Waar naar en hoe vaak moet aanvullende diagnostiek worden ingezet?

Frequentie van het monitoren van SLE na diagnose

Er zijn weinig studies in de medische literatuur die het mogelijk maken om een optimale frequentie vast te stellen voor de klinische en serologische monitoring van patiënten met SLE. Er zijn geen gerandomiseerde gecontroleerde studies (RCT’s) beschikbaar waarin verschillende monitoring strategieën vergeleken worden. Data uit verschillende cohort studies (Gladman, Ibañez, Ruiz, & Urowitz, 2013; Ibañez, Gladman, Touma, Nikpour, & Urowitz, 2011; Moroni et al., 2009; Nossent et al., 2010; Steiman, Gladman, Ibañez, & Urowitz, 2010) en aanbevelingen uit internationale richtlijnen (G. Bertsias et al., 2008; Guidelines, 1999; Mosca et al., 2010; Mosca et al., 2011) laten zien dat de frequentie van vervolgconsulten geïndividualiseerd moeten worden op basis van de ziekteactiviteit, ernst, SLE manifestaties, aanwezigheid van complicaties en beloop:

• Inactieve ziekte en “quiescent lupus”: voor patiënten met inactieve ziekte zonder eerdere renale manifestaties of orgaanschade (wat een toegenomen risico geeft op verdere actieve ziekte en schade) en voor patiënten die klinisch rustig zijn maar serologisch actief kan de frequentie van monitoring elke 6-12 maanden plaatsvinden, mits de behandeling stabiel is (Mosca et al., 2010).
• Milde activiteit of stabiele SLE: de EULAR beveelt aan om elke 6-12 maanden klinische en laboratorium onderzoeken uit te voeren bij patiënten zonder actieve ziekte of schade en zonder comorbiditeit (Mosca et al., 2011).
• Actieve en ernstige ziekte zal vaker gecontroleerd moeten worden. Consulten moeten initieel bijvoorbeeld iedere 4 weken plaats vinden. Wanneer de ziekteactiviteit meer onder controle komt, kan dit geleidelijk afgebouwd worden naar een evaluatie iedere 3 maanden. Vooral in de eerste jaren na diagnose blijft er altijd een risico op opvlamming en het ontstaan van schade, ook voor patiënten die vroege remissie bereiken (Moroni et al., 2009; Nossent et al., 2010).
• Speciale scenario’s:
  • Zwangere vrouwen met SLE: Over het algemeen komen ernstige opvlammingen niet vaak voor tijdens de zwangerschap en uitkomsten zijn zeer gunstig wanneer de ziekte inactief of stabiel mild/matig is vóór de zwangerschap (Tani et al., 2021). Vrouwen met SLE zullen tijdens deze periode vaker controles nodig hebben, afhankelijk van de klinische en immunologische kenmerken. Voor aanbevelingen ten aanzien van de frequentie van bezoeken wordt verwezen naar de NVR richtlijn ‘Medicatiegebruik bij inflammatoire reumatische aandoeningen rondom de zwangerschap’
  • Immunosuppressieve therapie: bij patiënten die beginnen met immunosuppressieve therapie (csDMARDs behalve hydroxychloroquine, en bDMARDs), dient de frequentie van bezoeken te worden aangepast volgens het lokale of nationale protocol voor monitoren van de specifieke medicatie (bijv. biologicals richtlijn). Wanneer deze therapieën afgebouwd of gestopt worden, dient de patiënt vaker gezien te worden gezien het risico op opvlamming.

Wat dient gemonitord te worden?

Het frequent monitoren van klinische uitingen, laboratoriumtests en eventueel specifiek aanvullend onderzoek is noodzakelijk om ziekteactiviteit, de ontwikkeling van chronische schade, comorbiditeit en bijwerkingen van medicatie op te sporen (G. Bertsias et al., 2008; Mosca et al., 2010; Nossent et al., 2010). Met betrekking tot laboratoriumtests, betreft het onder andere immunologische tests, deze zijn van belang voor de beoordeling van ziekteactiviteit, maar ook door hun voorspellende waarde van opvlammingen. Aanvullend onderzoek zoals beeldvorming van hart en longen (X- of CT-thorax), ECG en echocardiografie moeten worden verricht op indicatie (G. Bertsias et al., 2008; G. K. Bertsias et al., 2012) (zie Appendix I). Een ECG bij diagnose kan dienen om eventuele pre-existente ritmestoornissen aan te tonen en als referentie bij nieuwe afwijkingen.

