Toegestane en veilige antihypertensiva bij zwangere vrouwen met chronische nierschade
Uitgangsvraag
Welke antihypertensiva zijn toegestaan en veilig tijdens de zwangerschap?
Aanbeveling
Algemeen
Behandel hypertensie bij zwangeren met CNS op basis van eigen expertise en inzicht met een of meerdere antihypertensiva die volgens de huidige richtlijnen voor zwangeren met hypertensie in het algemeen gebruikt kunnen worden (zie de richtlijn Hypertensieve aandoeningen in de zwangerschap uit 2011 en de update uit 2021), waarbij mogelijke voor- en nadelen van de verschillende middelen tegen elkaar afgewogen moeten worden (zie onderstaande tabel en aanvullende aanbevelingen):
Antihypertensivum |
Veilig in zwangerschap |
Overwegingen voor moeder |
Overwegingen voor kind |
|
Groep |
Middel |
|||
Centraal werkend sympaticomimeticum |
Methyldopa |
Ja |
-Preconceptioneel amenorrhoe door hyperprolactinemie -Sufheid, moeheid en neerslachtigheid -Minder effectief bij ernstige hypertensie
|
Veilig, ook bij lange termijn follow-up |
Bètablokkers |
Algemeen |
|
- Voorzichtigheid bij: ernstig astma en leverfunctie-stoornis |
Bij gebruik ten tijde van partus: iets verhoogd risico op hypoglycemie en zeer zelden bradycardie Overweeg monitoring postpartum, zeker bij hoge doses |
Alfa-/ bètablokker (labetalol)
|
Ja
|
-Meeste ervaring mee in zwangerschap - kan ook parenteraal gegeven worden - Orthostatische hypotensie, vooral bij dosis>1200mg/d -Nachtmerries
|
Mogelijk kans 1 op 500 op multicysteuze nierdysplasie |
|
Lipofiele bètablokkers (metoprolol, bisoprolol) |
Ja |
-Veilige alternatieven voor labetalol - Nachtmerries |
|
|
Lipofiele bètablokkers met ISA (pindolol,) |
Ja |
-Pindolol veilig alternatief voor labetalol - Nachtmerries |
Mogelijk gunstig effect op placentaire doorbloeding |
|
Hydrofiele Bètablokkers (atenolol, sotalol) |
? |
|
Geeft mogelijk foetale groeivertraging |
Antihypertensivum |
Veilig in zwangerschap |
Overwegingen voor moeder |
Overwegingen voor kind |
|
Groep |
Middel |
|||
Dihydropyridine calcium-antagonisten |
Algemeen |
-Beperkt bewijs voor veiligheid in 1e trimester - Veilig in 2e en 3e trimester |
-Erg effectief in 2e en 3e trimester bij pre-eclampsie -Veel gebruikt tocolyticum (weeënremmer) -Terughoudendheid met hoge doseringen in korte tijd -Oedeemvorming -Uterusatonie |
|
Nifedipine
|
-Wees zeer voorzichtig met kortwerkende preparaten |
|
||
Amlodipine |
-Voordeel 1x daags doseren |
|
||
Lis- en thiazidediuretica |
Preconcep-tioneel |
-Veilig bij start preconcep-tioneel -Kunnen gecontinueerd worden tijdens zwangerschap
|
Mogelijke indicaties preconceptioneel: -Onvoldoende effect andere middelen OF -Preconceptioneel al (glomerulaire) proteïnurie >0.5 g/dg Bijwerkingen: -Misselijkheid/braken -Hypokaliëmie -Jicht |
Geen associatie met congenitale afwijkingen |
|
Tijdens zwangerschap |
-In 2e helft zwangerschap alleen bij harde indicatie starten |
Gecontraïndiceerd bij verdenking op pre-eclampsie Mogelijke indicaties: -Overvulling bij ernstige nierinsufficiëntie en/of nefrotisch syndroom -Decompensatio cordis |
|
|
Hydrochloor-thiazide |
-Veilig bij start vóór conceptie |
-Middel met meeste obstetrische ervaring |
|
|
Furosemide |
-Waarschijnlijk veilig tijdens zwangerschap bij overvulling |
-Meest effectief bij natriumretentie bij gestoorde nierfunctie |
|
Kaliumsparende diuretica |
Amiloride |
-Zeer beperkt bewijs voor veiligheid in 1e trimester |
Mogelijke indicaties: -Hypokaliëmie ondanks dieet en suppletie -Nefrotische range proteïnurie |
Risico op congenitale afwijkingen onbekend |
Triamtereen |
Nee, is foliumzuur-antagonist |
|
Risico op schizis, neurale buis-, cardiovasculaire- en urineweg defecten |
|
Spironolacton |
Nee, ivm anti-androgene effecten |
|
Feminisatie van mannelijke foetus |
Antihypertensivum |
Veilig in zwangerschap |
Overwegingen voor moeder |
Overwegingen voor kind |
|
Groep |
Middel |
|||
RAS-remmers |
-ACE-remmers -Angiotensine receptor blokkers -Renine-remmers
|
-Tot 8 weken amenorrhoe waarschijnlijk veilig -Vanaf 8 weken amenorrhoe teratogeen en foetotoxisch |
-Overweeg preconceptioneel te continueren bij: (1) Diabetische nefropathie met matig verhoogde albuminurie (2) CNS met ernstig verhoogde albuminurie of proteïnurie ≥ 0.5 g eiwit/24 uur -Alleen als zwangere goed te instrueren is om tijdig te staken bij positieve zwangerschapstest. |
Ernstige congenitale afwijkingen en oligohydramnion ten gevolge van foetale anurie |
Aanvulling/toelichting op aanbevelingen in tabel
T.a.v. methyldopa
Wees bij preconceptionele start van methyldopa alert op mogelijke amenorroe door hyperprolactinemie en wees bij toepassing van methyldopa in het algemeen beducht op (centrale) bijwerkingen zoals vermoeidheid, sufheid, duizeligheid en neerslachtigheid waardoor methyldopa minder aantrekkelijk is bij patiënten met (voorgeschiedenis van) depressie.
T.a.v. bètablokkers
Kies bij een indicatie voor een bètablokker een middel dat als veilig wordt beschouwd (labetalol, pindolol, metoprolol of bisoprolol), waarbij de keuze voor een specifieke bètablokker gebaseerd kan worden op lokale ervaring en bijwerkingen bij desbetreffende patiënte.
T.a.v. calciumantagonisten
Wees terughoudend met voorschrijven van kortwerkende dihydropyridine calciumantagonisten zoals nifedipine en het starten van hoge doseringen in korte tijd.
Er is slechts zeer beperkt bewijs dat dihydropyridine calciumantagonisten zoals nifedipine en amlodipine veilig zijn in het 1e trimester maar case series en inmiddels ruime obstetrische praktijkervaring hebben geen belangrijke problemen laten zien. In individuele gevallen kan derhalve reeds preconceptioneel met deze middelen gestart worden als er geen goede alternatieven beschikbaar zijn.
T.a.v. diuretica: zie aanbevelingen bij de module 'Diuretische behandeling in de verschillende trimesters'
T.a.v. RAS remmers (ACE-remmers, ARB’s en renineremmers)
Vermijd gebruik van alle RAS remmers in ieder geval vanaf 6-8 weken amenorrhoe vanwege het grote risico op ernstige congenitale afwijkingen en op oligohydramnion ten gevolge van foetale anurie, die gevolg is van RAS-remmer geïnduceerde foetale hypotensie.
Staak de RAS remmer óf al preconceptioneel óf pas vroeg in 1e trimester op basis van onderstaande overwegingen:
- Zet vrouwen met CNS die een RAS-remmer gebruiken uitsluitend vanwege hypertensie zonder relevante proteïnurie of diabetische nefropathie reeds preconceptioneel om naar alternatieve medicatie die veilig is in de gehele zwangerschap.
- Adviseer RAS-remming alleen door te gebruiken tijdens het nastreven van zwangerschap indien vrouwen goed te instrueren zijn om de RAS-remming direct te stoppen bij tweemaal een positieve zwangerschapstest (uiterlijk bij 8 weken zwangerschap) ÉN een sterke indicatie hiervoor hebben, te weten:
- Vrouwen met diabetische nefropathie met matig verhoogde albuminurie (A2, ACR≥ 3 mg/mmol)
- Vrouwen zonder diabetes mellitus met CNS èn ernstig verhoogde albuminurie (A3, ACR≥ 30 mg/mmol, overeenkomend met proteïnurie ≥ 0.5 g eiwit/24 uur of eiwit/kreatinine ratio ≥ 0.5 g/10 mmol kreatinine).
Overweeg om in voorbereidingsfase voor zwangerschap al te testen welke anti-hypertensieve combinatie zonder RAS blokkade effectief is en goed verdragen wordt, zodat er tijdens zwangerschap direct met de goede combinatie gestart kan worden.
Overwegingen
Bij deze subvraag ”welke antihypertensiva zijn toegestaan en zijn veilig tijdens de zwangerschap” gaat het niet specifiek over zwangeren met CNS, maar over de veiligheid van de verschillende antihypertensiva in de zwangerschap in het algemeen. Er zijn geen prospectieve, gecontroleerde studies die de veiligheid van verschillende antihypertensiva in de zwangerschap vergelijken bij vrouwen met CNS. Daarom heeft de richtlijnwerkgroep de MDR “Hypertensieve aandoeningen in de zwangerschap” uit 2011 als uitgangspunt genomen voor het beantwoorden van deze subvraag.
- In deze richtlijn wordt geadviseerd dat methyldopa, labetalol en nifedipine de middelen zijn die de voorkeur verdienen voor de behandeling van hypertensie in de zwangerschap alsook om dosering en combinatiegebruik van deze middelen vast te leggen in een lokaal protocol.
- Ten aanzien van RAS-remmers wordt in 2011 geadviseerd deze niet in de zwangerschap te gebruiken en behandeling hiervan preconceptioneel aan te passen.
- In deze MDR uit 2011 wordt echter voornamelijk ingegaan op behandeling van (ernstige) hypertensie tijdens de zwangerschap en is er slechts minimale aandacht voor behandeling van pre-existente hypertensie in de preconceptionele fase en in het 1e en vroege 2e trimester waar teratogene effecten van anti-hypertensiva van veel groter belang zijn.
