Beleid bij geïsoleerde TSH-verhoging bij kinderen met downsyndroom
Uitgangsvraag
Wat is het beleid bij geïsoleerde TSH-verhoging bij kinderen met downsyndroom?
Aanbeveling
Indien sprake van TSH 5 tot 10, vrij T4 binnen referentiewaarde:
- Behandeling wordt niet standaard aanbevolen.
- Geef een behandeling bij klachten passend bij hypothyreodie.
- Overweeg behandeling in overleg met ouders, waarbij men bespreekt dat er onvoldoende onderbouwing vanuit de literatuur gegeven kan worden voor een solide behandelingsadvies. Theoretisch zou het gebruik van thyroxine bij een persisterende subklinische hypothyreodie een positief effect kunnen hebben op groei of ontwikkeling, alhoewel de effecten waarschijnlijk klein zijn. Er zijn geen aanwijzingen voor bijwerkingen van Thyroxine indien optimaal gedoseerd*, behoudens mogelijk voorbijgaande klachten in de eerste weken na start behandeling. Enkele jaren na start behandeling kan overwogen worden om Thyroxine af te bouwen dan wel te staken (onafhankelijk van de leeftijd).
* Voor begindoseringen: zie Kinderformularium. Echter, de ervaring van de werkgroep is, dat kinderen met downsyndroom vaak een lagere dosering schildkliermedicatie nodig hebben. Goede monitoring is van belang.
Indien sprake van TSH > 10, vrij T4 binnen referentiewaarde:
Start behandeling met levothyroxine. Enkele jaren na start behandeling kan overwogen worden om Thyroxine af te bouwen dan wel te staken op geleide van laboratoriumwaarden (onafhankelijk van de leeftijd).
Herhaal altijd laboratoriumonderzoek voordat je behandeling start op bovenstaande indicaties omdat de waarde van TSH fluctueert.
Als TSH bij deze herhaling < 5, handel naar eigen inzicht.
Indien gekozen wordt om te behandelen: behandel zoals manifeste hypothyreodie volgens richtlijnen hypothyreodie bij kinderen zonder downsyndroom.
Overwegingen
Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs
Er is geen wetenschappelijke literatuur gevonden die de zoekvraag beantwoordt. De aanbeveling berust op ‘expert opinion’ van de werkgroep.
Overige geraadpleegde bronnen
Er werd één RCT verricht naar de behandeling van alle kinderen (n=181) met downsyndroom met thyroxine of placebo vanaf gemiddeld 24 dagen na de geboorte tot de leeftijd van 2 jaar, onafhankelijk van de uitslagen van TSH of vrij T4. De kinderen die werden behandeld met thyroxine hadden minder motorische en mentale ontwikkelingsachterstand dan de kinderen die placebo gebruikten op de leeftijd van 2 jaar (motorisch: 0,7 maanden; 95% CI -1,4 tot 0. Mentaal: 0,7 maanden 95% CI -1,5 tot 0,2). De kinderen hadden ook een grotere toename van lengte en gewicht op 2-jarige leeftijd (lengte 1,1 cm; 95% CI, 0,2 tot 2, gewicht 378 g; 95% CI 55 tot 701) (Trotsenburg, 2005). Bij follow-up van 123 patiënten van dit oorspronkelijk cohort, op de leeftijd van 10,7 jaar was er geen statistisch significant verschil meer in mentale en motorische ontwikkeling, communicatiemogelijkheden of fijn motorische coördinatie. De kinderen die met thyroxine behandeld werden hadden wel een grotere hoofdomtrek (COF 50,4 versus 49,8, p=0.04) en neigden naar een grotere lengte (133,2 versus 131,1 cm, p=0.06). Deze verschillen waren iets groter bij de kinderen die op de leeftijd van 24 dagen een TSH ≥ 5 hadden (COF: T4, 50,5 versus placebo, 49,7 cm; P =.01; lengte: T4, 133,8 versus placebo, 130,8 cm; P = 0.02) en werden niet gevonden bij de kinderen die een TSH < 5 hadden (COF: T4, 50,1 versus placebo, 50,0 cm; P =.75; lengte: T4, 132,1 versus placebo, 131,6 cm; P = 0.22). Er wordt niet besproken of de kinderen bijwerkingen hadden van de behandeling met thyroxine. De klinische relevantie van deze bevindingen is niet duidelijk (Marchal, 2014). Inherent aan de studieopzet kan er geen conclusie getrokken worden over het effect van behandeling met thyroxine als SKH vastgesteld wordt na de leeftijd van 1 maand. De resultaten kunnen vertroebeld zijn doordat 7/59 (11%) van de kinderen in de thyroxine groep en 11/54 (20%) kinderen uit de placebogroep, nog behandeld werd met thyroxine toen ze beoordeeld werden op de leeftijd van 10,7 jaar. Potentieel kan dit geleid hebben tot betere gemiddelde uitkomsten bij de kinderen in de placebogroep.
