Misoprostol eenmalig of herhaaldelijk bij Miskraam

Laatst beoordeeld: 24-07-2020

Uitgangsvraag

Dient misoprostol bij de medicamenteuze behandeling van een miskraam eenmalig of herhaaldelijk te worden gegeven.

Aanbeveling

Rationale/ balans tussen de argumenten voor en tegen de interventie

Er is geen verschil in succesvolle behandeling van een miskraam met eenmalige dosis misoprostol versus een herhaaldelijke dosis. Ook wordt er geen verschil in patiënttevredenheid gevonden. Mogelijk zijn er minder bijwerkingen na eenmalige dosering met misoprostol voor de behandeling van een miskraam maar hier is de evidence van beperkte kwaliteit. De werkgroep is van mening dat er bij de medicamenteuze behandeling van een miskraam gekozen dient te worden voor een eenmalige dosering van misoprostol.

 

Aanbeveling-1

Kies bij de medicamenteuze behandeling van een miskraam met misoprostol voor een eenmalige toediening.

 

Zie voor de dosering van de eenmalige toediening de aanbeveling in de module ‘Toedieningsroute misoprostol bij medicamenteuze behandeling’.

Overwegingen

De onderstaande overwegingen en aanbevelingen gelden voor het overgrote deel van de populatie waarop de uitgangsvraag betrekking heeft.

 

Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs

In de studies beschreven bij vergelijking 1, werden patiënten geïncludeerd met een incomplete miskraam. In de studie van Ngoc, is dit gedefinieerd als een echogene massa op transvaginale echo > 12mm, vaginaal bloedverlies op dit moment of in zwangerschap en een open cervicaal ostium, zonder zichtbaar weefsel in vagina of cervix. De studie van Blanchard, geeft geen duidelijke definitie en beschrijft patiënten met tekenen van een incomplete miskraam en transvaginaal echoscopische bevindingen overeenkomend met een eerste trimester miskraam. De studie van Tang (vergelijking 2), heeft patiënten met een niet-vitale zwangerschap in het eerste trimester geïncludeerd. Dit wordt in de studie gedefinieerd als een intra-uteriene vruchtzak met een diameter >2cm zonder embryo, embryo zonder hartactie of een vruchtzak <2cm zonder interval groei na herhaling echoscopisch onderzoek na 7 tot 10 dagen. In deze studie gold juist een rest na een miskraam als een exclusie criterium.

 

In de drie studies beschreven in zowel vergelijking 1 en 2 komt naar voren dat er voor de medicamenteuze behandeling van een (incomplete) miskraam, aanwijzingen zijn dat er geen verschil is in het percentage succesvolle behandelingen tussen het eenmalig of herhaaldelijk geven van misoprostol op dezelfde dag of tussen een dosis misoprostol van 600 microgram tot max 1800 microgram dezelfde dag, of een herhaal dosis misoprostol enkele dagen later. Bij 82- en 84% van de patiënten die eenmalig zijn behandeld met misoprostol is er sprake van een volledige expulsie van een miskraam zonder noodzaak tot re-interventie. Herhaling van behandeling lijkt geen verdere toegevoegde waarde op het percentage succesvolle behandeling te hebben. De bewijskracht voor de primaire uitkomstmaat succesvolle behandeling van een eenmalig toediening van misoprostol ten faveure van herhaaldelijke toediening heeft een redelijke gradering van evidence.

 

Ten aanzien van het aantonen van verschil in optreden van bijwerkingen, is er beperkte evidence van lage tot zeer lage kwaliteit. Er lijkt dat er geen verschil bestaat in mate van misselijkheid, braken en krampen tussen eenmalige en herhaaldelijke toediening van misoprostol. Er is mogelijk aanwijzing dat patiënten minder last hebben van diarree bij een eenmalige dosis misoprostol dan bij een herhaalde dosis misoprostol op dezelfde dag of enkele dagen later. De kwaliteit van de studies op het aantonen van een verschil in bijwerkingen, is van een dusdanig lage kwaliteit, dat harde conclusies over deze uitkomstmaten niet te trekken zijn.

 

Waarden en voorkeuren van patiënten

Er lijkt geen verschil te zijn in patiënttevredenheid met betrekking tot eenmalig of herhaaldelijk gebruik van misoprostol. Hier spelen meerdere aspecten een rol. Eenmalige dosering van misoprostol ten opzichte van herhaaldelijk voorgeschreven dosering misoprostol kan leiden tot verbetering van de therapietrouw. De frequentie van bezoeken aan de hulpverlener voor eenmalige dosering of herhaaldelijke dosering maakt, naar inschatting van de werkgroep, in de Nederlandse praktijk geen verschil. Vaak wordt ten tijde van het voorschrijven van de misoprostol, al zowel de eenmalige als de herhaaldosering aan de patiënt meegegeven. Ter bevordering van de therapietrouw gaat de voorkeur uit naar eenmalige dosering misoprostol voor de medicamenteuze behandeling van een miskraam.

 

Kosten (middelenbeslag)

Het kostenaspect in beschouwing nemend, brengt het eenmalig toedienen van misoprostol iets lagere medicatiekosten met zich mee dan herhaaldelijk voorschrijven. De kosten van misoprostol zijn laag. Naar inschatting leidt het eenmalig voorschrijven in plaats van herhaaldelijk voorschrijven niet tot een verschil in het aantal bezoeken aan behandelend hulpverlener.

 

Aanvaardbaarheid voor de overige relevante stakeholders

In de studies uit de literatuuranalyse wordt niets beschreven over de lange termijn effecten van behandeling met misoprostol in eenmalige of herhaaldelijke dosering bij een miskraam. Op basis van de werkzame stof, de effectiviteit van misprostol bij de medicamenteuze behandeling van een miskraam, is de verwachting dat er op de lange termijn geen nadelige effecten zijn.

 

Haalbaarheid en implementatie

Het huidige behandelbeleid voor medicamenteuze behandeling van een miskraam kent grote praktijkvariatie. De verschillen zijn te vinden in eenmalig versus herhaaldelijke doseren van misoprostol maar ook in de gebruikte dosering. De verwachting is niet dat de aanbeveling van de werkgroep implementatieproblemen met zich mee zal brengen.

Inleiding

Chirurgische behandeling van een miskraam middels een chirurgische behandeling, was lang de gouden standaard met betrekking tot de behandeling van een miskraam. Echter chirurgische behandeling van een miskraam kan geassocieerd zijn met complicaties als infectie, perforatie van de uterus of intra-uteriene adhesies (onder andere het syndroom van Asherman) met gevolgen voor de fertiliteit van de vrouw op de lange termijn. In afgelopen jaren heeft misoprostol een substantiële rol gekregen binnen de behandeling van een miskraam. Misoprostol is een prostaglandine E1 analoog en is geregistreerd als maagbeschermer. Het heeft als belangrijke bijwerkingen rijping van de cervix en uterus contracties. Dit medicament wordt reeds gebruikt voor medicamenteuze behandeling van een miskraam en wordt ook wisselend gebruikt ter voorbereiding van de cervix voor een hysteroscopie. Misoprostol reduceert de kans op een chirurgische behandeling en verkort tijd tot expulsie van een niet-vitale zwangerschap (Neilson, 2006). Eenmalige dosis van Misoprostol wordt vaak na 24-48 uur herhaald als er geen expulsie plaats vond. Tot op heden is het niet duidelijk of eenmalige toediening beter is dan een herhaalde doses.

Conclusies

Vergelijking 1: Eenmalig toedienen van misoprostol of herhalen op dezelfde dag als 1e dosis

1.1. Uitkomstmaat Succesvolle behandeling (cruciaal)

Redelijk

GRADE

Er zijn aanwijzingen dat er geen verschil is in het percentage succesvolle behandelingen tussen het eenmalig of herhaaldelijk geven van misoprostol op dezelfde dag.