- Er wordt in deze MDR uit 2011 in het geheel niet ingegaan op specifieke behandeling van patiënten met hypertensie in het kader van CNS of relevante comorbiteit.
- Verder ontbreken uiteraard de recente uiterst relevante gegevens uit de CHIPS trial uit 2015, die heeft aangetoond dat behandeling van hypertensie tot waarde van 135/85mmHg veilig is in de zwangerschap (zie ook uitgangsvraag 9B).
Methyldopa, bètablokkers en dihydropyridine calciumantagonisten
Anno 2020 zijn methyldopa, labetalol en nifedipine nog steeds de middelen die het meest frequent worden voorgeschreven in het 2e deel van de zwangerschap, omdat er verreweg de meeste ervaring mee is en de praktijk heeft bewezen dat deze antihypertensiva zonder al te veel risico’s gebruikt kunnen worden in deze fase van de zwangerschap. Er is niet duidelijk één van de drie middelen superieur ten opzichte van de anderen en bij medicatiekeuze zullen de voor- en nadelen zorgvuldig moeten worden afgewogen:
- Voor methyldopa laten diverse prospectieve studies zien dat er geen verhoogd risico is op congenitale afwijkingen, noch een relatie met groeivertraging (Hoeltzenbein, 2017; Abalos, 2014; Sibai, 1990; Weitz, 1987). Dit geldt ook voor methyldopa gestart voor conceptie (Hoeltzenbein, 2017). Geboortegewicht was wel lager bij methyldopa, maar dit kan goed een gevolg zijn van de onderliggende chronische hypertensie en bijbehorende co-morbiditeit zoals hoge BMI en diabetes mellitus (Hoeltzenbein, 2017). Uit secundaire analyse van de CHIPS trial is gebleken dat methyldopa bij start vóór 2e trimester in vergelijking met labetalol leidt tot minder small-for-gestational-age baby’s (geboortegewicht< 10e percentiel) (aOR 0.54, 95% CI 0.32 tot 0.92). Ook bij toepassing in 2e en 3e trimester bleek methyldopa ten opzichte van labetalol geassocieerd te zijn met gunstigere maternale en foetale uitkomsten, maar deze effecten waren niet meer significant na correctie voor patiënten waarbij de methyldopa vervangen was door labetalol of een ander antihypertensivum (Magee, 2016). In de CHIPS trial werd keuze voor antihypertensivum echter overgelaten aan behandelend arts en bovenstaande data suggereren dat patiënten met minder ernstige vormen van hypertensie met methyldopa behandeld werden en dat gunstige effecten van methyldopa daar (grotendeels) een gevolg van zijn geweest (selection bias by indication).
Een mogelijk nadeel van methyldopa is dat het minder effectief blijkt bij de behandeling en/of het voorkomen van ernstige hypertensie, vergeleken met labetalol (NNT 12, 95%-CI 6 tot 275) (Abalos, 2014) en nifedipine retard (Easterling, 2019).
Verder kan methyldopa vervelende (centrale) bijwerkingen geven zoals vermoeidheid, sufheid, duizeligheid en neerslachtigheid. Ongeveer 1 op de 6 vrouwen switcht om die reden van antihypertensivum (Redman, 1977). Ernstige bijwerkingen zijn zeldzaam, hoewel methyldopa een verhoogd risico lijkt te geven op een postpartum depressie (Nayak, 2018).
Als laatste kan preconceptionele toepassing van methyldopa als valse precursor aanleiding geven tot hyperprolactinemie met amenorrhoe (Steiner, 1976).
- Labetalol en andere bètablokkers geven geen verhoogd risico op congenitale afwijkingen in het algemeen (OR 1.00, 95% 0.91 tot 1.10) (Yakoob, 2013; Bergman, 2018). Over de relatie tussen bètablokkers en specifieke afwijkingen (hartafwijkingen, schizis, neurale buisdefecten en foetale multicysteuze nierdysplasie) is de literatuur niet eenduidig. Op basis van registry data is er mogelijk een relatie tussen labetalol en foetale multicysteuze nierdysplasie, maar de kans hierop zou dan erg laag zijn (absoluut risico 1 op 500 kinderen blootgesteld aan labetalol). Volgens het Bijwerkingencentrum Lareb (https://www.lareb.nl/) hebben labetalol en metoprolol de voorkeur in de zwangerschap. Ook bisoprolol lijkt veilig te kunnen worden gebruikt. In een prospectieve studie met 339 vrouwen die bisoprolol gebruikt hadden in het eerste trimester werd geen verhoogd risico aangetoond voor congenitale afwijkingen noch voor miskramen (Hoeltzenbein, 2018). Qua bijwerkingen wordt labetalol doorgaans goed verdragen, waarschijnlijk beter dan methyldopa (Alabos, 2014).
Het belangrijkste nadeel van bètablokkers in het algemeen is waarschijnlijk de gevonden relatie met verminderd geboortegewicht (SGA) (Cochrane review van Magee & Duley, 2003; Fitton, 2017). Veruit het grootste deel van de gegevens komt echter uit grotendeels retrospectieve cohort studies met gebrek aan goede controlegroep. Hierdoor is het moeilijk te zeggen of de groeivertraging gevolg is van toepassing van de bètablokker in het algemeen of door het onderliggend grondlijden (de hypertensie), hetgeen op zichzelf ook geassocieerd is met foetale groeirestrictie.
Het is in dit kader nog onduidelijk of verschil in farmacokinetische/ farmacodynamische eigenschappen (wateroplosbaarheid, beta-1 selectiviteit, intrinsieke sympaticomimetische activiteit (ISA) of bijkomende alfa-blokkade) van belang zijn bij het mogelijk negatieve effect van bètablokkers op geboortegewicht. Opvallend hierbij is dat de veronderstelde sterk negatieve effecten van de wateroplosbare bètablokker atenolol gebaseerd zijn op één zeer kleine trial met slechts 33 patiënten uit 1990 (Butters, 1990). In een grote retrospectieve cohort studie in Californië waren hydrofiele atenolol en lipofiele alfa-1/niet selectieve bètablokker labetalol echter ook geassocieerd met een hoger risico op laag geboortegewicht (respectievelijk 18% en 24%) dan lipofiele beta-1 selectieve metoprolol (13.3%) en niet-selectieve propranolol (7.6%) (Duan, 2018).
Verschillen in farmacokinetische/ farmacodynamische eigenschappen (wateroplosbaarheid, beta-1 selectiviteit, intrinsieke sympaticomimetische activiteit (ISA) of bijkomende alfa-blokkade) hebben invloed op de bijwerkingen zoals nachtmerries bij lipofiele bètablokkers en orthostatische duizeligheidsklachten bij bijkomende alfa-blokkade en kunnen reden zijn om een bètablokker met een ander farmacokinetische/farmacodynamische eigenschap te kiezen.
Pindolol, een niet-selectieve lipofiele bètablokker met intrinsieke sympathicomimetische activiteit, verlaagt de perifere vaatweerstand zonder dat het invloed heeft op de maternale hartfrequentie en cardiac output en ook niet op de foetale hemodynamiek (Räsänen, 1995; Lunell, 1984). Waar in een kleine vergelijkende studie bij atenolol een verhoogde weerstand in de arteria umbilicalis werd gemeten, bleef de utero- en umbilicoplacentaire vaatweerstand bij pindolol onveranderd (Räsänen, 1995). Ellenbogen (1986) beschrijft gunstige effecten op de nierfunctie (stijging GFR, daling serum kreatinine) vergeleken met methyldopa. Pindolol valt volgens de oude FDA-classificatie in categorie B, wat betekent dat er geen schadelijkheid is aangetoond. Hoewel er veel meer ervaring is met labetalol in de zwangerschap, lijkt er geen reden om vrouwen die preconceptioneel goed ingesteld zijn op pindolol bij kinderwens om te zetten naar labetalol en lijkt pindolol een goede alternatieve bètablokker voor patiënten die bijwerkingen hebben op labetalol
Gebruik van bètablokkers ten tijde van partus geeft een iets verhoogd risico op neonatale hypoglycemie (4.3% versus 1.2% in controlegroep) en kortdurende bradycardie (1.6% versus 0.5% in controlegroep) (Bateman, 2016). Dit is de reden waarom kortdurende observatie van de neonaat met controle van hartritme en glucose geregeld in ziekenhuizen wordt toegepast als moeder ten tijde van de partus is blootgesteld aan een bètablokker.
- Calciumantagonisten worden al zo’n 30 jaar gebruikt om hypertensie in de zwangerschap te behandelen, waarbij verreweg de meeste ervaring is met nifedipine met gereguleerde afgifte (mga) en dit wordt ook aangeraden in vele richtlijnen (MDR NVOG, Webster 2019; NICE, Butalia, 2018).
Echter, betrouwbare literatuur over gebruik van nifedipine in het eerste trimester is niet beschikbaar. Twee kleine studies lieten geen teratogeniciteit zien (Magee, 1996; Weber-Schoendorfer,2008). Over amlodipine, net als nifedipine ook een dihydropyridine calciumantagonist met een gunstig hemodynamisch profiel, verscheen in 2019 een kleine studie (amlodipinegroep n=48) die geen verhoogd risico liet zien na amlodipine-blootstelling in het eerste trimester vergeleken met de groepen zonder medicatie en met andere antihypertensiva (Mito, 2019). Belangrijk voordeel van nifedipine is de effectiviteit in de preventie en behandeling van ernstige hypertensie in 2e helft van de zwangerschap (Easterling, 2019; Abalos, 2014). Wel kan voor zwangeren de toename van oedeem in de enkels, met name door hogere doseringen dihydropyridine calciumantagonisten zoals nifedipine en amlodipine, een erg storende bijwerking zijn (Rosenthal, 2002; Palmer, 2015), die bovendien onderscheid met pre-eclampsie kan bemoeilijken.
Bij gebruik in tweede helft van de zwangerschap zijn geen schadelijke effecten op de foetus of in de neonatale of zuigelingenperiode beschreven (Briggs, drug in Pregnancy and Lactation Database).
