in de tweede lijn (gynaecoloog) gezien worden. De werkgroep vindt dat bij continueren van ziektemodulerende middelen, waarbij nog beperkt bewijs van veiligheid is, begeleiding in de tweede lijn (gynaecoloog) gewenst is. Dit is ook het geval bij de aanwezigheid van lichamelijke beperkingen door de MS, die kunnen interfereren met de partus. MS op zich is geen indicatie voor een primaire sectio caesarea. De wijze van bevalling heeft geen invloed op het relapse risico postpartum. Epidurale anesthesie en algehele narcose hebben geen verhoogde risico’s en leiden niet tot meer relapses postpartum. Op individuele basis kan gebruik van epiduraal anesthesie geadviseerd worden (Thone et al. 2017; Vukusic and Marignier 2015). Bij hinderlijke (toegenomen) spasticiteit tijdens de bevalling kunnen benzodiazepinen en/of epidurale anesthesie uitkomst bieden.

Borstvoeding en MS

In het algemeen geldt dat vrouwen met MS borstvoeding mogen geven; deze keuze moet per individu afgewogen worden. Het geven van borstvoeding en risico op het ontwikkelen van een relapse postpartum laat in de literatuur geen eenduidige data zien. Het is mogelijk dat borstvoeding enige bescherming geeft op het risico om een relapse te ontwikkelen.

Een belangrijke afweging is de ziekteactiviteit voor en tijdens de zwangerschap en de noodzaak tot (her)starten van ziektemodulerende middelen. Het advies ten aanzien van gebruik van ziektemodulerende middelen gedurende borstvoeding hangt af van gebruikte ziektemodulerende middelen en mate van ziekteactiviteit (zie Tabel 1).

De voordelen van borstvoeding voor het kind zijn er met name in de eerste zes maanden. Bij dys- of prematuriteit kan overlegd worden met de neonatoloog. De persoonlijke impact die het geven van borstvoeding kan hebben, zoals frequente onderbreking van de slaap met mogelijk meer vermoeidheidsklachten, kan meespelen.

Relapses tijdens de periode waarin borstvoeding gegeven wordt, kunnen worden behandeld met corticosteroïden. Methylprednisolon gaat over in de moedermelk, maar in doseringen die waarschijnlijk niet schadelijk zijn voor het kind. De piekdosis in moedermelk is 1 uur na infusie (nog steeds lage dosering voor kind), nadien daalt de concentratie exponentieel (Boz et al. 2017; Strijbos et al. 2015). Geef de moedermelk die in het eerste uur na methylprednisolon gift is geproduceerd niet, en liever niet de moedermelk geproduceerd in de 2-4 uur na infusie.

Herstarten ziektemodulerende middelen postpartum

Indien er niet gestart wordt met borstvoeding wordt aangeraden het ziektemodulerende middel zo spoedig mogelijk postpartum te herstarten (na ongeveer 2 weken) (Hellwig et al. 2012; Thone et al. 2017; Vukusic and Marignier 2015). Echter, de meeste ziektemodulerende middelen hebben enkele maanden inwerktijd en zullen dus niet leiden tot vermindering van het aantal postpartum relapses. Bij zeer actieve MS kan ervoor gekozen worden direct na de bevalling te herstarten met een ziektemodulerend middel, bij voorkeur met een hoog effectieve therapie. Er is onvoldoende bewijs voor preventief gebruik van corticosteroïden postpartum.

Preventie van postpartum relapses met intraveneus immuunglobulinen (IvIg) is in de literatuur beschreven. Een single-centrum studie suggereert dat preventief voorschrijven van IvIg de kans op postpartum relapses verlaagt, terwijl andere studies dit positieve resultaat niet kunnen bevestigen. Het niveau van bewijs om IvIg ter preventie van postpartum relapses voor te schrijven is van een te laag niveau om dit te adviseren (Vukusic and Marignier 2015).

Neonaat

Aan kinderen van moeders die monoclonale antilichamen in de zwangerschap hebben gebruikt is het advies geen vaccinatie met een levend verzwakt vaccin (BCG-vaccin, rotavirusvaccin, BMR-vacin, oraal poliovaccin, varicellavaccin) toe te dienen in het eerste levensjaar (advies in lijn met Lareb en rijksvaccinatieprogramma https://rijksvaccinatieprogramma.nl/5-contra-indicaties). Het rijksvaccinatieprogramma kan gewoon gevolgd worden. Hierin is de eerste vaccinatie met een levend verzwakt vaccin pas na 14 maanden (behoudens rotavirusvaccinatie; deze wordt (gratis) aangeboden aan kwetsbare kinderen. Het gaat hier om kinderen die bijvoorbeeld te vroeg zijn geboren of een laag geboortegewicht hebben).

Aanvaardbaarheid en haalbaarheid

De aanbevelingen zoals geformuleerd zullen naar verwachting van de richtlijncommissie aanvaardbaar zijn voor alle stakeholders, omdat het min of meer conform is zoals in de huidige praktijk gewerkt wordt, geadviseerd wordt door officiële instanties zoals EMA, Farmacotherapeutisch kompas en gebaseerd op wetenschappelijke literatuur.

Rationale van de aanbevelingen

Het is belangrijk om bij patiënten met MS in de fertiele levensfase aandacht te hebben voor kinderwens, fertiliteit en zwangerschapsplanning en dit actief te bespreken en te begeleiden. Gezien de tendens naar vroege en meer agressieve behandeling komt het vaker voor dat vrouwen voor moeilijke keuzes komen te staan m.b.t. kinderwens en de behandeling van hun ziekte. Bespreek daarom bij starten en switchen van ziektemodulerende middelen de implicaties van hun zwangerschap(swens) in relatie tot de verschillende opties. Het is belangrijk dat indien er een zwangerschapswens speelt of vrouwen reeds zwanger zijn, er een behandelplan opgesteld wordt of is rond MS en de zwangerschap. Betrek hierbij de timing van zwangerschap waarbij de mate van ziekteactiviteit, de risico’s van het stoppen van een ziektemodulerend middel bij de individuele vrouw met MS een rol spelen. Bespreek de interventies die mogelijk zijn bij relapses tijdens zwangerschap en postpartum. Overweeg een preconceptioneel advies bij de gynaecoloog om medicatiegebruik, behandelplan en partus te bespreken. Bespreek de huidige kennis over borstvoeding en herstart ziektemodulerende therapie, en - indien van toepassing - het advies ten aanzien van vaccinaties van de neonaat bij gebruik van monoklonale antilichamen. Voor advies rond veranderingen in functioneren en spasticiteit tijdens de zwangerschap en daarna in de nieuwe situatie als moeder, kan de revalidatie arts ingeschakeld worden.

