Virale luchtwegdiagnostiek
Uitgangsvraag
Bij welke kinderen van 0 tot 16 jaar oud met koorts dient virale luchtwegdiagnostiek te worden afgenomen om virale luchtweginfecties te diagnosticeren tijdens een bezoek op de SEH?
Aanbeveling
Verricht diagnostiek naar virale respiratoire verwekkers bij kinderen met koorts op de SEH met onderliggend lijden (en daarbij risico op gecompliceerd beloop), koorts en respiratoire klachten.
Overweeg diagnostiek naar virale respiratoire verwekkers bij kinderen met koorts op de SEH zonder alarmsymptomen (zie module Prognostische factoren ernstige bacteriële infectie) als onderdeel van het focusonderzoek, waarbij na het aantonen van een virale respiratoire infectie een andere ernstige bacteriële infectie mogelijk minder waarschijnlijk is, maar deze niet is uitgesloten.
Overwegingen
Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs
In de literatuuranalyse werden drie studies opgenomen die prognostische factoren of een predictiemodel onderzochten voor het voorspellen van laboratorium-bevestigde influenza infectie bij kinderen die zich presenteren op de SEH met een diagnose of klinische verdenking op een influenza infectie. Hoenigl (2014) ontwikkelde een multivariaat model met hoesten, lage WBC en lage CRP als voorspellers voor influenza A/H1N1 infectie. Lam (2021) ontwikkelde een model met leeftijd, hartslag, ademhalingsfrequentie en temperatuur voor het voorspellen van een influenza infectie. Geen van deze studies voerde een interne en/of externe validatie uit van het predictiemodel.
Er zijn geen studies gevonden die de beslissing tot het doen van virale luchtwegdiagnostiek door middel van een predictiemodel vergeleken met deze beslissing op basis van klinische blik. Alchikh (2019) maakte een vergelijking tussen standaard zorg (klinische blik) en een kwaliteitsmanagement programma, waaruit bleek dat maar 8.7% van de kinderen die in aanmerking kwamen voor het kwaliteitsmanagement programma virale diagnostiek ondergingen op basis van de klinische blik. Voor influenza A zouden bijvoorbeeld 7/489 kinderen (false negatives) met een positieve RT-PCR-testuitslag (kwaliteitsmanagement programma) gemist worden met de standaard zorg. In deze studie is echter geen predictiemodel onderzocht.
Er werden geen studies gevonden die prognostische factoren of predictiemodellen voor virale luchtweginfecties anders dan influenza onderzochten.
De beoordeling van de bewijskracht kwam uit op zeer laag, vanwege de mogelijke bias in de selectie van patiënten (alleen patiënten met een diagnose of verdenking op influenza) en selectie van variabelen en methodologische beperkingen. Hierdoor kan geen conclusie worden getrokken over de waarde van een prognostisch model in het besluiten tot het al dan niet uitvoeren van virale luchtwegdiagnostiek bij kinderen met koorts op de SEH.
Drie studies hebben het risico op een bacteriële co-infectie bij een virale luchtweginfectie gerapporteerd. Dit waren echter verschillende virale luchtweginfecties, waardoor geen meta-analyse kon worden verricht. Eén studie rapporteerde ook het risico op een bacteriële infectie van de populatie van kinderen zonder virale luchtweginfectie. In deze groep was het risico op een bacteriële infectie groter dan in de groep met een virale luchtweginfectie (13,4% vs. 11.4%). Vanwege de heterogeniteit in de studies in onderzoeksgroepen (maar in de basis wel kinderen met koorts en luchtwegklachten) en uitkomsten, is de bewijskracht voor de uitkomst aanwezigheid van een bacteriële co-infectie niet beoordeeld en zijn de resultaten van de geïncludeerde studies alleen beschreven.
Op basis van de bovengenoemde uitkomstmaten geeft de huidige literatuur geen ondersteuning aan een bepaald prognostisch model dat richting kan geven aan het selectief uitvoeren van virale luchtwegdiagnostiek in kinderen met koorts op de SEH.
Er is ook geen bewijs dat een prognostisch model superieur is aan de klinische inschatting van de arts bij presentatie van het kind op de SEH. Daarbij is het wel van belang dat de arts kennis heeft van de periodes in het jaar van verheffingen van circulatie en transmissie van specifieke respiratoire virussen zodat dit meegenomen kan worden in de beoordeling. Mogelijke informatiebronnen hiervoor zijn te vinden op de website van het RIVM (www.rivm.nl), specifiek de virologische weekstaten en de NIVEL peilstation data aangaande luchtweginfecties.
Waarden en voorkeuren van patiënten (en evt. hun verzorgers)
Voor het uitvoeren van respiratoire diagnostiek bij kinderen met koorts op de SEH is het wenselijk om de wensen van de patiënt in ogenschouw te nemen. In veel gevallen zal er echter geen therapeutische consequentie zijn. Echter, het aantonen van een bepaalde respiratoire verwekker (en het stellen van een bijbehorende diagnose) kan wel duidelijkheid geven over de aard van ziekte en ook bijdragen aan kennis over de epidemiologie en klinische uitingsvormen van de betreffende infectie. Daarnaast kan ook onnodig verder onderzoek tegengegaan worden.
Kosten (middelenbeslag)
Er zijn op dit moment geen toepasselijke kosteneffectiviteitsstudies beschikbaar bij kinderen met koorts en luchtwegklachten, dus er is op dit moment geen goede inschatting mogelijk over de kosteneffectiviteit. Te verwachten valt dat een enkelvoudige test in toenemende mate waarschijnlijk niet meer als zodanig aangeboden zal worden, maar gecombineerd met andere virale verwekkers. De kosteneffectiviteit kan daarom sterk wisselen.
Aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie
Het testen op virale respiratoire verwekkers is technisch haalbaar en aanvaardbaar in veel ziekenhuizen. Te verwachten valt dat er in de nabije toekomst als gevolg van de Europese verordening omtrent medische hulpmiddelen (IVDR) er meer multiplex testen geïmplementeerd en gebruikt zullen worden. De toegang tot de diagnostische procedures is daarmee in grote mate afhankelijk van de beschikbaarheid (en capaciteit van) de testmethodes bij een ziekenhuis en de implementatie ervan in de dagelijkse klinische praktijk. Een meer uniform beleid en standaardisering omtrent diagnostiek in geselecteerde risicogroepen zou hier verbetering in kunnen brengen. Daarnaast zijn er verschuivingen zichtbaar in de timing van de epidemiologische pieken van verschillende respiratoire virussen waardoor een bredere beschikbaarheid in ziekenhuizen nodig zal zijn, ook buiten de traditionele seizoenspieken.
