Uitgangsvraag

Wat is het effect van verschillende typen antipsychotica op de QTc-tijd bij patiënten ouder dan 70 jaar met een delier?

Aanbeveling

Rationale/ balans tussen de argumenten voor en tegen de interventie

Er is geen wetenschappelijk bewijs gevonden voor klinisch relevante verschillen in het optreden van QTc-verlenging bij het gebruik van de veelgebruikte antipsychotica haloperidol, risperidon, olanzapine, clozapine en quetiapine voor de behandeling van het delier bij ouderen. De werkgroep ziet dan ook geen reden om op basis van QTc-verlengend potentieel een voorkeur uit te spreken voor een van de bovengenoemde antipsychotica.

 

Kies het antipsychoticum niet op basis van het QTc-verlengend potentieel, maar volg de aanbevelingen in de module Medicamenteuze behandeling van delier uit de richtlijn ‘Delier bij volwassenen’.

Inleiding

Patiënten met een delier met veel verbale en/of motorische onrust worden symptomatisch behandeld met haloperidol, risperidon of olanzapine in lage dosis (conform de multidisciplinaire richtlijn delier bij volwassenen uit 2013) (NVKG, 2013). Soms wordt ook ter voorkoming van een delier haloperidol voorgeschreven vooral bij patiënten die eerder een ernstig delier doormaakten, hoewel hiervoor weinig wetenschappelijke onderbouwing bestaat. Bij patiënten met M. Parkinson of Lewy Body dementie is haloperidol gecontra-indiceerd en is clozapine eerste keus. Van antipsychotica is bekend dat ze geassocieerd zijn met QTc-tijd verlenging. Mogelijk bestaan er verschillen tussen verschillende typen antipsychotica en de mate van QTc-tijd verlenging die zij genereren.

Conclusies

Gemiddelde QTc-tijd

Zeer laag

GRADE

Het is onduidelijk of haloperidol leidt tot een langere gemiddelde QTc-tijd in oudere patiënten met (hoog risico op) een delier.

 

Bronnen: (Blom, 2015)

 

Beloop van QTc-tijd

Zeer laag

GRADE

Het is onduidelijk of haloperidol leidt tot een ongunstig beloop in QTc-tijd in oudere patiënten met (hoog risico op) een delier.

 

Bronnen: (Blom, 2015)

 

Torsade de Pointes

Zeer laag

GRADE

Het is onduidelijk of haloperidol is geassocieerd met een verhoogd risico op Torsade de Pointes in oudere patiënten met (hoog risico op) een delier.

 

Bronnen: (Blom, 2015)

 

Mortaliteit, binnen 7 dagen na start toediening haloperidol

Zeer laag

GRADE

Het is onduidelijk of haloperidol leidt tot een verhoogde mortaliteit binnen 7 dagen na start toediening in oudere patiënten met (hoog risico op) een delier.

 

Bronnen: (Park, 2018)

 

Mortaliteit, 30 dagen na start toediening

Laag

GRADE

Er lijkt geen verband te bestaan tussen quetiapine en 30-dagen mortaliteit in oudere patiënten met (hoog risico op) een delier.

 

Bronnen: (Tahir, 2010)

Samenvatting literatuur

Beschrijving studies

In een observationele studie van Blom (2015) werden 89 patiënten geïncludeerd die een heupoperatie ondergingen. 39 patiënten (21% man, gemiddelde leeftijd (SD): 88,1 (5,5)) kregen vlak voor de operatie haloperidol voorgeschreven in een mediane dosering van 1 mg oraal, de andere patiënten (n=54, 25% mannen, gemiddelde leeftijd (SD): 81,1 (16,3) kregen geen antipsychoticum voorgeschreven. De onderzoekers vergeleken de QTc-tijd van de ECG’s afgenomen voor de operatie en voor haloperidol was voorgeschreven (T0) met de QTc-tijd van de ECG’s die op 1 tot 3 dagen (T1) en 4 tot 6 dagen (T2) na de operatie waren afgenomen. Een normale QTc-tijd werd in de studie gedefinieerd als ≤430 ms bij mannen en ≤450 ms bij vrouwen; borderline als 431 tot 450 ms bij mannen en 451 tot 470 ms bij vrouwen en een abnormale QTc-tijd bij mannen >450 ms bij mannen en >470 ms bij vrouwen.

 

In een observationele cohortstudie van Park (2018) werd in een grote database van meer dan 700 ziekenhuizen patiënten geselecteerd die waren opgenomen in verband met een acuut myocardinfarct en kortdurend werden behandeld met orale antipsychotica. 1.659 patiënten met een gemiddelde leeftijd van 77,0 jaar (SD: 11,4) kregen haloperidol voorgeschreven welke werden vergeleken met 1.659 gematchte patiënten met een gemiddelde leeftijd van 78,8 jaar (SD: 11,8) die atypische antipsychotica kregen voorgeschreven. De atypische antipsychotica bestonden voor 90% uit olanzapine, quetiapine. Er werden geen doseringen vermeld.

 

In de RCT van Tahir (2010) werden patiënten met een delier gerandomiseerd naar 10 dagen quetiapine (n=21) of placebo (n=21). Patiënten kregen tenminste éénmaal per dag oraal 25 mg, wat kon worden opgeschaald naar 175 mg in verschillende dosissen.

 

Resultaten

Gemiddelde QTc-tijd (cruciaal)

Eén studie (Blom, 2015) onderzocht de associatie tussen haloperidol (wel haloperidol n=39, geen haloperidol n=50) en gemiddelde QTc-tijd. 4-6 dagen na de operatie was de gemiddelde QTc-tijd hoger in de groep patiënten welke haloperidol kregen voorgeschreven, echter deze verhoging was niet significant (p=0,2) en het is niet bekend hoeveel hoger de gemiddelde QTc-tijd was.