Onderbouwing

Achtergrond

Multiple Sclerose (MS) komt 2,4 keer meer voor bij vrouwen dan bij mannen, en heeft een piekincidentie tussen de 20 en 40 jaar. Circa 43% van de vrouwen met MS start een gezin na de diagnose. De meeste patiënten starten met een ziektemodulerend middel. Het is belangrijk om bij patiënten met MS in de fertiele levensfase aandacht te hebben voor kinderwens en zwangerschapsplanning en dit actief te bespreken en te begeleiden. Gezien de tendens naar vroege en meer agressieve behandeling is te verwachten dat vrouwen steeds vaker voor moeilijke keuzes komen te staan m.b.t. kinderwens en de behandeling van hun ziekte. In dit hoofdstuk worden de belangrijkste aspecten rondom zwangerschap en MS besproken.

Samenvatting literatuur

Er is geen systematische literatuuranalyse verricht. In de overwegingen wordt verwezen naar relevante literatuur.

Zoeken en selecteren

Er is geen systematische literatuuranalyse verricht, omdat de verwachte opbrengst in geen verhouding zou staan tot de inspanning. De werkgroepleden maakten gebruik van door hen zelf verzamelde artikelen (zie overwegingen).

Referenties

Boz, C., M. Terzi, S. Zengin Karahan, S. Sen, Y. Sarac, and M. Emrah Mavis. 2017. 'Safety of IV pulse methylprednisolone therapy during breastfeeding in patients with multiple sclerosis', Mult Scler: 1352458517717806.
Ciron, J., P. Hautecoeur, S. Mathis, and J. P. Neau. 2016. 'Natalizumab throughout pregnancy: Risk of low platelet count in the newborn at delivery', Rev Neurol (Paris), 172: 165-6.
Cook, S., P. Vermersch, G. Comi, G. Giovannoni, K. Rammohan, P. Rieckmann, P. S. Sorensen, A. Hamlett, M. Miret, J. Weiner, V. Viglietta, B. Musch, S. J. Greenberg, and Clarity Study Group. 2011. 'Safety and tolerability of cladribine tablets in multiple sclerosis: the CLARITY (CLAdRIbine Tablets treating multiple sclerosis orallY) study', Mult Scler, 17: 578-93.
Davenport, L., B. Beyer, P. Truffinet, and M. Mandel. 2016. "Nonclinical Data Demonstrate High Sensitivity of Rats Versus Humans to Embryo-Fetal Toxicity When Exposed to Teriflunomide." In ECTRIMS. London.
Dobson R, Dassan P, Roberts M, Giovannoni G, Nelson-Piercy C, Brex PA. UK consensus on pregnancy in multiple sclerosis: 'Association of British Neurologists' guidelines. Pract Neurol. 2019 Apr;19(2):106-114
Dobson R, Hellwig K. Use of disease-modifying drugs during pregnancy and breastfeeding. Curr Opin Neurol. 2021 Jun 1;34(3):303-311.
Dobson R, Jokubaitis VG, Giovannoni G. Change in pregnancy-associated multiple sclerosis relapse rates over time: a meta-analysis. Mult Scler Relat Disord. 2020 Sep;44:102241. doi: 10.1016/j.msard.2020.102241.
Dobson R, Rog D, Ovadia C, Murray K, Hughes S, Ford HL, Pearson OR, White S, Bonham N, Mathews J, Nelson-Piercy C, Brex P. Anti-CD20 therapies in pregnancy and breast feeding: a review and ABN guidelines. Pract Neurol. 2023 Feb;23(1):6-14.
Ebrahimi, N., S. Herbstritt, R. Gold, L. Amezcua, G. Koren, and K. Hellwig. 2015. 'Pregnancy and fetal outcomes following natalizumab exposure in pregnancy. A prospective, controlled observational study', Mult Scler, 21: 198-205.
Fagius, J., and J. Burman. 2014. 'Normal outcome of pregnancy with ongoing treatment with natalizumab', Acta Neurol Scand, 129: e27-9.
Fragoso, Y. D., M. Boggild, M. A. Macias-Islas, A. Carra, K. D. Schaerer, A. Aguayo, S. M. de Almeida, M. P. Alvarenga, R. M. Alvarenga, S. V. Alves-Leon, W. O. Arruda, J. B. Brooks, E. R. Comini-Frota, M. L. Ferreira, A. Finkelsztejn, J. M. Finkelsztejn, L. D. de Freitas, A. S. Gallina, P. D. da Gama, S. Georgetto, M. C. Giacomo, S. Gomes, M. V. Goncalves, A. K. Grzesiuk, D. R. Kaimen-Maciel, J. Lopes, G. A. Lourenco, F. R. Malfetano, N. M. Morales, R. Morales Rde, C. L. Oliveira, P. Onaha, C. Patroclo, S. B. Ribeiro, T. A. Ribeiro, H. J. Salminen, P. Santoro, M. Seefeld, P. V. Soares, A. Tarulla, and C. C. Vasconcelos. 2013. 'The effects of long-term exposure to disease-modifying drugs during pregnancy in multiple sclerosis', Clin Neurol Neurosurg, 115: 154-9.
Friend, S., S. Richman, G. Bloomgren, L. M. Cristiano, and M. Wenten. 2016. 'Evaluation of pregnancy outcomes from the Tysabri(R) (natalizumab) pregnancy exposure registry: a global, observational, follow-up study', BMC Neurol, 16: 150.
Geissbu?hler, Y., J. Vile, G. Koren, H. Wang, H. Butzkueven, H. Tilson, T.M. MacDonald, and K. Hellwig. 2016. "Cumulative data on pregnancy outcomes after exposure to fingolimod and in comparison with the general population." In ECTRIMS. London.
Gerbershagen, K. 2016. "Disease Activity During Pregnancy and Pregnancy Outcomes in Patients With Multiple Sclerosis Treated with Alemtuzumab - A Case Series From the German MS and Pregnancy Registry." In ECTRIMS. London.