Rationale van de aanbeveling: weging van argumenten voor en tegen de diagnostische procedure
Gezien de (zeer) lage sensitiviteit van prognostische modellen blijft de klinische inschatting en anamnese van cruciaal belang bij presentatie van kinderen met koorts en respiratoire klachten op de SEH. Indien er sprake is van onderliggend lijden is de aanbeveling om breed diagnostiek naar virale respiratoire verwekkers in te zetten indien er een verhoogde kans is op een gecompliceerd beloop. Indien er geen sprake is van onderliggend lijden kan diagnostiek overwogen worden in samenspraak met de (ouders van) patiënt. Daarbij is het van belang om een afweging te maken tussen de (beperkte) klinische consequenties van de uitkomsten van de diagnostiek enerzijds en de mogelijkheid tot beperking van additioneel onderzoek en terughoudendheid bij een positieve PCR anderzijds.
Door het ontbreken van goede prognostische factoren die wijzen op aan- of afwezigheid van een respiratoire verwekker blijft de aanbeveling staan om diagnostiek uit te voeren. Bij voorkeur in een gestandaardiseerde (test)methode die aanleiding kan geven om deze kennislacune in de toekomst te verminderen.
Volgens Blaschke (2018) hebben kinderen met koorts zonder alarmsymptomen en een bewezen virale respiratoire verwekker in ongeveer 93,7% (1-((383-245)/2212)) van de gevallen geen bacteriële co-infectie.
Specifieke secundaire of superinfecties kunnen optreden bij bepaalde virale verwekkers, bijvoorbeeld bij 7/42 (16,7%) kinderen van 0-5 jaar met een invasieve Groep A streptococcen infectie hadden een voorafgaande varicella zoster infectie (de Gier, 2023). Adviseer patiënten dan ook zich laagdrempelig opnieuw te melden bij plotselinge (onverwachte) klinische achteruitgang.
Onderbouwing
Achtergrond
Bij kinderen met koorts van alle leeftijden wordt niet routinematig getest op virale verwekkers van een luchtweginfectie. Dit omdat het diagnostische en therapeutische beleid in het merendeel van de gevallen niet zou worden beïnvloed. Wel kan bij kinderen met koorts in periodes met toegenomen circulatie en verspreiding van respiratoire virussen een sneldiagnostiek voor influenza, RSV en SARS-CoV-2 worden overwogen, omdat in specifieke situaties antivirale behandeling mogelijk is.
Daarnaast is nog onduidelijk of de aanwezigheid van een respiratoir virus een mogelijke bacteriële (super)infectie voldoende uitsluit. Er is tot nu toe onvoldoende beperkt bewijs (verzameld) bij kinderen om te kunnen concluderen dat het verrichten van (snel)diagnostiek naar virale luchtwegpathogenen ook leidt tot vermindering van het antibioticumgebruik en/of verkorting van de opnameduur of doorstroom op de SEH (Clark, 2023; Rogan, 2017; Wabe, 2019). Door toenemend gebruik van snelle PCR-diagnostiek naar influenza A/B, vaak in combinatie met RSV en SARS-CoV-2 is hier mogelijk verandering in gekomen.
Conclusies
|
Very low GRADE |
The evidence is very uncertain about the predictive value of a prognostic model in the decision whether or not to perform a PCR for viral respiratory tract infection in children aged 0 to 16 years presenting to the emergency department with fever.
Source: Hoenigl, 2014; Lam, 2021; Alchikh, 2019 |
|
No GRADE |
Due to the heterogeneity of studies and lack of sufficient data, it is not possible to draw a clear conclusion about the risk of a bacterial coinfection on indicated PCR for viral respiratory tract infection.
Source: Lam, 2021; Berksoy, 2021; Blaschke, 2018 |
Samenvatting literatuur
Description of studies
1. Prognostic factors for positive PCR for viral respiratory tract infection
Lam (2021) performed a single-centre retrospective cross-sectional study in China to evaluate the diagnostic performance of the triage heart rate and respiratory rate with different age-appropriate thresholds and triage temperature, either alone or when combined with clinical symptoms and signs, in predicting laboratory-confirmed influenza infection in children aged 0 to 5 years old in the emergency department. Children aged ≤ 5 years old with a clinical suspicion of influenza infection and from whom a nasopharyngeal
swab for influenza RT-PCR testing was ordered by the attending physician within 48 hours of presentation during the study periods (4 influenza seasons), were included. Triage vital signs were recorded by duty triage nurses before consultation and RT-PCR testing. Heart rate and respiratory rate were recorded as both continuous and dichotomized values (normal or abnormal) based on age-appropriate threshold values of the Advanced Pediatric Life Support (APLS) guidelines, Pediatric Canadian Triage and Acuity Scale, Fleming normal reference values, and Chan normal reference values (derived from ethnically Chinese children in Hong Kong). A prediction model was developed for influenza using linear discriminant analysis, with age and triage HR, RR, and temperature entering as continuous variables. The sensitivity, specificity, PPV, NPV, and diagnostic odds ratio (DOR) of the discrimination score were calculated. A total of 322 children were included in the analysis, from which 112 (34.8%) had a laboratory-confirmed influenza infection. The median age was 26 months (IQR 14.0-39.3) and 54% was male.
Alchikh (2019) compared the diagnostic accuracy of standard surveillance methods (based on subjective impression and other considerations) with a prospective quality management (QM) program at a Berlin children's hospital with the Robert Koch Institute. Patients
with a documented physician diagnosis of influenza-like-illness (ILI) and/or fulfilling the
QM ILI case definition (body temperature ≥38°C and ≥1 respiratory symptom) participated in the QM programme A total of 6073 children participated in the QM program (56% male, median age 1.6 years; range 0-18.8), from which 528 (8.7%) underwent also standard surveillance methods.
Hoenigl (2014) performed a retrospective case-negative control study comparing clinical presentation and laboratory admission parameters of patients with PCR-confirmed influenza A\H1N1 infection and patients with negative PCR results but influenza-like disease. Only patients presenting to the emergency department with clinical suspicion of influenza, PCR tested within 7 days after the onset of the recent disease, were included. Samples were tested only for influenza and not for other respiratory viruses. A multivariate logistic regression analysis was performed, using a forward stepwise procedure. The sensitivity, specificity, PPV, NPV, and diagnostic odds ratio (DOR) were calculated but not reported for the pediatric patients younger than 16 years old (N=188) separately. 80 of 188 children (43%) had PCR-confirmed influenza A/H1N1. Demographic data (such as age and sex) were not reported separately for the pediatric patients.