 

(Blanchard, 2004; Ngoc, 2005)

 

1.2. Re-interventie (cruciaal)

Laag

GRADE

Er lijkt geen verschil te zijn in het percentage patiënten dat een re-interventie moet ondergaan tussen het eenmalig of herhaaldelijk geven van misoprostol op dezelfde dag.

 

(Blanchard, 2004; Ngoc, 2005)

 

1.3. Uitkomstmaat Bijwerkingen – Misselijkheid (cruciaal)

Zeer laag

GRADE

Het is onduidelijk of er een verschil is in misselijkheid tussen het eenmalig of herhaaldelijk geven van misoprostol op dezelfde dag.

 

(Blanchard, 2004; Ngoc, 2005)

 

1.4. Uitkomstmaat Bijwerkingen – Braken (cruciaal)

Laag

GRADE

Er lijkt geen verschil te zijn in het percentage patiënten dat moet braken tussen het eenmalig of herhaaldelijk geven van misoprostol op dezelfde dag.

 

(Blanchard, 2004; Ngoc, 2005)

 

1.5. Uitkomstmaat Bijwerkingen – Diarree (cruciaal)

Laag

GRADE

Patiënten met een eenmalige dosis misoprostol lijken minder last te hebben van diarree dan patiënten met een herhaalde dosis misoprostol op dezelfde dag.

 

(Ngoc, 2005)

 

1.6. Uitkomstmaat Bijwerkingen - Pijn/Krampen (cruciaal)

Redelijk

GRADE

Er zijn aanwijzingen dat er geen verschil is in het percentage patiënten met pijn/krampen tussen het eenmalig of herhaaldelijk geven van misoprostol op dezelfde dag.

 

(Blanchard, 2004; Ngoc, 2005)

 

1.7. Uitkomstmaat Patiënttevredenheid (belangrijk)

Redelijk

GRADE

Er zijn aanwijzingen dat er geen verschil is in het percentage patiënten dat tevreden is over de behandeling tussen het eenmalig of herhaaldelijk geven van misoprostol op dezelfde dag.

 

(Blanchard, 2004; Ngoc, 2005)

 

1.8. Uitkomstmaat lange termijn gevolgen (belangrijk)

-

GRADE

Er werden geen studies gevonden die deze uitkomstmaat beschreven.

 

Vergelijking 2: Toedienen van misoprostol en herhalen enkele dagen na 1e dosis

2.1. Uitkomstmaat Succesvolle behandeling (cruciaal)

Laag

GRADE

Er lijkt geen verschil te zijn in het percentage succesvolle behandelingen tussen een dosis misoprostol van 600 microgram tot max 1800 microgram dezelfde dag of een herhaal dosis misoprostol enkele dagen later.

 

(Tang, 2006)

 

2.2. Uitkomstmaat Bijwerkingen – Misselijkheid (cruciaal)

Laag

GRADE

Er lijkt geen verschil in het percentage patiënten dat misselijk wordt tussen een behandeling met misoprostol op een dag ten opzichte van een herhaal dosis misoprostol enkele dagen later.

 

(Tang, 2006)

 

2.3. Uitkomstmaat Bijwerkingen – Braken (cruciaal)

Laag

GRADE

Er lijkt geen verschil in het percentage patiënten dat moet braken tussen behandeling met misoprostol op een dag of een herhaal dosis misoprostol enkele dagen later.

 

(Tang, 2006)

 

2.4. Uitkomstmaat Bijwerkingen – Diarree (cruciaal)

Laag

GRADE

Patiënten die op één dag misoprostol hebben ontvangen lijken minder vaak last van diarree te hebben dan patiënten die ook nog een herhaaldosis misoprostol enkele dagen later hebben ontvangen.

 

(Tang, 2006)

 

2.5. Uitkomstmaat lange termijn gevolgen (belangrijk)

-

GRADE

Er werden geen studies gevonden die deze uitkomstmaat beschreven.

Samenvatting literatuur

Beschrijving studies

In totaal zijn drie studies (Blanchard, 2004; Ngoc, 2005; Tang, 2006) opgenomen in de literatuuranalyses. In de drie studies worden er 649 patiënten beschreven. Twee van de drie studies beschreven alleen incomplete miskramen’ (Blanchard, 2004; Ngoc, 2005), waar één studie het over eerste trimester spontane miskramen hadden (Tang, 2006). Alle studies vergeleken een groep patiënten die eenmalig een dosis misoprostol kreeg met een groep patiënten die herhaaldelijk misoprostol kregen voorgeschreven. Bij de bestudering van de artikelen bleken de voorschrijfregimes tussen de drie studies dusdanig te verschillen dat er is besloten de artikelen in te delen in twee groepen.

 

Vergelijking 1. Eenmalig toedienen van misoprostol of herhalen op dezelfde dag als 1e dosis.

 

Vergelijking 2. Toedienen van misoprostol op één dag of herhalen enkele dagen na 1e dosis.

 

Vergelijking 1

In de gerandomiseerde studie van Blanchard (2004) uitgevoerd in Thailand werden alleen patiënten met een incomplete miskraam geïncludeerd (N=169). Interventiegroep 1 (N=86) ontving een eenmalige orale dosis van 600 microgram misoprostol. Interventiegroep 2 (N=83) ontving tweemaal een dosis van 600 microgram misoprostol, tussen de twee dosissen zat 4 uur. Alle patiënten ontvingen paracetamol tegen de pijn. De twee groepen waren vergelijkbaar wat betreft de patiëntkarakteristieken, ook de loss-to-follow-up was gelijk (interventiegroep 1 1%, interventiegroep 2 2%). Een beperking van de studie was dat zowel de patiënten als de behandelaren niet geblindeerd waren. Een andere beperking was dat de studie op twee verschillende locaties is uitgevoerd en dat de instroom van patiënten per studielocatie verschilde.

 

In de gerandomiseerde studie van Ngoc (2005) uitgevoerd in Vietnam werden eveneens alleen patiënten met een incomplete miskraam geïncludeerd (N=300). Interventiegroep 1 (N=150) ontving een eenmalige orale dosis van 600 microgram misoprostol. Interventiegroep 2 (N=150) ontving tweemaal een dosis van 600 microgram misoprostol, tussen de twee dosissen zat 4 uur. Patiënten ontvingen daarnaast 8 tabletten paracetamol om zelf in te nemen. De gemiddelde leeftijd was 28 jaar en de twee groepen waren vergelijkbaar wat betreft patiëntkarakteristieken. Belangrijkste beperking van deze studie is dat zowel de patiënten als de behandelaren niet geblindeerd waren.

 

Vergelijking 2

In de RCT van Tang worden 180 patiënten beschreven. Alle patiënten kregen 600 microgram sublinguaal misoprostol elke 3 uur tot een maximum van driemaal op de eerste dag. Vervolgens kreeg één groep een uitgebreider regime van dagelijks 400 microgram sublinguaal van dag 2 tot dag 8.

 

Resultaten

Er zijn twee vergelijkingen met in totaal drie studies uitgewerkt in deze analyse.

 

Vergelijking 1 Eenmalig toedienen van misoprostol of herhalen op dezelfde dag als 1e dosis.

1.1. Uitkomstmaat Succesvolle behandeling (cruciaal)

Deze uitkomstmaat is in twee studies (Blanchard, 2004; Ngoc, 2005) beschreven bij in totaal 469 patiënten. Succesvolle behandeling werd gedefinieerd als ‘no need for surgical evacuation’ (Blanchard, 2004) en ‘complete evacuation of products of conception without the need for surgical intervention’ (Ngoc, 2005). In interventiegroep 1 met een eenmalige dosis was het percentage succesvolle behandelingen 84% (199/236), in interventiegroep 2 met de herhaaldelijke dosis was dat percentage succesvolle behandelingen 84% (195/233). Dit leidde tot een risk ratio van 1,01 (95% CI 0,94 – 1,09) met een fixed effect model en met een lage heterogeniteit (I2 2%). Hetgeen inhoudt dat er geen klinisch relevant verschil is tussen de twee interventiegroepen.