Giannini, M., E. Portaccio, A. Ghezzi, B. Hakiki, L. Pasto, L. Razzolini, E. Piscolla, L. De Giglio, C. Pozzilli, D. Paolicelli, M. Trojano, M. G. Marrosu, F. Patti, L. La Mantia, G. Mancardi, C. Solaro, R. Totaro, M. R. Tola, G. De Luca, A. Lugaresi, L. Moiola, V. Martinelli, G. Comi, and M. P. Amato. 2012. 'Pregnancy and fetal outcomes after Glatiramer Acetate exposure in patients with multiple sclerosis: a prospective observational multicentric study', BMC Neurol, 12: 124.
Gold, R., J. T. Phillips, E. Havrdova, A. Bar-Or, L. Kappos, N. Kim, T. Thullen, P. Valencia, L. Oliva, M. Novas, J. Li, M. T. Sweetser, N. Kurukulasuriya, V. Viglietta, and R. J. Fox. 2015. 'Delayed-Release Dimethyl Fumarate and Pregnancy: Preclinical Studies and Pregnancy Outcomes from Clinical Trials and Postmarketing Experience', Neurol Ther, 4: 93-104.
Haghikia, A., A. Langer-Gould, G. Rellensmann, H. Schneider, T. Tenenbaum, B. Elias-Hamp, S. Menck, J. Zimmermann, S. Herbstritt, M. Marziniak, T. Kumpfel, I. Meinl, T. Plavina, R. Gold, and K. Hellwig. 2014. 'Natalizumab use during the third trimester of pregnancy', JAMA Neurol, 71: 891-5.
Hellwig, K., A. Haghikia, and R. Gold. 2011. 'Pregnancy and natalizumab: results of an observational study in 35 accidental pregnancies during natalizumab treatment', Mult Scler, 17: 958-63.
Hellwig, K., A. Haghikia, M. Rockhoff, and R. Gold. 2012. 'Multiple sclerosis and pregnancy: experience from a nationwide database in Germany', Ther Adv Neurol Disord, 5: 247-53.
Hellwig K. We need to conduct clinical trials of disease-modifying therapy in pregnancy to optimize care of women with MS - No. Mult Scler. 2019 Feb;25(2):189-190. doi: 10.1177/1352458518795398. Epub 2018 Oct 22. PMID:
Hellwig K, Duarte Caron F, Wicklein EM, Bhatti A, Adamo A. Pregnancy outcomes from the global pharmacovigilance database on interferon beta-1b exposure. Ther Adv Neurol Disord 2020; 13: 1756286420910310.
Hellwig K, Rog D, McGuigan C, Houtchens MK, Bruen DR, Mokliatchouk O, Branco F, Peng X, Everage NJ. Interim Analysis of Pregnancy Outcomes After Exposure to Dimethyl Fumarate in a Prospective International Registry. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2021 Nov 23;9(1):e1114.
Herbstritt, S., A. Langer-Gould, M. Rockhoff, A. Haghikia, A. Queisser-Wahrendorf, R. Gold, and K. Hellwig. 2016. 'Glatiramer acetate during early pregnancy: A prospective cohort study', Mult Scler, 22: 810-6.
Hoevenaren, I. A., L. C. de Vries, R. J. Rijnders, and F. K. Lotgering. 2011. 'Delivery of healthy babies after natalizumab use for multiple sclerosis: a report of two cases', Acta Neurol Scand, 123: 430-3.
Iyer P, Dobson R. Multiple Sclerosis in Pregnancy: A Commentary on Disease Modification and Symptomatic Drug Therapies. Neurol Ther. 2023 Feb;12(1):1-10. doi: 10.1007/s40120-022-00421-0.
Iyer, P., Wiles, K., Ismail, A., Nanda, S., Murray, K., Hughes, S., Ford, H. L., Pearson, O. R., White, S., Bonham, N., Hoyle, N., Witts, J., Middleton, R., Brex, P. A., Rog, D., & Dobson, R. (2023). Developing evidence-based guidelines for the safety of symptomatic drugs in multiple sclerosis during pregnancy and breastfeeding: A systematic review and Delphi consensus. Multiple sclerosis (Houndmills, Basingstoke, England), 29(3), 395-406.
Karlsson, G., G. Francis, G. Koren, P. Heining, X. Zhang, J. A. Cohen, L. Kappos, and W. Collins. 2014. 'Pregnancy outcomes in the clinical development program of fingolimod in multiple sclerosis', Neurology, 82: 674-80.
Kieseier, B. C., and M. Benamor. 2014. 'Pregnancy outcomes following maternal and paternal exposure to teriflunomide during treatment for relapsing-remitting multiple sclerosis', Neurol Ther, 3: 133-8.
Korjagina M, Hakkarainen KM, Burkill S, et al. Prevalence of adverse pregnancy outcomes after exposure to interferon beta prior to or during pregnancy in women with MS: stratification by maternal and newborn characteristics in a register-based cohort study in Finland and Sweden. Mult Scler Relat Disord 2021; 48: 102694.
maternal and newborn characteristics in a register-based cohort study in Finland and Sweden. Mult Scler Relat Disord 2021; 48: 102694.
Krysko, K. M., Dobson, R., Alroughani, R., Amato, M. P., Bove, R., Ciplea, A. I., Fragoso, Y., Houtchens, M., Jokubaitis, V. G., Magyari, M., Abdelnasser, A., Padma, V., Thiel, S., Tintore, M., Vukusic, S., & Hellwig, K. (2023). Family planning considerations in people with multiple sclerosis. The Lancet. Neurology, 22(4), 350-366.
Leist, T. P., G. Comi, B. A. Cree, P. K. Coyle, M. S. Freedman, H. P. Hartung, P. Vermersch, F. Casset-Semanaz, M. Scaramozza, and M. S. Study Group oral cladribine for early. 2014. 'Effect of oral cladribine on time to conversion to clinically definite multiple sclerosis in patients with a first demyelinating event (ORACLE MS): a phase 3 randomised trial', Lancet Neurol, 13: 257-67.
Lu, E., B. W. Wang, S. Alwan, A. Synnes, L. Dahlgren, A. D. Sadovnick, and H. Tremlett. 2014. 'A review of safety-related pregnancy data surrounding the oral disease-modifying drugs for multiple sclerosis', CNS Drugs, 28: 89-94.
Lu, E., B. W. Wang, C. Guimond, A. Synnes, D. Sadovnick, and H. Tremlett. 2012. 'Disease-modifying drugs for multiple sclerosis in pregnancy: a systematic review', Neurology, 79: 1130-5.