Monitoring van auto-antistoffen en complement

Een geïsoleerde stijging van anti-dsDNA-antistoffen concentraties (Bootsma et al., 1995; Mirzayan, Schmidt, & Witte, 2000; Riboldi et al., 2005; Swaak, Groenwold, & Bronsveld, 1986; ter Borg, Horst, Hummel, Limburg, & Kallenberg, 1990; Tseng et al., 2006), is geassocieerd met een toename van ziekteactiviteit (M. Petri, Singh, Tesfasyone, & Malik, 2009) en in het bijzonder met renale flares (G. K. Bertsias et al., 2012). Echter, de specificiteit van een geïsoleerde stijging van concentratie van anti-ds-DNA antistoffen voor het voorspellen van flare is laag (Ho, 2001; Gensous, 2017).

Bovendien heeft ongeveer 40% van de patiënten met SLE geen anti-dsDNA-antistoffen, dus voor deze groep patiënten zijn ze niet bruikbaar voor het monitoren van ziekteactiviteit. De resultaten voor anti-dsDNA-antistoffen kunnen ook verschillen per assay. Hiervoor dient aandacht te zijn bij het monitoren.

De voorspellende waarde voor een flare, is veel hoger wanneer een stijging van concentratie van antistoffen van dsDNA (Bootsma et al., 1995; Mirzayan et al., 2000; Riboldi et al., 2005; Swaak et al., 1986; ter Borg et al., 1990; Tseng et al., 2006) samengaat met daling van C3/C4 (Ho, Barr, Magder, & Petri, 2001; Illei et al., 2002; Swaak et al., 1986; Tseng et al., 2006), vooral bij renale en hematologische manifestaties (G. K. Bertsias et al., 2012). Een daling van C3/C4 is meer voorspellend dan de absolute waarde (Gordon et al., 2018) Wij adviseren het met regelmatige intervallen gelijktijdig meten van concentraties van anti-dsDNA-antistoffen en C3 en C4.

De concentratie van anti-C1Q antistoffen heeft de sterkste correlatie met ziekteactiviteit, met name renale activiteit. Het meten van anti-C1q antistoffen wordt aanbevolen (Bock, Heijnen, & Trendelenburg, 2015; Fanouriakis A & et al., 2020).

Stabiele actieve serologie (verhoogde concentraties van anti-dsDNA en/of verlaagd C3/C4) zonder klinische kenmerken rechtvaardigt niet noodzakelijk behandeling, maar patiënten moeten nauwlettend worden gevolgd, waarbij individuele beslissingen moeten worden genomen om over- of onder behandeling te voorkomen (van Vollenhoven et al., 2014).

ANA-, anti-Sm-, anti-RNP-, anti-Ro- en anti-La-antistoffen moeten in principe eenmalig ten tijde van diagnose worden bepaald, aangezien de waardes niet fluctueren met de ziekteactiviteit. Hierna worden in de tekst anti-ro-antilichaam (Ro60 en anti-Ro52/TRIM21) benoemd als SSA-antistoffen en anti-La-antilichamen als SSB-antistoffen. Deze termen worden ook gehanteerd in andere NVR-richtlijnen.

Daarnaast moeten SSA-/SSB-antistoffen bij voorkeur nogmaals kort voor een voorgenomen zwangerschap worden bepaald, zie richtlijn Medicatiegebruik bij inflammatoire reumatische aandoeningen rondom de zwangerschap.

Antifosfolipidenantistoffen (Lupus anticoagulans (LAC), anticardiolipine IgG en IgM en anti-bèta-2 glycoporoteïne 1 IgG en IgM) moeten bij het stellen van de diagnose worden bepaald(Devreese et al., 2014; Pierangeli et al., 2011). Tevens dienen ze te worden bepaald, indien eerder negatief, in geval van een nieuwe arteriële of veneuze trombose, complicaties tijdens de zwangerschap of een andere nieuwe manifestatie die mogelijk een trombotische component heeft, evenals voorafgaand aan een geplande zwangerschap (Cervera et al., 2015; Danowski, de Azevedo, de Souza Papi, & Petri, 2009). Indien de test positief is, dient deze na 12 weken bevestigd te worden.