2. Risk of bacterial co-infection
Berksoy (2021) performed a cross-sectional study about the characteristics of children aged 0 to 18 years old with suspected SARS-CoV-2 infection admitted to a pediatric ED in Turkey. A total of 422 children were included (58% boys, median age 132.6 months (IQR 136.1)), from which 78 (18.4%) were identified as SARS-COV-2-positive.
Blaschke (2018) performed a retrospective observational study in children who were evaluated using respiratory viral testing by multiplex PCR at an Intermountain Healthcare facility (Utah) between August 21, 2007 and August 20, 2016. The electronic
medical records of all infants were managed for 72 hours after their initial evaluation to ensure that there were no bacterial infections identified during subsequent evaluations. A total of 4037 children were tested with respiratory viral testing by multiplex PCR, from which 2212 (54,8%) was respiratory virus positive. In 1525/2212(69%) patients the human rhinovirus was identified, followed by RSV 282/2212(13%) and influenza A/B 196/2212(9%).
Results
1. Prognostic factors for positive PCR for viral respiratory tract infection
Hoenigl (2014) developed a final multivariate model with cough (OR 3.56; 95% CI 1.64-6.46), lower white blood cell (WBC) count (OR 0.92; 95% CI 0.86-0.99) and lower C-reactive protein (CRP) level (OR 0.99; 95% CI 0.99-1.00) as statistically significant predictors of influenza A/H1N1 in children aged 0 to 16 years old with clinical suspicion of influenza (N=188). The performance of the prognostic model was not reported. The model was not internally or externally validated.
Lam (2021) generated a model for predicting infection with influenza (Y) in children aged ≤ 5 years old with a clinical suspicion of influenza infection. The model was as follows: Y (X1, X2, X3, X4) = –34.6 + (0.003)X1 + (–0.003)X2 + (–0.08)X3 + (0.96)X4, whereby X1 is the age in months, X2 is heart rate (HR), X3 is respiratory rate (RR), and X4 is temperature. The model classifies a patient as infected with influenza when the Y-value is positive and not infected when the Y-value is negative. The performance scores of the model are presented in table 1. The model correctly classified 67.5% of cases. The model was not internally or externally validated.
Table 1. Performance of model generated by Lam (2021) predicting influenza infection in children aged ≤ 5 years old with a clinical suspicion of influenza infection
|
Performance measure |
Outcome (95% CI) |
|
Sensitivity |
18.3% (10.9-28.7) |
|
Specificity |
92.5% (87.0-95.9) |
|
Positive prediction value |
55.6% (35.6-74.0) |
|
Negative prediction value |
70.0% (62.3-75.0) |
|
Diagnostic odds ratio |
2.8 (1.2-6.3) |
In the study of Alchikh (2019), 6073 children presenting to the ED with a documented physician diagnosis of ILI and/or fulfilling the QM ILI case definition (body temperature ≥38°C and ≥1 respiratory symptom) 528 (8.7%) also received routine diagnostics (standard-of-care). The diagnostic accuracy of the standard-of-care approach for different viral infections was compared to the quality management program (table 2). The sensitivity was lowest for human metapneumovirus (35.4%; 95% CI 25.9-45.8) and highest for Influenza B (72.7%; 95% CI 39.0-94.0). A low sensitivity means that with the standard-of-care approach many children with respiratory viral infections were missed.
Table 2. Diagnostic accuracy of viral diagnoses for standard-of-care approach compared to a quality management program (Alchikh, 2019)
|
|
TP |
FN |
FP |
TN |
Sensitivity (95% CI) |
Specificity (95% CI) |
|
Influenza A |
9 |
7 |
11 |
462 |
56.3 (29.9-80.2) |
97.7 (95.9-98.8) |
|
Influenza B |
8 |
3 |
11 |
467 |
72.7 (39.0-94.0) |
97.7 (95.9-98.9) |
|
RSV |
57 |
48 |
12 |
372 |
54.3 (44.3-64.0) |
96.9 (94.6-98.4) |
|
ADV |
6 |
9 |
7 |
463 |
40.0 (16.3-67.7) |
98.5 (97.0-99.4) |
|
HRV |
34 |
62 |
38 |
351 |
35.4 (25.9-45.8) |
90.2 (86.8-93.0) |
|
HMPV |
12 |
11 |
30 |
432 |
51.2 (30.6-73.2) |
93.5 (90.9-95.6) |
RSV, respiratory syncytial virus; ADV, adenovirus; HRV, rhinovirus; HMPV, human metapneumovirus
2. Risk of bacterial co-infection
In the study of Lam (2021), 17 of the 112 patients (15.2%) with laboratory-confirmed influenza infection had a coinfection (table 3). In the group with other infections (N=210), 0 patients had a co-infection. Other infections were rhinovirus or enterovirus (22%), parainfluenza viruses (12%), respiratory syncytial virus (11%), adenovirus (7%), human metapneumovirus (6%), coronaviruses (4%).
In the study of Berksoy (2021), the frequencies of pneumonia in the SARS-CoV-2-positive group were 44.4%, 5.5%, 18.7%, and 8.5% in the ≤1, 2–6, 7–12, and ≥12 years age groups, respectively. All patients with pneumonia in the SARS‐CoV‐2‐positive cohort had both clinically and radiologically identified pneumonia. The frequency of pneumonia in the SARS-CoV-2 negative groups was not reported.
In the study of Blaschke (2018), 383 of 4037 (9.5%) children with respiratory testing by RT-PCR had a bacterial coinfection, most were urinary tract infection (267/383(70%)), followed by bloodstream infection (104/383(27%) and meningitis (12/383(3%)). Children with a human rhinovirus (HRV) infection had more often a bacterial infection compared to those with non-HRV infections.