Mainguy M, Tillaut H, Degremont A, Le Page E, Mainguy C, Duros S, Polard E, Leray E. Assessing the Risk of Relapse Requiring Corticosteroids After In Vitro Fertilization in Women With Multiple Sclerosis. Neurology. 2022 Aug
Michel, L., Foucher, Y., Vukusic, S., Confavreux, C. de Séze, J., Brassat, D. Laplaud, D.A. 2012. J neurol Neurosurg Psychiatry, 83(8): 796-802.
Laplaud, D.A. 2012. J neurol Neurosurg Psychiatry, 83(8): 796-802.
Navardi, S., and M. A. Sahraian. 2018. 'A case of dextrocardia following maternal exposure to generic Fingolimod during the first trimester of pregnancy', Mult Scler Relat Disord, 21: 69-70.
Neudorfer, O., P. Baruch, S. Pery, N. Ashtamker, Kolodny S., and N. Gavrielov. 2016. "Effect of Exposure to Branded Glatiramer Acetate During Pregnancy on Rates of Pregnancy Loss." In ECTRIMS. London.
Portaccio, E., P. Annovazzi, A. Ghezzi, M. Zaffaroni, L. Moiola, V. Martinelli, R. Lanzillo, V. Brescia Morra, F. Rinaldi, P. Gallo, C. Tortorella, D. Paolicelli, C. Pozzilli, L. De Giglio, P. Cavalla, E. Cocco, M. G. Marrosu, F. Patti, C. Solaro, P. Bellantonio, A. Uccelli, A. Laroni, L. Pasto, M. Giannini, M. Trojano, G. Comi, M. P. Amato, and M. S. Study Group of the Italian Neurological Society. 2018. 'Pregnancy decision-making in women with multiple sclerosis treated with natalizumab: I: Fetal risks', Neurology, 90: e823-e31.
Portaccio, E., L. Moiola, V. Martinelli, P. Annovazzi, A. Ghezzi, M. Zaffaroni, R. Lanzillo, V. Brescia Morra, F. Rinaldi, P. Gallo, C. Tortorella, D. Paolicelli, C. Pozzilli, L. De Giglio, P. Cavalla, E. Cocco, M. G. Marrosu, C. Solaro, A. Uccelli, A. Laroni, L. Pasto, M. Giannini, M. Trojano, G. Comi, M. P. Amato, and M. S. Study Group of the Italian Neurological Society. 2018. 'Pregnancy decision-making in women with multiple sclerosis treated with natalizumab: II: Maternal risks', Neurology, 90: e832-e39.
Proschmann, U., K. Thomas, S. Thiel, K. Hellwig, and T. Ziemssen. 2017. 'Natalizumab during pregnancy and lactation', Mult Scler: 1352458517728813.
Reich DS, Lucchinetti CF, Calabresi PA. Multiple Sclerosis. N Engl J Med. 2018 Jan 11;378(2):169-180.
Romero, R. S., C. Lunzmann, and J. P. Bugge. 2015. 'Pregnancy outcomes in patients exposed to interferon beta-1b', J Neurol Neurosurg Psychiatry, 86: 587-9.
Strijbos, E., S. Coenradie, D. J. Touw, and L. Aerden. 2015. 'High-dose methylprednisolone for multiple sclerosis during lactation: Concentrations in breast milk', Mult Scler, 21: 797-8.
Thiel, S., A. Langer-Gould, M. Rockhoff, A. Haghikia, A. Queisser-Wahrendorf, R. Gold, and K. Hellwig. 2016. 'Interferon-beta exposure during first trimester is safe in women with multiple sclerosis-A prospective cohort study from the German Multiple Sclerosis and Pregnancy Registry', Mult Scler, 22: 801-9.
Thone, J., S. Thiel, R. Gold, and K. Hellwig. 2017. 'Treatment of multiple sclerosis during pregnancy - safety considerations', Expert Opin Drug Saf, 16: 523-34.
Tuohy, O., L. Costelloe, G. Hill-Cawthorne, I. Bjornson, K. Harding, N. Robertson, K. May, T. Button, L. Azzopardi, O. Kousin-Ezewu, M. T. Fahey, J. Jones, D. A. Compston, and A. Coles. 2015. 'Alemtuzumab treatment of multiple sclerosis: long-term safety and efficacy', J Neurol Neurosurg Psychiatry, 86: 208-15.
Vukusic, S., F. Durand-Dubief, A. Benoit, R. Marignier, B. Frangoulis, and C. Confavreux. 2015. 'Natalizumab for the prevention of post-partum relapses in women with multiple sclerosis', Mult Scler, 21: 953-5.
Vukusic, S., and R. Marignier. 2015. 'Multiple sclerosis and pregnancy in the 'treatment era'', Nat Rev Neurol, 11: 280-9.
Willis, M. D., K. E. Harding, T. P. Pickersgill, M. Wardle, O. R. Pearson, N. J. Scolding, J. Smee, and N. P. Robertson. 2016. 'Alemtuzumab for multiple sclerosis: Long term follow-up in a multi-centre cohort', Mult Scler, 22: 1215-23.
Wray, S., S. Bader-Weder, R. Buffels, D. Masterman, J. Napieralski, and S. L. Hauser. 2017. "Pregnancy Outcomes Following Ocrelizumab Treatment in Patients With Multiple Sclerosis and Other Autoimmune Diseases." In Annual Meeting of the Consortium of Multiple Sclerosis Centers (CMSC);. New Orleans.
Yeh WZ, Widyastuti PA, Van der Walt A, Stankovich J, Havrdova E, Horakova D, Vodehnalova K, Ozakbas S, Eichau S, Duquette P, Kalincik T, Patti F, Boz C, Terzi M, Yamout BI, Lechner-Scott J, Sola P, Skibina OG, Barnett M, Onofrj M, Sá MJ, McCombe PA, Grammond P, Ampapa R, Grand'Maison F, Bergamaschi R, Spitaleri DLA, Van Pesch V, Cartechini E, Hodgkinson S, Soysal A, Saiz A, Gresle M, Uher T, Maimone D, Turkoglu R, Hupperts RM, Amato MP, Granella F, Oreja-Guevara C, Altintas A, Macdonell RA, Castillo-Trivino T, Butzkueven H, Alroughani R, Jokubaitis VG; MSBase Study Group. Natalizumab, Fingolimod and Dimethyl Fumarate Use and Pregnancy-Related Relapse and Disability in Women With Multiple Sclerosis. Neurology. 2021 Apr 20;96(24):e29893002.