 

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat ‘Succesvolle behandeling’ is met één niveau verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (risk of bias; geen blindering bij patiënten, zorgverleners en betrokken onderzoekers). Vanwege het studiedesign is het startpunt GRADE ‘hoog’, de uiteindelijke bewijskracht komt uit op GRADE ‘redelijk’.

 

1.2. Uitkomstmaat Re-interventie – noodzaak tot verdere interventie (cruciaal)

Deze uitkomstmaat is in twee studies (Blanchard, 2004; Ngoc, 2005) beschreven bij in totaal 461 patiënten. In interventiegroep 1 met een eenmalige dosis was het percentage noodzakelijke verdere interventies 12% (29/234), in interventiegroep 2 met de herhaaldelijke dosis was dat percentage noodzakelijke verdere interventies 11% (26/227). Dit leidde tot een risk ratio van 1,07 (95% CI 0,66 – 1,73) met een fixed effect model en met een lage heterogeniteit (I2 0%). Hetgeen inhoudt dat er geen klinisch relevant verschil is tussen de twee interventiegroepen.

 

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat ‘Re-interventie – noodzaak tot verdere interventie’ is met twee niveaus verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (risk of bias; geen blindering bij patiënten, zorgverleners en betrokken onderzoekers) en de brede overlappende betrouwbaarheidsintervallen (imprecisie). Vanwege het studiedesign is het startpunt GRADE ‘hoog’, de uiteindelijke bewijskracht komt uit op GRADE ‘laag’.

 

1.3. Uitkomstmaat Bijwerkingen – Misselijkheid (cruciaal)

De uitkomstmaat misselijkheid wordt in twee studies beschreven (Blanchard, 2004; Ngoc, 2005) bij in totaal 463 patiënten. In interventiegroep 1 werd 20% (48/235) misselijk en in interventiegroep 2 werd 16% (37/228) misselijk. Dit leidde tot een risk ratio van 1,26 (95% CI 0,85 – 1,86) met een fixed effect model en met een grote mate van heterogeniteit (I2 65%). Hetgeen inhoudt dat er een klinisch relevant verschil is tussen de twee interventiegroepen.

 

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat ‘Bijwerkingen – Misselijkheid’ is met drie niveaus verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (risk of bias; geen blindering); tegenstrijdige resultaten (inconsistentie; hoge heterogeniteit I2 70%); brede overlappende betrouwbaarheidsintervallen (imprecisie). Vanwege het studiedesign is het startpunt GRADE ‘hoog’, de uiteindelijke bewijskracht komt uit op GRADE ‘zeer laag’.

 

1.4. Uitkomstmaat Bijwerkingen – Braken (cruciaal)

De uitkomstmaat braken wordt in twee studies beschreven (Blanchard, 2004; Ngoc, 2005) bij in totaal 463 patiënten. In interventiegroep 1 moest 11% (25/235) braken en in interventiegroep 2 moest 11% (24/228) braken. Dit leidde tot een risk ratio van 1,01 (95% CI 0,60 – 1,72) met een fixed effect model en met een lage van heterogeniteit (I2 0%). Hetgeen inhoudt dat er geen klinisch relevant verschil is tussen de twee interventiegroepen.

 

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat ‘Bijwerkingen – Braken’ is met twee niveaus verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (risk of bias; geen blindering); brede overlappende betrouwbaarheidsintervallen (imprecisie). Vanwege het studiedesign is het startpunt GRADE ‘hoog’, de uiteindelijke bewijskracht komt uit op GRADE ‘laag’.

 

1.5. Uitkomstmaat Bijwerkingen – Diarree (cruciaal)

De uitkomstmaat diarree wordt in één studie beschreven (Ngoc, 2005) bij in totaal 294 patiënten. In interventiegroep 1 kreeg 34% (51/149) diarree en in interventiegroep 2 kreeg 47% (68/145) diarree. Dit leidde tot een risk ratio van 0,73 (95% CI 0,55 – 0,97) met een fixed effect model. Hetgeen inhoudt dat er een klinisch relevant verschil is tussen de twee interventiegroepen.

 

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat ‘Bijwerkingen – Diarree’ is met twee niveaus verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (risk of bias; geen blindering bij patiënten, zorgverleners en betrokken onderzoekers) en het passeren van de grens voor klinische relevantie van het betrouwbaarheidsinterval. Vanwege het studiedesign is het startpunt GRADE ‘hoog’, de uiteindelijke bewijskracht komt uit op GRADE ‘laag’.

 

1.6. Uitkomstmaat Bijwerkingen - Pijn/krampen (cruciaal)

De uitkomstmaat Pijn/krampen wordt in twee studies beschreven (Blanchard, 2004; Ngoc, 2005) bij in totaal 463 patiënten. In interventiegroep 1 kreeg 77% (182/235) pijn/krampen en in interventiegroep 2 kreeg 80% (183/228) pijn/krampen. Dit leidde tot een risk ratio van 0,97 (95% CI 0,88 – 1,06) met een fixed effect model en met een matige heterogeniteit (I2 48%). Op basis van deze gegevens kan geconcludeerd worden dat er geen klinisch relevant verschil is tussen de twee interventiegroepen.

 

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat ‘Bijwerkingen - Pijn/krampen’ is met één niveau verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (risk of bias; geen blindering bij patiënten, zorgverleners en betrokken onderzoekers). Vanwege het studiedesign is het startpunt GRADE ‘hoog’, de uiteindelijke bewijskracht komt uit op GRADE ‘redelijk’.

 

1.7. Uitkomstmaat Patiënttevredenheid (belangrijk)

De uitkomstmaat patiënttevredenheid wordt in twee studies beschreven (Blanchard, 2004; Ngoc, 2005) bij in totaal 460 patiënten. In interventiegroep 1 was 90% (211/234) tevreden over de behandeling en in interventiegroep 2 was 88% (199/226) tevreden over de behandeling. Dit leidde tot een risk ratio van 1,02 (95% CI 0,96 – 1,09) met een fixed effect model en met een lage mate van heterogeniteit (I2 0%). Hetgeen inhoudt dat er geen klinisch relevant verschil is tussen de twee interventiegroepen.

 

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat ‘Patiënttevredenheid’ is met één niveau verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (risk of bias; geen blindering bij patiënten, zorgverleners en betrokken onderzoekers). Vanwege het studiedesign is het startpunt GRADE ‘hoog’, de uiteindelijke bewijskracht komt uit op GRADE ‘redelijk’.

 

1.8. Uitkomstmaat lange termijn gevolgen fertiliteit (belangrijk)

Er werden geen studies gevonden die deze uitkomstmaat beschreven.

 

Vergelijking 2 Toedienen van misoprostol en herhalen enkele dagen na 1e dosis.

2.1. Uitkomstmaat Succesvolle behandeling (cruciaal)

Deze uitkomstmaat is in één studie (Tang, 2006) beschreven bij in totaal 180 patiënten. Succesvolle behandeling werd gedefinieerd als complete miskramen (Tang, 2006).

In interventiegroep 1 met een dosis misoprostol van 600 microgram tot max 1800 microgram dezelfde dag, was het percentage succesvolle behandelingen 92% (83/90), in interventiegroep 2 met de herhaaldelijke dosis was dat percentage succesvolle behandelingen 93% (84/90). Dit leidde tot een risk ratio van 0,99 (95% CI 0,91 – 1,07) met een fixed effect model. Hetgeen inhoudt dat er geen klinisch relevant verschil is tussen de twee interventiegroepen.

 

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat ‘Succesvolle behandeling’ is met twee niveaus verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (risk of bias; geen blindering bij patiënten, zorgverleners en betrokken onderzoekers) en de beperkte omvang van de studiepopulatie (-1, imprecisie). Vanwege het studiedesign is het startpunt GRADE ‘hoog’, de uiteindelijke bewijskracht komt uit op GRADE ‘laag’.