Table 3. Rates of co-infections with respiratory viruses in children
|
Study |
Outcome |
Age group |
N |
Influenza infection |
SARS-CoV-2 infection |
HRV-virus infection |
Non-HRV virus infection |
No respiratory virus infection |
Other infections |
|
Lam, 2021 |
Bacterial co-infection |
≤5 y |
112 |
17 (15.2%) |
- |
|
|
|
0 (0%) |
|
Berksoy, 2021 |
Pneumonia |
≤1 y |
9 |
- |
4 (44.4%) |
|
|
|
- |
|
|
|
1-6 y |
18 |
- |
1 (5.5%) |
|
|
|
- |
|
|
|
6-12 y |
16 |
- |
3 (18.7%) |
|
|
|
- |
|
|
|
≥12 y |
35 |
- |
3 (8.5%) |
|
|
|
- |
|
Blaschke, 2018 |
Bacterial coinfection |
£90 d |
4037 |
|
|
108 (7.8%) |
30 (3.7%) |
245 (13.4%) |
|
|
|
|
|
|
|
|
86 (6.2%) |
23 (2.8%) |
158 (8.7%) |
|
|
|
|
|
|
|
|
21 (1.5%) |
6 (0.7%) |
77 (4.2%) |
|
|
|
|
|
|
|
|
1 (0.1%) |
1 (0.1%) |
10 (0.5%) |
|
HRV, human rhinovirus; RVPCR, respiratory viral testing by PCR
Level of evidence of the literature
The level of evidence regarding the outcome measure presence of positive PCR for viral respiratory tract infection started as High (prognostic and diagnostic studies) and was downgraded by two levels because of study limitations (high risk of bias due to methodological issues (patient selection bias) and variable selection), and by one level for applicability (bias due to indirectness because study population consist of children with diagnosis or clinical suspicion of influenza) to Very low GRADE.
The level of evidence regarding the outcome measure presence of serious bacterial coinfection was ungraded due to lack of data and heterogeneity of included studies (population, outcome, statistical analyses).
Zoeken en selecteren
A systematic review of the literature was performed to answer the following questions:
1. What is the predictive value of a prognostic model in the decision whether or not to perform a PCR for viral respiratory tract infection in children aged 0 to 16 years presenting to the emergency department with fever?
P: Children (0-16 years) presenting to the emergency department with fever
I: PCR performed based on factors from a prognostic model for viral respiratory tract infection
C: PCR performed based on clinical view / suspected viral respiratory tract infection
O: Presence of positive viral respiratory tract infections PCR
2. What is the risk of a bacterial coinfection conditional on indicated viral respiratory tract PCR?
P: Children (0-16 years) presenting to the emergency department with fever
I: Positive viral respiratory tract PCR
C: Negative viral respiratory tract PCR
O: Presence of serious bacterial coinfection (meningitis, sepsis, urinary tract infection, pneumonia)
Relevant outcome measures
The guideline development group considered a positive PCR test for pathogens known to cause a viral respiratory tract infection as a critical outcome measure for decision making.
The working group defined the outcome measures as follows: the a posteriori risk of viral respiratory tract infection after (a) positive prognostic factor/ test.
The working group defined 10% change in a priori probability of viral respiratory tract infection as a minimal clinically (patient) important difference.
The working group did not define a minimal acceptability threshold for sensitivity or specificity for any test. Regarding incorrect (false positive and false negative) diagnoses, the working group regarded the consequences of a false negative (i.e. a missed diagnosis of viral infection) less harmful as the consequences of a false positive.
Prognostic research: Study design and hierarchy
When reviewing literature, there is a hierarchy in quality of individual studies. Preferably, the effectiveness of a clinical decision model is evaluated in a clinical trial. Unfortunately, these studies are very rare. If not available, studies in which prediction models are developed and validated in other samples of the target population (external validation) are preferred as there is more confidence in the results of these studies compared to studies that are not externally validated. Most samples do not completely reflect the characteristics of the total population, resulting in deviated associations, possibly having consequences for conclusions. Studies validating prediction models internally (e.g. bootstrapping or cross validation) can be used to answer the first research question as well, but downgrading the level of evidence is obvious due to risk of bias and/or indirectness as it is not clear whether models perform sufficiently in target populations. The confidence in the results of unvalidated prediction models is very low. In general, this will lead to No or Very low GRADE. This is also applicable for association models. The risk factors identified from such models may be used to inform patients or parents about the estimation of risk of viral respiratory tract infections, but they are less suitable to be used in clinical decision making.
Search and select (Methods)
The databases Medline (via OVID) and Embase (via Embase.com) were searched with relevant search terms until July 15, 2021 and the search was updated at March 31, 2022. The detailed search strategy is depicted under the tab Methods. The systematic literature search of July 2021 resulted in 225 hits and the update in March 2022 resulted in another 64 hits. Studies were selected based on the following criteria: (systematic reviews of) observational studies on the value of PCR based on a prognostic model for viral respiratory tract infection in children with fever at the Emergency Department. Sixteen studies were initially selected based on title and abstract screening. After reading the full text, eight studies (first search question) and three studies (second search question) were excluded (see the table with reasons for exclusion under the tab Methods). Three studies were included for the first research question and two studies for the second research question.
Results
Six studies were included in the analysis of the literature. Important study characteristics and results are summarized in the evidence tables. The assessment of the risk of bias is summarized in the risk of bias tables.
Referenties
- Alchikh, M., Conrad, T., Hoppe, C., Ma, X., Broberg, E., Penttinen, P., ... & Rath, B. (2019). Are we missing respiratory viral infections in infants and children? Comparison of a hospital-based quality management system with standard of care. Clinical Microbiology and Infection, 25(3), 380-e9.
- Berksoy, E., Kanik, A., Çiçek, A., Bardak, ?., Elibol, P., Demir, G., ... & Yilmaz Çiftdo?an, D. (2021). Clinical and laboratory characteristics of children with SARS?CoV?2 infection. Pediatric Pulmonology, 56(12), 3674-3681.
- Blaschke, A. J., Korgenski, E. K., Wilkes, J., Presson, A. P., Thorell, E. A., Pavia, A. T., ... & Byington, C. L. (2018). Rhinovirus in febrile infants and risk of bacterial infection. Pediatrics, 141(2).
- Clark TW, Lindsley K, Wigmosta TB, Bhagat A, Hemmert RB, Uyei J, Timbrook TT. Rapid multiplex PCR for respiratory viruses reduces time to result and improves clinical care: Results of a systematic review and meta-analysis. J Infect. 2023 May;86(5):462-475. doi: 10.1016/j.jinf.2023.03.005. Epub 2023 Mar 9. PMID: 36906153.
- Hoenigl, M., Prattes, J., Drescher, M., Tovilo, K., Seeber, K., Kessler, H. H., ... & Flick, H. (2014). Comparison of clinical presentation and laboratory values at admission between PCR-confirmed influenza A H1N1 infection and influenza-like disease, South-East Austria. Infection, 42(2), 317-324.
- Lam, R. P. K., Chan, K. L., Cheung, A. C. K., Wong, K. W., Lau, E. H. Y., Chen, L., ... & Woo, P. C. Y. (2021). The limited value of triage vital signs in predicting influenza infection in children aged 5 years and under in the emergency department: A single-center retrospective cross-sectional study. Medicine, 100(44).
