De pathogenese van keloïden is tot op heden onduidelijk. Derhalve is de therapie niet goed afgestemd op het oorzakelijke mechanisme. Mogelijk is dit een reden dat er na de behandeling vaak recidieven optreden. Dat is ook de reden dat er veel verschillende behandelingen zijn. De werkgroep tracht om in deze module richting te geven aan de best mogelijke behandelopties.

Ter info:

Het uitgangspunt bij het beantwoorden van deze uitgangsvraag was dat excisie altijd gecombineerd moet worden met adjuvante therapie. Dit is volgens de werkgroep in de literatuur voldoende bewezen. Daarom heeft de werkgroep alleen de vraag onderzocht welke adjuvante therapie de beste resultaten geeft en niet meer of adjuvante therapie effectief is.

Een systematische review en vier recenter gepubliceerde studies zijn geïncludeerd. In onderstaande tekst worden de belangrijkste kenmerken toegelicht. Een volledig overzicht van de kenmerken van de geïncludeerde studies is gegeven in de evidence tabellen.

Beschrijving van de studies

Siotos et al. (2019) onderzocht in een systematische review de effectiviteit van adjuvante therapieën, toegepast direct na de excisie van het keloïd (Siotos et al., 2019). De onderzoekers vonden 14 studies uit acht verschillende landen die aan de in- en exclusiecriteria voldeden. Hiertussen zaten zeven vergelijkende studies. Alleen de data uit de vergelijkende studies zijn meegenomen in de literatuuranalyse.

Hatamipour et al. (2011) voerden een RCT uit onder 50 patiënten tussen de 22 en 45 jaar met tenminste één keloïd (Hatamipour et al., 2011). Alle laesies werden chirurgisch verwijderd. Patiënten werden daarna behandeld met topicale siliconen en intralesionale 5-fluorouracil injecties of alleen met topicale siliconen. De onderzoekers keken of er na een jaar een verschil was in het recidiefpercentage.

D’Andrea et al. (2001) voerde een prospectief cohortonderzoek uit onder 44 keloïd patiënten met een leeftijd tussen de 22 en 45 jaar (D’Andrea et al., 2002). Na chirurgische excisie werden de laesies ofwel met siliconen en intralesionale verapamil-injecties, ofwel alleen met siliconen behandeld. De onderzoekers keken of er sprake was van recidivering gedurende een follow-up van 18 maanden.

Sclafani et al. (1996) voerden een RCT uit onder 31 patiënten met een gemiddelde leeftijd van 28 jaar en met keloïd van het oor (Sclafani et al., 1996). Patiënten kregen na excisie ofwel corticosteroïden injectie ofwel bestraling. Follow-up was minimaal 12 maanden en de onderzoekers keken naar het ontstaan van een recidief.

Patel et al. (2012) voerden een retrospectieve cohortstudie uit onder 24 kinderen met een gemiddelde leeftijd van 11 jaar (Patel, Bailey and Yakuboff, 2012). Zij ondergingen allen excisie en kregen daarnaast ofwel een huidtransplantatie dan wel steroïdinjecties. Vervolgens werd er na 12 maanden gekeken naar het optreden van een recidief en complicaties.

Ook Jackson et al. (2001) voerden een retrospectieve cohortstudie uit onder 24 patiënten met een gemiddelde leeftijd van 25 jaar en een keloïd (Jackson et al., 2001). Er werden verschillende behandelingen gegeven. Alle patiënten ondergingen excisie. Vervolgens kregen patiënten bestraling plus interferon injecties, bestraling plus steroïdinjecties bestraling plus interferon injecties én steroïdinjecties, bestraling plus steroïdinjecties en compressie, alleen compressie of alleen interferon injectie. Er werd gekeken naar de kans op een recidief na een gemiddelde follow-up tijd van 5,3 jaar.

Davison et al. (2006) voerden een RCT uit onder 34 keloïd patiënten met een gemiddelde leeftijd van 30 jaar (Davison et al., 2006). Na excisie kregen patiënten ofwel interferon alfa-2b injecties of triamcinolone injecties. Er werd gekeken naar het optreden van een recidief tot een jaar na behandeling.