 

Bewijskracht van de literatuur

Vanwege het studiedesign is de uitgangspositie van de bewijskracht ‘laag’, de bewijskracht komt uit op ‘zeer laag’. De bewijskracht voor de uitkomstmaat gemiddelde QTc-tijd is met 3 niveaus verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (risk of bias) en het geringe aantal patiënten (imprecisie, 2 graderingen voor aftrekken).

 

Beloop van QTc-tijd (cruciaal)

Eén studie (Blom, 2015) onderzocht de associatie tussen haloperidol (wel haloperidol n=24, geen haloperidol n=54) en het beloop van QTc-tijd (normaal/ borderline/abnormaal op T0, T1 en T2). Een mixed model analyse waarin gecorrigeerd werd voor mogelijke verstorende variabelen liet geen verschil zien in het beloop van QTc-tijd bij patiënten die wel of geen haloperidol voorgeschreven kregen (p=0,4).

 

Bewijskracht van de literatuur

Vanwege het studiedesign is de uitgangspositie van de bewijskracht ‘laag’, de bewijskracht komt uit op ‘zeer laag’. De bewijskracht voor de uitkomstmaat beloop van QTc-tijd is met 2 niveaus verlaagd gezien het geringe aantal patiënten (imprecisie, 2 graderingen voor aftrekken).

 

Torsade de Pointes (belangrijk)

Eén studie (Blom, 2015) onderzocht de associatie tussen haloperidol (wel haloperidol n=24, geen haloperidol n=54) en Torsade de Pointes. In deze studie werden geen gevallen van Torsade de Pointes gerapporteerd.

 

Bewijskracht van de literatuur

Vanwege het studiedesign is de uitgangspositie van de bewijskracht ‘laag’, de bewijskracht komt uit op ‘zeer laag’. Vanwege het studiedesign is de uitgangspositie van de bewijskracht ‘laag’. De bewijskracht voor de uitkomstmaat Torsade de Pointes is met 2 niveaus verlaagd gezien het geringe aantal patiënten (imprecisie, 2 graderingen voor aftrekken).

 

Mortaliteit (belangrijk)

Twee studies (Park, 2018;Tahir, 2010) onderzochten de associatie tussen antipsychotica en mortaliteit.

 

In de studie van Park (2018) bestaand uit 1.659 patiënten met voorgeschreven haloperidol en 1.659 gematchte patiënten met voorgeschreven atypische antipsychotica werd een cox proportional hazard analyse uitgevoerd naar de mortaliteit binnen zeven dagen in het ziekenhuis. De gecorrigeerde hazard ratio (HR) was het hoogst op dag één (HR 3,28, 95% betrouwbaarheidsinterval (BI) 1,75 tot 6,23) en nam daarna met 19% per dag af tot dag 3 (HF 1,72, 95% BI 2,18 tot 2,31). Vanaf dag 5 werd er geen klinisch relevant of significant verhoogd risico meer aangetoond (HR 1,12, 95% BI 0,79 tot 1,59).

 

De studie van Tahir (2010) onderzocht de associatie tussen quetiapine (quetiapine n=21 en placebo n=21) en mortaliteit na 30 dagen. In de interventiegroep waren er vier overledenen en drie in de placebogroep hetgeen niet significant van elkaar verschilde p>0,05).

 

Bewijskracht van de literatuur

Mortaliteit, binnen 7 dagen na start toediening: haloperidol

Vanwege het studiedesign is de uitgangspositie van de bewijskracht ‘laag’, de bewijskracht komt uit op ‘zeer laag’. De bewijskracht voor haloperidol in relatie tot mortaliteit is met 1 niveau verlaagd gezien het geringe aantal patiënten (imprecisie, 1 gradering voor aftrekken).

 

Mortaliteit, 30 dagen na start toediening: quetiapine

Vanwege het studiedesign is de uitgangspositie van de bewijskracht ‘hoog’, de bewijskracht komt uit op ‘laag’. De bewijskracht voor de uitkomstmaat 30-dagen mortaliteit is met 2 niveaus verlaagd gezien het geringe aantal patiënten (imprecisie, 2 graderingen voor aftrekken).

Zoeken en selecteren

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag:

Wat is het effect van verschillende typen antipsychotica op de QTc-tijd bij patiënten ouder dan 70 jaar met een delier?

 

PICO

P: patiënten ouder dan 70 jaar met (hoog risico op) een delier, niet zijnde een alcoholontrekkingsdelier, die kortdurend antipsychotica gebruiken;

I: antipsychotica: haloperidol, risperidone, olanzapine, clozapine en quetiapine;

C: haloperidol, risperidone, olanzapine, clozapine, quetiapine en/ of placebo;

O: QTc-tijd, Torsade de Pointes, acuut cardiale dood, mortaliteit.

 

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep achtte QTc-tijd, Torsade de Pointes, acute cardiale dood voor de besluitvorming cruciale uitkomstmaten. De werkgroep achtte mortaliteit voor de besluitvorming een belangrijke uitkomstmaat.

 

De werkgroep definieerde niet a priori de genoemde uitkomstmaten, maar hanteerde de in de studies gebruikte definities.

 

Klinisch relevant verschil

De werkgroep definieerde een QTc-interval groter dan 500 ms, of een toename van het QTc-interval met meer dan 60 ms als een klinisch (patiënt) relevant verschil.