- Rogan DT, Kochar MS, Yang S, Quinn JV. Impact of Rapid Molecular Respiratory Virus Testing on Real-Time Decision Making in a Pediatric Emergency Department. J Mol Diagn. 2017 May;19(3):460-467. doi: 10.1016/j.jmoldx.2017.01.009. Epub 2017 Mar 22. PMID: 28341587; PMCID: PMC5417039.
- Wabe N, Li L, Lindeman R, Yimsung R, Dahm MR, Clezy K, McLennan S, Westbrook J, Georgiou A. The impact of rapid molecular diagnostic testing for respiratory viruses on outcomes for emergency department patients. Med J Aust. 2019; 210 (7): 316-320. doi: 10.5694/mja2.50049
Evidence tabellen
|
Study reference |
Study characteristics |
Patient characteristics
|
Index test (test of interest) |
Reference test
|
Follow-up |
Outcome measures and effect size |
Comments |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Alchikh, 2019 |
Type of study[1]: prospective cohort study
Setting and country: ED, Germany
Funding and conflicts of interest: no commercial funding, no conflicts reported |
Inclusion criteria: From December 2009 to April 2015, a specifically trained QM team screened prospectively all patients presenting to the ED on Wednesdays. Patients with a documented physician diagnosis of ILI and/or fulfilling the QM ILI case definition (body temperature ≥38°C and ≥1 respiratory symptom) participated in the QM program.
Exclusion criteria: none
N=528
Median age (range): 1.2 (0.03-18.2) y
Sex: 56% M / 44% F
Other important characteristics:
|
Describe index test: Standard-of-Care: nursing staff obtained nasopharyngeal specimens whenever the treating physician ordered virological testing.
Cut-off point(s): none
Comparator test: none
|
Describe reference test[2]: Quality Management (QM) program. A specifically trained QM team conducted standardized clinical assessments in all patients with suspected ILI. The QM team was independent from the patient's clinical team (Standard-of-Care), where physicians ordered swabs spontaneously based on their subjective impression and other considerations.
Cut-off point(s): none
|
Time between the index test and reference test: not reported
For how many participants were no complete outcome data available? Not reported N (%)
Reasons for incomplete outcome data described? |
Standard-of-care vs QM program
|
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Lam, 2021 |
Type of study: retrospective cross-sectional study
Setting and country: single-centre, ED, Hong Kong
Funding and conflicts of interest: not reported |
Inclusion criteria: patients aged ≤5 years with a clinical suspicion of influenza infection, nasopharyngeal swab for influenza RT-PCR testing was ordered by the attending physician within 48hours of presentation during the study periods.
Exclusion criteria: patients with an RT-PCR result known before ED presentation (e.g., prior testing in other health facilities), patients with both HR and RR missing at triage, and patients with a sample collected after 48hours of admission because of the possibility of nosocomial infection, a cutoff commonly adopted by other studies on community-acquired infections.
N=322
Prevalence Influenza A: 30.7% Influenza B: 4.0%
Median age (IQR): 26 months (14.0-39.3)
Sex rate: 1M:1.2F
Other important characteristics:
|
Abnormal vital signs with different combinations of symptoms and signs:
|
RT-PCR within 48 hours of admission
Cut-off point(s): Positive: influenza A or B Negative: other respiratory viruses, bacteria, or no pathogens detected
|
Time between the index test and reference test: not reported. Data retrospectively collected.
For how many participants were no complete outcome data available? not reported
|
Abnormal vital signs with different combination of symptoms and signs (see description in column index test)
Model Y (X1, X2, X3, X4) = –34.6 + (0.003)X1 + (–0.003)X2 + (–0.08)X3 + (0.96)X4
DOR 2.8 (95% CI 1.2-6.3) Proportion = 0.675
|
|
[1] In geval van een case-control design moeten de patiëntkarakteristieken per groep (cases en controls) worden uitgewerkt. NB; case control studies zullen de accuratesse overschatten (Lijmer et al., 1999)
[2] De referentiestandaard is de test waarmee definitief wordt aangetoond of iemand al dan niet ziek is. Idealiter is de referentiestandaard de Gouden standaard (100% sensitief en 100% specifiek). Let op! dit is niet de “comparison test/index 2”.
4 Beschrijf de statistische parameters voor de vergelijking van de indextest(en) met de referentietest, en voor de vergelijking tussen de indextesten onderling (als er twee of meer indextesten worden vergeleken).
Evidence table for prognostic factor studies
|
Study reference |
Study characteristics |
Patient characteristics |
Prognostic factor(s) |
Follow-up
|
Estimates of prognostic effect |
Comments |
|
Hoenigl, 2014 |
Type of study: case-negative control series study
Setting and country: ED, Austria
Funding and conflicts of interest: no extra funding, no conflict of interest |
Inclusion criteria: Case files from patients who had been investigated for influenza and tested with RT-PCR between October 2009 and January 2010.
Exclusion criteria: patients who presented only to general practitioners and not to emergency units, patients who underwent delayed PCR testing (tested>7 days after the onset of the recent disease), severely immunocompromised patients, healthy and completely asymptomatic patients.
N=188 (pediatric group)
Prevalence PCR-confirmed H1N1: 43%
Mean age not reported for pediatric group
Sex: 63% M / 37% F
Potential confounders or effect modifiers: not applicable
|
|
Duration or endpoint of follow-up: not reported
For how many participants were no complete outcome data available? 0
|
Predictors of PCR-positive influenza test (multivariate analysis), OR (95% CI)
|
Unclear why less prognostic factors for pediatric patients were included in univariate and multivariate analysis. |
Table of quality assessment – prognostic factor (PF) studies
|
Study reference
(first author, year of publication) |
Study participation1
Study sample represents the population of interest on key characteristics?
(high/moderate/low risk of selection bias) |
Study Attrition2
Loss to follow-up not associated with key characteristics (i.e., the study data adequately represent the sample)?
(high/moderate/low risk of attrition bias) |
Prognostic factor measurement3
Was the PF of interest defined and adequately measured?
(high/moderate/low risk of measurement bias related to PF) |
Outcome measurement3
Was the outcome of interest defined and adequately measured?
(high/moderate/low risk of measurement bias related to outcome) |
Study confounding4
Important potential confounders are appropriately accounted for?
(high/moderate/low risk of bias due to confounding) |
Statistical Analysis and Reporting5
Statistical analysis appropriate for the design of the study?