 

2.2. Uitkomstmaat Bijwerkingen – Misselijkheid (cruciaal)

Deze uitkomstmaat is in één studie (Tang, 2006) beschreven bij in totaal 172 patiënten. In interventiegroep 1 met een dosis misoprostol van 600 microgram tot max 1800 microgram dezelfde dag, was het percentage patiënten met misselijkheid 15% (13/86), in interventiegroep 2 met de herhaaldelijke dosis was dat percentage patiënten met misselijkheid 21% (18/86). Dit leidde tot een risk ratio van 0,72 [95% CI 0,38 – 1,38] met een fixed effect model. Hetgeen inhoudt dat er geen klinisch relevant verschil is tussen de twee interventiegroepen.

 

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat ‘Bijwerkingen - Misselijkheid’ is met twee niveaus verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (-1, risk of bias; geen blindering bij patiënten, zorgverleners en betrokken onderzoekers), brede overlappende betrouwbaarheidsintervallen en beperkte omvang van de studiepopulatie (-1, imprecisie). Vanwege het studiedesign is het startpunt GRADE ‘hoog’, de uiteindelijke bewijskracht komt uit op GRADE ‘laag’.

 

2.3. Uitkomstmaat Bijwerkingen – Braken (cruciaal)

Deze uitkomstmaat is in één studie (Tang, 2006) beschreven bij in totaal 172 patiënten. In interventiegroep 1 moest 1% (1/86) braken en in interventiegroep 2 moest 5% (5/86) braken. Dit leidde tot een risk ratio van 0,20 (95% CI 0,02 – 1,68) met een fixed effect model. Hetgeen inhoudt dat er geen klinisch relevant verschil is tussen de twee interventiegroepen.

 

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat ‘Bijwerkingen - Braken’ is met twee niveaus verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (risk of bias; geen blindering bij patiënten, zorgverleners en betrokken onderzoekers), brede overlappende betrouwbaarheidsintervallen en beperkte omvang van de studiepopulatie (-1, imprecisie). Vanwege het studiedesign is het startpunt GRADE ‘hoog’, de uiteindelijke bewijskracht komt uit op GRADE ‘laag’.

 

2.4. Uitkomstmaat Bijwerkingen – Diarree (cruciaal)

Deze uitkomstmaat is in één studie (Tang, 2006) beschreven bij in totaal 172 patiënten. In interventiegroep 1 met een dosis misoprostol van 600 microgram tot max 1800 microgram dezelfde dag, was het percentage patiënten met diarree 22% (19/86), in interventiegroep 2 met de herhaaldelijke dosis was dat percentage 44% (38/86). Dit leidde tot een risk ratio van 0,50 (95% CI 0,31 – 0,79) met een fixed effect model. Hetgeen inhoudt dat er een klinisch relevant verschil is tussen de twee interventiegroepen.

 

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat ‘Bijwerkingen - Diarree’ is met twee niveaus verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (risk of bias; geen blindering bij patiënten, zorgverleners en betrokken onderzoekers), brede overlappende betrouwbaarheidsintervallen en beperkte omvang van de studiepopulatie (-1, imprecisie). Vanwege het studiedesign is het startpunt GRADE ‘hoog’, de uiteindelijke bewijskracht komt uit op GRADE ‘laag’.

 

2.5. Uitkomstmaat lange termijn gevolgen fertiliteit (belangrijk)

Er werden geen studies gevonden die deze uitkomstmaat beschreven.

Zoeken en selecteren

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag:

 

Dient Misoprostol bij patiënten die behandeld worden voor een miskraam eenmalig of herhaaldelijk te worden gegeven?

 

P patiënten die medicamenteus behandeld worden voor een miskraam;

I eenmalige toediening van misoprostol;

C herhaaldelijk toedienen van misoprostol;

O succesvolle behandeling, re-interventie, bijwerkingen/complicaties, patiënttevredenheid en lange termijn gevolgen fertiliteit.

 

Deze PICO is gesplitst in twee vergelijkingen:

 

Vergelijking 1. Eenmalig toedienen van misoprostol of herhalen op dezelfde dag als 1e dosis.

 

Vergelijking 2. Toedienen van misoprostol op één dag of herhalen enkele dagen na 1e dosis.

 

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep achtte succesvolle behandeling, re-interventie en bijwerkingen/complicaties voor de besluitvorming cruciale uitkomstmaten; en patiënttevredenheid en lange termijn gevolgen fertiliteit voor de besluitvorming belangrijke uitkomstmaten.

De werkgroep definieerde niet a priori de genoemde uitkomstmaten, maar hanteerde de in de studies gebruikte definities.

 

De werkgroep definieerde vooraf voor geen van de uitkomstmaten klinische (patiënt) relevante verschillen. We hanteerden daarom, indien van toepassing, de onderstaande grenzen voor klinische relevantie voor dichotome uitkomstmaten en vergeleken de resultaten met deze grenzen: RR < 0,80 of > 1,25) (GRADE recommendation) of Standardized mean difference (SMD=0,2 (klein); SMD=0,5 (matig); SMD=0,8 (groot). De interpretatie van continue uitkomstmaten is sterk context gebonden en hiervoor werden a priori geen grenzen voor klinische relevante benoemd.

 

Zoeken en selecteren (Methode)

In de databases Medline (via OVID) en Embase (Elsevier) is op 2 januari 2019 met relevante zoektermen gezocht naar studies die het eenmalig toedienen van misoprostol bij de medicamenteuze behandeling van een miskraam vergelijken met herhaaldelijke toediening.

Voor deze vraag is gebruikt gemaakt van beschikbare literatuur (drie studies) over deze vergelijking uit de NICE-richtlijn ‘Ectopic pregnancy and miscarriage’ (NICE, 2012). In de NICE-richtlijn is tot begin 2012 gezocht naar literatuur. Deze search is aangevuld met een literatuursearch uitgevoerd door de werkgroep. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 167 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria:

  • gepubliceerd tussen 2012 en januari 2019;
  • full-tekst beschikbaar in het Nederlands of Engels;
  • primair vergelijkend onderzoek;
  • studiedesign RCT of SR (voor uitkomstmaat lange termijn fertiliteit cohort-studies);
  • beschrijft de behandeling met misoprostol van patiënten die een miskraam hebben gehad.

 

Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 11 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens 11 studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording), en geen studie definitief geselecteerd.

 

In totaal zijn drie onderzoeken opgenomen in de literatuuranalyse (Blanchard, 2004; Ngoc, 2005; Tang, 2006). De drie studies zijn reeds beschreven in de NICE-richtlijn ‘Ectopic pregnancy and miscarriage’ uit 2012 (Blanchard, 2004; Ngoc, 2005; Tang, 2006). De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidencetabellen. De beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) is opgenomen in de risk of bias tabellen.

Referenties

  1. American College of Obstetricians and Gynecologists. Practice bulletins. Early Pregnancy Loss. Number 150. Obstet. Gynecol 2015;125:1258-67.
  2. Blanchard K, Taneepanichskul S, Kiriwat O, et al. Two regimens of misoprostol for treatment of incomplete abortion. Obstet Gynecol. 2004 May;103(5 Pt 1):860-5.
  3. Neilson JP, Hickey M, Vazquez J. Medical treatment for early fetal death (less than 24 weeks). Cochrane Database Syst Rev. 2006 Jul 19;(3):CD002253. Review.
  4. Ngoc TN, Blum J, Durocher J, Quan TT, et al. A randomized controlled study comparing 600 versus 1,200 microg oral misoprostol for medical management of incomplete abortion. Contraception. 2005 Dec;72(6):438-42.
  5. NICE. NICE-guideline ‘Ectopic pregnancy and miscarriage: diagnosis and initial management’. 2012 & Update in 2019.
  6. NVOG. Richtlijn Zwangerschapsafbreking tot 24 weken. 2015
  7. Tang OS, Ong CY, Tse KY, Ng EH, et al. A randomized trial to compare the use of sublingual misoprostol with or without an additional 1 week course for the management of first trimester silent miscarriage. Hum Reprod. 2006 Jan;21(1):189-92.