Een studie vond een positieve correlatie tussen groei en de hoogte van de TSH (Sharav, 1988) die in 3 andere studies niet bevestigd kon worden (Selikowitz, 1993; de Papendieck, 2002; Cutler, 1986). Bij kinderen zonder downsyndroom lijkt er geen negatieve invloed van SKH op groei of neurocognitieve functie, alhoewel subtiele neurocognitieve ontwikkelingsstoornissen niet uit te sluiten zijn (Aversa, 2016).
In een analyse van het bovengenoemde cohort kinderen (Marchal, 2014) werd gevonden dat de kinderen die met thyroxine behandeld werden, op de leeftijd van 10,7 jaar een hoger vrij T4 hadden dan de kinderen in de placebogroep (14,1 versus 13,0 pmol/l; p = 0,02) en minder anti-TPO positiviteit (18,5% bij behandeling met thyroxine, 32% in de placebogroep). Volgens de auteurs zou dit kunnen wijzen op een verandering van de hypothalamus-hypofyse- schildklier set point door de behandeling (Zwaveling, 2017).
Afwijkende bevindingen bij beeldvormend onderzoek van de schildklier en relatie met SKH
Kariyawasam (2015) beschrijft dat bij kinderen met downsyndroom en subklinische hypothyreoïdie de kans op remissie kleiner wordt wanneer er ook sprake is van een struma. Een aantal studies beschrijft een significant verband tussen een afwijkende schildklierfunctie en afwijkingen bij beeldvormend onderzoek (Cebeci, 2013; Iughetti, 2014). Volgens gegevens uit de studie van Iughetti (2014) is dit verband grotendeels onafhankelijk van de aan- of afwezigheid van antistoffen. Echter, in de studie van Dias (2005) kon geen significant verband worden aangetoond.
Internationale richtlijnen
In de buitenlandse richtlijnen over kinderen met downsyndroom is er geen duidelijkheid omtrent de beslissing om SKH wel of niet te behandelen. De DMIG adviseert dat SKH “mogelijk niet behandeld” hoeft te worden. De AAP-richtlijn adviseert overleg met kinderendocrinoloog. De Australische en Canadese richtlijn onthouden zich van een advies (DMIG, 2015; AAP, 2011; King, 2013).
In onderstaande richtlijnen over behandeling van subklinische hypothyreodie bij patiënten zonder downsyndroom wordt altijd geadviseerd eerst de schildklieronderzoeken te herhalen, alvorens behandeling te overwegen, vanwege fluctuatie in met name de TSH. Een tijdsinterval van 2 tot 3 maanden wordt genoemd, NICE postuleert dat dit interval mogelijk te lang is bij kinderen < 2 jaar.
De Nederlandse richtlijn schildklierfunctiestoornissen uit 2012 (NIV), voor volwassenen met SKH, adviseert om SKH niet routinematig te behandelen. Wel kan bij persisterende SKH en klachten in samenspraak met de patiënt een proefbehandeling geprobeerd worden (https://richtlijnendatabase.nl/richtlijn/schildklierfunctiestoornissen/therapie_primaire_hypothyreo_die/subklinische_hypothyreo_die.html). De NHG standaard schildklieraandoening bij volwassen uit 2006 beveelt, in het algemeen, geen behandeling met levothyroxine voor SKH aan omdat er geen aanwijzingen zijn voor verbetering van de klachten. De European Thyroid Association (ETA) richtlijn “management of subclinical hypothyroidism”, voor volwassenen, uit 2013 adviseert beleid afhankelijk te maken van hoogte van het TSH en patiënten kenmerken:
- TSH 4-10: Proefbehandeling indien patiënt klachten heeft die passen bij SKH.
- TSH > 10: advies om thyroxine te suppleren bij patiënten < 65 tot 70 jaar.
De NICE richtlijn Thyroid disease uit 2019 adviseert bij kinderen:
- 28 dagen- 2 jaar: Overweeg thyroxine indien de TSH > 10 is. Ze geven geen advies over lagere waarden.
- 2 tot 16 jaar: Overweeg thyroxine indien:
- TSH ≥ 20; of
- TSH 10 tot 20, bij herhaling; of
- TSH 5 tot 10 met schildklier dysgenesie of klachten.
In deze richtlijnen wordt geadviseerd de proefbehandeling te stoppen als er, na 3 maanden, geen verbetering van de klachten optreedt met de behandeling. In de beslissing om al dan niet te behandelen wordt de uitslag van antistof bepaling tegen schildklier niet meegewogen. Wel wordt opgemerkt dat de kans op ontwikkeling van manifeste hypothyreodie groter is als de anti-TPO positief is (NHG, 2006; NIV, 2012; ETA, 2013; NICE, 2019).
In geen van de richtlijnen of artikelen worden bijwerkingen van de behandeling met thyroxine beschreven (NHG, 2006; NIV, 2012; ETA, 2013; NICE, 2019; Marchal, 2014). Op theoretische gronden zijn ook geen bijwerkingen te verwachten omdat de schildklierwaarden ingesteld worden op een normaalwaarden.