(high/moderate/low risk of bias due to statistical analysis) |
|
Hoenigl, 2014 |
Low risk (all patients had an RT-PCR for influenza). |
Low risk (no loss to follow-up) |
Moderate risk (possible prognostic not defined/ described) |
Low risk (H1N1 tested by RT-PCR performed on nasal and throat viral swabs) |
Not applicable |
Moderate risk (no prediction model was composed, but only OR for individual prognostic factors were reported, unclear how prognostic factors remained in multivariable analysis) |
1 Adequate description of: source population or population of interest, sampling and recruitment, period and place of recruitment, in- and exclusion criteria, study participation, baseline characteristics.
2 Adequate response rate, information on drop-outs and loss to follow-up, no differences between participants who completed the study and those lost to follow-up.
3 Method of measurement is valid, reliable, setting of measurement is the same for all participants.
4 Important confounders are listed (including treatments), method of measurement is valid, reliable, setting of measurement is the same for all participants, important confounders are accounted for in the design (matching, stratification, initial assembly of comparable groups), or analysis (appropriate adjustment)
5 Enough data are presented to assess adequacy of the analysis, strategy of model building is appropriate and based on conceptual framework, no selective reporting.
Risk of bias assessment diagnostic accuracy studies (QUADAS II, 2011)|
Study reference |
Patient selection
|
Index test |
Reference standard |
Flow and timing |
Comments with respect to applicability |
|
Alchikh, 2019 |
Was a consecutive or random sample of patients enrolled? Yes
Was a case-control design avoided? Yes
Did the study avoid inappropriate exclusions? Yes
|
Were the index test results interpreted without knowledge of the results of the reference standard? Yes
If a threshold was used, was it pre-specified? Yes
|
Is the reference standard likely to correctly classify the target condition? Unclear, quality management program as reference standard
Were the reference standard results interpreted without knowledge of the results of the index test? Yes
|
Was there an appropriate interval between index test(s) and reference standard? Unclear
Did all patients receive a reference standard? Yes
Did patients receive the same reference standard? Yes
Were all patients included in the analysis? Yes
|
Are there concerns that the included patients do not match the review question? Yes, patients with a diagnosis or suspicion of ILI (with fever as possible criteria)
Are there concerns that the index test, its conduct, or interpretation differ from the review question? Yes, standard of care not well described (predictors unknown)
Are there concerns that the target condition as defined by the reference standard does not match the review question? No
|
|
CONCLUSION: Could the selection of patients have introduced bias?
RISK: LOW |
CONCLUSION: Could the conduct or interpretation of the index test have introduced bias?
RISK: LOW
|
CONCLUSION: Could the reference standard, its conduct, or its interpretation have introduced bias?
RISK: UNCLEAR |
CONCLUSION Could the patient flow have introduced bias?
RISK: LOW |
||
|
Lam, 2021 |
Was a consecutive or random sample of patients enrolled? Yes
Was a case-control design avoided? Yes
Did the study avoid inappropriate exclusions? Yes
|
Were the index test results interpreted without knowledge of the results of the reference standard? Unclear If a threshold was used, was it pre-specified? Yes
|
Is the reference standard likely to correctly classify the target condition? Yes
Were the reference standard results interpreted without knowledge of the results of the index test? Unclear
|
Was there an appropriate interval between index test(s) and reference standard? Unclear
Did all patients receive a reference standard? No, RT-PCR testing was based on the individual physician’s clinical judgment rather than the ILI definition.
Did patients receive the same reference standard? Yes
Were all patients included in the analysis? No |
Are there concerns that the included patients do not match the review question? Yes, patients with a clinical suspicion of influenza infection and from whom a nasopharyngeal swab for influenza RT-PCR testing was ordered by the attending physician were included
Are there concerns that the index test, its conduct, or interpretation differ from the review question? No
Are there concerns that the target condition as defined by the reference standard does not match the review question? No
|
|
|
CONCLUSION: Could the selection of patients have introduced bias?
RISK: LOW |
CONCLUSION: Could the conduct or interpretation of the index test have introduced bias?
RISK: LOW
|
CONCLUSION: Could the reference standard, its conduct, or its interpretation have introduced bias?
RISK: LOW |
CONCLUSION Could the patient flow have introduced bias?
RISK: HIGH |
Table of excluded studies
|
Reference |
Reason for exclusion |
|
Schneider, 2013 |
Wrong P: children with petachial rash (fever no inclusion criterium); wrong design: no predictors |
|
Rhedin, 2014 |
Wrong O |
|
Schneider, 2020 |
Wrong O |
|
Matienzo, 2021 |
Wrong O: no bacterial coinfection reported |
|
Flick, 2014 |
Wrong P: all ages; wrong study design: comparison of patients with H1N1 and patients with |
|
Self, 2017 |
Wrong study design: diagnostic accuracy of rapid CRP/MxA immunoassay with combination of 6 diagnostic tests as reference standard, no predictors |
|
Papan, 2021 |
Wrong study design: performance of host-signature consisting of TRAIL, IP-10 and CRP to differentiate bacterial from viral infection |
|
Alcoba, 2017 |
Wrong P: children who presented with pneumonia |
|
Epalza, 2020 |
Wrong study design: no prognostic factors evaluated. Only diagnostic accuracy of different molecular methods to diagnose etiology |
|
Shah, 2015 |
Wrong P: all ages (subgroup multivariate analysis); wrong I: no PCR, only signs and symptoms |
|
Lacroix, 2015 |
Wrong study design: comparison of clinical estimation of probability of influenza with and without information of RIDT results |
Verantwoording
Autorisatiedatum en geldigheid
Laatst beoordeeld : 13-03-2024
Laatst geautoriseerd : 13-03-2024
Geplande herbeoordeling : 13-03-2029
Algemene gegevens
De ontwikkeling/herziening van deze richtlijnmodule werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (www.demedischspecialist.nl/kennisinstituut) en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodule.
Samenstelling werkgroep
Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodule is in 2020 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen (zie hiervoor de Samenstelling van de werkgroep) die betrokken zijn bij de zorg voor kinderen met koorts op de Spoedeisende Hulp.