Tenslotte voerden Berman et al. (1997) nog een retrospectieve cohortstudie uit onder 74 patiënten met keloïd (Berman and Flores, 1997). De patiënten hadden een leeftijd tussen de acht en 61 jaar. Na excisie kregen patiënten ofwel een triamcinoloninjectie ofwel een interferon alfa-2b injecties. Er werd gekeken naar het optreden van een recidief binnen acht maanden na de behandeling.

Uit de aanvullende zoekactie werden drie RCT’s en één retrospectieve studie geïncludeerd. Deze studies zijn gepubliceerd na het moment dat Siotos et al. (2019) naar literatuur hebben gezocht (Pruksapong, et al., 2017; Khalid et al., 2018; Limthanakul et al., 2020; Gold et al., 2018).

Pruksapong et al. (2017) voerden een gerandomiseerde studie uit onder 25 patiënten met keloïd, waarbij zij tenminste twee laesies of één laesie groter dan 10 centimeter moesten hebben (Pruksapong, Yingtaweesittikul and Burusapat, 2017). Alle laesies werden chirurgisch verwijderd. De laesies werden gerandomiseerd tot ofwel behandeling met een triamcinolon injectie zeven dagen na het verwijderen van de hechtingen, gevolgd door een herhaalde injectie na één, twee en drie maanden, ofwel een eenmalige injectie met botuline toxine A zeven dagen na het verwijderen van de hechtingen. Van de 25 patiënten was de meerderheid vrouwelijk (60%) en de gemiddelde leeftijd was 26,4 jaar. Follow-up duurde zes maanden en de uitkomstmaat werd gemeten middels de Vancouver Scar Scale (VSS).

Khalid et al. (2018) voerden een gerandomiseerde studie uit onder 60 patiënten met keloïd van het oor (Khalid et al., 2018). De helft van de patiënten ontvingen een intralesionale 5-fluorouracil (5-FU) injectie direct na excisie en na één en twee maanden. Bij patiënten met tekenen van terugval werd er aanvullend elke maand een injectie gegeven. De andere helft van de patiënten ontvingen radiotherapie (10 Gy in 2 fracties) gedurende twee dagen. De uitkomstmaat was het optreden van een recidief na zes maanden follow-up. Er deden meer vrouwen (73%) dan mannen mee aan deze studie en de gemiddelde leeftijd was 30,9 jaar voor de 5-FU groep en 32,7 jaar voor de radiotherapie groep.

Limthanakul et al. (2020) voerden een gerandomiseerde studie uit onder 30 patiënten met keloïd van het oor (Limthanakul and Chatdokmaiprai, 2020). Zestien patiënten ontvingen wekelijkse triamcinolon acetonide injecties vanaf één week na het verwijderen van de hechtingen tot het litteken glad werd, terwijl 14 patiënten dagelijks een 5% imiquimod creme smeerden gedurende 12 weken. De uitkomstmaat was de score op de Vancouver Scar Scale gedurende 48 weken follow-up. De patiënten waren grotendeels vrouw (93%) en de gemiddelde leeftijd was 26,9 jaar.

Gold et al. (2018) voerden een retrospectieve case-control studie uit waarvoor de medische dossiers van 184 patiënten met keloïd van het oor werden gebruikt (Gold et al., 2018). Patiënten kregen in variërende mate corticosteroïdeninjecties na excisie. Er werd gekeken of er na zes maanden een verschil was in het aantal gegeven injecties tussen patiënten met of zonder recidief. Er deden meer vrouwen (73%) dan mannen mee aan de studie en de gemiddelde leeftijd was 25,4 jaar in de groep zonder recidief en 26,3 jaar in de groep met recidief.

Risk of bias

De systematische review en primaire studies zijn onderzocht op het risico op bias. Hieronder zijn bondig de resultaten beschreven. De volledige beoordeling is beschreven in de evidence tabellen. De systematische review van Siotos et al. (2019) had enkele beperkingen (Siotos et al., 2019). Bij de beschrijving van de geïncludeerde studies ontbraken gedetailleerde gegevens over de toegediende behandeling, de follow-up periode en de financiering van de studies. Daarnaast werd de impact van het risico op bias van de individuele studies op de resultaten niet geëvalueerd.