Hematologische en biochemische waarden

Lymfopenie en neutropenie komen vaak voor bij patiënten met SLE en zijn gerelateerd aan actieve ziekte (Kandane-Rathnayake et al., 2021). De attributie van cytopenieën aan SLE is eenvoudig voor het starten van behandeling, maar kan een uitdaging zijn na starten met immunosuppressieve therapie met potentiële myelosuppressieve effecten. Dit moet een aandachtspunt zijn bij het monitoren van patiënten die deze cytotoxische behandeling krijgen (zie, richtlijn biologicals).

Thrombocytopenie kan optreden bij een opvlamming, als onderdeel van chronische ziekteactiviteit of bij secundair antifosfolipidensyndroom. Daarnaast is het geassocieerd met orgaan manifestaties en een slechtere prognose (Zhao, Li, & Yang, 2010).

C-reactief proteïne (CRP), hoge waardes van CRP kunnen helpen differentieren tussen ziekteactiviteit en het bestaan van een (bacteriële) infectie, omdat over het algemeen bij ziekteactiviteit slechts een matige stijging van CRP optreedt. CRP is met name licht verhoogd bij bepaalde manifestaties zoals serositis of artritis. Een significant verhoogde CRP duidt eerder op een infectie en patiënten zullen hier daarom grondig op gescreend moeten worden (Amezcua-Guerra et al., 2011; Barnes et al., 2005; Becker, Waldburger, Hughes, & Pepys, 1980; Firooz et al., 2011; O'Neill et al., 2010; Rezaieyazdi et al., 2011).

Bezinking (BSE) is mogelijk een activiteitsbiomarker van SLE, maar heeft geen prognostische waarde. BSE-waardes zijn gerelateerd met ziekteactiviteit, PGA (Physician global assessment) maar ook met activiteit van nier-, gewrichts- en huidmanifestaties, hematologische afwijkingen en serositis. Daarentegen voorspellen veranderingen in BSE-waardes tussen twee bezoeken geen toekomstige ziekteactiviteit of opvlamming van de ziekte (Amezcua-Guerra et al., 2011; Stojan, Fang, Magder, & Petri, 2013). Bovendien kan een verhoogde BSE ook een weerspiegeling zijn van aanhoudende polyklonale hypergammaglobulinemie en maakt het geen onderscheid tussen ziekteactiviteit en infectie (Firooz et al., 2011). Op basis van expert consensus wordt aanbevolen bij inactieve SLE, gelijktijdig CRP en BSE elke 6-12 maanden te testen, en bij actievere ziekte tijdens elke bezoek (Mosca et al., 2010).

Urineonderzoek en serumcreatinine/eGFR dienen met vaste frequentie bepaald te worden, bij een actieve ziekte minimaal elke 3 maanden. Kwantificering van proteïnurie kan worden gedaan door middel van een spot urine eiwit/creatinine ratio of met de 24-uurs urine (Medina-Rosas, Yap, Anderson, Su, & Touma, 2016). Beide tests hebben een voorspellende waarde voor de aanwezigheid van lupus nefritis (G. Bertsias et al., 2008). De aanwezigheid van glomerulaire hematurie zonder andere verklaring (bijvoorbeeld infectie, menstruatiebloedverlies, calculi) of erytrocyten cilinders kan een voorspeller zijn van een dreigende opvlamming (Narváez et al., 2017). Bij patiënten met tekenen van lupus nefritis, zoals glomerulaire haematurie en/of cellulaire cilinders, of sterker wegend een proteïnurie >0.5 g/24 uur (of eiwit/creatinine ratio >500 mg/g) of een afname van de eGFR, zonder andere verklaring, bestaat de aanvullende diagnostiek in principe uit een nierbiopt (Fanouriakis A & et al., 2020). Herhaalde nierbiopten kunnen worden overwogen in geselecteerde gevallen van opvlamming of non-respons op immunosuppressieve of biologische therapie, om onderscheid te maken tussen aanhoudende activiteit en onomkeerbare schade. (Pagni et al., 2013).