Werkgroep
- Dr. R. (Rianne) Oostenbrink, kinderarts, werkzaam in het ErasmusMC te Rotterdam, NVK (voorzitter)
- Dr. E.P. (Emmeline) Buddingh, kinderarts- infectioloog/immunoloog, werkzaam in het LUMC te Leiden, NVK
- Drs. J. (Joël) Israëls, kinderarts/pulmonoloog, werkzaam in het LUMC te Leiden, NVK
- Dr. A.E. (Anna) Westra, algemeen kinderarts, werkzaam in het Flevoziekenhuis te Almere, NVK
- Drs. E.P.M. (Erika) van Elzakker, arts-microbioloog, werkzaam in het Amsterdam UMC te Amsterdam, NVMM
- Dr. M.R.A. (Matthijs) Welkers, arts-microbioloog, werkzaam in het Amsterdam UMC te Amsterdam, NVMM, vanaf 25-04-2022
- Dr. C.R.B. (Christian) Ramakers, laboratoriumspecialist Klinische Chemie, werkzaam in het ErasmusMC te Rotterdam, NVKC
- Dr. G. (Jorgos) Alexandridis, spoedeisende hulp-arts, werkzaam in het Franciscus Gasthuis & Vlietland te Rotterdam, NVSHA
- Drs. K.M.A. (Karlijn) Meys, kinderradioloog, werkzaam in het UMC Utrecht te Utrecht, NVvR
- Dr. E (Eefje) de Bont, Huisarts, NHG
- I.J.M. (Ingrid) Vonk, verpleegkundig specialist, werkzaam in het Maasstad ziekenhuis te Rotterdam, V&VN
Klankbordgroep
- R. (Rowy) Uitzinger, junior projectmanager en beleidsmedewerker, Stichting Kind en Ziekenhuis, tot 01-06-2022
- E. (Esen) Doganer, junior projectmanager en beleidsmedewerker, Stichting Kind en Ziekenhuis, vanaf 01-06-2022
- Dr. A. (Annelies) Riezebos-Brilman, arts-microbioloog, werkzaam in het UMC Utrecht te Utrecht, NVMM, tot 25-04-2022
Met ondersteuning van:
- Dr. J. (Janneke) Hoogervorst – Schilp, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
- Dr. M. (Mattias) Göthlin, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
- Dr. T. (Tim) Christen, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
- M. (Miriam) van der Maten, MSc, junior medisch informatiespecialist, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
Belangenverklaringen
De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.
Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
Tabel 1: Samenstelling van de werkgroep
|
Werkgroeplid |
Functie |
Nevenfuncties |
Gemelde belangen |
Ondernomen actie |
|
Werkgroep |
||||
|
* Voorzitter werkgroep Oostenbrink |
Kinderarts afd. algemene kindergeneeskunde Erasmusmc Rotterdam |
onbetaald: Member PEM-NL network |
Als wetenschapper betrokken bij de ontwikkeling en toepassing van de feverkidstool, predictie model voor kinderen met koorts, zonder financiele belangen.
|
Geen actie |
|
Buddingh |
Kinderarts infectioloog/ |
SWABID kinderen kerngroeplid (onbetaald) |
Principle investigator landelijke studie naar COVID-19 en MIS-C bij kinderen (COPP-studie, www.covidkids.nl)
|
Geen actie |
|
Israëls |
Kinderarts/pulmonoloog LUMC, Leiden |
APLS instructeur bij Stichting Spoedeisende hulp bij kinderen (onkostenvergoeding) |
Geen |
Geen actie |
|
Vonk |
Maasstad Ziekenhuis |
Columnist Magazine Kinderverpleegkunde (onbetaald). |
Geen |
Geen actie |
|
Alexandridis |
AIOS SEH te Franciscus Gasthuis & Vlietland |
APLS instructeur bij Stichting SHK (onkostenvergoeding) |
Geen |
Geen actie |
|
Westra |
Algemeen Kinderarts Flevoziekenhuis / De Kinderkliniek Almere |
Lid NVK expertisegroep acute kindergeneeskunde, onbetaald |
Geen |
Geen actie |
|
Ramakers |
Laboratoriumspecialist klinische chemie |
ISO 15189 vakdeskundige klinische chemie, Raad van Accreditatie, betaald. |
Geen |
Geen actie |
|
van Elzakker |
Tot mei 2021: Arts-microbioloog HagaZiekenhuis en Juliana Kinderziekenhuis Den Haag, aandachtsgebied infecties bij kinderen Mei 2021-heden: arts-microbioloog AUMC, aandachtsgebied bacteriologie, infecties bij kinderen. |
Tot mei 2021 Auditor Raad voor Accreditatie (vakdeskundige) (betaald). Docent cursus antibiotica bij kinderen (betaald).
|
Geen |
Geen actie |
|
de Bont |
Zelfstandig Huisarts 0.6 FTE |
Geen |
Geen |
Geen actie |
|
Welkers |
Arts-microbioloog, AmsterdamUMC 0,5 FTE) en GGD streeklaboratorium Amsterdam (0,5 FTE). 100% in dienst bij AmsterdamUMC en 0,5FTE gedetacheerd naar GGD streeklaboratorium. |
|
|
|
|
Klankbordgroep |
||||
|
Riezebos-Brilman |
Arts-microbioloog met aandachtsgebied virologie UMCU |
Voorzitter Richtlijn behandeling influenza (NVMM) |
Geen |
Geen actie |
|
Uitzinger |
Junior projectmanager en beleidsmedewerker |
geen |
Geen |
Geen actie |
|
Doganer |
Junior projectmanager en beleidsmedewerker |
geen |
Geen |
Geen actie |
Inbreng patiëntenperspectief
Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door Stichting Kind en Ziekenhuis uit te nodigen voor de klankbordgroep en voor de knelpunteninventarisatie. Het verslag van de knelpunteninventarisatie is besproken in de werkgroep. De verkregen input is meegenomen bij het opstellen van de uitgangsvragen, de keuze voor de uitkomstmaten en bij het opstellen van de overwegingen. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan Stichting Kind en Ziekenhuis en de eventueel aangeleverde commentaren zijn bekeken en verwerkt.
Wkkgz & Kwalitatieve raming van mogelijke substantiële financiële gevolgen
Kwalitatieve raming van mogelijke financiële gevolgen in het kader van de Wkkgz
Bij de richtlijn is conform de Wet kwaliteit, klachten en geschillen zorg (Wkkgz) een kwalitatieve raming uitgevoerd of de aanbevelingen mogelijk leiden tot substantiële financiële gevolgen. Bij het uitvoeren van deze beoordeling zijn richtlijnmodules op verschillende domeinen getoetst (zie het stroomschema op de Richtlijnendatabase).
Uit de kwalitatieve raming blijkt dat er waarschijnlijk geen substantiële financiële gevolgen zijn, zie onderstaande tabel.
|
Module |
Uitkomst raming |
Toelichting |
|
Virale luchtwegdiagnostiek |
Geen financiële gevolgen |
Hoewel uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) breed toepasbaar zijn (>40.000 patiënten), volgt ook uit de toetsing dat het geen nieuwe manier van zorgverlening of andere organisatie van zorgverlening betreft, het geen toename in het aantal in te zetten voltijdsequivalenten aan zorgverleners betreft en het geen wijziging in het opleidingsniveau van zorgpersoneel betreft. Er worden daarom geen substantiële financiële gevolgen verwacht. |
Werkwijze
AGREE
Deze richtlijnmodule is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010).