Kortwerkende nifedipine preparaten en andere snel werkende orale calciumantagonisten dienen vermeden te worden vanwege hun acute en vaak onvoorspelbare bloeddrukverlagende effect, en daarmee ook op de placentaire flow (Brown, 2002), en reflex activatie van het sympatische zenuwstelsel. In de systematic review en meta-analyse van Kahn (2010) wordt de veiligheid van calciumantagonisten in de zwangerschap onderzocht. Echter, door de grote heterogeniteit van de 269 geïncludeerde studies zijn de gerapporteerde incidentiecijfers van de bijwerkingen en ernstige neveneffecten niet betrouwbaar te noemen. Zo werden de calciumantagonisten in de meerderheid voorgeschreven vanwege dreigende vroeggeboorte (met bijbehorend intensiever doseringsschema) en minder vaak voor hypertensieve problematiek. Wel kan gesteld worden dat nifedipine in hogere dosering (> 60mg/dag) veel vaker gepaard gaat met flushing (17 versus 9%), braken (18 versus 3%) en hypotensie (39 versus 5%) dan in lagere doseringen. Ernstige foetomaternale neveneffecten, zoals abruptio placentae (6%, 95%-CI 3 tot 9%), maternale respiratoire distress (2%, 95%-CI 1 tot 4%), longoedeem (1%, 95%-CI 0 tot 3%) en abnormaal CTG (2%, 95%-CI 1 tot 4%) zijn zeldzaam en worden vaker gezien bij hoge dosering. Het is aannemelijk dat deze gerapporteerde ernstige foetomaternale neveneffecten (grotendeels) toe te schrijven zijn aan de vaak grote onderliggende problemen (dreigende vroeggeboorte, pre-eclampsie), hetgeen lang niet altijd uit de geïncludeerde studies is op te maken.
Vrijwel alle bewijs over veiligheid van dihydropyridine calciumantagonisten zoals nifedipine en amlodipine is afkomstig uit studies waar deze middelen gestart zijn (laat) in 2e trimester in verband met dreigende vroeggeboorte of in 3e trimester in verband met zwangerschapsgeïnduceerde hypertensie of pre-eclampsie. Er is derhalve onvoldoende bewijs dat deze middelen ook veilig zijn in 1e trimester, alhoewel praktijkervaring en de kleine gepubliceerde onderzoeken (Magee, 1996; Weber-Schoendorfer,2008; Mito, 2019) geen belangrijke problemen hebben laten zien. In individuele gevallen kan derhalve reeds preconceptioneel met deze middelen gestart worden als er geen goede alternatieven beschikbaar zijn.
Diuretica, RAS-remmers en ARBs
- Diuretica hebben als doel een negatieve vochtbalans te bewerkstelligen door direct op de natrium transportkanalen in de nier in te grijpen en verlagen bloeddruk tevens door vasodilatatie in de arteriolen. Juist vanwege het toegenomen risico op volumedepletie (Sibai, 1984) zijn diuretica gecontraïndiceerd voor de behandeling van zwangerschapsgeïnduceerde hypertensie in het 2e deel van de zwangerschap en hypertensie in het kader van pre-eclampsie bij een vaak ook nog groeivertraagde foetus.
Zoals eerder beschreven speelt natriumretentie bij patiënten met CNS een belangrijke rol bij het ontstaan en onderhouden van de hypertensie bij CNS, zodat er bij veel patiënten met CNS een indicatie is voor behandeling met diuretica. Zoals uitgebreid besproken bij de module 'Diuretische behandeling in de verschillende trimesters' hebben onderzoeken in het verre verleden aangetoond dat preconceptioneel gestarte thiazidediuretica geen nadelige effecten op de uitkomst van de zwangerschap hebben. Om die reden wordt het als zinvol en veilig beschouwd om thiazides bij patiënten met CNS op indicatie door te gebruiken indien zij preconceptioneel al gebruikt werden (Al-Balas, 2009; Collins, 1985). Het is onwaarschijnlijk dat thiazide- of lisdiuretica samenhangen met congenitale afwijkingen (Olesen, 2001). In een meta-analyse van gerandomiseerde studies werd geen nadelig foetaal of maternaal effect waargenomen (Collins, 1985). Deze review verstrekte geen informatie over de foetale groei. Een Cochrane review liet zien dat het starten van een thiazide diureticum voor de zwangerschap bij gezonde zwangeren zonder CNS geen meerwaarde heeft in de preventie van pre-eclampsie, maar wel vaak bijwerkingen van misselijkheid en braken geeft (Churchill, 2007).
De meeste obstetrische ervaring is er met het thiazide diureticum hydrochloorthiazide. Bij gebruik van thiazides zijn er wel enkele case reports gepubliceerd die bij neonaten een associatie suggereren met trombocytopenie, hypokaliëmie en geelzucht (Collins, 1985), maar er kan hier sprake zijn van publicatiebias.
Naast thiazidediuretica kan er een relatief harde nefrologische indicatie zijn voor amiloride, dat door blokkade van het epitheliale natrium kanaal (ENaC) in de distale tubulus als kaliumsparend diureticum kan compenseren voor hypokaliëmie door thiazidediuretica en een aantal genetisch bepaalde tubulaire aandoeningen.
Amiloride kan waarschijnlijk veilig in de zwangerschap gebruikt worden (Briggs, drugs in Pregnancy and Lactation Database), maar dit advies is gebaseerd op slechts 5 case reports met goede uitkomst en 1 surveillance study waar 28 kinderen tijdens de zwangerschap blootgesteld waren aan amiloride, waarbij er 2 major congenital defects werden gevonden, terwijl er maar 1 was verwacht.
Amiloride vormt ook een belangrijk onderdeel van de behandeling van hypokaliëmie en hypomagnesiëmie bij patiënten met Bartter en Gitelman syndroom (erfelijke tubulaire defecten in natrium en chloride reabsorptie in respectievelijk lis van Henle en distale tubulus), alsook bij de behandeling van hypokaliëmie bij patiënten met ziekte van Liddle (overexpressie epitheliale natriumkanaal (ENaC) in distale tubulus) en patiënten met primair hyperaldosteronisme.
Verder zou amiloride een belangrijk middel kunnen zijn om de natriumretentie bij (ernstige) proteïnurie bij CNS-patiënten tegen te gaan, omdat de verhoogde glomerulaire permeabiliteit voor eiwitten zoals plasminogeen en urokinase-type plasminogeen activator leidt tot verhoogde concentraties van serine proteases in de tubulus, die proteolytisch ENaC activeren en daarmee primair verantwoordelijk zijn voor de natriumretentie bij nefrotisch syndroom (Hinrichs, 2020). Amiloride kan deze natriumretentie tegengaan door enerzijds directe blokkade van ENaC en anderzijds mogelijk door remming van de urokinase en plasmine activatie in de tubulus (Svenningsen, 2017).
Commercieel is alleen een combinatiepreparaat met hydrochloorthiazide beschikbaar. Als er een indicatie is om alleen amiloride voor te schrijven kan de apotheek dit zelf bereiden vanuit de grondstof of tabletten bestellen bij een grootbereider. Amiloride is vanwege deze eigen bereiding duurder, maar wordt wel vergoed.
Triamtereen is als foliumzuur antagonist in ieder geval gecontraïndiceerd in het 1e trimester vanwege verhoogd risico op neurale buisdefecten, schizis, cardiovasculaire defecten en urineweg defecten (Hernadez-diaz, 2000).
Spironolacton is gecontraïndiceerd tijdens de periconceptionele fase periode en in de zwangerschap vanwege het antiandrogene effect dat kan leiden tot feminisatie bij de foetus (Groves, 1995).
Voor verdere informatie over het gebruik van diuretica in de zwangerschap wordt verwezen naar de module 'Diuretische behandeling in de verschillende trimesters'.
- RAS-remmers (ACE-remmers, Angiotensine receptorblokkers (ARB’s) en directe Renineremmers) zijn voor belangrijk deel van de zwangerschap absoluut gecontraïndiceerd.
In de MDR “Hypertensieve aandoeningen in de zwangerschap” uit 2011 wordt dringend geadviseerd om geen RAS-remmers in de zwangerschap te gebruiken, maar de behandeling hiervan reeds preconceptioneel aan te passen. Over de foetotoxiciteit van RAS-remmers bij gebruik in het tweede en derde trimester van de zwangerschap is de literatuur eenduidig: dit geeft een sterk verhoogd risico op diverse congenitale afwijkingen (aan hart, nieren en het centraal zenuwstelsel van de foetus). Daarnaast wordt gedacht dat RAS-remmers in het 2e en 3e trimester van de zwangerschap foetale hypotensie geven, met tubuluspathologie in de foetale nier, anurie en oligohydramnion als gevolg, met daarbovenop nog foetale complicaties ten gevolge van het oligohydramnion (zoals contracturen en longhypoplasie) (Tabacova, 2003; Opperman,2012). Gebruik in 2e en 3e trimester van de zwangerschap dient dus te allen tijde vermeden te worden (uitzondering is mogelijk kortdurend gebruik bij renale crisis bij sclerodermie in 3e trimester van de zwangerschap) (Sobanksi, 2016).
Het advies om preconceptioneel al te stoppen met RAS-remmers was de laatste jaren echter onderhevig aan discussie en verandering, zoals in de NICE-guideline (Webster, 2019), en dan vooral voor groepen waarvan de gezondheidswinst van RAS-remming groot wordt geacht, zoals bij patiënten met CNS en diabetes en/of substantiële proteïnurie (Pucci, 2015; Molnar, 2014; KDIGO, 2012).
Het advies uit de richtlijn van 2011 is voornamelijk gebaseerd op de studie van Cooper (2006), waarin de 209 kinderen na blootstelling aan RAS-remmers in het eerste trimester een significant hoger percentage aan congenitale afwijkingen liet zien vergeleken met (a) 29.096 kinderen zonder enige blootstelling aan medicatie en (b) 202 kinderen met blootstelling aan andere antihypertensiva (respectievelijk 7.1% (n=18) bij ACE-remmer, 2.6% (n=834) in gezonde controles en 1.7% (n=4) bij andere anti-hypertensiva). Van de 18 aangedane kinderen uit de ACE-remmer groep had >60% exposure tot laat in het 1e trimester (week 8 tot 12). Ook waren de moeders uit deze groep significant ouder dan die uit de andere groepen en hadden ze vaker zelf een hartafwijking ten opzichte van de groep zonder medicatieblootstelling. De groep met blootstelling aan andere antihypertensiva had een opvallend laag percentage afwijkingen (1.7%) ten opzichte van de 3 tot 5% die doorgaans in de algemene populatie gevonden wordt.