Siotos et al. (2019) beoordeelde de kwaliteit van de individuele studies met behulp van de Jadad score (voor experimentele studies) en de MINORS (methodologische index voor niet-gerandomiseerde studies). De meeste studies hadden enkele methodologische beperken waarbij het risico op bias hoog was.

De RCT van Pruksapong et al. (2017) heeft een hoog risico op bias (Pruksapong, Yingtaweesittikul and Burusapat, 2017). De randomisatiemethode werd niet gerapporteerd. In de titel van de publicatie staat genoemd dat de studie dubbelblind is uitgevoerd. Er is verder niet uitgewerkt op welke manier dit is uitgevoerd. Daarnaast was er sprake van een zeer kleine sample size en het is niet duidelijk of er patiënten zijn uitgevallen tijdens follow-up.

De RCT van Khalid et al. (2018) heeft een hoog risico op bias (Khalid et al., 2018). De randomisatiemethode was ontoereikend en blindering van de patiënt en behandelaar was niet mogelijk. Dat de patiënt en behandelaar niet geblindeerd waren is mogelijk van invloed op de meer subjectieve uitkomstmaten, maar niet op de recidiefkans. Verder wordt niet gerapporteerd hoeveel patiënten tijdens het onderzoek uitvielen en of er volgens ITT is geanalyseerd.

De RCT van Limthanakul et al. (2020) heeft eveneens een hoog risico op bias (Limthanakul and Chatdokmaiprai, 2020). De gebruikte methoden zijn zeer slecht omschreven. De randomisatiemethode is niet gerapporteerd, het is onduidelijk maar lijkt gezien de aard van de interventie waarschijnlijk dat de patiënten en de behandelaar niet geblindeerd zijn voor de toewijzing van de interventie, het is onduidelijk of beoordelaar van de uitkomsten geblindeerd is. De studie beschreef niet of er patiënten uitvielen.

De case-control studie van Gold et al. (2018) heeft een hoog risico op bias (Gold et al., 2018). Er wordt aangegeven dat van de 277 dossiers die zijn bekeken er 184 in aanmerking kwamen, zonder dat duidelijk is waarom. De studie omschrijft verder niet hoe werd besloten welke behandeling een patiënt onderging. In de analyse werd geen rekening gehouden met potentiele confounding.

Beschrijving van de resultaten

Vanwege de grote variatie in behandelingsmethoden besloten Siotos et al. (2019) om alle adjuvante medicijnen tezamen te analyseren in hun netwerk meta-analyse (Siotos et al., 2019). Hieronder worden daarom eerst de resultaten per adjuvante medicatie los beschreven, op basis van de originele studies die zijn opgenomen in de systematische review, aangevuld met de vier overige studies die zijn geselecteerd. Uit de review van Siotos et al. (2019) zijn alleen de vergelijkende studies beschreven. Vervolgens worden de resultaten van de netwerk meta-analyse gepresenteerd. Hieronder worden de resultaten voor de uitkomstmaat recidief beschreven.

Corticosteroïden injectie versus interferon injectie

Drie studies vergeleken het effect van corticosteroïden injectie met een interferon injectie. Berman et al. (1997) voerden een retrospectieve studie uit onder 74 patiënten met 124 laesies (Berman and Flores, 1997). Na gemiddeld 7,5 maanden follow-up had 58% van de patiënten een recidief in de corticosteroïden injectie groep. In de groep die interferon injecties ontving was dit 18,8%.

Davison et al. (2004) onderzochten in een prospectieve gecontroleerde studie het effect van corticosteroïden injectie met een interferon injectie (Davison et al., 2006). Zij onderzochten 34 patiënten met 39 keloïden. Na twee jaar follow-up had 15,4% een recidief in de corticosteroïden injectie groep tegenover 53,8% in de interferon injectie groep.

Siotos et al. (2019) combineerden bovengenoemde studieresultaten in een meta-analyse, ondanks dat de resultaten bijna tegengesteld waren (Berman RR=6,10 (95% BI 1,58 tot 23,50; I²=92%) en Davison RR=0,16 (95% BI 0,03 tot 0,72). De meta-analyse liet geen verschil in effect zien (OR 0,99; 95% BI 0,03 – 36,31; p=1,00).