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 11-12-2023

Laatst geautoriseerd : 11-12-2023

Geplande herbeoordeling :

Initiatief en autorisatie

Initiatief:

Nederlandse Vereniging voor Neurologie

Geautoriseerd door:

Nederlandse Vereniging van Revalidatieartsen
Nederlandse Vereniging voor Medische Microbiologie
Nederlandse Vereniging voor Neurologie
Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie
Nederlandse Vereniging voor Radiologie
Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland
Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers
Multiple Sclerose Vereniging Nederland
Patiëntenfederatie Nederland

Algemene gegevens

De ontwikkeling/herziening van deze richtlijnmodule werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (www.demedischspecialist.nl/kennisinstituut) en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).

De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodule.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de modules voor het addendum is in 2021 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de indicatiestelling en monitoring van ziektemodulerende therapie bij mensen met MS (zie hiervoor de samenstelling van de werkgroep).

De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname. De werkgroep werkte gedurende 2 jaar aan de totstandkoming van de richtlijn. De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.

Werkgroep

Mevr. dr. B.A. de Jong, neuroloog, NVN (voorzitter)
Mevr. B. Bakker, patiëntvertegenwoordiger, MS-patiënten Vereniging Nederland
Dhr. drs. R. Haenen, revalidatiearts, VRA
Mevr. K. Harrison, verpleegkundig specialist, V&VN
Dhr. drs. B.J.A. van Hoeve, neuroloog, NVN
Mevr. dr. E. Hoitsma, neuroloog, NVN
Dhr. prof. dr. J. Killestein, neuroloog, NVN
Dhr. drs. J.B. Masselink, ziekenhuisapotheker, NVZA
Dhr. dr. B. Moraal, radioloog, NVVR
Dhr. dr. J. Mostert, neuroloog, NVN
Dhr. dr. J. Murk, arts-microbioloog, NVMM
Mevr. M. Pippel, patiëntvertegenwoordiger, MS-patiënten Vereniging Nederland
Dhr. dr. J. Smolders, neuroloog, NVN
Dhr. dr. M.T. Wijburg, AIOS neurologie, NVN
Mevr. Dr. A. Coumans, Gynaecoloog, NVOG

Met dank aan:

Dhr. Dr. Ir. J.J.A. de Beer, zelfstandig richtlijnmethodoloog
Mevr. dr. S. Huygens, gezondheidseconoom, Huygensandversteegh.com
Dhr. dr. M. Versteegh, gezondheidseconoom, Huygensandversteegh.com

Met ondersteuning van:

Mevr. dr. C.T.J. Michels, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
Mevr. dr. M.L. Molag, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten

Belangenverklaringen

De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.

Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

*Achternaam werkgroeplid*	*Hoofdfunctie*	*Nevenwerkzaamheden*	*Gemelde belangen*	BelandenCie
*Bakker*	MS Patiënt vertegenwoordiger MSVN	Functionel tester software Thunderbyte AI	geen	Geen restrictie
*Coumans*	Gynaecoloog	Geen	geen	Geen restrictie
*De Jong (voorzitter)*	Functie: neuroloog Werkgever: Amsterdam UMC (1.0 fte)	Voorzitter commissie Addendum MS richtlijn van NVN (onbetaald). Voorzitter commissie MS registratie van NVN (onbetaald). Lid van Toetsingscommissie van NVN (onbetaald). Lid van Medische Advies Commissie van MS Vereniging Nederland (onbetaald). Lid van wetenschappelijk adviesraad van Prinses Beatrixfonds (onbetaald) Lid van het PROMS initiative, onderdeel van Global MSIF Movement (onbetaald)	MS Centrum Amsterdam, Amsterdam UMC, locatie VUmc ontvangt financiële ondersteuning van: Bayer AG, Biogen, Roche, GlaxoSmithKline, Merck, Celgene BMS, Sanofi Genzyme, Novartis, TEVA, Stichting MS Research, NWO, ZonMw, Hersenstichting, Nationaal MS Fonds, Zorgverzekeraars Nederland (ZN) en Health~Holland (TKI). TKI: Dit is een studie gesponsord door Sanofi, het gaat om een Bruton’s tyrosine kinase inhibitor: tolebrutinib (komt niet voor in richtlijn). Dit zijn deels wel en niet persoonsgebonden subsidies (= deels contractonderzoek). Subsidies van instanties zoals MS research, ZonMw, hersenstichting zijn allemaal persoonsgebonden maar hierbij ik ben hierbij geen PI. Ik ben wel PI bij: - subsidie van ZN om onderzoek te doen met de landelijke MS registratie. - fase IV studie waarbij observationeel de kwaliteit en veiligheid van alemtuzumab (Sanofi Genzyme) gemonitord wordt (zit niet in adviesraad, krijg er geen geld voor). Studie gaat over post-surveillance en houdt geen relatie met indicatiestelling. - fase III studie naar tyrosine kinase inhibitors bij MS (dit middel staat niet in de richtlijn en komt naar verwachting niet op korte termijn op de markt). Ontvangen onderzoekssubsidie van Nationaal MS Fonds in 2021: "Leefstijlinterventie voor mensen met MS (LIMS)" met een bedrag € 145.957 Ontvangen onderzoekssubsidie van MS Vereniging Nederland in 2022: “Prevalentie van MS in Nederland” met een bedrag €60.167 Ontvangen onderzoekssubsidie van Stichting MS Research in 2016: "Improving cognitieve functioning among patients with multiple sclerosis by cognitive rehabilitation therapy or mindfulness based cognitive therapy: a dual-center, investigator-blinded, parallel group randomized controlled trial" met een bedrag van € 250.000. Sinds 2012 niet meer lid geweest van een adviesraad van een farmaceutisch bedrijf.	Restrictie als TKIs ter sprake komt in een module.
*Haenen*	Functie: revalidatiearts Werkgever: Zuyderland, Heerlen	Geen	Geen	Geen restrictie.
*Harrisson*	Functie: Verpleegkundig Specialist Werkgever: Tergooi ziekenhuis	Richtlijn Revalidatie bij MS, vergoeding van gemaakte uren. Wetenschappelijke commissie Registratie bij MS, vergoeding van gemaakte uren.	Geen	Geen restrictie.
*Hoitsma*	Functie: neuroloog Werkgever: Alrijne ziekenhuis	Voorzitter landelijke MS werkgroep (onbetaald). Lid wetenschappelijke cie landelijke MS register (onbetaald). Lid landelijke MS nascholingscommissie (onbetaald).	Lokale onderzoeker bij (geen PI over gehele studies): Deelname fase 4 Lemtrada Pass studie (Sanofi Genzyme) Deelname fase 4 Esteem studie (Biogen, NCT02047097) Deelname SUPERNext MS studie (VU) Deelname DOT studie (VU, NCT04260711, stopzetten vs. continueren van DMTs) Deelname BLOOMS studie (ocrelizumab extended dosing) Deelname MSSM studie (studie waarbij wordt gekeken naar het gebruik van de app MS sherpa (Bij beide studies de lokale onderzoeker). Deelname Fase 2 Calliper studie (Immunic AG) PI bij de studie NOISY REBELS (non-inferiority studie: rituximab vs, ocrelizumab) Betreft bij allen betaling onderzoeksactiviteiten.	Geen restrictie.
*Killestein*	Functie: neuroloog (hoogleraar MS) Werkgever: Amsterdam UMC	Adviseur Springer Healthcare - Mednet Neurologie (betaald). Hoofdredacteur Tijdschrift voor Neurologie en Neurochirurgie (TNN), tot februari 2021, (betaald). Voorzitter Horizonscan geneesmiddelen Zorginstituut Nederland. Werkgroep Neurologische aandoeningen inclusief gedrag (onbetaald). Lid Wetenschappelijke Adviesraad Stichting MS Research (onbetaald). Lid editorial board Neurology (onbetaald). Lid editorial board MS Journal (onbetaald).	MS Centrum Amsterdam, Amsterdam UMC, locatie VUmc ontvangt financiële ondersteuning van: Bayer AG, Biogen, Roche, GlaxoSmithKline, Merck, Celgene BMS, Sanofi Genzyme, Novartis, TEVA, Immunic Therapeutics, Stichting MS Research, NWO, ZonMw, Hersenstichting, Nationaal MS Fonds, Zorgverzekeraars Nederland (ZN) en Health~Holland (TKI) 1. Principle investigator NEXT-MS -natalizumab extended dosing bij MS -NCT04225312. Sponsor: Hersenstichting en Stichting MS Research. 2. Principle investigator DOT-MS - discontinuation of therapy in MS, NCT04260711- Sponsor: ZonMW en Stichting MS research 3. Principle investigator BLOOMS trial: efficacy, safety and cost-effectiveness of B cell tailored ocrelizumab versus standard ocrelizumab in RRMS - Sponsor: ZonMW en Treatmeds, moet nog starten. 4. Principle investigator Apps-MS studie - Sponsor: Stichting MS-Research en Health~Holland TKI. 5. Principle investigator Blood platelet-based liquid biopsies for optimization of diagnosis and treatment of patients with multiple sclerosis - Sponsor Merck. à Merck maakt medicatie die gebruikt wordt bij MS, Rebif en Mavencla. Betrfet onderzoek m.b.t. diagnostische biomarker (wel/geen MS). Geen enkele bemoeienis van Merck met de inhoud. 6. Deelname RELAMS - onderzoek naar relapses en pseudorelapses bij MS. 7. Deelname RAM-MS trial: Randomized Autologous heMatopoietic stem cell transplantation versus alemtuzumab, cladribine or ocrelizumab for patients with RRMS. EudraCT Number: 2017-001362-25 Sponsor: Stichting MS Research en Nationaal MS fonds. 8. Lid Steering Committee Ensemble trial Roche, vergoeding naar VUmc. 9. Lid Steering Committee Liberto trial Roche, vergoeding naar VUmc. 10. Lid Steering Committee NOVA trial Biogen, vergoeding naar VUmc. 11. Lid Adjudication Committee Immunic Calliper Phase II trial, vergoeding naar VUmc	Geen restrictie.
*Masselink*	Functie: ziekenhuisapotheker Werkgever: Medisch Spectrum Twente	Lid werkgroep neurologische aandoeningen (incl. gedrag) Horizonscan Geneesmiddelen, onbetaald.	Geen	Geen restrictie.