 

Zoeken en selecteren (Methode)

In de databases Medline (via OVID) en Embase (via Embase.com) is op 18 maart 2018 met relevante zoektermen gezocht naar studies over patiënten met een delier die kortdurend werden behandeld met antipsychotica. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 435 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria:

  • primair vergelijkend onderzoek;
  • gepubliceerd tussen 2000 en april 2018;
  • Artikel full-tekst beschikbaar in het Engels of Nederlands;
  • patiënten ouder dan 70 jaar met een (hoog risico op een) delier;
  • patiënten werden kortdurend met een antipsychoticum behandeld;
  • vergelijking tussen twee verschillende antipsychotica of de vergelijking tussen antipsychoticum en placebo
  • beschrijving van ten minste één uitkomstmaat
  • exclusie: IC-patiënten en patiënten met een pacemaker;
  • setting: tweede lijn of instelling voor langdurig verblijf.

 

Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 17 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden 16 studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording), en één studie definitief geselecteerd. Daarnaast werden nog twee studies geselecteerd: één via cross-referencing gevonden en één studie was bij de werkgroep bekend en is vlak na de zoekactie gepubliceerd.

 

Drie onderzoeken zijn opgenomen in de literatuuranalyse. De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidencetabellen. De beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) is opgenomen in de risk of bias tabellen.

Referenties

  1. Blom MT, Jansen S, de Jonghe A, van Munster BC, et al. In-Hospital Haloperidol Use and Perioperative Changes in QTc-Duration. J Nutr Health Aging. 2015 May;19(5):583-9.
  2. Chung AK, Chua SE. Effects on prolongation of Bazett's corrected QT interval of seven second-generation antipsychotics in the treatment of schizophrenia: a meta-analysis. J Psychopharmacol. 2011 May;25(5):646-66.
  3. Hasnain M, Vieweg WV. QTc interval prolongation and torsade de pointes associated with second-generation antipsychotics and antidepressants: a comprehensive review. CNS Drugs. 2014 Oct;28(10):887-920.
  4. Nederlandse Vereniging voor Klinische Geriatrie. Richtlijn Delier bij Volwassenen. 2013
  5. Page VJ, Ely EW, Gates S, Zhao XB, et al. Effect of intravenous haloperidol on the duration of delirium and coma in critically ill patients (Hope-ICU): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Respir Med. 2013 Sep;1(7):515-23.
  6. Leucht S, Cipriani A, Spineli L, Mavridis D, et al. Comparative efficacy and tolerability of 15 antipsychotic drugs in schizophrenia: a multiple-treatments meta-analysis. Lancet. 2013 Sep 14;382(9896):951-62.
  7. van Noord C, Straus SM, Sturkenboom MC, Hofman A, et al. Psychotropic drugs associated with corrected QT interval prolongation. J Clin Psychopharmacol. 2009 Feb;29(1):9-15.
  8. Tahir TA, Eeles E, Karapareddy V, Muthuvelu P, et al. A randomized controlled trial of quetiapine versus placebo in the treatment of delirium. J Psychosom Res. 2010 Nov;69(5):485-90.

Evidence tabellen

Evidence table for intervention studies (randomized controlled trials and non-randomized observational studies (cohort studies, case-control studies, case series))1

This table is also suitable for diagnostic studies (screening studies) that compare the effectiveness of two or more tests. This only applies if the test is included as part of a test-and-treat strategy – otherwise the evidence table for studies of diagnostic test accuracy should be used.

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics 2

Intervention (I)

Comparison / control (C) 3

Follow-up

Outcome measures and effect size 4

Comments

Blom, 2015

Type of study:

Observational cohort study

 

Setting:

Tertiary university teaching-hospital.

 

Country: Netherlands

 

Source of funding: “Dr. Tan was supported by the Netherlands Organization for Scientific

Research (NWO, grant ZonMW Vici 918.86.616), the Dutch Medicines Evaluation Board

(MEB/CBG), the European Community’s Seventh Framework Programme (FP7/2007-

2013) under grant agreement nr. 241679 - the ARITMO project, and BBMRI-NL, a

research infrastructure financed by the Dutch government (NWO 184-021-007). M. Blom

was supported by Cardiovascular Research Netherlands (CVON: PREDICT, grant nr 2012-

10). Grant for ‘The effects of melatonin versus placebo on delirium in hip fracture patients’

trial (MAPLE): ZonMw, no. 311020301”

 

“Sponsor’s role: none”

Inclusion criteria:

This study used data from a RCT which randomized patients to

Melatonin versus placebo in hip fracture patients

 

Patients were selected

for the present study if a pre-operative and at least one postoperative

ECG were made. In all trial participants, a preoperative

ECG (T0) was performed. Prospective gathering of

post-operative ECGs started in December 2011 at 1-3 days (T1)

and/or 4-6 days (T2). To enlarge our study population, enrolled

patients from the academic hospital before December 2011

were also included (retrospectively) if clinical post-operative

ECGs had been performed.

 

Exclusion criteria:

Patients who had pacemaker beats or

whose QTc-duration could not be reliably measured

 

N total at baseline:

Intervention:

Control:

 

Important prognostic factors2:

Age

I: 88

C:81 years, p=0.046

 

QTc

I: mean 442.8 (34.9)

C: 446.2 (33.4) p=0.683

 

Delirium

I:71%

C19%

P<0.001

 

Groups comparable at baseline? No

Use of haloperidol shortly before T1 (post-operative ECG), but no use at T0 (time of pre-operative ECG). Median daily dose was 1 mg (IQR 0.78-

1.29). All administered orally

 

 

 

Did not receive haloperidol at any time

 

 

Length of follow-up:

4 to 6 days

 

Loss-to-follow-up:

n.a.