Kosten (middelenbeslag)
De behandeling is niet duur.
Waarden en voorkeuren van patiënten
Bij een geïsoleerde sterk verhoogd TSH, of bij een herhaalde meting van geïsoleerde verhoogd TSH, moet met ouders de mogelijkheid van een behandeling worden besproken. Het is niet altijd duidelijk of het kind klachten heeft door SKH-problematiek. Een kind met downsyndroom geeft minder duidelijk klachten aan. Een kind kan bijvoorbeeld als niet-actief, sloom, of stil getypeerd worden. Dit kan ook een eigenschap zijn die bij downsyndroom vaker voorkomt, zonder dat er sprake is van SKH-problematiek. Maar als dit beeld bij SKH-problematiek hoort, dan kan behandeling met levothyroxine verbetering geven. Omdat het vaak zeer moeilijk is om van het kind te weten te komen of het klinisch last heeft van SKH-problematiek, is een behandeling een manier om te kijken naar veranderingen in het gedrag van het kind. Bij verbetering van het gedrag kan de medicatie worden voortgezet. Ouders moeten de consequentie hiervan (langdurig medicatie slikken; periodiek bloed prikken) vooraf uitgelegd krijgen. Bij kinderen met downsyndroom worden over het algemeen weinig problemen bij het innemen van medicijnen gemeld. Wel is het een nadeel dat er regelmatig bloedwaarden gecontroleerd moeten worden. Veel kinderen met downsyndroom verdragen het bloed prikken goed, maar er zijn ook kinderen die dit als zeer belastend ervaren.
Rationale/ balans tussen de argumenten voor en tegen de interventie (per aanbeveling)
Omdat er geen RCTs uitgevoerd zijn naar het effect van behandeling van SKH zal het advies om SKH bij patiënten met downsyndroom te behandelen gebaseerd moeten zijn op andere overwegingen. Als gekozen wordt om SKH te behandelen zal de patiënt vaker laboratoriumonderzoek moeten ondergaan voor controle van de instelling van de thyroxine. De behandeling is niet duur.
Concluderend is het advies in de richtlijnen voor de behandeling van SKH bij kinderen en volwassenen zonder downsyndroom, en een TSH 5 tot 10, om te behandelen bij klachten en eventueel bij dysgenesie. Klachten zullen bij kinderen met downsyndroom vaak moeilijk te duiden zijn.
Bij kinderen jonger dan 2 tot 3 jaar is er een enkele suggestie dat behandeling met levothyroxine zou kunnen leiden tot een verschuiving van het setpoint van de hypothalamus-hypofyse as, positieve invloed op groei van lengte en schedelomtrek, en mogelijk minder ontwikkeling van antilichaam positiviteit op latere leeftijd. Theoretisch zou een SKH invloed kunnen hebben op ontwikkeling van het centraal zenuwstelsel.
Er worden geen bijwerkingen verwacht van de behandeling. In alle richtlijnen wordt geadviseerd om SKH te behandelen indien bij herhaling een TSH > 10 gevonden wordt. We zien geen reden om daarvan af te wijken.
In de literatuur worden enkele aanwijzingen gevonden dat afwijkingen bij beeldvormend onderzoek van de schildklier (struma, hypoplasie) gerelateerd zijn aan persisteren van schildklierafwijkingen. De NICE richtlijn adviseert een SKH eerder te behandelen bij dysgenesie, maar geven daar geen onderbouwing voor.
Onderbouwing
Achtergrond
In de richtlijn downsyndroom (2011) wordt geadviseerd jaarlijks schildklierfunctie te controleren door middel van afname TSH en vrij T4. Bij een aanzienlijk percentage kinderen wordt subklinische hypothyreodie, een plasma‐TSH‐concentratie boven het leeftijdsspecifieke referentie interval, in combinatie met een vrij T4‐concentratie (net) binnen het referentie interval, gevonden. Het is onbekend of het zinvol is deze subklinische hypothyreodie te behandelen.
Conclusies
|
- GRADE |
No conclusions could be drawn about the effect of levothyroxine therapy on the cognitive and motor development in children with Down syndrome and subclinical hypothyroidism, because of the absence of relevant comparative studies. |
|
- GRADE |
No conclusions could be drawn about the effect of levothyroxine therapy on growth in children with Down syndrome and subclinical hypothyroidism, because of the absence of relevant comparative studies. |
|
- GRADE |
No conclusions could be drawn about the risk of side effects associated with levothyroxine therapy in children with Down syndrome and subclinical hypothyroidism, because of the absence of relevant comparative studies |
|
- GRADE |
No conclusions could be drawn about the effect of levothyroxine therapy on quality of life in children with Down syndrome and subclinical hypothyroidism, because of the absence of relevant comparative studies |
Samenvatting literatuur
Description of studies
It was not possible to provide a summary of literature, because none of the studies fulfilled the PICO-criteria.
Level of evidence of the literature
Due to the absence of relevant comparative studies, the level of evidence for the outcome measures ‘cognitive and motor development’, ‘growth’, ‘levothyroxine side effects’ and ‘quality of life’ could not be assessed.