*Mostert*	Functie: neuroloog Werkgever: Ziekenhuis Rijnstate, Arnhem	Lid hoofdredactieraad Tijdschrift voor Neurologie en Neurochirurgie (onbetaald). Tot mei 2021: 1.5 jaar voorzitter en daarvoor 2 jaar secretaris van de landelijke MS werkgroep (onbetaald).	Lokale onderzoeker bij (geen PI over gehele studies): Deelname NEXT-MS (natalizumab extended dosing bij MS, NCT04225312) Deelname DOT-MS (discontinuation of therapy in MS, NCT04260711) Deelname RELAMS (onderzoek naar relapses bij MS) Deelname BIA study (onderzoek naar darmmicrobioom bij start gebruik van cladribine bij MS) De financiering op contractbasis (per verrichting vergoeding). Geplande deelname aan onderzoek naar het gebruik van MS sherpa (app voor mensen met MS, https://www.mssherpa.nl/) PI bij de studie NOISY REBELS (non-inferiority studie: rituximab vs, ocrelizumab)	Bij wijzigingen, graag contact opnemen met belangencie (n.a.v. non-inferiority study)
*Murk*	Functie: arts-microbioloog Werkgever: Elisabeth-Tweesteden ziekenhuis Tilburg	Redactielid tijdschrift infectieziekten (onbetaald) Scientific expert QCMD (internationale organisatie die externe kwaliteitsrondzendingen voor laboratoria organiseert, coördinator van JC virus programma) (onbetaald) Sectielid infectieziektenserologie SKML, coördinator rondzending H. pylori serologie (Nederlandse organisatie die externe kwaliteitsrondzendingen voor laboratoria organiseert) (onbetaald) Bestuurslid Serology Education (stichting ter bevordering van kennisdisseminatie over infectieziektenserologie) (onbetaald) Ik heb door de industrie gesponsorde nascholingen verzorgd op gebied van MS behandeling en infectieziekten, maar ook over infectieziektenbestrijding in het algemeen (Biogen: in afgelopen 3 jaar, Pfizer: in afgelopen 3 jaar) (betaald naar maatschapsrekening, volgens reguliere richtlijnen voor vergoedingen)	Ik werk als arts-microbioloog in vrije vestiging. Het verrichten van laboratoriumdiagnostiek is een onderdeel van de werkzaamheden waardoor een vrijgevestigde arts-microbioloog gefinancierd wordt. Een toename van diagnostiek kan (in theorie) leiden tot een hoger inkomen.	Geen restrictie.
*Pippel*	Functie: Gemeentesecretaris Werkgever: Gemeente Zandvoort	Lid Adviesplatform MS vereniging	Geen	Geen restrictie.
*Smolders*	Neuroloog, 0.8 FTE afdeling Neurologie, Erasmus Medisch Centrum Rotterdam Neuroloog, 0.2 FTE, afdeling Immunologie, Erasmus Medisch Centrum Rotterdam	Bestuurslid MS werkgroep (onbetaald). Onderzoeker, Neuroimmunologie onderzoeksgroep, Nederlands Herseninstituut Amsterdam (onbetaald). Associate editor, Frontiers in Neurology (onbetaald). Kosteneffectiviteitsonderzoek MS in samenwerking met het bedrijf Huygens & Versteegh	Onderzoek wordt gefinancierd door de MS research stichting (Voorschoten), het Nationaal MS fonds (Rotterdam) en de Erasmus Foundation (Rotterdam) Van de collectebusfondsen-studies ben ik PI. De bedrijven betreft onderzoeksprojecten met het centrum, waarbij ik niet als PI fungeer. Onderzoeksprojecten binnen MS centrum ErasMS worden gefinancierd door Merck (BTK inhibitor), Idorsia (preklinisch onderzoek compound), GSK (preklinisch onderzoek compound) en Roche (federated learning project). Onderzoeksproject in het herseninstituut werd van 2021-2023 gefinancierd door Biogen (Pathologische studie T cellen). In verleden: Spreker geaccrediteerde nascholing Novartis 2021 (basaal B cel biologie), hiervoor geen financiële vergoeding Spreker geaccrediteerde nascholing Sanofi 2023 (AHSCT) waarvoor vergoeding werd uitgekeerd aan Erasmus MC t.b.v. MS centrum ErasMS. Veel gewerkt aan de rol van vitamine D supplementen bij de behandeling van MS, valt buiten het bestek van deze richtlijn. Veel gewerkt aan weefselresidente T cellen in de context van MS, en B cellen in post-mortem studies (onbetaald).	Geen restrictie.
*Van Hoeve*	Functie: neuroloog Werkgever: ZorgSaam Zeeuws-Vlaanderen, Terneuzen	Lid van MS zorg Zuid Zuid West, regionaal samenwerkingsverband tussen neurologen uit verschillende ziekenhuis, met MS als aandachtsgebied (onbetaald).	April 2023: Binnenkort deelnemend centrum aan SPIN-P studie (gericht op o.a. etiologische/ prognostische factoren m.b.t. primair progressieve MS). Deelname Ectrims congres (oktober 2023) op uitnodiging Merck	Geen restrictie.
*Wijburg*	Functie: AIOS Neurologie, Werkgever: Amsterdam UMC	Geen	Geen	Geen restrictie.
*Huygens (extern adviseur)*	Eigenaar Huygens & Versteegh B.V.	Tijdelijk senior adviseur ziektemodellen Zorginstituut Nederland (betaald)	Het ErasmuMC/iMTA MS model is ontwikkeld door Simone Huygens & Matthijs Versteegh met een onderzoeksgrant van ErasmusMC tijdens hun dienstverband bij iMTA Erasmus Universiteit Rotterdam. In hun Huygens & Versteegh B.V. maken zij melding van vergoedingen door IQVIA (niet MS gerelateerd), Beigene (niet MS gerelateerd), Optimax (niet MS gerelateerd), ErasmusMC (niet MS gerelateerd), ICER-US (MS gerelateerd, onafhankelijk expert advies of ICER-US rapport kosteneffectiviteit MS geneesmiddelen), EuroQoL (niet MS gerelateerd), iMTA (niet MS gerelateerd), Takeda (niet MS gerelateerd), Chiesi (niet MS gerelateerd) en Merck KGgA (MS gerelateerd, niet gerelateerd aan geneesmiddelen opgenomen in de richtlijn of het model (nieuwe moleculaire entiteit)). De werkzaamheden voor de richtlijn met het ErasmusMC/iMTA model zijn onbezoldigd uitgevoerd.	Geen restrictie.
*Versteegh (extern adviseur)*	Eigenaar Huygens & Versteegh B.V.	Tijdelijk senior adviseur ziektemodellen Zorginstituut Nederland (betaald) Editorial board member Medical Decision Making (onbetaald) Lid EuroQoL research foundation (onbetaald maar met vergoeding reiskosten en congresbezoek) Columnist NTvG (onbetaald)	Het ErasmuMC/iMTA MS model is ontwikkeld door Simone Huygens & Matthijs Versteegh met een onderzoeksgrant van ErasmusMC tijdens hun dienstverband bij iMTA Erasmus Universiteit Rotterdam. In hun Huygens & Versteegh B.V. maken zij melding van vergoedingen door IQVIA (niet MS gerelateerd), Beigene (niet MS gerelateerd), Optimax (niet MS gerelateerd), ErasmusMC (niet MS gerelateerd), ICER-US (MS gerelateerd, onafhankelijk expert advies of ICER-US rapport kosteneffectiviteit MS geneesmiddelen), EuroQoL (niet MS gerelateerd), iMTA (niet MS gerelateerd), Takeda (niet MS gerelateerd), Chiesi (niet MS gerelateerd) en Merck KGgA (MS gerelateerd, niet gerelateerd aan geneesmiddelen opgenomen in de richtlijn of het model (nieuwe moleculaire entiteit)). De werkzaamheden voor de richtlijn met het ErasmusMC/iMTA model zijn onbezoldigd uitgevoerd.	Geen restrictie.