Evidence tabellen

Research question: Dient Misoprostol bij patiënten die behandeld worden voor een miskraam eenmalig of herhaaldelijk te worden gegeven?

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics 2

Intervention (I1)

Intervention 2 (I2) 3

 

Follow-up

Outcome measures and effect size 4

Comments

Comparison 1

Blanchard, 2004

Type of study:

RCT

 

Setting and country:

Thailand

 

Funding and conflicts of interest:

- Not reported

 

Inclusion criteria:

Women:

- with signs of incomplete miscarriage with ultrasound findings consistent with first trimester miscarriage

-who would have been advised to have a surgical evacuation

-who are in good general health

- who agree to return for follow-up and complete a diary of side effects

- who have good access to emergency care facilities

 

Exclusion criteria:

- Known allergy to misoprostol

 

N total at baseline:

Intervention 1: 86

Intervention 2: 83

 

Important prognostic factors2:

Age (mean):

I1:28.6

I2: 27.7

P=0.41

 

Previous miscarriage (yes):

I1:57 %

I2:51 %

P=0.5

 

Time since last menstrual period/days (mean)

I1: 89.5

I2: 92.8

P=0.5

 

Misoprostol taken as scheduled:

 

I1: 84/86 (97%)

I2: 81/83 (97%) (p=1.00)

 

Groups comparable at baseline

Intervention 1:

 

- A single, oral dose of 600 microgram misoprostol

 

The decision of whether or not to admit the woman to hospital was made at the discretion of the local investigator. However, investigators were encouraged to admit the initial cases if they were concerned about the tolerability of the regimen. At site A, hospital admission was the standard of care for the treatment of incomplete miscarriage, therefore a larger proportion of women were admitted. Each woman received 500-mg tablets of paracetamol and was instructed to take 2 tablets every 6 hours to manage pain.

 

 

 

Intervention 2:

 

- Two oral doses of 600 microgram misoprostol, with 4 hours between doses

 

The decision of whether or not to admit the woman to hospital was made at the discretion of the local investigator. However, investigators were encouraged to admit the initial cases if they were concerned about the tolerability of the regimen. At site A, hospital admission was the standard of care for the treatment of incomplete miscarriage, therefore a larger proportion of women were admitted. Each woman received 500-mg tablets of paracetamol and was instructed to take 2 tablets every 6 hours to manage pain.

 

Length of follow-up:

1 week

 

Loss-to-follow-up:

Intervention 1:

1 (1%)

Reason not mentioned

 

Intervention 2:

2 (2%)

Reasons not mentioned

 

Incomplete outcome data:

Intervention 1:

N/a

 

Intervention 2:

N/a

 

 

Outcome measures and effect size:

 

Complete miscarriage (N/%)

I1: 57/86 (66%)

I2:58/83 (70%)

 

Need for further intervention (number/total (%))

a. Medically necessary

I1: 22/85 (26%)

I2: 18/81 (22%)

 

b. Intervention at patient request

I1: 4/85 (5%)

I2: 0/81 (0)

 

Bijwerkingen of treatment a. Nausea: incidence (number of women/total (%))

I1: 15/86 (17%)

I2: 18/83 (22%)

(p=0.62)

 

b. Vomiting: incidence (number of women/total (%)) I1: 6/86 (7%)

I2: 7/83 (8%)

(p=0.95)

 

c. Fever/chills: incidence (number of women/total (%)) I1: 12/86 (14%)

I2: 10/83 (12%)

(p=0.89)

 

Measures of pain:

a. Pain/cramps: incidence (number of women/total (%)) I1: 57/86 (66%)

I2: 63/83 (76%)

 

Measures of satisfaction (number of women/total (%)) a. Satisfied or very satisfied with treatment

I1: 68/85 (80%)

I2: 63/81 (78%)

(p=0.87)

 

b. Would choose this method again

I1: 74/85 (87%)

I2: 71/81 (87%)

(p=0.91)

INCOMPLETE MISCARRIAGE ONLY

 

ORAL DOSAGE COMPARISON - 600 micrograms vs. 2 x 600 micrograms (4 hours apart)

 

 

Limitations

Lack of blinding

Neither participants or providers were blinded to treatment allocation.

 

Point of assessment of outcomes

Not reported how and when satisfaction was assessed

 

Differences between study sites

Rates of complete miscarriage were higher at site B (85.1%) than site A (42.6%). Site A had higher rates of medically necessary interventions and slightly higher rates of intervention at patient request. The regimens were better accepted overall at site B. More women at site A reported heavy bleeding, normal bleeding, nausea and pain.

Ngoc, 2005

Type of study:

RCT

 

Setting and country:

Vietnam

 

Funding and conflicts of interest:

- David and Lucille Packard Foundation

 

Inclusion criteria:

Women with incomplete miscarriage, diagnosed using the following criteria:

- Transvaginal ultrasound evidence of substantial debris in the uterus (echogenic mass >12 mm)

- Past or present history of vaginal bleeding during pregnancy

- Open cervical os, with or without products of conception present in the cervical or vaginal canal

 

-Aged 18 years or older

-Living or working within 1 hour of the study hospital

 

 

Exclusion criteria:

- Contraindication to misoprostol

 

N total at baseline:

Intervention 1: 150

Intervention 2: 150

 

Important prognostic factors2:

Age (range):

I1: 28.5 (18-48)

I2: 28.6 (18 – 46)

 

Education/years (mean)

I1: 8.0

I2: 7.7

 

Primigravida (number/total (%))

I1: 57/149 (38.3) I2: 51/146 (34.9)

 

Gestational age in weeks (mean):

I1: 8.0

I2: 8.3

 

Number of previous miscarriages (mean (range))

I1:0.16 (0-3)

I2:0.12 (0-2)

 

Groups comparable at baseline

 

Intervention 1:

 

Single dose of 600 microgram oral misoprostol (n=150)

 

Single dose of 600 microgram, oral misoprostol

 

 

All women swallowed their misoprostol in the presence of study staff at the hospital. All women were released shortly after misoprostol administration. Women were given eight 500mg paracetamol tablets to manage any pain, counselled about the side effects of misoprostol, and scheduled to return for follow-up care 2 days later. Women were also asked to complete a diary card to record any side effects and use of pain medication. They were told that they could return to the hospital or contact the study providers at any time if they had additional questions or concerns.

 

 

 

 

Intervention 2

 

 

Double dose (4 hours apart) of 600 microgram oral misoprostol (total dose of 1200 micrograms) (n=150)

 

 

 

All women swallowed their misoprostol in the presence of study staff at the hospital. Women in the repeated dose group were asked to remain in the hospital for their second dose. All women were released shortly after misoprostol administration. Women were given eight 500mg paracetamol tablets to manage any pain, counselled about the side effects of misoprostol, and scheduled to return for follow-up care 2 days later. Women were also asked to complete a diary card to record any side effects and use of pain medication. They were told that they could return to the hospital or contact the study providers at any time if they had additional questions or concerns.