Zoeken en selecteren
A systematic review of the literature was performed to answer the following question:
What are the (un)favorable effects of levothyroxine therapy for subclinical hypothyroidism on cognitive and motor development, growth, and quality of life in children with Down syndrome, compared to no treatment or placebo?
P: (patients) children with Down syndrome (trisomy 21) and subclinical hypothyroidism;
I: (intervention) levothyroxine;
C: (control) placebo;
O: (outcomes) cognitive and motor development, growth, levothyroxine side effects, quality of life.
Relevant outcome measures
The guideline development group considered cognitive and motor development and growth in children with Down syndrome as critical outcome measures for decision making; and quality of life and side effects of levothyroxine therapy as important outcome measures for decision making.
The guideline working group did not define a minimally clinically important difference.
A priori, the working group did not define the outcome measures listed above and used the definitions used in the studies.
Search and select (Methods)
The databases Medline (via OVID) and Embase (via Embase.com) were searched with relevant search terms from the 1st of January 1960 until the 1st of July 2019. The detailed search strategy is depicted under the tab Methods. The systematic literature search resulted in 72 hits. Studies were selected based on the following criteria: systematic reviews, randomized controlled trials (RCTs) and comparative prospective observational (case-control and cohort) studies, investigating the effect of levothyroxine treatment on relevant outcome measures and reporting side effects of levothyroxine treatment in children with Down syndrome (≤ 18 y.o.) and subclinical hypothyroidism. Initially 13 studies were selected based on title and abstract screening. After reading the full text, all 13 studies were excluded (see the table with reasons for exclusion under the tab Methods).
Referenties
- AAP guideline: Bull, M. J. (2011). Health supervision for children with Down syndrome.
- https://pediatrics.aappublications.org/content/128/2/393?ux=e264686e-5f2f-4fce-b0ce-151b5c7ade73&ux2=4bbfb7cc-c186-44e5-b5b4-2604a14ef7ba&ux3=&ux4=&uxconf=Y.
- Aversa, T., Valenzise, M., Corrias, A., Salerno, M., Iughetti, L., Tessaris, D.,... & Wasniewska, M. (2016). In children with autoimmune thyroid diseases the association with Down syndrome can modify the clustering of extra-thyroidal autoimmune disorders. Journal of Pediatric Endocrinology and Metabolism, 29(9), 1041-1046.
- Cebeci, A. N., Güven, A., & Yıldız, M. (2013). Profile of hypothyroidism in Down’s syndrome. Journal of clinical research in pediatric endocrinology, 5(2), 116-20.
- Cutler, A. T., Benezra-Obeiter, R., & Brink, S. J. (1986). Thyroid function in young children with Down syndrome. American Journal of Diseases of Children, 140(5), 479-483.
- de Papendieck, L. G., Chiesa, A., Bastida, M. G., Alonso, G., Finkielstain, G., & Heinrich, J. J. (2002). Thyroid dysfunction and high thyroid stimulating hormone levels in children with Down's syndrome. Journal of Pediatric Endocrinology and Metabolism, 15(9), 1543-1548.
- Dias, V., Nunes, J. C., Araújo, S. S., & Goulart, E. (2005). Etiological assessment of hyperthyrotropinemia in children with Down's syndrome. Jornal de Pediatria, 81(1), 79-84.
- ETA guideline management of subclinical hypothyroidism (2013): https://www.eurothyroid.com/files/download/ETA-Guideline-Management-of-Subclinical-Hypothyroidism.pdf.
- Iughetti, L., Predieri, B., Bruzzi, P., Predieri, F., Vellani, G., Madeo, S. F.,... & Bozzola, M. (2014). Ten-year longitudinal study of thyroid function in children with Down's syndrome. Hormone research in paediatrics, 82(2), 113-121.
- Kariyawasam, D., Carré, A., Luton, D., & Polak, M. (2015). Down syndrome and nonautoimmune hypothyroidisms in neonates and infants. Hormone Research in Paediatrics, 83(2), 126-131.
- King, K., O’Gorman, C., & Gallagher, S. (2014). Thyroid dysfunction in children with Down syndrome: a literature review. Irish journal of medical science, 183(1), 1-6.
- Marchal, J. P., Maurice-Stam, H., Ikelaar, N. A., Klouwer, F. C., Verhorstert, K. W., Witteveen, M. E.,... & van Trotsenburg, A. P. (2014). Effects of early thyroxine treatment on development and growth at age 10.7 years: follow-up of a randomized placebo-controlled trial in children with Down's syndrome. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 99(12), E2722-E2729.
- NHG. (2006). Standaard schildklieraandoening bij volwassen. https://www.nhg.org/standaarden/volledig/nhg-standaard-schildklieraandoeningen?tmp-no-mobile=1.