Knelpuntenanalyse en uitgangsvragen
Tijdens de voorbereidende fase inventariseerde de werkgroep de knelpunten in de zorg voor kinderen met koorts op de Spoedeisende Hulp. Tevens was er mogelijkheid om knelpunten aan te dragen via een schriftelijke knelpunteninventarisatie. Een overzicht van de binnengekomen reacties is opgenomen in de bijlagen.
Op basis van de uitkomsten van de schriftelijke knelpunteninventarisatie zijn door de werkgroep concept-uitgangsvragen opgesteld en definitief vastgesteld.
Uitkomstmaten
Na het opstellen van de zoekvraag behorende bij de uitgangsvraag inventariseerde de werkgroep welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. Hierbij werd een maximum van acht uitkomstmaten gehanteerd. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.
Methode literatuursamenvatting
Een uitgebreide beschrijving van de strategie voor zoeken en selecteren van literatuur is te vinden onder ‘Zoeken en selecteren’ onder Onderbouwing. Indien mogelijk werd de data uit verschillende studies gepoold in een random-effects model. Review Manager 5.4 werd gebruikt voor de statistische analyses. De beoordeling van de kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt hieronder toegelicht.
Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs
De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/). De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding).
GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).
|
GRADE |
Definitie |
|
Hoog |
|
|
Redelijk |
|
|
Laag |
|
|
Zeer laag |
|
Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).
Prognostisch onderzoek: studiedesign en hiërarchie
Bij het beoordelen van literatuur is er een hiërarchie in de kwaliteit van individuele studies. Bij voorkeur wordt de effectiviteit van een klinisch beslismodel geëvalueerd in een klinische trial. Helaas zijn deze studies zeer zeldzaam. Indien niet beschikbaar, hebben studies waarin voorspellingsmodellen worden ontwikkeld en gevalideerd in andere samples van de doelpopulatie (externe validatie) de voorkeur aangezien er meer vertrouwen is in de resultaten van deze studies in vergelijking met studies die niet extern gevalideerd zijn. De meeste samples geven de karakteristieken van de totale populatie niet volledig weer, wat resulteert in afwijkende associaties, die mogelijk gevolgen hebben voor conclusies die getrokken worden. Studies die voorspellingsmodellen intern valideren (bijvoorbeeld door middel van bootstrapping of kruisvalidatie) kunnen ook worden gebruikt om de onderzoeksvraag te beantwoorden, maar het verlagen van het bewijsniveau ligt voor de hand vanwege het risico op bias en/of indirectheid, aangezien het niet duidelijk is of modellen voldoende presteren bij doelpopulaties. Het vertrouwen in de resultaten van niet-gevalideerde voorspellingsmodellen is erg laag. Over het algemeen leidt dit tot geen GRADE of Zeer lage GRADE. Dit geldt ook voor associatiemodellen. De risicofactoren die uit dergelijke modellen worden geïdentificeerd, kunnen worden gebruikt om patiënten of ouders te informeren over de inschatting van het risico op ernstige bacteriëmie, bacteriële meningitis of urineweginfectie, maar ze zijn minder geschikt om te gebruiken bij klinische besluitvorming.
Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)
Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals aanvullende argumenten uit bijvoorbeeld de biomechanica of fysiologie, waarden en voorkeuren van patiënten, kosten (middelenbeslag), aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Deze aspecten zijn systematisch vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’ en kunnen (mede) gebaseerd zijn op expert opinion. Hierbij is gebruik gemaakt van een gestructureerd format gebaseerd op het evidence-to-decision framework van de internationale GRADE Working Group (Alonso-Coello, 2016a; Alonso-Coello 2016b). Dit evidence-to-decision framework is een integraal onderdeel van de GRADE methodiek.
Formuleren van aanbevelingen
De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. De werkgroep heeft bij elke aanbeveling opgenomen hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling zijn gekomen.
In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.
|
Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers |
||
|
|
||
|
|
Sterke aanbeveling |
Zwakke (conditionele) aanbeveling |
|
Voor patiënten |
De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet. |
Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet. |
|
Voor behandelaars |
De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen. |
Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren. |
|
Voor beleidsmakers |
De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid. |
Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen. |
Organisatie van zorg
In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijnmodule is expliciet aandacht geweest voor de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, mankracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van deze specifieke uitgangsvraag zijn genoemd bij de overwegingen. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van zorg.
Commentaar- en autorisatiefase
De conceptrichtlijnmodule werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijnmodule aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijnmodule werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.
Literatuur
Agoritsas T, Merglen A, Heen AF, Kristiansen A, Neumann I, Brito JP, Brignardello-Petersen R, Alexander PE, Rind DM, Vandvik PO, Guyatt GH. UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ Open. 2017 Nov 16;7(11):e018593. doi: 10.1136/bmjopen-2017-018593. PubMed PMID: 29150475; PubMed Central PMCID: PMC5701989.
Alonso-Coello P, Schünemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Rada G, Rosenbaum S, Morelli A, Guyatt GH, Oxman AD; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ. 2016 Jun 28;353:i2016. doi: 10.1136/bmj.i2016. PubMed PMID: 27353417.
Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089. doi: 10.1136/bmj.i2089. PubMed PMID: 27365494.
Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, Burgers JS, Cluzeau F, Feder G, Fervers B, Graham ID, Grimshaw J, Hanna SE, Littlejohns P, Makarski J, Zitzelsberger L; AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010 Dec 14;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348; PubMed Central PMCID: PMC3001530.
Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, Treweek S, Mustafa RA, Iorio A, Alper BS, Meerpohl JJ, Murad MH, Ansari MT, Katikireddi SV, Östlund P, Tranæus S, Christensen R, Gartlehner G, Brozek J, Izcovich A, Schünemann H, Guyatt G. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13. doi: 10.1016/j.jclinepi.2017.05.006. Epub 2017 May 18. PubMed PMID: 28529184; PubMed Central PMCID: PMC6542664.
Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. http://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html
Neumann I, Santesso N, Akl EA, Rind DM, Vandvik PO, Alonso-Coello P, Agoritsas T, Mustafa RA, Alexander PE, Schünemann H, Guyatt GH. A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. J Clin Epidemiol. 2016 Apr;72:45-55. doi: 10.1016/j.jclinepi.2015.11.017. Epub 2016 Jan 6. Review. PubMed PMID: 26772609.
Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.
Zoekverantwoording
Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.