Serumimmunoglobulinen meten voordat gestart wordt met geneesmiddelen zoals mycofenolaatmofetil (MMF), cyclofosfamide (CYC), rituximab (RTX) en belimumab (BEL) kan overwogen worden bij een voorgeschiedenis van recidiverende infecties. Deze middelen geven risico op het induceren van immunoglobuline-deficiëntie, hetgeen het risico op infectie kan verhogen. De eerste herhaalde meting van de serumimmunoglobulinen zou 3-6 maanden later moeten plaatsvinden en daarna elke 12 maanden controles (zie, richtlijn biologicals)

Creatininekinase (CK) dient bij de diagnose te worden bepaald en bij verdenking op of follow-up van myositis of myalgieën. Dit kan passen bij ziekteactiviteit of bijwerkingen van medicatie, specifiek statines (Plazak et al., 2011).

Monitoring op de ontwikkeling van comorbiditeit

Patiënten met SLE hebben een verhoogd risico op comorbiditeit zoals infecties, osteoporose, avasculaire necrose en specifieke maligniteiten en een verhoogd cardiovasculair risicoprofiel (Mosca et al., 2010). De meest voorkomende doodsoorzaken bij SLE zijn infecties en hart- en vaatziekten, gevolgd door maligniteiten (Chambers, Allen, Rahman, & Isenberg, 2009; Yee et al., 2015). Derhalve is het screenen op en het management van comorbiditeit een integraal onderdeel van de monitoring. (Mosca et al., 2010).

Het verhoogde cardiovasculaire risico is een veel voorkomende en belangrijke oorzaak van morbiditeit en mortaliteit bij patiënten met SLE. Versnelde atherosclerose wordt beschouwd als een van de belangrijkste oorzaken van hoge cardiovasculaire (CV-) mortaliteit. Atherosclerose bij SLE komt voort uit een interactie van klassieke CV risicofactoren en inflammatoire mediatoren (Magder & Petri, 2012). Bovendien leidt chronisch prednison gebruik tot verergering en toename van deze mechanismen. Het verhoogde cardiovasculaire risico is al op jonge leeftijd aanwezig, en clinici dienen hier regelmatig op te screenen (Fanouriakis et al., 2019). De juiste frequentie om het cardiovasculaire risico van patiënten met SLE te beoordelen is niet vastgesteld. Er zijn geen gevalideerde modellen om het CV risico te beoordelen bij patiënten met SLE. Daarom moet de risicostratificatie bij deze groep een geïndividualiseerde beoordeling omvatten. Het dient bij het stellen van de diagnose en daarna minimaal elke 12 maanden te worden beoordeeld (G. Bertsias et al., 2008; G. K. Bertsias et al., 2012; Mosca et al., 2010; van Vollenhoven et al., 2014). Er zijn geen RCT's die suggereren dat een intensievere screening, dan die wordt toegepast in de algemene populatie, de uitkomst bij patiënten met SLE verbetert. Om deze reden verwijst de werkgroep naar de richtlijn CVRM. Het monitoren van cholesterol en andere lipiden, en het waakzaam blijven voor en behandelen van de ontwikkeling van diabetes mellitus en kenmerken van het metabool syndroom (dat het CV risico kan verhogen, vooral bij patiënten die glucocorticoïden (GC’s) gebruiken), zijn belangrijk en zouden even effectief moeten zijn als in de algemene bevolking (Mosca et al., 2010; Parker et al., 2013). Een ander belangrijk aspect is voldoende beweging, zie ook Appendix I en module organisatie van zorg.

25(OH) vitamine D monitoring wordt aanbevolen, omdat 25(OH) vitamine D vaak laag is als gevolg van het vermijden van de zon en/of chronische nierziekte (Cusack et al., 2008). Vitamine D is nodig voor een optimale botgezondheid, vooral bij patiënten die chronische glucocorticoïdtherapie ondergaan en/of na de menopauze (Jacobs et al., 2013).