Jackson et al. (2001) voerden een retrospectieve studie uit onder 24 patiënten met 40 laesies (Jackson et al., 2001). Eén patiënt kreeg een interferon injectie na excisie, één patiënt kreeg zowel een corticosteroïden injectie als een interferon injectie na excisie en één patiënt kreeg een interferon injectie en bestraling na excisie. Alleen de patiënt met de interferon injectie zonder andere adjuvante therapie kreeg een recidief.

Corticosteroïden injectie versus huidtransplantatie

Patel et al. (2012) voerden een retrospectieve cohortstudie uit, waarbij zij 34 patiënten includeerden (Patel, Bailey and Yakuboff, 2012). Hiervan waren acht patiënten behandeld met corticosteroïden injecties na excisie, terwijl de overige 26 patiënten een huidtransplantatie ondergingen. In 87,5% van de patiënten die een injectie ontvingen trad een recidief op, vergeleken met 80% in de groep die een huidtransplantatie onderging. Het relatieve risico op een recidief in corticosteroïdengroep was 1,05 (95% BI 0,70 tot 1,58).

Corticosteroïden injectie versus radiotherapie

Sclafani et al. (1996) voerden een gerandomiseerde studie uit onder 42 patiënten met 50 laesies (Sclafani et al., 1996). Patiënten kregen ofwel corticosteroïden injecties na excisie ofwel radiotherapie. Tijdens de follow-up periode van twaalf maanden traden in de groep met corticosteroïden vier (33%) recidieven op, vergelijken met twee (12,5%) in de groep die radiotherapie ontving. Het relatieve risico op een recidief in de corticosteroïdengroep was 2,25 (95% BI 0,47 tot 10,69).

Corticosteroïden injectie versus botulinetoxine injecties

In de RCT van Pruksapong et al. (2017) werden 25 laesies behandeld met corticosteroïden injecties of met botulinetoxine (Pruksapong, Yingtaweesittikul and Burusapat, 2017). Er trad een verbetering op in de Vancouver Scar Scale (VSS-)score bij één, drie, en zes maanden follow-up. Bij zes maanden follow-up was de VSS-score in de corticosteroïden injectiegroep statistisch significant beter dan in de groep die behandeld was met botulinetoxine (p=0,01). Gegevens over het aantal patiënten per groep ontbraken in de rapportage. Hierdoor kan geen gemiddeld verschil worden berekend.

Corticosteroïden injectie versus imiquimod crème

In de RCT van Limthanakul et al. (2020) ontvingen 16 patiënten wekelijke corticosteroïden injecties (Limthanakul and Chatdokmaiprai, 2020) en 14 patiënten smeerden een imiquimod crème. In de groep die corticosteroïden injecties kregen, had 56,2% een recidief na een jaar follow-up. In de imiquimod-groep had 28,6% een recidief. Het relatieve risico op een recidief in de corticosteroïdengroep was 1,8 (95% BI 0,65 tot 4,99).

Corticosteroïden injectie versus meerdere corticosteroïden injecties

In de case-control studie van Gold et al. (2018) werd gekeken of patiënten met een recidief meer of minder corticosteroïden injecties hadden gehad na excisie (Gold et al., 2018). In de groep met meerdere injecties was het recidiefrisico 26,2%, terwijl dit in de groep zonder herhaalde injecties 50,8% was. Het laagste risico op een recidief was in de groepen met vier tot zes injecties per patiënt.

Verapamil injectie met siliconen versus siliconen

D’Andrea et al. (2002) voerden een prospectieve cohortstudie uit onder 44 patiënten met keloïd (D’Andrea et al., 2002). De helft van de patiënten werd na excisie behandeld met siliconen gedurende zes tot negen maanden en verapamil injecties gedurende de eerste twee maanden na excisie. De andere helft ontving alleen behandeling met topicale siliconen na excisie. Na 18 maanden was er bij twee patiënten (9%) in de verapamil groep sprake van een recidief ten opzichte van 18 patiënten (82%) in de groep met alleen topicale siliconenbehandeling. Het relatieve risico op een recidief voor de groep behandeld met verapamil injectie met siliconen was 0,20 (95% BI 0,05 tot 0,79).