 

Incomplete outcome data:

n.a.

 

 

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

 

QTc

Unadjusted data showed that mean QTc was higher at T2 in patients using haloperidol, but this elevation was significant (p=0.178).

 

When stratified according

to pre-operative QTc-interval (normal, borderline, abnormal)

the pattern of perioperative QTc-change was not different

for patients with or without haloperidol use. However, at T2, numbers per group after stratification were too small to make meaningful comparisons.

 

Adjusted data:

Mixed models analysis showed that, after adjusting for

relevant covariates (sex and QRS-duration), the course of

changes in QTc-duration was not significantly different

between patients with or without haloperidol use (p=0.351).

 

Use of other QTc-prolonging medication also did not

significantly influence the perioperative course of QTcd uration.

 

Torsade de Pointes (TdP)

There were no cases of TdP

 

 

Six percent used other QTc

prolonging drugs: citalopram (n=5), sotalol (n=4), flecainide

(n=3) and amiodarone (n=3).

 

 

“Use of other QTc-prolonging medication also did not

significantly influence the perioperative course of QTcduration.”

 

 

“Eight patients (9%) developed potentially dangerous QTc prolongation

post-surgery, three (38%) of whom had a normal

before-surgery QTc-duration. In five patients, QTc-duration

increased to >500 ms.”

  • However, authors do not report whether these patients received haloperidol.

Tahir, 2010

Type of study:

RCT

 

Setting: medical, surgical and orthopedic wards at the University

Hospital of Wales

 

Country: Whales

 

Source of funding: “This is an investigator initiated study. In terms

of the Clinical Trials Directive, AstraZeneca UK has legally sponsored and

provided funding for recruitment of a research assistant and trial medication.”

Inclusion criteria: Patients with delirium. An attempt was

made to recruit those who met the DSM-IV criteria for

delirium on the same day if they had a DRS-R-98 total score

of 15 or more.

 

Exclusion criteria:

Individuals with major pre-existing cognitive

deficits, alcohol withdrawal, pre-existing psychosis, substance

dependence, inability to comply with the constraints of the trial, or who were on medication that interacted with

quetiapine were excluded from the study.

 

N total at baseline:

Intervention= haloperidol: 24

Control= no haloperidol: 52

 

Important prognostic factors2:

I: mean QTc 442.8 (34.9)

C: 446.2 (33.4) p=0.683

 

Sex:

I: % M

C: % M

 

Groups comparable at baseline?

Flexible dosing regimen of 25mg once daily oral

quetiapine

to a maximum daily dose of 175 mg in divided doses. The dose of

quetiapine was only increased if the DRS-R-98 and clinical

condition did not show any improvement.

 

 

 

 

Placebo tablet with dose titration of 25

mg/day to a maximum daily dose of 175 mg in divided doses. The dose of

quetiapine was only increased if the DRS-R-98 and clinical

condition did not show any improvement.

 

 

Length of follow-up:

30 days

 

Incomplete outcome data:

Intervention: 5 (24%)

Reasons (describe)

3 deaths

1 adverse event

1 doctor stopped medication

 

Control:

N (%) 8 (35)

Reasons (describe)

1 discontinued after randomisation but before placebo treatment

1 death

2 not willing to continue

1 non compliance

1 aspiration risk

1 medication not given

1 cerebrovascular event

 

 

 

Mortality<30 days

I: 4/21

C: 3/21

p>0.05

 

Park, 2018

Type of study:

Cohort study in database

 

Setting: hospital database

 

Country: US

 

Source of funding: “DHK and BTB are consultants to the Alosa Foundation, a nonprofit

educational organization with no relationship to any drug or

device manufacturers; EP is consultant to Aetion; there are no other

relationships or activities that could appear to have influenced the

submitted work.”

Inclusion criteria:

patients aged 18 or

older admitted to hospital with a primary diagnosis

for acute myocardial infarction

received one of the four

antipsychotics commonly used in hospital—namely,

haloperidol, olanzapine, quetiapine, or risperidone

 

Exclusion criteria:

patients who

received a coronary artery bypass graft

 

N total at baseline:

Intervention= haloperidol:

1,668 patients

Control= atypical antipsychotica:

4,910 patients

 

Important prognostic factors2:

For example

age ± SD:

I: 77.0 (11.4)

C: 76.8 (11.8)

 

Sex:

I: 53.4%

C: 51.7%

 

Groups comparable at baseline? Yes, matched

Describe intervention:

Received oral haloperidol for 2.4 (3.4) days

 

 

 

 

Describe control:

Received oral atypical antipsychotics for 3.7 (4.2) days. Olanzapine, quetiapine, and risperidone together

comprised more than 90% of all atypical antipsychotic

use in the study population.

 

 

Length of follow-up:

7 a days

 

 

Loss-to-follow-up:

Hospital discharge

Intervention: 651 (39.2)

Control: 625 (37.7)

 

Incomplete outcome data:

Intervention:

N (%)

Reasons (describe)

 

Control:

N (%)

Reasons (describe)

 

 

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

 

Mortality

Mortality (1-4 days)

The adjusted hazard ratio was the largest on the day of antipsychotic initiation (3.28, 1.75

to 6.23) and decreased by 19% each day.