 

Length of follow-up:

1 week

 

 

Loss-to-follow-up:

Intervention 1:

1 (1%)

Reasons: not mentioned

 

Intervention 2:

4 (3%)

Reasons: not mentioned

 

Incomplete outcome data:

Intervention 1:

none

 

Control:

1 (1%)

Reasons: not mentioned

 

 

Outcome measures and effect size:

 

Success rate (number/total (%))

I1: 142/150 (94.7)

I2: 137/150 (91.3)

 

Need for further intervention (number/total (%))

I1: 7/149 (2.7)

I2: 8/146 (2.7) (NS)

 

Duration of bleeding/days (mean (SD))

a. Any bleeding

I1: 4.1 (2.3)

I2: 3.7 (2.3) (NS)

 

Bijwerkingen of treatment (number of women/total (%))

a. Nausea

I1: 33/149 (22.1)

I2: 19/145 (13.1) (p=0.04)

b. Vomiting

I1: 19/149 (12.8)

I2: 17/145 (11.7) (NS)

c. Diarrhoea

I1: 51/149 (34.2)

I2: 68/145 (46.7) (p=0.03)

d. Fever/chills

I1: 15/149 (10.1)

I2: 12/145 (8.3) (NS)

 

Measures of pain

a. Incidence of pain/cramps (number of women/total (%))

I1: 125/149 (83.9)

I2: 120/145 (82.8)

(NS)

 

b. Pain level/7 (mean)

I1: 3.7

I2: 3.6

(NS)

 

Measures of satisfaction (number of women/total (%))

a. Satisfied or very satisfied with treatment

I1: 143/149 (96.0)

I2: 136/145 (93.8)

 

(Note: 4/149 (2.7%) in the intervention 1 group and 3/145 (2.1%) in intervention 2 group were unsatisfied. The remainder were neutral)

 

b. Would choose method again

I1: 139/149 (93.3)

I2: 129/145 (89.0)

 

The mean time (in hours) to expulsion was:

I1: 13.6

I2: 14.0

(NS)

INCOMPLETE MISCARRIAGE ONLY

 

Limitations

Lack of blinding

Blinding is not reported in this study.

 

ORAL DOSAGE COMPARISON: 600 micrograms vs. 2 x 600 micrograms (4 hours apart)

Comparison 2

Tang, 2006

Type of study:

RCT

 

Setting and country:

Hong Kong

 

Funding and conflicts of interest:

The Committee on Research and Conference Grants of the University of Hong Kong

- No conflicts of interest declared

 

Inclusion criteria:

- < 13 weeks gestation

- Diagnosis of silent miscarriage, based on: - Intrauterine gestational sac with a mean sac diameter of ≥ 2 cm without a fetal pole - Presence of a fetal pole with no cardiac pulsation - Gestational sac diameter < 2 cm with no interval growth or persistent absence of fetal cardiac pulsation on rescanning 7-10 days later

 

Exclusion criteria:

- Incomplete miscarriage

 

N total at baseline:

Intervention 1: 90

Intervention 2: 90

 

Important prognostic factors2:

age ± SD:

I1: 31.7 ± 6.7

I2: 32.1 ± 6.3

 

Gestational age by US, days ± SD

I1:50.1 ± 9.6

I250.6 ± 10.0

 

Groups comparable at baseline

Intervention 1:

 

600 group: 600 micrograms of sublingual misoprostol every 3 hours up to a maximum of 3 doses (n=90)

 

Intervention 2:

 

600 micrograms of sublingual misoprostol every 3 hours up to a maximum of 3 doses, plus an extended course of 400 micrograms of sublingual misoprostol daily for a further week (n=90) (days 2-8)

Length of follow-up:

43 days

 

Loss-to-follow-up:

Intervention 1:

4 (4%)

 

Intervention 2:

4 (4%)

 

Incomplete outcome data:

Not mentioned

 

 

Outcome measures and effect size:

 

Complete miscarriage N (%)

I1: 83/90 (92)

I2: 84/90 (93)

 

Bijwerkingen (N (%))

a. Nausea days 2-9

I1: 13/86 (15%)

I2: 18/86 (21%)

P=0.32

b. Vomiting days 2-9

I1: 1/86 (1)

I2: 5/86 (6)

RR 0.56 (0.21 – 1.45)

P=0.1

 

c. Diarrhea days 2-9

I1:19/86 (22)

I2:38/86 (44)

P= 0.002

 

Incidence of lower abdominal pain (N (%)) days 2-9

I1:66/86 (77)

I2: 74/86

P=0.12

83

 

 

Risk of bias assessment

table for intervention studies (randomized controlled trials)

Study reference

 

(first author, publication year)

Describe method of randomisation1

Bias due to inadequate concealment of allocation?2

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of participants to treatment allocation?3

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of care providers to treatment allocation?3

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of outcome assessors to treatment allocation?3

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to selective outcome reporting on basis of the results?4

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to loss to follow-up?5

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to violation of

intention to treat analysis?6

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Blanchard, 2004

The randomization scheme was

created by using the pseudo-random number generator

in SPSS 9.0

Unlikely

Likely

Likely

Unclear

Unlikely

Unlikely

Unclear

Ngoc, 2005

A computer-generated random sequence

Unclear

Likely

Likely

Likely

Unlikely

Unlikely

Unclear

Tang, 2006

Computer-generated random numbers into two group

Unclear

Likely

Likely

Likely

Unlikely

Unlikely

Unlikely

  1. Randomisation: generation of allocation sequences have to be unpredictable, for example computer generated random-numbers or drawing lots or envelopes. Examples of inadequate procedures are generation of allocation sequences by alternation, according to case record number, date of birth or date of admission.
  2. Allocation concealment: refers to the protection (blinding) of the randomisation process. Concealment of allocation sequences is adequate if patients and enrolling investigators cannot foresee assignment, for example central randomisation (performed at a site remote from trial location) or sequentially numbered, sealed, opaque envelopes. Inadequate procedures are all procedures based on inadequate randomisation procedures or open allocation schedules..
  3. Blinding: neither the patient nor the care provider (attending physician) knows which patient is getting the special treatment. Blinding is sometimes impossible, for example when comparing surgical with non-surgical treatments. The outcome assessor records the study results. Blinding of those assessing outcomes prevents that the knowledge of patient assignement influences the proces of outcome assessment (detection or information bias). If a study has hard (objective) outcome measures, like death, blinding of outcome assessment is not necessary. If a study has “soft” (subjective) outcome measures, like the assessment of an X-ray, blinding of outcome assessment is necessary.
  4. Results of all predefined outcome measures should be reported; if the protocol is available, then outcomes in the protocol and published report can be compared; if not, then outcomes listed in the methods section of an article can be compared with those whose results are reported.
  5. If the percentage of patients lost to follow-up is large, or differs between treatment groups, or the reasons for loss to follow-up differ between treatment groups, bias is likely. If the number of patients lost to follow-up, or the reasons why, are not reported, the risk of bias is unclear
  6. Participants included in the analysis are exactly those who were randomized into the trial. If the numbers randomized into each intervention group are not clearly reported, the risk of bias is unclear; an ITT analysis implies that (a) participants are kept in the intervention groups to which they were randomized, regardless of the intervention they actually received, (b) outcome data are measured on all participants, and (c) all randomized participants are included in the analysis.

 

Exclusietabel

Auteur en jaartal

Redenen van exclusie

Raymond, 2019

APLA. Voldoet niet aan PICO.

Wu, 2017

Geen vergelijking eenmalig vs. herhaaldelijk. Voldoet niet aan PICO.

Saeed, 2018

Alle patiënten kregen 2e dosis. Voldoet niet aan PICO.

Mizrachi, 2017

In een groep kregen alleen de patiënten die het nodig hadden een tweede dosis. Voldoet niet aan PICO.

Ng, 2015

Vergelijkt outpatient met inpatient. Voldoet niet aan PICO.

Nautiyal, 2015

Vergelijkt toedieningsroutes. Voldoet niet aan PICO.

Petersen, 2013a

Vergelijkt hoogte van dosis, niet het aantal doseringen. Voldoet niet aan PICO.

Petersen, 2013b

Vergelijkt hoogte van dosis, niet het aantal doseringen. Voldoet niet aan PICO.

Jha, 2013

APLA. Voldoet niet aan PICO.

Reif, 2013

Vergelijkt hoogte van dosis, niet het aantal doseringen. Voldoet niet aan PICO.