- NIV. (2012). Nederlandse richtlijn schildklierfunctiestoornissen (NIV). https://richtlijnendatabase.nl/richtlijn/schildklierfunctiestoornissen/therapie_primaire_hypothyreo_die/subklinische_hypothyreo_die.html
- NICE. (2019). Thyroid disease: assessment and management NICE guideline NG145: https://pathways.nice.org.uk/pathways/thyroid-disease#path=view%3A/pathways/thyroid-disease/subclinical-hypothyroidism.xml&content=view-node%3Anodes-treatment-in-person-under-16-years.
- Sharav, T., Collins, R. M., & Baab, P. J. (1988). Growth studies in infants and children with Down's syndrome and elevated levels of thyrotropin. American Journal of Diseases of Children, 142(12), 1302-1306.
- Selikowitz, M. (1993). A five‐year longitudinal study of thyroid function in children with Down syndrome. Developmental Medicine & Child Neurology, 35(5), 396-401.
- Van Trotsenburg, A. P., Vulsma, T., van Rozenburg-Marres, S. L. R., Van Baar, A. L., Ridder, J. C., Heymans, H. S.,... & De Vijlder, J. J. (2005). The effect of thyroxine treatment started in the neonatal period on development and growth of two-year-old Down syndrome children: a randomized clinical trial. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 90(6), 3304-3311.
- Zwaveling-Soonawala, N., Witteveen, M. E., Marchal, J. P., Klouwer, F. C., Ikelaar, N. A., Smets, A. M.,... & van Trotsenburg, A. S. (2017). Early thyroxine treatment in Down syndrome and thyroid function later in life. Eur J Endocrinol, 176(5), 505-513.
Evidence tabellen
Table of excluded studies
|
Author and year |
Reason for exclusion |
|
Claret, 2013 |
non-comparative study |
|
Cutler,1986 |
retrospective non-comparative study |
|
Faria, 2011 |
retrospective non-comparative study |
|
Kowalczyk, 2013 |
non-comparative study |
|
Marchal, 2014 |
does not fit the PICO: intervention is prophylactic L-thyroxine therapy |
|
Sankar, 2018 |
does not fit the PICO: wrong intervention (no L-thyroxine therapy); non-comparative |
|
Sharav, 1988 |
retrospective non-comparative study |
|
Tenenbaum, 2012 |
non-comparative study |
|
Toscano, 2003 |
does not fit the PICO: outcome is cardiac dysfunction, wrong intervention (no L-thyroxine therapy) |
|
van Trotsenburg, 2005 |
does not fit the PICO: intervention is prophylactic L-thyroxine therapy |
|
van Trotsenburg, 2006 |
does not fit the PICO: intervention is prophylactic L-thyroxine therapy |
|
Wasniewska 2015 |
does not fit the PICO: wrong intervention (all subjects received L-thyroxine), comparison (patients with Down syndrome versus patients with Hashimoto thyroiditis), none of outcomes of interest described |
|
Zwaveling-Soonawala 2017 |
does not fit the PICO: intervention is prophylactic L-thyroxine therapy |
Verantwoording
Autorisatiedatum en geldigheid
Laatst beoordeeld : 10-11-2021
Laatst geautoriseerd : 10-11-2021
Geplande herbeoordeling : 01-01-2027
Algemene gegevens
De ontwikkeling/herziening van deze richtlijnmodule werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodule.
De richtlijn is ontwikkeld in samenwerking met:
- Nederlands Oogheelkundig Gezelschap
- Nederlandse Orthopaedische Vereniging
- Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie
- Nederlandse Vereniging voor Neurologie
- Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie
- Nederlandse Vereniging voor Psychiatrie
- Nederlandse Vereniging voor Logopedie en Foniatrie
- Verpleegkundigen & Verzorgenden Nederland
- AJN Jeugdartsen Nederland
- Nederlands Instituut van Psychologen
- Nederlandse Vereniging van Diëtisten
- Ergotherapie Nederland
Samenstelling werkgroep
Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodule is in 2019 een werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van kinderartsen, de Stichting Downsyndroom en een arts voor Verstandelijk Gehandicapten. Omdat de richtlijn een breed scala van onderwerpen betreft, is bij de ontwikkeling van de richtlijnmodules samengewerkt met een meeleesgroep en zijn conceptteksten voorgelegd aan een klankbordgroep, voorafgaand aan de reguliere commentaarfase.