5-flurouracil injectie met siliconen versus siliconen

Hatamipour et al. (2010) voerden een gerandomiseerde studie uit onder 50 patiënten met keloïd (Hatamipour et al., 2011). Uiteindelijk werden 24 patiënten na excisie behandeld met siliconen gedurende zes tot 12 maanden en 5-flurouracil injecties gedurende drie maanden. In de controlegroep, bestaande uit 23 patiënten, bestond behandeling na excisie uit alleen siliconen. Na 12 maanden follow-up had één patiënt (4%) in de 5-FU groep een recidief vergeleken met vijf patiënten (22%) in de siliconengroep. Het relatieve risico op een recidief voor de groep behandeld met 5-FU groep met siliconen was 0,23 (95% BI 0,03 tot 1,85).

5-flurouracil injectie met corticosteroïden versus radiotherapie

In de RCT van Khalid et al. (2018) ontvingen 30 patiënten een intralesionale 5-FU injectie gecombineerde met corticosteroïden direct na excisie en na één en twee maanden (Khalid et al., 2018). Na zes maanden was er bij 26,7% van de patiënten sprake van een recidief. Dit verschilde significant van de controlegroep (radiotherapie), waarbij in 51,8% sprake was van een recidief. Het relatieve risico op een recidief voor de groep behandeld met 5-FU injectie met siliconen was 0,58 (95% BI 0,28 tot 1,19).

Netwerk meta-analyse

Een netwerk-meta-analyse lijkt hier geen geschikte techniek. Een voorwaarde voor het gebruik van deze techniek is dat de klinische en methodologische eigenschappen van de studies voldoende homogeen zijn. Bovendien is het belangrijk dat de onderliggende studies een laag risico op bias hebben. Ondanks dat dit in de geïncludeerde studies in de review van Sitos et al. (2019) niet het geval was, heeft Sitos toch een netwerk meta-analyse uitgevoerd.

In de netwerk meta-analyse werd het recidief risico vergeleken tussen patiënten met keloïd excisie zonder adjuvante therapie, excisie met één adjuvante therapie (zoals corticosteroïden injectie), excisie met twee adjuvante therapieën (zoals corticosteroïden injectie plus interferon injectie), excisie met bestraling, excisie met compressie en excisie met huidtransplantatie. Het enige statistisch significante verschil dat werd vastgesteld, betrof het lagere percentage recidieven voor patiënten die met excisie plus bestraling werden behandeld, in vergelijking met excisie zonder adjuvante behandeling (OR 0,18; 95% BI 0,03 tot 0,79).

De onderzoekers voerden tevens een zogenaamde SUCRA rangschikking uit (SUCRA = surface under the cumulative ranking curve). Dit is een numerieke weergave van de algemene rangschikking en presenteert een enkel nummer per behandeling. Hoe hoger deze SUCRA-waarde, hoe waarschijnlijker dat de betreffende behandeling in de hoogste rang staat (en dus het meest effectief is in het voorkomen van een recidief). Excisie plus compressietherapie had een SUCRA-waarde van 79,2; excisie plus bestraling 70,7; excisie plus twee adjuvante medicijnen 62,2; excisie plus huidtransplantatie 54,0; excisie plus één adjuvante therapie23,6; en excisie zonder adjuvante therapie 18,4.

Uitkomstmaat complicaties

Alleen in de studie van Patel et al. (2012) was aangegeven dat naast de recidiefkans ook naar complicaties werd gekeken. Echter, zij rapporteren geen resultaten bij deze uitkomstmaat.

GRADE evidence profiel

Bewijskracht voor de uitkomstmaat recidief

Vanwege de aanwezigheid van methodologische, klinische en statistische heterogeniteit tussen de studies, kunnen geen conclusies worden getrokken. Om die reden is de bewijskracht voor de uitkomstmaat recidief dan ook niet te beoordelen.