Wagan, 2012

Artikel niet full-tekst beschikbaar

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 24-07-2020

Laatst geautoriseerd : 24-07-2020

Voor het beoordelen van de actualiteit van deze richtlijn is de werkgroep niet in stand gehouden. Uiterlijk in 2025 bepaalt het bestuur van de NVOG of de modules van deze richtlijn nog actueel zijn. Op modulair niveau is een onderhoudsplan beschreven. Bij het opstellen van de richtlijn heeft de werkgroep per module een inschatting gemaakt over de maximale termijn waarop herbeoordeling moet plaatsvinden en eventuele aandachtspunten geformuleerd die van belang zijn bij een toekomstige herziening (update). De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

 

De NVOG is regiehouder van deze richtlijn en eerstverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van de verschillende richtlijnmodules. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

 

Module

Regiehouder(s)

Jaar van autorisatie

Eerstvolgende beoordeling actualiteit richtlijn

Frequentie van beoordeling op actualiteit

Wie houdt er toezicht op actualiteit

Relevante factoren voor wijzigingen in aanbeveling

Misoprostol eenmalig of herhaaldelijk

NVOG

2020

2025

1x per 5 jaar

NVOG

Nvt.

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie
Geautoriseerd door:
  • Nederlands Genootschap van Abortusartsen
  • Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie
  • Patiëntenfederatie Nederland
  • Koninklijke Nederlandse Organisatie van Verloskundigen
  • Vereniging voor Fertiliteitsartsen
  • Beroepsvereniging Echoscopisten Nederland

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van Medisch Specialisten en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijn.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2018 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van verschillende relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten die een miskraam hebben doorgemaakt. De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname.

 

De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.

 

Werkgroep

  • Drs. E. Hink, gynaecoloog, werkzaam in het Radboudumc, Nijmegen, Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie (voorzitter).
  • M.M.J. van den Berg MSc., fertiliteitsarts, werkzaam in het Academisch Medisch Centrum, Amsterdam, Vereniging van Fertiliteitsartsen.
  • Dr. F.M. van Dunné, gynaecoloog, werkzaam in het Haaglanden Medisch Centrum, Den Haag, Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie.
  • Prof. dr. M. Goddijn, hoogleraar Voortplantingsgeneeskunde & gynaecoloog, werkzaam in het Academisch Medisch Centrum, Amsterdam, Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie.
  • M. Hermus, verloskundige, werkzaam bij Verloskundigen Oosterhout, Oosterhout, Koninklijke Nederlandse Organisatie van Verloskundigen. (tot april 2019)
  • Drs. A. B. Hooker, gynaecoloog, werkzaam in het Zaans Medisch Centrum, Zaandam, Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie.
  • Dr. S. Kuc, fertiliteitsarts, werkzaam in het St. Antonius Ziekenhuis, Utrecht, Vereniging van Fertiliteitsartsen.
  • Dr. M. Lemmers, AIOS gynaecologie, werkzaam in het Academisch Medisch Centrum, Amsterdam, Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie.
  • Dr. R.H.F. van Oppenraaij, gynaecoloog, werkzaam in het Maasstad Ziekenhuis, Rotterdam, Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie.
  • A.J.Y. van Sluis, echoscopist, oa. werkzaam bij Rivas Zorggroep, Gorinchem, Beroepsvereniging Echoscopisten Nederland.
  • K. Spijkers, patiëntvertegenwoordiger, Utrecht, Patiëntenfederatie Nederland.

 

Meelezer

  • A. Beuckens, Beleidsmedewerker KNOV, Koninklijke Nederlandse Organisatie van Verloskundigen. (vanaf mei 2019)

 

Met ondersteuning van

  • A.A. Lamberts MSc., senior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten, Utrecht
  • Dr. L. Viester, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten, Utrecht
  • L.H.M. Niesink-Boerboom MSc, literatuurspecialist, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten, Utrecht

Belangenverklaringen

De KNMG-code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in de tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

 

Overzicht Belangenverklaringen

Achternaam

Hoofdfunctie

Nevenwerkzaamheden

Persoonlijke financiële belangen

Persoonlijke relaties

Extern gefinancierd onderzoek

Intellectuele belangen en reputatie

Overige belangen

Getekend op

Actie?

van den Berg

Fertiliteitsarts, Amsterdam UMC locatie AMC

ESHRE, Bestuurslid SIG Implantation & Ectopic Pregnancy (onbetaald) Travelgrants t/m juli 2021

geen

geen

geen

geen

geen

18-7-2018

Geen actie nodig

Dunné

Gynaecoloog, Haaglanden Medisch Centrum (HMC) te Den Haag

Lid Werkgroep Otterlo (landelijke richtlijnen commissie Obstetrie) (onbetaald)

geen

geen

geen

geen

geen

9-3-2018

Geen actie nodig.

Goddijn

Hoogleraar Voortplantingsgeneeskunde, gynaecoloog, pijlerhoofd Voortplantingsgeneeskunde, Amsterdam UMC

-Bestuurslid SIG Fertiliteitspreservatie NVOG (vice-voorzitter/ onbetaald)
-ESHRE, Exco lid, bestuurswerkzaamheden. (onbetaald) Travelgrants t/m juli 2019.
-Voorzitter stichting NNF: beheer Pink Ribbon subsidie, landelijke fertiliteitspreservatie tools/logistiek ontwikkelen.
(Onbetaald)

geen

geen

Onderzoeks financiering vanuit ZonMw en KWF/Pink Ribbon. Niet conflicterend met onderwerp richtlijn.

Sinds mei 2019 werkzaam bij Locatie VUMC en AMC (Amsterdam UMC).
Locatie VUMC ontving research en onderwijs grants van
Guerbet, Merck & Ferring, niet conflicterend met onderwerp RL.

geen

geen

5-3-2018

Geen actie nodig.

Hink

Gynacoloog perinatoloog Radboudumc te Nijmegen

geen

geen

geen

geen

geen

geen

19-3-2018

Geen actie nodig

Hooker

Gynaecoloog, Zaans Medisch Centrum (ZMC), te Zaandam.
Arts-onderzoeker verbonden aan het VU medisch centrum, te Amsterdam

Docent 2-daagse cursus Zicht op Ziekenhuizen, studiecentrum voor Bedrijf en Overheid. Onderwerp: kwaliteit en veiligheid in de zorg en veranderde positie van de medisch specialist. (betaald).
-Consultant bij firma Fziomed (USA), advies bij ontwikkelen middel ter preventie
intra-uteriene verklevingen (betaald)

Adviseur firma Fziomed (USA), advies bij ontwikkelen middel ter preventie intra-uteriene verklevingen (betaald).
-Tot 2013 lid geweest van advies commissie van Nordic Pharma, leverancier van Hyalobarier® in Nederland (onbetaald). Nu geen relatie met firma.

geen

Was hoofdonderzoeker van de Post Abortion Prevention of Adhesion
(PAPA-studie) een gerandomiseerde studie naar preventie van verklevingen na chirurgische behandeling van een miskraam. Vrouwen, na herhaalde chirurgische behandeling werden tussen 2011 en 2015 gerandomiseerd voor chirurgische behandeling met Hyaluronzuur (Hyalobarrier ®) of alleen chirurgische behandeling. Hyaluronzuur werd destijds door de firma Anika Therapeutics, fabrikant van Hyalobarrier ® beschikbaar gesteld

Zie kolom extern gefinancierd onderzoek

geen

12-5-2018

Besloten dat indien er een vraag over dit specifieke onderwerp in het raamwerk wordt opgenomen Angelo Hooker hier geen voortrekker van zal zijn.