 

Mortality (from day 5)

By day 5, an

increased risk was no longer evident (HR 1.12, 95% CI0.79 -1.59)

 

 

“We did not require a recorded diagnosis of delirium since delirium is known to be under-recorded in medical records and the sensitivity of ICD-9 diagnoses can be as low as 3%.27 28 Instead, we considered the initiation of antipsychotic treatment in the absence of a pre-existing psychiatric diagnosis as an indication of delirium.”

  1. Prognostic balance between treatment groups is usually guaranteed in randomized studies, but non-randomized (observational) studies require matching of patients between treatment groups (case-control studies) or multivariate adjustment for prognostic factors (confounders) (cohort studies); the evidence table should contain sufficient details on these procedures.
  2. Provide data per treatment group on the most important prognostic factors ((potential) confounders).
  3. For case-control studies, provide sufficient detail on the procedure used to match cases and controls.
  4. For cohort studies, provide sufficient detail on the (multivariate) analyses used to adjust for (potential) confounders.

 

Risk-of-bias-assessment

Risk of bias table for intervention studies (observational: non-randomized clinical trials, cohort and case-control studies)

Study reference

 

 

(first author, year of publication)

Bias due to a non-representative or ill-defined sample of patients?1

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to insufficiently long, or incomplete follow-up, or differences in follow-up between treatment groups?2

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to ill-defined or inadequately measured outcome ?3

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate adjustment for all important prognostic factors?4

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Blom, 2015

Unlikely

Unlikely

Unlikely

Unlikely

Park, 2018

Unlikely

Unlikely

Unlikely

Unlikely

  1. Failure to develop and apply appropriate eligibility criteria: a) case-control study: under- or over-matching in case-control studies; b) cohort study: selection of exposed and unexposed from different populations.
  2. 2 Bias is likely if: the percentage of patients lost to follow-up is large; or differs between treatment groups; or the reasons for loss to follow-up differ between treatment groups; or length of follow-up differs between treatment groups or is too short. The risk of bias is unclear if: the number of patients lost to follow-up; or the reasons why, are not reported.
  3. Flawed measurement, or differences in measurement of outcome in treatment and control group; bias may also result from a lack of blinding of those assessing outcomes (detection or information bias). If a study has hard (objective) outcome measures, like death, blinding of outcome assessment is not necessary. If a study has “soft” (subjective) outcome measures, like the assessment of an X-ray, blinding of outcome assessment is necessary.
  4. Failure to adequately measure all known prognostic factors and/or failure to adequately adjust for these factors in multivariate statistical analysis.

 

Risk of bias table for intervention studies (randomized controlled trials)

Study reference

 

 

 

(first author, publication year)

Describe method of randomisation1

Bias due to inadequate concealment of allocation?2

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of participants to treatment allocation?3

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of care providers to treatment allocation?3

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of outcome assessors to treatment allocation?3

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to selective outcome reporting on basis of the results?4

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to loss to follow-up?5

 

 

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to violation of

intention to treat analysis?6

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Tahir, 2010

Computer-generated randomization codes

Unlikely

Unlikely

Unlikely

Unlikely

Unlikely

 

Likely

Unlikely

  1. Randomisation: generation of allocation sequences have to be unpredictable, for example computer generated random-numbers or drawing lots or envelopes. Examples of inadequate procedures are generation of allocation sequences by alternation, according to case record number, date of birth or date of admission.
  2. Allocation concealment: refers to the protection (blinding) of the randomisation process. Concealment of allocation sequences is adequate if patients and enrolling investigators cannot foresee assignment, for example central randomisation (performed at a site remote from trial location) or sequentially numbered, sealed, opaque envelopes. Inadequate procedures are all procedures based on inadequate randomisation procedures or open allocation schedules.
  3. Blinding: neither the patient nor the care provider (attending physician) knows which patient is getting the special treatment. Blinding is sometimes impossible, for example when comparing surgical with non-surgical treatments. The outcome assessor records the study results. Blinding of those assessing outcomes prevents that the knowledge of patient assignement influences the proces of outcome assessment (detection or information bias). If a study has hard (objective) outcome measures, like death, blinding of outcome assessment is not necessary. If a study has “soft” (subjective) outcome measures, like the assessment of an X-ray, blinding of outcome assessment is necessary.
  4. Results of all predefined outcome measures should be reported; if the protocol is available, then outcomes in the protocol and published report can be compared; if not, then outcomes listed in the methods section of an article can be compared with those whose results are reported.
  5. If the percentage of patients lost to follow-up is large, or differs between treatment groups, or the reasons for loss to follow-up differ between treatment groups, bias is likely. If the number of patients lost to follow-up, or the reasons why, are not reported, the risk of bias is unclear
  6. Participants included in the analysis are exactly those who were randomized into the trial. If the numbers randomized into each intervention group are not clearly reported, the risk of bias is unclear; an ITT analysis implies that (a) participants are kept in the intervention groups to which they were randomized, regardless of the intervention they actually received, (b) outcome data are measured on all participants, and (c) all randomized participants are included in the analysis.