Werkgroep
- Dr. M.E. Weijerman, kinderarts, NVK
- Drs. H. van Wieringen, kinderarts-EAA, NVK
- Dr. H.B.M. van Gameren - Oosterom, kinderarts, NVK
- Drs. A.M. van Wermeskerken, kinderarts, NVK
- Dr. A.M.W. Coppus, arts voor verstandelijk gehandicapten, NVAVG
- Drs. R.D. Lamberts, directeur Stichting Downsyndroom
Samenstelling klankbordgroep
- Dr. P.B.J. Vermeltfoort, oogarts, NOG
- Drs. K.C. Noz, dermatoloog, NVDV
- M. de Ruiter, stafverpleegkundige jeugdgezondheidszorg, V&VN
- F. Visscher, (kinder)neuroloog, NVN
- Dr. I.H. Linskens, gynaecoloog, NVOG
- Drs. J.H.J.M. Bessems, kinderorthopeed, (NOV)
- K. Vermeulen, kinder- en jeugdpsychiater, NVvP
- N. Schulpen, psycholoog, NIP
- T.M.C. Harperink-Oude Nijhuis, diëtist, NVD
- L. Isbouts, kinderarts, NVK
- C.M. Holweg-Brummelhuis, ergotherapeut, Ergotherapie Nederland
- Dr. R.H. Free, KNO-arts, NVKNO
Met medewerking van
Schrijversgroep (naast werkgroep)
- Drs. J.H.J.M. Bessems, kinderorthopeed
- Dr. J.E.H. Bunt, kinderarts-neonatoloog
- Dr. D. Caudri, kinderlongarts
- Dr. B.F. Goemans, kinderoncoloog
- Drs. C.M. Salvatore, kindergynaecoloog
- Dr. D.A.C.M. Snepvangers, kinderarts
Meeleesgroep
- Dr. L.A. Bok, kinderarts-EAA
- Dr. R. Cuperus, kinderarts
- Drs. F.P.J. Dikken, kinderarts
- Dr. J. de Goede, kinderarts
- I. de Haan, ergotherapeut
- Drs. G. Janssen, kinderarts
- Dr. M. Klaassens, kinderarts-EAA
- Dr. A.M.H. Korver, kinderneuroloog
- Dr. S.A. de Man, kinderarts
- Dr. A. Meißner, uroloog
- Drs. K.C. Noz, dermatoloog
- Dr. R.N. van der Plas, kinderarts
- Drs. J. Potjewijd, kinderarts
- Drs. S.L. Quaak, Jeugdarts
- Drs. V. Roelfsema, kinderarts-kinderneuroloog
- Drs. M. Ruige, kinderarts
- J.A.J. Spies, logopedist
- Drs. M. Spijkers, jeugdarts
- Dr. A.S.P. Trotsenburg, kinderarts
- Prof. dr. E. de Vries, kinderarts-immunoloog
- C. de Weger-Zijlstra, orthoptist
Met ondersteuning van
- Drs. E. van Dorp, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
- Drs. Kortlever-van der Spek, junior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
- Dr. M. Moret-Hartman, senior-adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (tot 1-6-2021)
- Drs. N. Verheijen, senior-adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
Belangenverklaringen
De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.
Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
|
Werkgroeplid |
Functie |
Nevenfuncties |
Gemelde belangen |
Ondernomen actie |
|
Coppus |
Arts voor Verstandelijk Gehandicapten (AVG); werkzaam bij Dichterbij. Omvang functie 100%, waarvan 30% gedetacheerd als onderzoeker bij Radboud UMC, afdeling Eerstelijns geneeskunde, Geneeskunde voor mensen met een verstandelijke beperking |
"AVG werkzaam vanuit Stichting ORO (organisatie van polikliniek voor volwassenen met downsyndroom), Elkerliek ziekenhuis, 10% dienstverband AVG werkzaam voor het CCE (Centrum voor consultatie en Expertise), als ZZP 'er wisselend aantal uren" |
Geen |
Geen |
|
Gameren van-Oosterom |
Kinderarts, Groene Hart Ziekenhuis, Gouda |
Geen |
Geen |
Geen |
|
Lamberts |
Directeur stichting Downsyndroom |
Geen |
Geen |
Geen |
|
Weijerman |
Kinderarts en RVE voorzitter Kindergeneeskunde Alrijne ziekenhuis Leiderdorp. Kinderarts voor kinderen met downsyndroom, in het Down Centrum (West-) Nederland (DCN) een samenwerking van het Alrijne ziekenhuis Leiderdorp en het Amsterdam UMC, locatie VUmc. Het DCN is een door NVU gecertificeerd expertisecentrum voor kinderen met downsyndroom. " |
Geen |
Coördinator en deskundige van de multidisciplinaire Down poli Alrijne ziekenhuis, ook in samenwerking met DCN. Schrijver van medische artikelen over downsyndroom (zie PubMed). Co-promotor dissertatie Amsterdam UMC over downsyndroom. Spreker op verschillende symposia over downsyndroom in verband met expertise. |
Geen |
|
Wermeskerken van |
Algemeen kinderarts in Flevoziekenhuis/De kinderkliniek, Almere Coördinator Downteam Almere |
Secretaris commissie richtlijnen en indicatoren NVK: onbetaald |
Tot sep 2018 lokale hoofdonderzoeker STRAP studie (sponsor is onafhankelijk instituut), Erasmus in deze studie werd het effect van een algoritme op vermindering antibiotica voorschriften onderzocht. Betaald per inclusie. Beraming is gebruikt voor betaling arts-assistenten geen persoonlijke betaling |
Geen |
|
Wieringen van |
Kinderarts erfelijke en aangeboren aandoeningen, 0,75 fte Medisch manager 0, 1 fte Werkgever: St. Antonius Ziekenhuis Utrecht/Nieuwgein |
0- aanstelling bij Medische Genetica, UMC Utrecht (Multidisciplinair patiëntenoverleg, regionaal zorgpad, ontwikkeling samenwerkingsverbanden). |
Geen |
Geen |
Inbreng patiëntenperspectief
Een afgevaardigde van de Stichting Downsyndroom was lid van de werkgroep. De verkregen input is meegenomen bij het opstellen van de uitgangsvragen, de keuze voor de uitkomstmaten en bij het opstellen van de overwegingen. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan de Stichting Downsyndroom.