Een belangrijke studie over dit onderwerp die hierna verschenen is, is die van Diav-Citrin (2011, zie ook literatuursamenvatting). Deze prospectieve observationele cohortstudie is vergelijkbaar in opzet met die van Cooper (2006) en onderzocht ook het risico op congenitale afwijkingen in 3 groepen: na eerste trimesterblootstelling (a) aan RAS-remmers (ACEI/ARB, n=252); (b) aan andere antihypertensiva (OAH, n = 256); en (c) aan niet-teratogenen (gezonde groep, NTE, n=495). In deze studie werd de RAS-remmer iets eerder gestopt (mediaan week 6, 75% tussen week 5 tot 9). Significant meer vrouwen uit de ACEI/ARB-groep had diabetes (11.9%) ten opzichte van 3.9% in de OAH-groep, en gebruikten vaker tevens andere antihypertensiva. Het percentage congenitale afwijkingen (na exclusie van chromosomale /genetische afwijkingen of afwijkingen gerelateerd aan andere bekende teratogenen) was vergelijkbaar in de drie groepen: 4.2% in ACEI/ARB; 4.2% in OAH; 3.8% in NTE; p = 0.954. Wel was er, ten opzichte van de gezonde controlegroep, een hoger percentage miskramen, vroeggeboorte en laag geboortegewicht. Het feit dat deze slechtere uitkomsten ook gevonden werden in de OAH-groep met blootstelling aan andere antihypertensiva maakt het waarschijnlijker dat het onderliggend lijden (zoals hypertensie, nier- of cardiale ziekte, obesitas, diabetes) hier (mede) aan ten grondslag ligt.
De zeer uitgebreide literatuur review van Polifka (2012) onderschrijft de conclusie van Diav-Citrin (2011) dat het percentage congenitale afwijkingen na RAS-remmers weliswaar iets hoger is ten opzichte van gezonde controles, maar vergelijkbaar is met dat na blootstelling aan andere antihypertensiva. In 2011 werd een grote, retrospectieve cohortstudie gepubliceerd in de BMJ (Li, 2011), waarin dezelfde 3 groepen wederom worden vergeleken. Na correctie voor belangrijke parameters (leeftijd, pariteit, BMI, etniciteit), worden na 1e trimesterblootstelling aan RAS-remmers niet significant vaker congenitale hartafwijkingen gezien vergeleken met de gezonde controlegroep (15/381 (3.9%) versus 6232/400.021 (1.6%); OR 1.54 95% CI 0.90 tot 2.62). Bovendien valt dit verschil helemaal weg als vergeleken wordt met blootstelling aan andere antihypertensiva (28/1090 (2.6%)). Ook bij vergelijking met zwangeren met hypertensie zonder blootstelling aan antihypertensiva worden niet vaker congenitale hartafwijkingen gezien bij RAS-remmers (OR 1.14, 95%CI 0.65 tot -1.98).
Kortom, het beperkte bewijs over blootstelling aan RAS-remmers (vroeg) in het eerste trimester van de zwangerschap laat geen duidelijk verhoogd risico op congenitale afwijkingen zien en de onderliggende ziekte lijkt voor een belangrijk deel verantwoordelijk voor het mogelijk iets verhoogde risico op aangeboren (hart)afwijkingen.
Alhoewel er (nog) geen humane data beschikbaar zijn, zullen bovenstaande conclusies waarschijnlijk ook van toepassing zijn op directe Renineremmers zoals aliskiren aangezien de teratogene effecten van RAS-remmers en ARB’s een gevolg zijn van verminderd effect van angiotensine-II op zowel AT1 als AT2 receptor in de foetus, hetgeen bij renineremmers ook zal optreden (www.lareb.nl).
Onderbouwing
Conclusies
… GRADE |
No studies were found that reported the effects of the pharmaceutical treatment of hypertension compared to expectative management in pregnant women with chronic kidney disease (CKD) and hypertension
Source: - |
Samenvatting literatuur
Description of studies
Yakoob (2013) performed a meta-analysis to determine teratogenicity of β-blockers in early pregnancy. After a systematic literature search meta-analyses were performed using random-effects models based on odds ratios (ORs). Prespecified subgroup analyses were performed to explore heterogeneity. Randomized controlled trials or observational studies examining risks of congenital malformations associated with first trimester β-blocker exposure compared with no exposure were included. Thirteen population-based case-control or cohort studies were identified. Based on meta-analyses, first-trimester oral β-blocker use showed no increased odds of all or major congenital anomalies (OR=1.00; 95% confidence interval, 0.91-1.10; 5 studies). However, in analyses examining organ-specific malformations, increased odds of cardiovascular defects (OR=2.01; 95% confidence interval, 1.18-3.42; 4 studies), cleft lip/palate (OR=3.11; 95% confidence interval, 1.79-5.43; 2 studies), and neural tube defects (OR=3.56; 95% confidence interval, 1.19-10.67; 2 studies) were observed. The effects on severe hypospadias were nonsignificant (1 study). Causality is difficult to interpret given the small number of heterogeneous studies and possibility of biases.
Bergman (2018) investigated whether first-trimester use of beta-blockers increased the risk of specific congenital anomalies. They performed a population-based case-malformed control study, conducted in 117,122 registrations of congenital anomalies from 17 European (EUROCAT) registries in the period between 1995 and 2013. EUROCAT registries collect data on all pregnancy outcomes: livebirths, fetal deaths ≥ 20 weeks of gestational age and terminations of pregnancy for fetal anomalies with a major congenital anomaly. Bergman (2018) performed a systematic literature review to identify associations previously reported on maternal first-trimester use of beta-blockers and congenital anomalies. These associations were tested, and an exploratory analysis was performed to identify new signals. Odds ratios of exposure to any beta-blocker or to a betablocker subgroup were calculated for each anomaly compared to two control groups (non-chromosomal, non-signal anomaly compared with all the anomalies).
A total of 320 congenital anomaly cases were exposed to betablockers. The selective beta-blockers (metoprolol, atenolol, bisoprolol) were most widely used (in 45.3%), followed by labetalol (31.6%). There was no information on medication dose and duration of use. The authors found no increased odds for congenital heart defects, oral clefts, neural tube defects and hypospadias after first trimester betablocker use, but they did reveal increased odds of 3.8 (95%-CI 1.3 to 11.0) for multi-cystic renal dysplasia (MCRD) after maternal exposure to labetalol. However, the absolute risk for MCRD for offspring of women using labetalol would be very low (less than 1 in 500). This new finding needs further investigation in a prospective study. A limitation of the study was that the control group was malformed as well, which makes that the ORs are relative to other malformations and may therefore not be translated directly to the general population.
Hoeltzenbein (2017) performed a prospective observational cohort study to analyze the rate of major birth defects and spontaneous abortions in women with methyldopa therapy for chronic hypertension. Outcomes of 261 pregnancies with first trimester exposure to methyldopa and 526 randomly selected comparison pregnancies without chronic hypertension were evaluated. Prospective pregnancies with chronic hypertension and exposure to methyldopa in the first trimester were included in the cohort at risk. The median daily dose was 500 mg; 54% had started methyldopa before conception; Methyldopa was used as single antihypertensive drug in the first trimester in 49% of the pregnancies.
Patient characteristics were different at some points: the methyldopa cohort had a higher BMI compared with the controls (28 versus 23 mg/m2) and a lower rate of smokers (8% versus 17% in the controls). As expected, the methyldopa group had a higher risk of preeclampsia, gestational diabetes mellitus and caesarian section. The rate of major birth defects in the methyldopa cohort was not significantly increased compared with the comparison cohort (3.7% versus 2.5%; adjusted OR, 1.24; 95%-CI 0.4 to 4.0). Among the 9 methyldopa-exposed mothers with children with major birth defects, 2 mothers had preexisting diabetes mellitus type 2. There was a tendency toward a higher rate of spontaneous abortions in methyldopa-exposed women (both in normal range). Adjusted birth weight scores were significantly lower in the methyldopa group.
To account for possible disease-related effects, a subgroup of pregnancies with methyldopa monotherapy (n=127) was compared with pregnancies with metoprolol monotherapy (n=215) in the first trimester. In this sensitivity analysis, there was no evidence for an increase in birth defects, early fetal loss or growth restriction in the methyldopa group compared with the metoprolol group.
In conclusion, this study does not indicate a teratogenic risk of methyldopa. However, because of the limited sample size, the authors were only able to detect a 2.5-fold increased risk of major birth defects in the exposed cohort. Another main discussion point is the teratogenic potential of the underlying chronic hypertension and its comorbidities associated, like a high BMI and diabetes mellitus. To disentangle effects of hypertension and medication, a nonexposed hypertensive comparison cohort would be desirable. However, similar to other chronic diseases, untreated patients are probably less severely affected and, therefore, present different disease characteristics.
Kahn (2010) performed a systematic review and meta-analysis to evaluate the fetomaternal safety of calcium channel blockers (CCB) in pregnancy in the context of treatment of pregnancy induced hypertension or as a tocolytic agent in case of imminent spontaneous preterm birth (PTB).
Systematic searches were performed between 1983 and 2005. Data were extracted from the full articles, by independent reviewers. Quantitative adverse events rates calculations were restricted to series of women given CCBs identified from RCTs and observational studies, not from case series. Meta-regression with generalized estimation equations modelling explored reasons for heterogeneity, seeking factors increasing the rates of the most commonly reported adverse events.
Of 269 relevant reports, including 5607 women, adverse fetomaternal events varied according to the total dose of nifedipine and study design. The main CCBs administered were nifedipine (3685 women); verapamil (475 women); and nicardipine (368 women). Quantitative data analysis was possible for 197 reports. Adverse events were highest amongst women given more than 60 mg total dose of nifedipine (OR 3.78, 95%CI 1.27 to 11.2, p = 0.017) and in reports from case series compared to controlled studies (OR 2.45, 95% CI 1.17 to 5.15, p = 0.018). Headache, flushing, nausea and vomiting were most frequently reported. Reported maternal adverse events considered to be potentially fatal were: myocardial infarction; palpitations, pulmonary edema, cyanosis, hypoxia. Reported fetal or neonatal adverse events considered to be potentially fatal were: respiratory distress, non-reassuring fetal heart rate patterns, cardiomyopathy, acidosis, and renal failure.