 

Tabel Exclusie na het lezen van het volledige artikel

Auteur en jaartal

Redenen van exclusie

Wang, 2005

Indicatie antipsychotica onduidelijk

Cole, 2017

Patientengroep te jong en uiteenlopende indicaties

Meehan, 2001

Patiëntengroep te jong

Ozbolt, 2008

Narrative review

Tollefson, 2000

Narrative review

Duprey, 2016

Letter tot he editor

Meehan, 2001

Studiepopulatie te jong en andere indicatie

Danielsson, 2016

Niet naar ouderen met delier

Cheung, 2015

Of opgenomen patienten met iv haloperidol juist worden gemonitord

Warnier, 2015

Ook in subgroepanalyse niet naar juiste patiëntengroep

Huang, 2014

Case study

Spiegel, 2011

Case study en narrative review

Mukherji, 2011 

Case report

Vieweg, 2009

Ook in subgroepanalyse niet naar juiste patiëntengroep

Hassaballa, 2003 

Expert opinion

Yerrabolu, 2000 

Ook in subgroepanalyse niet naar juiste patiëntengroep

Overwegingen

Er is weinig wetenschappelijk onderbouwd bewijs gevonden of er een verschil bestaat tussen verschillende typen antipsychotica, voorgeschreven voor de behandeling van een delier bij ouderen, en het optreden van QTc-verlenging, TdP en acute hartdood. De gevonden literatuur was van lage tot zeer lage bewijskracht.

 

In een review uit 2014 (Hasnain, 2014) wordt er een vergelijking gemaakt tussen verschillende antipsychotica en het optreden van QTc-verlenging en TdP. De studiepopulatie bestond echter niet specifiek uit ouderen en ook de indicatie was niet alleen delier. Uit deze review bleek dat clozapine en quetiapine in therapeutische doseringen weliswaar geassocieerd zijn met een statistisch significante verlenging van het QTc-verlenging, maar dat een klinisch relevante QTc-verlening van meer dan 480 msec of een toename van de QTc-tijd met meer dan 60 msec zeer zeldzaam is. Olanzapine en risperidon leken slechts een zeer bescheiden effect op het QTc-interval in te hebben. In geen van de studies die onderzocht waren in deze review traden TdP op. Uit case-reports blijkt dat TdP op kunnen treden zelfs bij een bescheiden verlenging van de QTc-tijd en bij therapeutische doseringen van antipsychotica. In al deze gevallen was er echter sprake van de aanwezigheid van andere risicofactoren voor het optreden van QTc-verlenging, zoals het gebruik van andere QTc-verlengende medicatie.

 

In een review van Leucht (2013) is onder andere gekeken naar QTc-verlengend potentieel van verschillende oraal toegediende antipsychotica bij patiënten met schizofrenie. Hieruit bleek dat haloperidol, quetiapine, olanzapine en risperidon slechts een mild QT-verlengend effect hebben. Hierbij varieerden de doseringen van haloperidol tussen 5 tot 20 mg per dag, voor olanzapine tussen 10 tot 30 mg per dag, quetiapine 400 tot 1000 mg/dag en risperidon tussen 4 tot 8,5 mg/dag. Dit zijn doseringen die over het algemeen hoger zijn dan in de praktijk voorgeschreven wordt aan oudere patiënten met een delier.

 

Chung (2011) vond vergelijkbare resultaten in hun meta-analyse naar het effect van QTc-verlenging bij zeven verschillende antipsychotica gebruikt in de behandeling voor schizofrenie. Er werd geen significant effect gevonden op QTc-tijd bij olanzapine en risperidon. Voor quetiapine kon door incomplete data geen meta-analyse uitgevoerd worden. Haloperidol en clozapine werden niet onderzocht.

 

In 2009 is een longitudinale prospectieve cohortstudie (van Noord, 2009) gepubliceerd vanuit de Rotterdam-studie over de associatie tussen psychotrope geneesmiddelen en QTc-verlenging bij oudere volwassenen (55+). In deze studie zijn slechts weinig gebruikers geïncludeerd van haloperidol (8), clozapine (2), olanzapine (3) en quetiapine (1). Er werd geen significant effect van deze antipsychotica op QTc-tijd verlenging gevonden.

 

In een studie van Page (2013) kreeg 71 IC-patiënten haloperidol iv in een totale dagdosering van 7,5 mg, verdeeld over 3 giften, toegediend. 70 patiënten kregen placebo toegediend. Er werd geen verschil in het optreden van QTc-verlenging >500 ms gevonden tussen beide groepen (zeven in haloperidol groep en zes in placebo groep). Bij geen van de patiënten trad een TdP op.

 

Waarden en voorkeuren van patiënten (en eventuele naasten)

In het algemeen zullen er geen grote waarden en voorkeuren van patiëntzijde bestaan met betrekking tot de keuze voor een bepaald type antipsychoticum. In voorkomende gevallen kan het zijn dat een patiënt een voorkeur heeft voor of juist een weerzin heeft tegen een bepaald type antipsychoticum op basis van eerdere ervaringen. Het is aan te bevelen dat de behandelend arts in zulke gevallen hier rekening mee houdt.

 

Bijwerkingen

Er bestaan bekende verschillen in het bijwerkingen patroon van verschillende soorten antipsychotica, welke verklaard worden door verschillen in receptor affiniteit. Zo hebben haloperidol en risperidon de hoogste affiniteit voor de D2-receptor, waarvan de belangrijkste bijwerkingen extrapiramidale symptomen zijn. Quetiapine heeft een beduidend lagere affiniteit van de D2-receptor en daarmee ook minder extrapiramidale bijwerkingen. Quetiapine heeft echter wel een hogere affiniteit voor de histamine receptor, wat leidt tot sedatie en gewichtstoename (hoewel bij kortdurend gebruik beperkt). Clozapine heeft net als quetiapine een lage affiniteit voor de D2 receptor, maar daarentegen wel een hoge affiniteit voor de muscarine, histamine en α1-adrenaline receptor, wat leidt tot anticholinerge bijwerkingen, sedatie, gewichtstoename en hypotensie. Bovendien is een beruchte, maar zeldzame, bijwerking van clozapine agranulocytose, waardoor voor start en in het begin van de behandeling wekelijks een leukocyten differentiatie geprikt moet worden. Olanzapine tot slot heeft de hoogste affiniteit voor de muscarine, histamine en serototine receptor, leidend tot anticholinerge effecten, sedatie en een blokkade van het verzadigingsgevoel, waardoor gewichtstoename.