Kwalitatieve raming van mogelijke financiële gevolgen in het kader van de WKKGZ
|
Module |
Uitkomst raming |
Toelichting |
|
Module 1 Algemene ontwikkeling
|
Geen substantiële financiële gevolgen |
De richtlijnmodule is getoetst op financiële gevolgen. Hieruit volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn en daarom geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven. |
|
Module 2 Spraaktaalmethodes/ ondersteunende communicatie
|
Geen substantiële financiële gevolgen |
De richtlijnmodule is getoetst op financiële gevolgen. Hieruit volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn en daarom geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven. |
|
Module 3 Slaappatroon
|
Geen substantiële financiële gevolgen |
De richtlijnmodule is getoetst op financiële gevolgen. Hieruit volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn en daarom geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven. |
|
Module 4 Behandeling van slaapstoornissen
|
Geen substantiële financiële gevolgen |
De richtlijnmodule is getoetst op financiële gevolgen. Hieruit volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn en daarom geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven. |
|
Module 5 Diagnostiek van slaapstoornissen
|
Geen substantiële financiële gevolgen |
De richtlijnmodule is getoetst op financiële gevolgen. Hieruit volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn en daarom geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven. |
|
Module 6 RSV-profylaxe
|
Geen substantiële financiële gevolgen |
De richtlijnmodule is getoetst op financiële gevolgen. Hieruit volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn en daarom geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven. |
|
Module 7 Antibioticaprofylaxe voor recidiverende luchtweginfecties
|
Geen substantiële financiële gevolgen |
De richtlijnmodule is getoetst op financiële gevolgen. Hieruit volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn en daarom geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven. |
|
Module 8 Screenen op TMD en leukemie
|
Geen substantiële financiële gevolgen |
De richtlijnmodule is getoetst op financiële gevolgen. Hieruit volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn en daarom geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven. |
|
Module 9 Voorspellende waarde anti-TPO
|
Geen substantiële financiële gevolgen |
De richtlijnmodule is getoetst op financiële gevolgen. Hieruit volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn en daarom geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven. |
|
Module 10 Beleid bij geïsoleerde TSH-verhoging
|
Geen substantiële financiële gevolgen |
De richtlijnmodule is getoetst op financiële gevolgen. Hieruit volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn en daarom geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven. |
|
Module 11 Energiebehoefte
|
Geen substantiële financiële gevolgen |
De richtlijnmodule is getoetst op financiële gevolgen. Hieruit volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn en daarom geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven. |
|
Module 12 Vruchtbaarheid
|
Geen substantiële financiële gevolgen |
De richtlijnmodule is getoetst op financiële gevolgen. Hieruit volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn en daarom geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven. |
|
Module 13 Anticonceptie
|
Geen substantiële financiële gevolgen |
De richtlijnmodule is getoetst op financiële gevolgen. Hieruit volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn en daarom geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven. |
|
Module 14 Screenen op orthopedische afwijkingen
|
Geen substantiële financiële gevolgen |
De richtlijnmodule is getoetst op financiële gevolgen. Hieruit volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn en daarom geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven. |
|
Module 15 Behandeling van orthopedische afwijkingen
|
Geen substantiële financiële gevolgen |
De richtlijnmodule is getoetst op financiële gevolgen. Hieruit volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn en daarom geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven. |
|
Module 16 Screenen op testiskanker
|
Geen substantiële financiële gevolgen |
De richtlijnmodule is getoetst op financiële gevolgen. Hieruit volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn en daarom geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven. |
|
Module 17 Urologische en nefrologische afwijkingen
|
Geen substantiële financiële gevolgen |
De richtlijnmodule is getoetst op financiële gevolgen. Hieruit volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn en daarom geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven. |
Methode ontwikkeling
Evidence based
Werkwijze
AGREE
Deze richtlijnmodule is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010).
Knelpuntenanalyse en uitgangsvragen
Tijdens de voorbereidende fase inventariseerde de werkgroep de knelpunten in de zorg voor kinderen met downsyndroom. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door kinderartsen, een jeugdarts, dermatoloog, orthoptist, oogarts en een verpleegkundig specialist tijdens een Invitational conference. Een verslag hiervan is opgenomen in de bijlagen.
Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroep concept-uitgangsvragen opgesteld en definitief vastgesteld.