Verder geen actie nodig

Klapwijk-Hermus

Verloskundigen Oosterhout – eerstelijns verloskundige, eigenaar praktijk

Promotietraject, onderwerp: evaluatie van geboortecentra in Nederland. Afrondend, (onbetaald)
-Protocollencommissie Annature Geboortezorg, (vacatiegeld)
-Annature commissie Wetenschap en Onderwijs,(vacatiegeld)
-Lokale Perinatal Audit, (vacatiegeld)

geen

geen

geen

geen

geen

14-5-2018

Geen actie nodig

Kuc

Fertiliteitsarts , St. Antonius Ziekenhuis, te Nieuwegein

Bestuurslid vereninging van fertiliteitsartsen VVf (onbetaald)

geen

geen

geen

geen

geen

3-5-2018

Geen actie nodig

Lamberts

Adviseur Kennisinstituut

Beleidsmedewerker Kwaliteit NVKG

geen

geen

geen

geen

geen

2014

Geen actie nodig

Lemmers

AIOS Gynaecologie VUMC te Amsterdam

Arts-onderzoeker (onbetaald). Uitvoeren Cochrane review medicamenteuze behandeling miskraam tot 20 weken.

geen

geen

geen

geen

geen

15-3-2018

Geen actie nodig.
Extra kennis wegens Cochrane review is een voordeel.

Oppenraaij

Gynaecoloog, Maasstad Ziekenhuis, te Rotterdam

Bestuurslid werkgroep jonge zwangerschap NVOG (onbetaald)

geen

geen

Deelname ahrends studie van Bayer onderzoek naar nieuwe medicatie bij vrouwen met endometriose. Onderzoek is inmiddels gesloten zonder enige inclusie in ons ziekenhuis.

geen

geen

5-5-2018

Geen actie nodig.
Onderzoek heeft slechts twee weken in het betreffende ziekenhuis gelopen zonder inclusie. Geen relatie met onderwerp richtlijn.

Sluis

Obstetrisch en Gynaecologisch echoscopiste bij Screeningscentrum Fara te Ede (8u per week)
-Obstetrisch en Gynaecologisch echoscopiste in het Beatrix Ziekenhuis te Gorinchem (10u per week)
-Praktijkdocente Echoscopie Basis (obst.&gyn) bij Fontys Hogeschool te Eindhoven (gemiddeld 8u per maand)
-Mede-eigenaar Echopraktijk EyeBaby te Arnhem (1e lijns-echoscopie/opleiding)- (12u per week)

Bestuurslid BEN, (onbetaald)
-Obstetrisch en Gynaecologisch echoscopiste bij Screeningscentrum Esperance te Arnhem tot 01-09-18 (betaald).

geen

geen

geen

geen

geen

1-6-2018

Geen actie nodig

Spijkers

Senior Beleidsadviseur/ projectmanager Patiëntenfederatie Nederland

Voorzitter Stichting Samen voor Duchenne, (onbetaald)
-Lid Community Advisory Board Duchenne Muscular Dystrophy, (onbetaald)
-Fellow EUPATI (European Patient Academy for Technological Innovation, R&D medicines), (onbetaald)

geen

geen

geen

geen

geen

24-5-2018

Geen actie nodig

Viester

Adviseur Kennisinstituut

geen

geen

geen

geen

geen

geen

2018

Geen actie nodig

Beuckens (meelezer)

Beleidsmedewerker kwaliteit en implementatie KNOV

Coaching/luisterend oor - betaald (minder dan 5 keer per jaar)

geen

geen

geen

geen

geen

2019

Geen actie nodig

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door een afgevaardigde van de Patiëntenfederatie Nederland zitting te laten nemen in de werkgroep. Patiëntenverenigingen Freya en VSOP zijn eveneens gevraagd zitting te nemen in de werkgroep, zij gaven echter aan de voorkeur te hebben om alleen bij de invitational conference aanwezig te zijn en input te leveren tijdens de commentaarfase. Er is in samenwerking met de Patiëntenfederatie Nederland op 1 mei 2019 een focusgroep georganiseerd, de resultaten hiervan zijn meegenomen in de richtlijntekst. Een verslag van de bijeenkomst is als aanverwant product opgenomen bij de richtlijn. Er heeft een invitational conference plaatsgevonden aan de start van het traject waar verschillende patiëntenorganisaties voor waren uitgenodigd (Freya, VSOP, Patiëntenfederatie Nederland, Stichting Kind&Ziekenhuis). Een verslag hiervan is besproken in de werkgroep en de belangrijkste knelpunten zijn verwerkt in de richtlijn. Tijdens de oriënterende zoekactie werd gezocht op literatuur naar patiëntenperspectief (zie Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur). De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan de VSOP, Freya en de Patiëntenfederatie Nederland.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn (module) en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het implementatieplan is te vinden bij de aanverwante producten.

Werkwijze

Voor deze richtlijn is waar mogelijk uitgegaan van de NICE-richtlijn ‘Ectopic pregnancy and miscarriage: Diagnosis and initial management in early pregnancy of ectopic pregnancy and miscarriage’ uit 2012. Bruikbare onderdelen zijn van een update voorzien zodat ook recente evidence is meegenomen.

 

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stap-voor-stap beschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

 

Knelpuntenanalyse

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseur de knelpunten. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door verschillende partijen tijdens de invitational conference. Een verslag hiervan is opgenomen onder aanverwante producten.

 

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de voorzitter en de adviseur conceptuitgangsvragen opgesteld. Deze zijn met de werkgroep besproken waarna de werkgroep de definitieve uitgangsvragen heeft vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als kritiek, belangrijk (maar niet kritiek) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de kritieke uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

 

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Er is op 1 februari 2019 oriënterend gezocht naar literatuur over patiëntenvoorkeuren en patiëntrelevante uitkomstmaten (patiëntenperspectief) in de databases Medline (Ovid) & Embase (Elsevier). Vervolgens werd voor de afzonderlijke uitgangsvragen aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module met desbetreffende uitgangsvraag. De zoekstrategie voor de oriënterende zoekactie en patiëntenperspectief zijn opgenomen onder aanverwante producten.

 

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB) tabellen. De gebruikte RoB instrumenten zijn gevalideerde instrumenten die worden aanbevolen door de Cochrane Collaboration: AMSTAR – voor systematische reviews; Cochrane – voor gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek; ACROBAT-NRS – voor observationeel onderzoek; QUADAS II – voor diagnostisch onderzoek.

 

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidencetabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende hoeveelheid studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

A) Voor interventievragen (vragen over therapie of screening)

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).

 

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, matig, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).

 

GRADE

Definitie

Hoog

  • er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Matig

  • er is matige zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Laag

  • er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Zeer laag

  • er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • de literatuurconclusie is zeer onzeker.

 

B) Voor vragen over diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd eveneens bepaald volgens de GRADE-methode: GRADE-diagnostiek voor diagnostische vragen (Schünemann, 2008), en een generieke GRADE-methode voor vragen over schade of bijwerkingen, etiologie en prognose. In de gehanteerde generieke GRADE-methode werden de basisprincipes van de GRADE methodiek toegepast: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van bewijskracht op basis van de vijf GRADE criteria (startpunt hoog; downgraden voor risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias).

 

Formuleren van de conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE methodiek. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de kritieke uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje 'Overwegingen'.

 

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.

 

Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module ‘Organisatie van Zorg’ en onder het kopje Patiëntenperspectief.

 

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht, is als aanbeveling in de Kennislacunes beschreven (onder aanverwante producten).

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

 

Literatuur

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, et al. AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. https://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/richtlijnontwikkeling.html

NICE. Ectopic pregnancy and miscarriage: Diagnosis and initial management in early pregnancy of ectopic pregnancy and miscarriage. 2012. Update in 2019.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Schünemann HJ, Oxman AD, Brozek J, et al. Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ. 2008;336(7653):1106-10. doi: 10.1136/bmj.39500.677199.AE. Erratum in: BMJ. 2008;336(7654). doi: 10.1136/bmj.a139. PubMed PMID: 18483053.

Kennisinstituut van Medisch Specialisten. Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen: stappenplan. 2015

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.