 

Kosten

Er bestaan geen noemenswaardige kostenverschillen tussen de verschillende typen antipsychotica voor de kortdurende behandeling van een delier.

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 01-10-2019

Laatst geautoriseerd : 01-10-2019

Module[1]

Regiehouder(s)[2]

Jaar van autorisatie

Eerstvolgende beoordeling actualiteit richtlijn[3]

Frequentie van beoordeling op actualiteit[4]

Wie houdt er toezicht op actualiteit[5]

Relevante factoren voor wijzigingen in aanbeveling[6]

Risico op QTc-verlenging bij verschillende antipsychotica

NVKG

2019

2024

5 jaar

NVKG

Niet van toepassing

 

Voor het beoordelen van de actualiteit van deze richtlijn is de werkgroep niet in stand gehouden. Uiterlijk in 2024 bepaalt het bestuur van de NVKG of de modules van deze richtlijn nog actueel zijn. Op modulair niveau is een onderhoudsplan geschreven. Bij het opstellen van de richtlijn heeft de werkgroep per module een inschatting gemaakt over de maximale termijn waarop herbeoordeling moet plaatsvinden en eventuele aandachtspunten geformuleerd die van belang zijn bij een toekomstige herziening (update). De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

 

De NVKG is regiehouder van deze richtlijn en eerstverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van de richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.


[1] Naam van de module

[2] Regiehouder van de module (deze kan verschillen per module en kan ook verdeeld zijn over meerdere regiehouders)

[3] Maximaal na vijf jaar

[4] (half)Jaarlijks, eens in twee jaar, eens in vijf jaar

[5] regievoerende vereniging, gedeelde regievoerende verenigingen, of (multidisciplinaire) werkgroep die in stand blijft

[6] Lopend onderzoek, wijzigingen in vergoeding/organisatie, beschikbaarheid nieuwe middelen

Initiatief en autorisatie

Initiatief : Nederlandse Vereniging voor Klinische Geriatrie

Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Internisten Vereniging
  • Nederlandse Vereniging voor Klinische Geriatrie
  • Nederlandse Vereniging voor Psychiatrie
  • Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers
  • Patiëntenfederatie Nederland

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft gedurende het ontwikkelproces geen invloed op de inhoud van de richtlijn gehad.

Doel en doelgroep

Doel

Het doel van de richtlijn is de ontwikkeling van vier richtlijnmodules waarin het risico op hartritmestoornissen (QTc-tijd verlenging en TdP) door antipsychotica gebruik bij ouderen wordt beschreven. Deze zijn in 2019 gereed om opgenomen te worden in de richtlijnendatabase.

 

Doelgroep

Deze richtlijn is geschreven voor klinisch geriaters, internisten ouderengeneeskunde, specialisten ouderengeneeskunde, psychiaters, (ziekenhuis)apothekers en alle anderen die intramurale ouderen in het kader van een delier kortdurend met antipsychotica behandelen.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2017 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met een delier die kortdurend behandeld worden met antipsychotica.

 

De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname.

De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.

 

Werkgroep:

  • Dr. A.C. Drenth-van Maanen, klinisch geriater & klinisch farmacoloog, werkzaam in het UMCU, Utrecht, Nederlandse Vereniging voor Klinische Geriatrie (voorzitter)
  • Dr. M.A.E. van der Kaaij, internist ouderengeneeskunde, werkzaam in het LUMC, Leiden, Nederlandse Internisten Vereniging
  • Dr. E.J.M. van Melick, klinisch geriater, werkzaam in het Reinier de Graaf, Delft, Nederlandse Vereniging voor Klinische Geriatrie
  • Drs. C. Takens, klinisch geriater i.o. – klinisch farmacoloog i.o. werkzaam in Pro Persona De Riethorst, Ede, Nederlandse Vereniging voor Klinische Geriatrie
  • Dr. P.E. Spies, klinisch geriater & klinisch farmacoloog, werkzaam in Gelre Ziekenhuizen, Apeldoorn & Zutphen, Nederlandse Vereniging voor Klinische Geriatrie

 

Klankbordgroep:

  • Dr. A.F.Y. Al Hadithy, ziekenhuisapotheker, werkzaam in Apotheek Parnassia Groep, Den Haag, Nederlandse Vereniging van ZiekenhuisApothekers
  • Dr. S.C. Yap, cardioloog, werkzaam in het Erasmus MC, Rotterdam, Nederlandse Vereniging voor Cardiologie

 

Met ondersteuning van:

  • Dr. J. Buddeke, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • A.A. Lamberts MSc., adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • L. Niesink-Boerboom MSc., literatuurspecialist, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten

Belangenverklaringen

De KNMG-Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling” is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of ze in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatie management, kennisvalorisatie) hebben gehad. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Achternaam werkgroeplid