Uitkomstmaten
Na het opstellen van de zoekvraag behorende bij de uitgangsvraag inventariseerde de werkgroep welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. Hierbij werd een maximum van acht uitkomstmaten gehanteerd. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.
Methode literatuursamenvatting
Een uitgebreide beschrijving van de strategie voor zoeken en selecteren van literatuur en de beoordeling van de risk-of-bias van de individuele studies is te vinden onder ‘Zoeken en selecteren’ onder Onderbouwing. De beoordeling van de kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt hieronder toegelicht.
Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs
De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/). De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding).
GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).
|
GRADE |
Definitie |
|
Hoog |
|
|
Redelijk |
|
|
Laag |
|
|
Zeer laag |
|
Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).
Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)
Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals aanvullende argumenten uit bijvoorbeeld de biomechanica of fysiologie, waarden en voorkeuren van patiënten, kosten (middelenbeslag), aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Deze aspecten zijn systematisch vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’ en kunnen (mede) gebaseerd zijn op expert opinion. Hierbij is gebruik gemaakt van een gestructureerd format gebaseerd op het evidence-to-decision framework van de internationale GRADE Working Group (Alonso-Coello, 2016a; Alonso-Coello, 2016b). Dit evidence-to-decision framework is een integraal onderdeel van de GRADE-methodiek.
Formuleren van aanbevelingen
De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. De werkgroep heeft bij elke aanbeveling opgenomen hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling zijn gekomen.
In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE-gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.
|
Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers |
||
|
|
Sterke aanbeveling |
Zwakke (conditionele) aanbeveling |
|
Voor patiënten |
De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet. |
Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet. |
|
Voor behandelaars |
De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen. |
Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren. |
|
Voor beleidsmakers |
De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid. |
Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen. |
Organisatie van zorg
In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijnmodule is expliciet aandacht geweest voor de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, mankracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van deze specifieke uitgangsvraag zijn genoemd bij de overwegingen. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van zorg.
Commentaar- en autorisatiefase
De conceptrichtlijnmodule zijn voorafgaand aan de commentaarfase voorgelegd aan de klankbordgroep. De conceptrichtlijnmodule werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en de patiëntorganisatie voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijnmodule aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijnmodule werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en patiëntorganisatie voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.
Literatuur
Agoritsas, T., Merglen, A., Heen, A. F., Kristiansen, A., Neumann, I., Brito, J. P., Brignardello-Petersen, R., Alexander, P. E., Rind, D. M., Vandvik, P. O., & Guyatt, G. H. (2017). UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ open, 7(11), e018593. https://doi.org/10.1136/bmjopen-2017-018593.
Alonso-Coello, P., Schünemann, H. J., Moberg, J., Brignardello-Petersen, R., Akl, E. A., Davoli, M., Treweek, S., Mustafa, R. A., Rada, G., Rosenbaum, S., Morelli, A., Guyatt, G. H., Oxman, A. D., & GRADE Working Group (2016a). GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ (Clinical research ed.), 353, i2016. https://doi.org/10.1136/bmj.i2016.
Alonso-Coello, P., Oxman, A. D., Moberg, J., Brignardello-Petersen, R., Akl, E. A., Davoli, M., Treweek, S., Mustafa, R. A., Vandvik, P. O., Meerpohl, J., Guyatt, G. H., Schünemann, H. J., & GRADE Working Group (2016b). GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ (Clinical research ed.), 353, i2089. https://doi.org/10.1136/bmj.i2089.
Brouwers, M. C., Kho, M. E., Browman, G. P., Burgers, J. S., Cluzeau, F., Feder, G., Fervers, B., Graham, I. D., Grimshaw, J., Hanna, S. E., Littlejohns, P., Makarski, J., Zitzelsberger, L., & AGREE Next Steps Consortium (2010). AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ: Canadian Medical Association journal = journal de l'Association medicale canadienne, 182(18), E839–E842. https://doi.org/10.1503/cmaj.090449.
Hultcrantz, M., Rind, D., Akl, E. A., Treweek, S., Mustafa, R. A., Iorio, A., Alper, B. S., Meerpohl, J. J., Murad, M. H., Ansari, M. T., Katikireddi, S. V., Östlund, P., Tranæus, S., Christensen, R., Gartlehner, G., Brozek, J., Izcovich, A., Schünemann, H., & Guyatt, G. (2017). The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. Journal of clinical epidemiology, 87, 4–13. https://doi.org/10.1016/j.jclinepi.2017.05.006.
Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. https://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/richtlijnontwikkeling.html
Neumann, I., Santesso, N., Akl, E. A., Rind, D. M., Vandvik, P. O., Alonso-Coello, P., Agoritsas, T., Mustafa, R. A., Alexander, P. E., Schünemann, H., & Guyatt, G. H. (2016). A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. Journal of clinical epidemiology, 72, 45–55. https://doi.org/10.1016/j.jclinepi.2015.11.017.
Schünemann, H., Brożek, J., Guyatt, G., et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.
Zoekverantwoording
Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.