Ter info: voor het bewijs uit RCT’s geldt dat de bewijskracht start als hoge bewijskracht. Voor alle geïncludeerde studies geldt dat er enkele beperkingen zijn in de methodologische opzet en/of uitvoer waardoor de bewijskracht met een niveau is gedegradeerd (risk of bias). Daarnaast waren het aantal patiënten en events erg laag, waardoor de studies niet voldoende power hebben om een effect met zekerheid aan te tonen, dan wel uit te sluiten. Op één vergelijking na, geldt verder dat de betrouwbaarheidsintervallen dermate breed zijn dat zowel de grenzen voor een (klinisch relevant) effect in het voordeel van de interventiegroep als de controlegroep omvat (onnauwkeurigheid). Hiervoor is de bewijskracht ook met een niveau gedegradeerd. Verder zijn beperkte en uitgebreide keloïden samen geanalyseerd. Bovendien kan niet worden uitgesloten dat het soms wellicht een hypertrofisch litteken betrof. Door deze inconsistentie is de bewijskracht nogmaals met een niveau verlaagd. De bewijskracht kwam zodoende voor alle vergelijking uit op zeer laag.

Tot slot, de primaire vraag was gericht om de meeste effectieve adjuvante therapie te duiden. Aangezien een directe vergelijking tussen de verschillende interventies ontbreekt is de bewijskracht voor deze primaire vraag nogmaals gedegradeerd vanwege indirectheid. Dit geldt niet voor de conclusies over de head-to-head vergelijkingen.

• Voor de beantwoording van de uitgangsvraag is grotendeels gebruik gemaakt van de Europese richtlijn (Nast et al., 2020), relevante literatuur (zie overwegingen) en de expertise van de werkgroepleden.
• Ten aanzien van de keuze tussen adjuvante therapie bij de behandeling van een beperkt keloïd heeft de werkgroep de actuele stand van de wetenschap uitgezocht (zie systematische review hieronder).

Onderzoeksvraag literatuuranalyse

Om de uitgangsvraag van deze module te beantwoorden is een systematische analyse van de literatuur nodig. De onderzoeksvraag die hiervoor is onderzocht is PICO-gestructureerd en luidt:

Welke van de verschillende adjuvante therapieën (zie PICO) heeft een klinisch relevant gunstig of ongunstig effect bij excisie van een beperkt keloïd op de uitkomstmaten succes rate, recidief, bijwerkingen of complicaties?

Zoeken naar wetenschappelijk bewijs

Op 29 Januari 2021 is in de databases Medline, Embase en de Cochrane Library gezocht naar systematische reviews, RCT’s, CCT’s en observationeel onderzoek. De volledige zoekactie is beschreven in de zoekverantwoording.

Uit de zoekresultaten is de literatuur systematisch geselecteerd op basis van vooraf gestelde criteria (zie Tabel 1).

Tabel 1. In- en exclusiecriteria

De zoekactie naar systematische reviews leverde na ontdubbelen 86 resultaten op. De selectiecriteria in tabel 1 zijn toegepast op deze 86 referenties. Op basis van de titel en samenvatting zijn 47 referenties geselecteerd. Na het lezen van de volledige 47 artikelen voldeed één systematische review aan de selectiecriteria en werd definitief geïncludeerd voor de literatuuranalyse (Siotos et al., 2019). In de exclusietabel is de reden voor exclusie van 46 referenties toegelicht.

In de geselecteerde systematische review werd gezocht tot november 2016. Daarom werd in onze zoekactie naar RCT’s, CCT’s en observationeel onderzoek gekeken naar literatuur gepubliceerd na november 2016. Dit betrof 298 resultaten welke eerst op titel en abstract zijn beoordeeld. Studies werden geïncludeerd als ze aan eerdergenoemde criteria voldeden, met het verschil dat het om een vergelijkend onderzoek moest gaan, zoals een RCT, CCT of case-controle.

Er werden 25 referenties geselecteerd. Na beoordeling van het volledige artikel zijn vier studies definitief geïncludeerd in de literatuuranalyse (Pruksapong, et al., 2017; Khalid et al., 2018; Limthanakul et al., 2020; Gold et al., 2018). In de exclusietabel is de reden voor exclusie van 21 referenties toegelicht.