De risico op enkele types van maligniteit (non-Hodgkin-lymfoom, Hodgkin-lymfoom, vulvale kanker, longkanker en schildklierkanker) is iets verhoogd bij patiënten met SLE (gestandaardiseerde incidentieratio 4.39, 2.28, 3.78, 1.30 en 1.76) (S. Bernatsky et al., 2008; S. Bernatsky et al., 2013). Echter, het huidige begrip over de pathogenetische mechanismen die deze link tussen maligniteit en SLE kunnen verklaren is beperkt. Routinematige screening op maligniteit buiten het bevolkingsonderzoek wordt niet geadviseerd bij patiënten met SLE.

Patiënten met SLE hebben geen hogere incidentie van infectie door HIV, HBV of HCV. Vanwege de risico's van reactivering van latente infecties na immunosuppressieve therapie, vooral met GC’s in hoge doses, moeten patiënten binnen bepaalde risicogroepen gescreend worden op chronische infecties zoals HIV, HBV en HCV voordat deze geneesmiddelen worden toegediend. (Mosca et al., 2010).
Daarnaast is het belangrijk om patiënten te attenderen op het belang van deelname aan bevolkingsonderzoeken naar baarmoederhalskanker, vanwege het verhoogde risico op HPV-geassocieerde cervicale dysplasie (Wadström, 2017; Kim, 2015; Zard, 2014).

Waarden en voorkeuren van patiënten (en evt. hun verzorgers)

Het uitvoeren van extra controles is belangrijk voor patiënten om te monitoren op bijv. comorbiditeit. Indien er sprake is van een comorbiditeit, kan een patiënt tijdig worden doorverwezen. Het is van belang dat het doel van de extra controles wordt uitgelegd aan patiënten. De frequentie van de controles en de plaats waar dit wordt uitgevoerd dient bij voorkeur overlegd te worden met patiënten. Wanneer controles plaats kunnen vinden in een nabijgelegen ziekenhuis (op één dag), zal dit de voorkeur hebben.

Kosten (en middelenbeslag)

Het adequate beoordelen en monitoren van patiënten met SLE zal de werkzaamheid, effectiviteit en veiligheid in het klinische praktijk verbeteren. Tegelijkertijd zal de efficiëntie toenemen, waardoor onnodige aanvullende testen worden vermeden.

Aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie

Het is van belang om in acht te nemen dat het aanvullend onderzoek dat wordt toegepast bij het monitoren van patiënten, geïndividualiseerd moet worden op basis van klinische manifestaties en serologische kenmerken van de ziekte. Tevens moeten deze onderzoeken en de frequentie van deze onderzoeken aangepast worden aan de klinische situatie. Deze aanbevelingen zijn erop gericht om de behandelaar een handvat te geven met betrekking op de minimale diagnostiek.

Rationale van de aanbeveling

Het is belangrijk om patiënten met SLE regelmatig te controleren om de ziekteactiviteit, het ontstaan van chronische schade, aanwezigheid van comorbiditeit en complicaties in het kader van medicatiegebruik te monitoren. Het interval van de controle moet worden aangepast op de individuele en klinische situatie. Op basis van internationale richtlijnen en klinische ervaring is de werkgroep van mening dat aanbevelingen over de frequentie van de controles in verschillende situaties geformuleerd kunnen worden.

Als de diagnose SLE is gesteld, zal een patiënt in principe onder de chronische zorg van een reumatoloog of internist vallen. Aangezien de ziekte een zeer heterogeen beloop heeft, zullen de controles die herhaaldelijk worden uitgevoerd per patiënt zeer verschillend zijn. Het monitoren van deze patiënten, en daarmee de aanvraag van aanvullend onderzoek, is geïndividualiseerd en wordt aangepast aan de verschillende klinische situaties (bijv. verdenking ‘opvlammingen’, zwangerschap, etc.). Meerdere internationale richtlijnen adviseren wat, hoe en wanneer aanvullend onderzoek (ten minste) moet worden aangevraagd om ondersteuning te bieden bij de beoordeling van de ziekteactiviteit, maar ook bij de evaluatie van eventuele comorbiditeit. De werkgroep heeft op basis van deze richtlijnen, lokale expertise vanuit de Nederlandse situatie en consensus binnen de werkgroep de volgende aanbevelingen geformuleerd.