The main limitations of this study were the heterogeneity and a lot of lacking data of the studies included in the review. Dose administered was stated in 68.0% of the reports, gestational age in 62.5% and duration of treatment only in 30.5%. When it was stated, in 55% CBB-treatment duration was less than 24 hours. The indication for starting CCB (PTB, hypertension, or fetal tachycardia) was not described in the review, but seemed to be for preventing PTB in the vast majority of the cases and will probably be restricted to late second and third trimesters of pregnancy. Treatment regime of CCB in preconceptional or pregnancy-induced hypertension is usually totally different than when treating PTB. This makes interpretation of the results to guide treatment of hypertension in daily practice quite difficult. However, this systematic review does demonstrate that CCBs in pregnancy, especially a high doses of nifedipine, are associated with a wide range of fetomaternal adverse events that could also be at least partially related to the underlying disease necessitating the start of these drugs
Magee (2016) did a secondary analysis on the data of the CHIPS trial cohort (Magee,NEJM, 2015) comparing pregnancy outcomes between methyldopa- and labetalol-treated women, while accounting for allocated group (“less tight” versus “tight” control of hypertension). Recruited patients were women between 14+0 to 33+6 weeks gestation with non-proteinuric pre-existing or gestational hypertension and office diastolic blood pressure 90 to 105mmHg. At randomization, 243 (25%) and 238 (24%) of the 987 women enrolled used methyldopa and labetalol respectively. Postrandomisation, this was 23% on methyldopa and 44% on labetalol of the 981 women included in the randomised study (labetalol was the recommended antihypertensive, but women could stay on their existing antihypertensive agent). Logistic regression was performed to compare outcomes among women who took methyldopa or labetalol, adjusting for stratification factors (e.g. hypertension type) and key prognostic factors (e.g. antihypertensive therapy, systolic blood pressure and gestational age at randomization, BMI, ethnicity, parity, age, diabetes).
Composite primary outcome was pregnancy loss or high-level neonatal care for > 48 hours in the first 28 days of life. The authors found that methyldopa (versus labetalol) at randomization was associated with fewer babies with birthweight < 10th percentile [aOR 0.48; 95% CI 0.20 to 0.87]. Postrandomisation, methyldopa was associated with decrease in the primary outcome (aOR 0.63, 95%CI 0.40 to 1.00) and babies with birthweight < 10th percentile (aOR 0.54, 95% CI 0.32 to 0.92), but maternal outcomes were also improved in mothers continuing methyldopa: severe hypertension (aOR of 0.51, 95% CI 0.31 to 0.83), pre-eclampsia (aOR of 0.55, 95% CI 0.36 to 0.85), and delivery at < 34 weeks (aOR of 0.53, 95% CI 0.29 to 0.96) or < 37 weeks (aOR of 0.55, 95% CI 0.35 to 0.85). Sensitivity analyses accounting for a switch from methyldopa or labetalol to another drug postrandomization showed an attenuated impact of methyldopa on outcomes (results were no longer significant). Particularly, those treated with methyldopa with pre-existing hypertension had better outcomes.
The most important weakness of this study is that it is a nonrandomized comparison and high risk of bias by indication. Although the authors adjusted for many prognostic factors, the results are still subject to residual confounding. Since methyldopa had the name to be a “less robust” antihypertensive agent, it could have been that clinicians prescribed methyldopa to women with the mildest disease profile. For this reason, the authors conclude that pregnancy outcomes with methyldopa are probably at least as good as with labetalol.
Diav-citrin (2011) performed a prospective observational cohort study to examine first trimester safety of angiotensin-converting-enzyme-inhibitors (ACEIs) and angiotensin-receptor-blockers (ARBs). They included pregnant patients who contacted two Teratology Information Services in Israel (1994 till 2007) and Italy (1990 till 2008) about their exposure to ACEIs or ARBs. The rate of major congenital anomalies in offspring of patients with first trimester exposure to RAAS blockade was compared with two groups: (1) exposed to other antihypertensives (OAH), and (2) after non-teratogenic exposure (NTE) in similar time frames.
The distribution of the OAHs was: betablockers 60.1%; calcium channel blockers 20.7%; methyldopa in 12.5%; thiazides in 5.1%.
A total of 252 ACEI/ARBs-exposed (89% ACEIs), 256 OAH-exposed and 495 NTE-exposed pregnancies were followed-up. Indications for the treatment with ACEI/ARBs were: hypertension (76.3%), kidney disease (10.3%), cardiac disease (5.4%), SLE (4.9%), and other (3.1%). Median gestational week of ACEI/ARB discontinuation was 6 (75% between week 5 to 9).
There was a significantly higher rate of pre-gestational diabetes in the ACEI/ARB group (11.9%) compared to the OAH group (3.9%), more women were treated with lipid lowering agents in the beginning of their pregnancy (i.e. statins) (ACEI/ARB 12.7% versus OAH 2.0%, p < 0.001) and more had additional antihypertensive medications during pregnancy (ACEI/ARB 54.0% versus OAH 27.3%, p < 0.001). The rate of miscarriages and elective terminations of pregnancy was higher in the ACEI/ARB group compared to the NTE group.
The rate of major congenital anomalies was comparable between the three groups (12/193, 6.2%,
ACEI/ARB; 10/213, 4.7%, OAH; 22/471, 4.7% NTE; p=0.688). After excluding those with chromosomal /genetic anomalies or related to other known teratogens, including elective termination of pregnancy due to prenatally diagnosed anomalies, the rate of major congenital anomalies was still comparable between the 3 groups (4.2% 8/190 in ACEI/ARB; 4.2% 9/212 in OAH; 3.8% 18/471 in NTE; p = 0.954). The mean birth weight was lower and rate of preterm delivery higher in the ACEI/ARB and OAH groups. The rate of the anomalies according to the most common ACEI/ARBs: enalapril 1/63 (1.6%), ramipril 3/47 (6.4%), cilazapril 3/13 (23.1%), captopril 0/10 (0%), fosinopril 0/10 (0 %), quinapril 1/6 (16.7%), losartan 0/9 (0%), lisinopril 0/7 (0%).
This study supports that ACEI/ARBs in the first trimester of pregnancy do not represent a major teratogenic risk. Due to the limited sample size of 190, they were only able to detect a 2.6-fold increase for major anomalies. The higher rate of miscarriages, the earlier gestational age at delivery, the higher rate of preterm deliveries, and the lower birth weight in the ACEI/ARB group may be associated with these drugs, other medications, the underlying disease, or a combination of the all three factors. The fact that similar changes were seen in the OAH group supports the association with the underlying disease.
Polifka (2012) performed a critical review of the literature on the association between first-trimester exposure to ACE-inhibitors or angiotensin receptor blockers (ARBs) and development of embryopathy. Because adequate functioning of the RAS is essential for normal fetal kidney development, embryopathy can be expected when these drugs are used during pregnancy and the potential for ACEIs and ARBs to impair fetal and neonatal renal function if taken after the first trimester of pregnancy has been well documented. Although these drugs were not found to be teratogenic in animals, until recently little was known about the teratogenic effects of ACEIs and ARBs in humans when exposure was limited to the first trimester of pregnancy. New evidence from epidemiologic studies indicates that there may be an elevated teratogenic risk when these drugs are taken during the first trimester of pregnancy. However, this elevated risk does not appear to be specific to ACEIs and ARBs, but is instead related to maternal factors and diseases that typically coexist with hypertension in pregnancy, such as diabetes, advanced maternal age, and obesity. Women who become pregnant while being treated with an ACEI or ARB should be advised to avoid exposure to these drugs during the second and third trimesters of pregnancy by switching to a different class of antihypertensive drugs after 8 and 10 weeks after conception.
Opperman (2012) aimed to assess the risk of fetopathy, the sensitive time window and possible new symptoms in prospective and retrospective cases with Angiotensin-II receptor 1 antagonists (ARBs) treatment during the second and third trimester of pregnancy.
Patients were enrolled by the Berlin Institute for Clinical Teratology in Pregnancy (1999 till 2011) through risk consultation. Symptoms defined as indicative of ARB fetopathy were: oligo-/anhydramnios, renal insufficiency, lung hypoplasia, joint contractures, skull hypoplasia and fetal or neonatal death.
Authors included 29 prospective cases, all treated for hypertension. In most cases, treatment was started before pregnancy and continued after the first trimester, due to late pregnancy diagnosis or unawareness of the risk. In 5/29 (17.2%) oligo/anhydramnios was observed, but reversible after ARB withdrawal. In all the 5 cases, the ARB was used at least until 20 weeks of pregnancy. Two infants showed additional symptoms of fetopathy. The risk is more than 30% if treatment continues beyond the 20th week of pregnancy. Among 16 retrospective case reports, 3 infants presented with a thrombosis of the inferior caval vene in the vicinity of the renal veins. Four out of 13 live births did not survive. This survey suggests that the risk increases with duration of ARB treatment beyond the first trimester and oligo-/anhydramnios may be reversible after discontinuation. ARB medication during second and third trimester of pregnancy constitutes a considerable risk and must be discontinued immediately.
Zoeken en selecteren
An exploratory analysis of the literature was performed to answer the following question:
What are the effects of the pharmaceutical treatment of hypertension compared to expectative management in pregnant women with chronic kidney disease (CKD) and hypertension?
P: patient Pregnant women with CKD and hypertension;
I: intervention Anti-hypertensive medication;
C: control Expectative management;
O: outcome measures Prevention of hypertensive crisis/maternal complications (mortality and morbidity), hospitalization, decline in kidney function.
Relevant outcome measures
The guideline development group considered
- Maternal: mortality and prevention of hypertensive crisis/eclampsia/HELLP critical maternal outcome measures for decision making; and morbidity, hospitalization and decline in kidney function as important maternal outcome measures for decision making.