Hoofdfunctie

Nevenwerkzaamheden

Persoonlijke financiële belangen

Persoonlijke relaties

Extern gefinancierd onderzoek

Intellectuele belangen en reputatie

Overige belangen

Getekend op

Ondernomen actie

Buddeke

Adviseur Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten

geen

geen

geen

geen

geen

geen

2018

Geen actie

Drenth - van Maanen

Klinisch geriater UMC Utrecht

lid Wetenschappelijke Advies Raad (WAR) en Commissie Farmacotherapeutisch Kompas (CFK) van Zorg Instituut Nederland (betaald)
- gastdocent PAO Farmacie (betaald)
- lid congrescommissie Geriatriedagen (onbetaald)
- lid Special Interest Group (SIG) Farmacotherapie van de NVKG (onbetaald)
- lid kerngroep Expertisecentrum Pharmacotherapie bij ouderen (Ephor) (onbetaald)

geen

geen

geen

geen

geen

12-9-2017

Geen actie

Kaaij, van der

Internist Ouderengeneeskunde,

LUMC Leiden

Lid cie Wetenschap kerngroep Ouderengeneeskunde NIV (onbetaald)

geen

geen

Mede-aanvrager project “Long-term survivorship in European patients with Hodgkin’s lymphoma” van de Lymphoma Group van de European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC), waarvoor Subsidie voor Klinisch Gerelateerd Onderzoek (KGO) van KWF kankerbestrijding.
(Geen vergoeding)

geen

geen

2-11-2017

Geen actie

Lamberts

Adviseur Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten

Beleidsmedewerker Kwaliteit NVKG (0,2 FTE)

geen

geen

geen

geen

geen

2019

Geen actie

Melick, van

Klinisch geriater
Werkgever: Reinier de Graaf Gasthuis, Delft

lid Special Interest Group (SIG) Farmacotherapie van de NVKG (onbetaald)
- lid PROMS traject NVKG (onbetaald)

geen

geen

geen

geen

geen

9-11-2017

Geen actie

Spies

Klinisch geriater, klinisch farmacoloog, Gelre ziekenhuizen Apeldoorn & Zutphen

lid Special Interest Group (SIG) Farmacotherapie van de NVKG (onbetaald)
-Co-auteur boek over dementie (royalty's)

-Redactie leerboek Inleiding in de gerontologie en geriatrie (royalty's)

geen

geen

geen

geen

geen

22-11-2017

Co-auteurschap en redactiewerk is niet op gebied van richtlijn. Geen conflicterend belang, geen actie.

Takens

1. Klinisch geriater i.o., Propersona De Riethorst Ede.
2. Klinisch farmacoloog i.o., Radboudumc Nijmegen.

geen

Niet van toepassing (de AIOS ontvangt geen vergoeding voor de bijdrage aan de richtlijn).

geen

Niet van toepassing (mijn klinisch farmacologisch onderzoek wordt niet gefinancierd en heeft geen relatie met de huidige richtlijn QTc-tijd bij antipsychotica gebruik).

geen

geen

23-2-2018

Geen actie

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door de ‘Patiëntenfederatie Nederland te betrekken bij de knelpunteninventarisatie. Tijdens de oriënterende zoekactie werd gezocht op literatuur naar patiëntenperspectief (zie Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur). De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan de Patiëntenfederatie Nederland.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn (module) en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het implementatieplan is te vinden bij de aanverwante producten.

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stap-voor-stap beschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Knelpuntenanalyse

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseur de knelpunten. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door verschillende veldpartijen tijdens een invitational conference bijeenkomst. Een verslag hiervan is opgenomen onder aanverwante producten.

 

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de voorzitter en de adviseur conceptuitgangsvragen opgesteld. Deze zijn met de werkgroep besproken waarna de werkgroep de definitieve uitgangsvragen heeft vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als kritiek, belangrijk (maar niet kritiek) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de kritieke uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

 

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Er werd op 25 april 2018 oriënterend gezocht naar literatuur over patiëntvoorkeuren en patiëntrelevante uitkomstmaten (patiëntenperspectief; Embase (Elsevier). Medline (OVID)). Vervolgens werd voor de afzonderlijke uitgangsvragen aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module met desbetreffende uitgangsvraag. De zoekstrategie voor de oriënterende zoekactie en patiëntenperspectief zijn opgenomen onder aanverwante producten.

 

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB) tabellen. De gebruikte RoB instrumenten zijn gevalideerde instrumenten die worden aanbevolen door de Cochrane Collaboration: AMSTAR – voor systematische reviews; Cochrane – voor gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek; ACROBAT-NRS – voor observationeel onderzoek; QUADAS II – voor diagnostisch onderzoek.

 

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidencetabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

A) Voor interventievragen (vragen over therapie of screening)

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).

 

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).

 

GRADE

Definitie

Hoog

  • er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Redelijk

  • er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Laag

  • er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Zeer laag

  • er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • de literatuurconclusie is zeer onzeker.

 

B) Voor vragen over diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd eveneens bepaald volgens de GRADE-methode: GRADE-diagnostiek voor diagnostische vragen (Schünemann, 2008), en een generieke GRADE-methode voor vragen over schade of bijwerkingen, etiologie en prognose. In de gehanteerde generieke GRADE-methode werden de basisprincipes van de GRADE-methodiek toegepast: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van bewijskracht op basis van de vijf GRADE-criteria (startpunt hoog; downgraden voor risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias).

 

Formuleren van de conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de kritieke uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje 'Overwegingen'.

 

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.

 

Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van Zorg.

 

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht, is als aanbeveling in de Kennislacunes beschreven (onder aanverwante producten).

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

 

Literatuur

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, et al. AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. https://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/richtlijnontwikkeling.html

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Schünemann HJ, Oxman AD, Brozek J, et al. Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ. 2008;336(7653):1106-10. doi: 10.1136/bmj.39500.677199.AE. Erratum in: BMJ. 2008;336(7654). doi: 10.1136/bmj.a139. PubMed PMID: 18483053.

Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen: stappenplan. Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.