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door in de voorbereidende fase de MS-patiënten Vereniging Nederland te vragen om schriftelijke input omtrent knelpunten en aandachtspunten. Patiënten werden tevens in de werkgroep vertegenwoordigd door twee afgevaardigden van de MS-patiënten Vereniging Nederland. De verkregen input is meegenomen bij het opstellen van de uitgangsvragen, de keuze voor de uitkomstmaten en bij het opstellen van de overwegingen. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan Patiëntenfederatie Nederland en MS-patiënten Vereniging Nederland. De eventueel aangeleverde commentaren zijn bekeken en verwerkt.

Kwalitatieve raming van mogelijke financiële gevolgen in het kader van de Wkkgz

Bij de richtlijn is conform de Wet kwaliteit, klachten en geschillen zorg (Wkkgz) een kwalitatieve raming uitgevoerd of de aanbevelingen mogelijk leiden tot substantiële financiële gevolgen. Bij het uitvoeren van deze beoordeling zijn richtlijnmodules op verschillende domeinen getoetst (zie het stroomschema op de Richtlijnendatabase).

Uit de kwalitatieve raming blijkt dat er waarschijnlijk geen substantiële financiële gevolgen zijn, zie onderstaande tabel.

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijnmodule is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010).

Knelpuntenanalyse en uitgangsvragen

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerde de werkgroep de knelpunten in de zorg voor patiënten met MS. De werkgroep beoordeelde de aanbeveling(en) uit de eerdere richtlijnmodule (NVN, 2012; NVN, 2020) op noodzaak tot revisie. Tevens zijn er knelpunten aangedragen via een schriftelijke knelpunteninventarisatie. Een rapportage hiervan kan worden aangevraagd via de Richtlijnendatabase. Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroep concept-uitgangsvragen opgesteld en definitief vastgesteld.

Na het opstellen van de zoekvraag behorende bij de uitgangsvraag inventariseerde de werkgroep welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. Hierbij werd een maximum van acht uitkomstmaten gehanteerd. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

Methode literatuursamenvatting

Een uitgebreide beschrijving van de strategie voor zoeken en selecteren van literatuur en de beoordeling van de risk-of-bias van de individuele studies is te vinden onder ‘Zoeken en selecteren’ onder Onderbouwing. De beoordeling van de kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt hieronder toegelicht.

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/). De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding).

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).

GRADE	Definitie
Hoog	er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt; het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Redelijk	er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt; het is mogelijk dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Laag	er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt; er is een reële kans dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Zeer laag	er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt; de literatuurconclusie is zeer onzeker.

Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals aanvullende argumenten uit bijvoorbeeld de biomechanica of fysiologie, waarden en voorkeuren van patiënten, kosten (middelenbeslag), aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Deze aspecten zijn systematisch vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’ en kunnen (mede) gebaseerd zijn op expert opinion. Hierbij is gebruik gemaakt van een gestructureerd format gebaseerd op het evidence-to-decision framework van de internationale GRADE Working Group (Alonso-Coello, 2016a; Alonso-Coello 2016b). Dit evidence-to-decision framework is een integraal onderdeel van de GRADE methodiek.

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. De werkgroep heeft bij elke aanbeveling opgenomen hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling zijn gekomen.

In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.

Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers
	Sterke aanbeveling	Zwakke (conditionele) aanbeveling
Voor patiënten	De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet.	Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet.
Voor behandelaars	De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen.	Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren.
Voor beleidsmakers	De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid.	Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen.

Organisatie van zorg

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijnmodule is expliciet aandacht geweest voor de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, mankracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van deze specifieke uitgangsvraag zijn genoemd bij de overwegingen. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van zorg.

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijnmodule werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijnmodule aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijnmodule werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

Literatuur

Agoritsas T, Merglen A, Heen AF, Kristiansen A, Neumann I, Brito JP, Brignardello-Petersen R, Alexander PE, Rind DM, Vandvik PO, Guyatt GH. UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ Open. 2017 Nov 16;7(11):e018593. doi: 10.1136/bmjopen-2017-018593. PubMed PMID: 29150475; PubMed Central PMCID: PMC5701989.

Alonso-Coello P, Schünemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Rada G, Rosenbaum S, Morelli A, Guyatt GH, Oxman AD; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ. 2016 Jun 28;353:i2016. doi: 10.1136/bmj.i2016. PubMed PMID: 27353417.

Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089. doi: 10.1136/bmj.i2089. PubMed PMID: 27365494.

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, Burgers JS, Cluzeau F, Feder G, Fervers B, Graham ID, Grimshaw J, Hanna SE, Littlejohns P, Makarski J, Zitzelsberger L; AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010 Dec 14;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348; PubMed Central PMCID: PMC3001530.

Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, Treweek S, Mustafa RA, Iorio A, Alper BS, Meerpohl JJ, Murad MH, Ansari MT, Katikireddi SV, Östlund P, Tranæus S, Christensen R, Gartlehner G, Brozek J, Izcovich A, Schünemann H, Guyatt G. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13. doi: 10.1016/j.jclinepi.2017.05.006. Epub 2017 May 18. PubMed PMID: 28529184; PubMed Central PMCID: PMC6542664.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. http://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html

Neumann I, Santesso N, Akl EA, Rind DM, Vandvik PO, Alonso-Coello P, Agoritsas T, Mustafa RA, Alexander PE, Schünemann H, Guyatt GH. A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. J Clin Epidemiol. 2016 Apr;72:45-55. doi: 10.1016/j.jclinepi.2015.11.017. Epub 2016 Jan 6. Review. PubMed PMID: 26772609.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.