- Fetal: intra-uterine fetal death and congenital abnormalities critical fetal outcome measures; and intra-uterine growth retardation and Apgar score<7 after 5 min as important fetal outcome measures
The working group had planned to use the following definitions for outcome measures:
- Eclampsia/HELLP: as defined in MDR “Hypertensieve aandoeningen in de zwangerschap”.
- Decline in kidney function: increase in serum creatinin postpartum as compared with preconceptional level.
- Severe hypertension: diastolic blood pressure ≥ 110mmHg or systolic blood pressure ≥ 160mmHg (as defined in MDR “Hypertensieve aandoeningen in de zwangerschap”).
- Low birth weight: below 10e percentile
- Congenital malformations: as described in the studies.
- Low Apgar score: < 7 after 5 minutes
However, because of the limited amount of data, the working group had to use the outcome measures that were reported in the available studies
Search and Select (Methods)
We searched for randomized controlled trials or systematic reviews or observational studies that studied the safety profile, side-effects and association with congenital anomalies of various antihypertensive agents in pregnant women with CKD. Based on title and abstract, initially 141 studies were selected. After examination of Full text all studies were excluded, since none reported the correct patient population (CKD).
A description of studies that reported the safety profile, side-effects and association with congenital anomalies of various antihypertensive agents in pregnant women overall is reported in this summary. No evidence tables or risk of bias assessments of these studies are performed, since they do not answer the research question.
The description of the studies below is limited to articles published after finishing the Dutch Multidisciplinary guideline “Hypertensieve aandoeningen in de zwangerschap” in 2011 because this guideline was used as starting point for answering the current question. A total of 8 studies are described below.
Verantwoording
Voor het beantwoorden van deze subvraag is besloten de MDR “Hypertensieve aandoeningen in de zwangerschap” uit 2011 als uitgangspunt te nemen. Op basis van de resultaten van bovengenoemde literatuursearch zijn alleen de 78 studies die gepubliceerd zijn na de search van de bovengenoemde MDR uit 2011 meegenomen in de systematische literatuuranalyse en samenvatting. Geen enkele studie voldeed exact aan de zoekvraag. 6 studies waren echter wel bruikbaar voor het zo goed mogelijk beantwoorden van de zoekvraag en worden hieronder beschreven. De exclusietabel is te vinden in de bijlage.
Referenties
- Abalos E, Duley L, Steyn DW. Antihypertensive drug therapy for mild to moderate hypertension during pregnancy. Cochrane Database Syst Rev 2014;(2):CD002252.
- Al-Balas M, Bozzo P, Einarson A (2009) Use of diuretics during pregnancy. Can Fam Physician 55(1):44–45.
- Bateman B, Patorno E, Desai R, Seely E, Mogun H, Maeda A, Fischer M, Hernandez-Diaz S and Huybrechts K. Late Pregnancy β Blocker Exposure and Risks of Neonatal Hypoglycemia and Bradycardia. Pediatrics 2016, 138 (3) e20160731.
- Brown MA, Buddle ML, Farrell T, Davis GK. Efficacy and safety of nifedipine tablets for the acute treatment of severe hypertension in pregnancy. Am J Obstet Gynecol. 2002; 187:1046–1050.
- Butalia et al, Hypertension Canada's 2018 Guidelines for the Management of Hypertension in Pregnancy.
- Collins R, Yusuf S, Peto R (1985) Overview of randomized trials of diuretics in pregnancy. Br Med J 290:17–23.
- Cooper W, Hernandez-Diaz S, Arbogast P, Dudley J, Dyer S, Gideon P, Hall K, Ray W Major congenital malformations after first-trimester exposure to ACE inhibitors. N Engl J Med 2006 354: 2443–2451.
- Diav-Citrin O, Shechtman S, Halberstadt Y, et al. Pregnancy outcome after in utero exposure to angiotensin converting enzyme inhibitors or angiotensin receptor blockers. Reprod Toxicol 2011 31:540–545.
- Easterling T, Mundle S, Bracken H, Parvekar S, Mool S, Magee LA, von Dadelszen P, Shochet T, Winikoff B. Oral antihypertensive regimens (nifedipine retard, labetalol, and methyldopa) for management of severe hypertension in pregnancy: an open-label, randomised controlled trial. Lancet. 2019 Sep 21;394(10203):1011-1021
- Fitton CA, Steiner MFC, Aucott L, Pell JP, Mackay DF, Fleming M, et al. In-utero exposure to antihypertensive medication and neonatal and child health outcomes: a systematic review. J Hypertens 2017;35:2123–2137.
- Groves T, Corenblum B. Spironolactone therapy during human pregnancy. Am J Obstet Gynecol, 1995: 172 (5), pp. 1655-1656
- Hoeltzenbein M et al. Pregnancy Outcome After First Trimester Use of Methyldopa: A Prospective Cohort Study. Hypertension. 2017; 70: 201-208
- Hoeltzenbein M, Fietz AK, Kayser A, Zinke S, Meister R, Weber-Schoendorfer C, Schaefer C. Pregnancy outcome after first trimester exposure to bisoprolol: an observational cohort study. J Hypertens. 2018 Oct;36(10):2109-2117.
- Hinrichs G et al. Mechanisms of sodium retention in nephrotic syndrome. Curr Opin Nephrol Hypertens 2020; 29: 207-12
- Lareb 2020: https://www.lareb.nl/tis-knowledge-screen?id=233&name=B%C3%A8tablokkers+tijdens+de+zwangerschap
- Magee LA, Schick B, Donnenfeld AE, et al. The safety of calcium channel blockers in human pregnancy: a prospective, multicenter cohort study. Am J Obstet Gynecol 1996 174:823–828.
- MDR Hypertensieve aandoeningen in de zwangerschap, 2011.
- MDR diabetische nefropathie (begin 2020 in autorisatiefase).
- Mito A, Murashima A, Wada Y, Miyasato-Isoda M, Mamiya CA, Waguri M, Yoshimatsu J, Yakuwa N, Watanabe O, Suzuki T, Arata N, Mikami M, Ito S. Safety of amlodipine in early pregnancy. J Am Heart Assoc. 2019 aug 6:8(15).
- Molnar M, Kalantar-Zadeh K, Lott E et al. Angiotensin-converting enzyme inhibitor, angiotensin receptor blocker use, and mortality in patients with chronic kidney disease. J Amer Coll Cardiol 2014:63(7):650-8.
- Nayak A, Nachane H. Risk analysis of suicidal ideations and postpartum depression with antenatal alpha methyldopa use. Asian J Psychiatr. 2018 Dec;38:42-44.
- Olesen C, de Vries CS, Thrane N, MacDonald TM, Larsen H, Sorensen HT. Effect of diuretics on fetal growth: A drug effect or confounding by indication? Pooled Danish and Scottish cohort data. Br J Clin Pharmacol 2001 Feb;51(2):153-7.
- Opperman et al. Angiotensin-II receptor 1 antagonist fetopathy - risk assessment, critical time period and vena cava thrombosis as a possible new feature. British Journal of Clinical Pharmacology, 2013. 75(3): p.822-830.
- Polifka, J.E., Is there an embryopathy associated with first-trimester exposure to angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin receptor antagonists? A critical review of the Evidence. Birth Defects Research (Part A) 94:576-598 (2012).
- Pucci, M, Sarween N, Knox E, Lipkin G, Martin U. Angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin receptor blockers in women of childbearing age: risks versus benefits. Expert Rev Clin Pharmacol. 2015;8: 221-231.
- Redman C, Beilin, J Bonnar J. Treatment of Hypertension in Pregnancy With Methyldopa: Blood Pressure Control and Side Effects. Br J Obstet Gynaecol 1977, 84 (6), 419-26
- Rosenthal T, Role of calcium channel blockers in the future, in view of the INSIGHT Study. Kidney Int Suppl. 2002 Dec;(82):S32-5.
- Sibai BM, Grossman RA, Grossman HG. Effects of diuretics on plasma volume in pregnancies with long-term hypertension. Am J Obstet Gynecol 1984 Dec 1;150(7):831-5.
- Sibai BM, Mabie WC, Shamsa F, Villar MA, Anderson GD. A comparison of no medication versus methyldopa or labetalol in chronic hypertension during pregnancy. Am J Obstet Gynecol. 1990;162:960–966.
- Svenningsen P et al. Physiology and pathophysiology of the plasminogen system in the kidney. Pflugers Arch. 2017; 469: 1415-1423
- Tabacova S, Little R, Tsong Y, Vega A, Kimmel C. Adverse pregnancy outcomes associated with maternal enalapril antihypertensive treatment. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2003;12(8):633-46.
- Yakoob MY, Bateman BT, Ho E, Hernandez-Diaz S, Franklin JM, Goodman JE, Hoban RA. The risk of congenital malformations associated with exposure to β-blockers early in pregnancy: a meta-analysis. Hypertension. 2013 Aug;62(2):375-81. Weber-Schoendorfer C, Hannemann D, Meister R, Elefant E, Cuppers-Maarschalkerweerd B, Arnon J, Vial T, Rodriguez-Pinilla E, Clementi M, Robert-Gnansia E, De Santis M, Malm H, Dolivo A, Schaefer C. The safety of calcium channel blockers during pregnancy: a prospective, multicenter, observational study. Reprod Toxicol. 2008;26:24–30.
- Webster K, Fishburn S, Maresh M, Findlay S, Chappell. Diagnosis and management of hypertension in pregnancy: summary of updated NICE guidance. BMJ 2019;366:l5119 en ook https://www.nice.org.uk/guidance/ng133/chapter/Recommendations#management-of-chronic-hypertension-in-pregnancy.
- Weitz C, Khouzami V, Maxwell K, Johnson JW. Treatment of hypertension in pregnancy with methyldopa: a randomized double blind study. Int J Gynaecol Obstet. 1987;25:35–40.
Evidence tabellen
Table of excluded studies
Author and year |
Reason for exclusion |
Alwan, 2005 |
uitgebreide review van teratogeneiciteit ACE/ATII, ACE stop 1e trim. Niet veilig 2e/3e trim |
Aronow, 2018 |
Literatuurreview/recente internat richtlijn info over RR-streefwaarde pte met nierziekte (NIET ZWANGER). |
Bergman, 2018 |
Voldoet niet aan zoekvraag, wel relevant voor veiligheid |
Blom, 2017 |
Wel systematische search, echter geen systematische reporting en geen meta-analyse mogelijk door heterogeniciteit (dus wat is het verschil met andere reviews…) Ook recent. Noemt weer zelfde studie CHIPS. |
Cabiddu, 2016 |
Bruikbaar, recent overzichtsartikel, uitgebreide tabel met voorkeuren antihypertensiva bij CKD en zwangerschap, ook streefRR 130/80 genoemd obv CHIPS |
Carr, 2006 |
originele studie over target RR bij diabetische nefropathie. Echter kleine studie!! N=40, en retrospectieve cohortstudie. Dus very low grade evidence |
Diav-Citrin, 2011 |
Voledoet niet aan PICO. Prospect observational cohort over ACE in 1e trim. >500 patienten. ACE veilig in 1e trim |
Easterling, 2000 |
10 cases ACE in 2nd 3rd trim pregnancy, safety ACE-remmer + enkele nood indicaties |
Eyal, 2010 |
Voledoet niet aan PICO, alleen voor UV9 subvr D (lactatie), originele studie |
He, 2018 |
Focust op hoognormale RR preconceptioneel en kans op PE, voor pt-groep met nierziekte wordt gecorrigeerd |
Hladunewich, 2017 |
Voldoet niet aan PICO. Alinea op blz 342 over streefRR bruikbaar voor indirect evidence/expert opinion (weer referring CHiPS) tav streefRR en stukje over loop diuretics blz 342 bij ernstige proteinurie |
Hoeltzenbein, 2017 |
Goed opgezette studie over methyldopa in zwangerschap (niet nierziekten specifiek), in ref lijst. |
Hussain, 2015 |
Voledoet niet aan PICO, overzichtsartikel over juiste P (zwanger en nierziekte) en streefwaardes/antihypertensiva |
Kattah, 2013 |
aardig overzichtsartikel over div antihypertensiva (incl ACE, diuretica ed) in zwangerschap, ook streefRR <140/90 benoemd |
Khan, 2010 |
Syst review over veiligheid/adverse effects calciumantagonisten. NB Niks over CKD, proteinurie etc |
Luft, 1997 |
Review artikel benadrukt sterke relatie tussen microalbuminurie en slechtere cardiale uitkomsten (oa ventrikelhypertrofie) |
Madej, 2017 |
Origineel (retrospectieve) studie bij oa NTx pt. Pt-groep met hypertension vaker graft function loss dan groep NTx zonder HT. Negatief effect HT op graft. Doordat deze groep vaker PE krijgt? Daarom RR laag houden? Lage RR geen preventie PE |
Mathiesen, 2012 |
Vergelijkt verschillende streef-RR protocollen, hoog vs <140/90 vs 135/85 |
Morgan, 2018 |
Kleine recente originele prospectieve studie over veiligheid amlodipine peripartum en postpartum/lactatie |
Naito, 2015 |
voor subvr lactatiefase (hoewel voldoet niet aan PICO, geen CKD of proteinurie) |
Nerenberg, 2018 |
Zeer recente uitgebreide guideline over hypertensie en CKD/DM-nefropathie, inclusief streef-RR, voorkeurs antihypertensiva. Deze combineren met CHIPS |
Nielsen, 2009 |
Originele prospectieve studie over DM1 met alb of nefropathie en striktere streefRR <135/85 |
Picolli, 2016 |
Reporting on data TOCOS observational cohort (CKD pregnancy hypertension), hierin veel suggesties tav beleid en antihypertensiva gebruik. Ook tabel incidentie hypertensie bij klasse CKD |
Polifka, 2012 |
zeer uitgebreide overview van alle casereports tot nu toe tav ACE-remmers en zwangerschap (moet deze nu wel of niet geincludeerd worden?) |
Pucci, 2015 |
Gaat specifiek in op de module 9d (voordeel ACE-remmer proteinurie en zwangerschap) |
Serrau, 2005 |
Case series van 10 tav ACE-remmer/ARB, veiligheid. Afwijkingen alleen bij gebruik >10wk beschreven. Niet CKD-specifiek. |
Tabacova, 2003 |
Ja, meta-analyse over alle cases (n = 108) van enalapril in zwangerschap per trimester. Uitkomsten per trimester geanalyseerd, 2e en 3e kan niet |
Velasquez-Armenta, 2007 |
Ja, meta-analyse over alle cases tm 2006(n = 64) AT2 remmers, beschreven duur gebruik en uitkomst. NB niet specifiek bij CKD |
Viteri, 2018 |
Evt alleen voor de module 9d (postpartum). RCT over lisdiureticum postpartum. Echter, geen focus op CKD, en exclusie bij oligurie<30cc/u. Uitkomst: torsemide is niet significant bijdragend |
Wiles, 2018 |
Geen originele studie, wel uitgebreide, recente review in goed tijdschrift, waar ook uitspraak over streefRR gedaan wordt en over antihypertensiva in zwangerschap en postpartum. |
Cardiovascular disease and risk management: Standards of medical care in diabetes 2019. Diabetes Care, 2019. 42: p. S103-S123 |
ecente guideline obv laatste literatuur. Adviseren bij zwangere diabeet hoge streefRR bij gebrek aan studies, maar bij diabetes met hoog cardiovasc risico wel streefRR 130/80mmHg, met uitgebreide bespreking SPRINT en ACCORD BP trials |
Verantwoording
Autorisatiedatum en geldigheid
Laatst beoordeeld : 11-09-2021
Laatst geautoriseerd : 11-09-2021
Geplande herbeoordeling : 01-01-2027
Voor het beoordelen van de actualiteit van deze richtlijn is de werkgroep niet in stand gehouden. Uiterlijk in 2025 bepaalt het bestuur van de Nederlandse Internisten Vereniging of de modules van deze richtlijn nog actueel zijn. Op modulair niveau is een onderhoudsplan beschreven. Bij het opstellen van de richtlijn heeft de werkgroep per module een inschatting gemaakt over de maximale termijn waarop herbeoordeling moet plaatsvinden en eventuele aandachtspunten geformuleerd die van belang zijn bij een toekomstige herziening (update). De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.
De Nederlandse Internisten Vereniging is regiehouder van deze richtlijn en eerstverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van de richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.
Algemene gegevens
De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).
De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijn.
Doel en doelgroep
Doel
De richtlijn heeft tot doel te komen tot een uniforme en zo mogelijk evidence based aanpak van de begeleiding en behandeling van vrouwen met CNS gedurende de zwangerschap, maar ook in de periode vooraf aan de zwangerschap (preconceptie) en gedurende de bevalling, en de periode van lactatie.
Doelgroep
Deze richtlijn is geschreven voor alle leden van de beroepsgroepen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met CNS en zwangerschap. Daarnaast is de richtlijn ook bedoeld voor zorgverleners die in aanraking komen met patiënten met CNS en een kinderwens, en patiënten met CNS en een neonaat.
Primair is deze richtlijn bedoeld voor internisten(nefrologen) en gynaecologen, maar zal ook zeker relevant zijn voor huisartsen, verloskundigen, klinisch genetici, diëtisten en alle andere zorgverleners die actief zijn in de ketenzorg rondom zwangerschap en geboorte.
Samenstelling werkgroep
Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2017 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met chronische nierschade (CNS) die zwanger willen worden of zijn.
De werkgroep leden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname. De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.
Werkgroep
- Dr. H.W. (Henk) van Hamersvelt, internist-nefroloog, Radboud Universitair Medisch Centrum, Nijmegen, NIV/NFN (voorzitter)
- Dr. A.T. (Titia) Lely, gynaecoloog-perinatoloog, Universitair Medisch Centrum Utrecht en Wilhelmina Kinder Ziekenhuis, Utrecht, NVOG (vice-voorzitter)
- Dr. M.F.C. (Margriet) de Jong, internist-nefroloog, Universitair Medisch Centrum Groningen, Groningen, NIV/NFN
- Dr. O.W.H. (Olivier) van der Heijden, gynaecoloog-perinatoloog, Radboud Universitair Medisch Centrum, Nijmegen, NVOG
- Dr. Y.K.O. (Onno) Teng, internist-nefroloog, Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden, NIV/NFN
- Dr. A.M. (Albertien) van Eerde, klinisch geneticus, Universitair Medisch Centrum Utrecht, Utrecht, VKGN
- Dr. R. (Renate) Bosma, internist, Medisch Centrum Amersfoort, Amersfoort, NIV/NFN
- Dr. H. (Heleen) Grootjans, internist-nefroloog, Universitair Medisch Centrum Groningen, Groningen, NIV/NFN
- Dr. R. (Rob) van der Pas, internist-nefroloog, Radboud Universitair Medisch Centrum, Nijmegen, NIV/NFN
- Dr. I.W.H. (Inge) van Empel, gynaecoloog-perinatoloog, Radboud Universitair Medisch Centrum, Nijmegen, NVOG
- Dr. E. (Ellen) Nijkamp, gynaecoloog, Universitair Medisch Centrum Utrecht, Utrecht, NVOG
- Drs. M. (Merlijn) Wind, gynaecoloog in opleiding, Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden, NVOG
Namens Nierpatiënten Vereniging Nederland
- Dr. K. (Karen) Prantl, patiëntvertegenwoordiger en beleidsmedewerker, NVN (Nier)
- Dr. K. (Kim) van Ierssel, patiëntvertegenwoordiger en ervaringsdeskundige, NVN (Nier)
Met ondersteuning van
- Dr. I.M. (Irina) Mostovaya, senior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten, Utrecht
Belangenverklaringen
De KNMG-code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroep leden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroep leden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
Achternaam werkgroeplid |
Hoofdfunctie |
Nevenwerkzaamheden |
Persoonlijke financiële belangen |
Persoonlijke relaties |
Extern gefinancierd onderzoek |
Intellectuele belangen en reputatie |
Overige belangen |
Getekend op |
Actie |
Lely |
Gynaecoloog / peronatoloog WKZ |
0,7: Raad commissie ZonMw |
geen |
geen |
geen |
Deelnemer van landelijke werkgroep PARTOUT (Pregnancy After Renal Transplantation), onbetaald; de werkgroep ontvangt geen financiering |
geen |
12-9-2017 |
geen |
Van der Heijden |
Gynaecoloog-perinatoloog |
geen |
geen |
geen |
geen |
Deelnemer van landelijke werkgroep PARTOUT (Pregnancy After Renal Transplantation), onbetaald; de werkgroep ontvangt geen financiering |
geen |
5-12-2017 |
geen |
de Jong |
Internist-nefroloog UMCG |
Lid richtlijncommissie Nederlandse Federatie voor Nefrologie - onbetaald |
geen |
geen |
geen |
Deelnemer van landelijke werkgroep PARTOUT (Pregnancy After Renal Transplantation), onbetaald; de werkgroep ontvangt geen financiering |
geen |
30-1-2018 |
geen |
Teng |
Internist-nefroloog, Leids Universitair Medisch Centrum 1,0 ft |
geen |
geen |
geen |
geen |
geen |
geen |
4-2-2018 |
geen |
Prantl |
Beleidsmedewerker, nierpatiënten vereniging Nederland |
geen |
geen |
geen |
geen |
geen |
geen |
5-2-2018 |
geen |
Eerde |
Klinisch geneticus UMC Utrecht |
geen |
geen |
geen |
Ik heb subsidies voor wetenschappelijk onderzoek van Nierstichting Nederland en van Fonds Nuts - Ohra ontvangen |
Ik ben als klinisch geneticus expert op gebied van erfelijke nierziekten en coördinator van het Europees erkende expertise centrum voor erfelijke nierziekten in het UMC Utrecht en van de polikliniek erfelijke nierziekten. Mijn directe patiëntenzorg richt zich op mensen met een mogelijke nierziekte. ik draag bij aan patiënten-/publieksvoorlichting, onderwijs en richtlijnen met betrekking tot erfelijke nierziekte |
geen |
8-2-2018 |
geen |
Bosma |
Internist MC Amersfoort |
geen |
geen |
nee |
nee |
nee |
nee |
30-1-2018 |
geen |
Hamersvelt |
Internist-nefroloog Afdeling Nierziekten, Radboudumc Nijmegen |
Voorzitter richtlijncommissie Nederlandse Federatie voor Nefrologie - onbetaald, Lid Registratiecommissie Nederlandse Federatie voor Nefrologie - onbetaald, Lid bestuur Nederlandse Federatie voor Nefrologie - onbetaald |
geen |
geen |
geen extern gefinancierd onderzoek gerelateerd aan deze richtlijn |
geen |
geen |
8-2-2018 |
geen |
Ierssel |
Ervaringsdeskundige vrijwilliger |
geen |
geen |
geen |
geen |
geen |
geen |
5-2-2018 |
geen |
Grootjans |
Internist-nefroloog (in opleiding tot 27-3-2019) |
geen |
geen |
geen |
geen |
geen |
geen |
15-4-2019 |
geen |
Wind |
Gynaecoloog in opleiding |
geen |
geen |
geen |
geen |
geen |
geen |
30-4-2019 |
geen |
Van der Pas |
Internist-nefroloog i.o., Radboudumc |
geen |
geen |
geen |
geen |
geen |
geen |
30-4-2019 |
geen |
Van Empel |
Gynaecoloog en fellow perinatologie, Radboudumc |
Bestuurslid werkgroep perinatologie en maternale ziekten van de NVOG - niet betaald |
geen |
geen |
geen |
geen |
geen |
12-6-2019 |
geen |
Inbreng patiëntenperspectief
Er werd aandacht besteed aan het patiënten perspectief door een afgevaardigde van de Nierpatiëntenvereniging Vereniging Nederland. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan de patiëntenvereniging Nierpatiëntenvereniging Vereniging Nederland en Patiëntenfederatie Nederland.
Methode ontwikkeling
Evidence based
Implementatie
In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn (module) en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het implementatieplan is te vinden in de module “Organisatie van zorg”. De werkgroep heeft besloten geen indicatoren te ontwikkelen bij de huidige richtlijn, om de registratielast niet toe te laten nemen.
Werkwijze
AGREE
Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stap-voor-stap beschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
Knelpuntenanalyse
Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseur de knelpunten. Tevens werden stakeholders uitgenodigd voor een knelpuntenbijeenkomst (Invitational conference).
De werkgroep stelde vervolgens een long list met knelpunten op en prioriteerde de knelpunten op basis van: (1) klinische relevantie, (2) de beschikbaarheid van (nieuwe) evidence van hoge kwaliteit, (3) en de te verwachten impact op de kwaliteit van zorg, patiëntveiligheid en (macro)kosten.
Uitgangsvragen en uitkomstmaten
Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de voorzitter, vice-voorzitter en de adviseur concept-uitgangsvragen opgesteld. Deze zijn met de werkgroep besproken waarna de werkgroep de definitieve uitgangsvragen heeft vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.
Hieronder zijn de beoogde vragen en richtlijnmodules beschreven:
Preconceptie |
|
2. Wat is de plaats van preconceptionele counseling voor patiëntes met CNS en een kinderwens.
|
3. Welke patiënten komen in aanmerking voor preconceptionele genetische counseling?
|
4. Wat is de plaats van de verschillende geassisteerde voortplantingstechnieken bij patiëntes met CNSen een kinderwens? |
Gedurende de zwangerschap –patiëntes die dialyseren |
5. Hoe dient de begeleiding van zwangere vrouwen die nierfunctie vervangende therapie ondergaan eruit te zien?
|
6. Wat is de plaats van geavanceerd ultrageluid onderzoek (GUO) bij zwangeren met CNS en wanneer moet dat plaatsvinden? |
Gedurende zwangerschap – preventie |
7. Welke interventies zijn zinvol om de kans op pre-eclampsie te verkleinen bij zwangere patiënten met chronische nierschade?
|
8. Welke dieetbeperkingen en andere non-farmacologische interventies zijn zinvol/noodzakelijk bij verschillende groepen zwangere patiënten met chronische nierschade
|
Gedurende zwangerschap – behandeling |
9. Hoe dient de behandeling van hypertensie bij zwangere patiënten met chronische nierschade gedurende de verschillende trimesters eruit te zien? In hoeverre wijkt behandeling van hypertensie bij zwangere patiënten met chronische nierschade vóór de zwangerschap en tijdens de verschillende trimesters van de zwangerschap (inclusief pre-eclampsie) af van de MDR hypertensieve aandoeningen in de zwangerschap
|
10. Wat is de plaats van immunosuppressieve behandeling van patiënten met chronische nierschade tijdens zwangerschap?
|
11. Behandeling van bijkomende nefrologische problemen bij patiënten met chronische nierschade tijdens zwangerschap?
|
12. Benadering van nieuwe nefrologische problemen (proteïnurie/nefrotisch syndroom of TMA) in verschillende trimesters van zwangerschap?
|
Bevalling en lactatieperiode |
13. Hoe dient het beleid eruit te zien rondom de bevalling van een zwangere met CNS?
|
Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur
Er werd voor de afzonderlijke uitgangsvragen aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroep leden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module met desbetreffende uitgangsvraag. De zoekstrategie voor de oriënterende zoekactie en patiënten perspectief zijn opgenomen in de zoekverantwoording.
Kwaliteitsbeoordeling individuele studies
Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB) tabellen. De gebruikte RoB instrumenten zijn gevalideerde instrumenten die worden aanbevolen door de Cochrane Collaboration: AMSTAR - voor systematische reviews; Cochrane - voor gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek; Newcastle-Ottowa - voor observationeel onderzoek; QUADAS II - voor diagnostisch onderzoek.
Samenvatten van de literatuur
De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidencetabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.
Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs
A) Voor interventievragen (vragen over therapie of screening)
De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).
GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).
GRADE |
Definitie |
Hoog |
|
Redelijk* |
|
Laag |
|
Zeer laag |
|
*in 2017 heeft het Dutch GRADE Network bepaald dat de voorkeursformulering voor de op een na hoogste gradering ‘redelijk’ is in plaats van ‘matig’
B) Voor vragen over diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose
De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd eveneens bepaald volgens de GRADE-methode: GRADE-diagnostiek voor diagnostische vragen (Schünemann, 2008), en een generieke GRADE-methode voor vragen over schade of bijwerkingen, etiologie en prognose. In de gehanteerde generieke GRADE-methode werden de basisprincipes van de GRADE-methodiek toegepast: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van bewijskracht op basis van de vijf GRADE-criteria (startpunt hoog; downgraden voor risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias).
Formuleren van de conclusies
Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek. De werkgroep leden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de cruciale uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje Overwegingen.
Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)
Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals de expertise van de werkgroep leden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patiënt values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje Overwegingen.
Formuleren van aanbevelingen
De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten samen.
Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)
In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van Zorg.
Indicatorontwikkeling
Gelijktijdig met het ontwikkelen van de conceptrichtlijn heeft de werkgroep overwogen om interne kwaliteitsindicatoren te ontwikkelen om het toepassen van de richtlijn in de praktijk te volgen en te versterken. Meer informatie over de methode van indicatorontwikkeling is op te vragen bij het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
De werkgroep heeft besloten geen indicatoren te ontwikkelen bij de huidige richtlijn, omdat meeste aanbevelingen niet hard genoeg waren en er geen substantiële barrières konden worden geïdentificeerd die implementatie van de aanbeveling zouden kunnen bemoeilijken.
Kennislacunes
Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht, is als aanbeveling in de bijlage Kennislacunes beschreven.
Commentaar- en autorisatiefase
De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.
Literatuur
Brouwers, M. C., Kho, M. E., Browman, G. P., Burgers, J. S., Cluzeau, F., Feder, G.,... & Littlejohns, P. (2010). AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. Canadian Medical Association Journal, 182(18), E839-E842.
Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. https://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/richtlijnontwikkeling.html
Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen: stappenplan. Kennisinstituut van Medisch Specialisten.
Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.
Schünemann, H. J., Oxman, A. D., Brozek, J., Glasziou, P., Jaeschke, R., Vist, G. E.,... & Bossuyt, P. (2008). Rating Quality of Evidence and Strength of Recommendations: GRADE: Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ: British Medical Journal, 336(7653), 1106.
Wessels, M., Hielkema, L., & van der Weijden, T. (2016). How to identify existing literature on patients' knowledge, views, and values: the development of a validated search filter. Journal of the Medical Library Association: JMLA, 104(4), 320.