Keloïd en littekenhypertrofie

Initiatief: NVPC Aantal modules: 14

Behandeling van keloïd

Uitgangsvraag

Wat is het beleid ten aanzien van behandeling bij patiënten met een keloïd?

Aanbeveling

Zie de module Organisatie van zorg voor de verwijscriteria naar de tweedelijnszorg vanuit de eerstelijnszorg en naar expertisecentra vanuit de tweedelijnszorg.

 

Beperkt keloïd

Start de behandeling van een beperkt keloïd met intralesionale TAC (40 mg/ml) injectie eventueel gecombineerd met siliconenpleisters.

 

Bij onvoldoende effect, overweeg in overleg met patiënt een andere niet invasieve behandeling zoals:

  • Compressietherapie (indien de locatie het toestaat);
  • Non-invasieve laser (PDL of NdYAG) gecombineerd met TAC;
  • (extralesionale) Cryotherapie gecombineerd met TAC.

 

Overweeg excisie in combinatie met adjuvante therapie bij onvoldoende effect van conservatieve therapie.

 

Excisie dient altijd plaats te vinden in combinatie met adjuvante therapie. Kies in overleg met patiënt voor excisie gevolgd door:

  • TAC of;
  • druktherapie of;
  • een combinatie van deze behandelingen.

 

Indien gezien de locatie van het keloïd het maar 1 keer mogelijk is om te behandelen met excisie (bijvoorbeeld op het oor of presternaal), kan de patiënt direct verwezen worden naar een expertisecentrum voor littekens en keloïden voor excisie met adjuvante behandeling.

 

Indien excisie en adjuvante behandeling nog steeds onvoldoende effect heeft, verwijs naar expertisecentrum voor littekens en keloïden voor excisie met derdelijns adjuvante therapieën, zoals:

  • Excisie met radiotherapie;
  • Excisie met 5-FU/TAC;
  • Intralesionale cryotherapie.

 

Uitgebreid keloïd

Verwijs patiënten met een uitgebreid keloïd naar de afdeling plastische chirurgie van een expertisecentrum voor littekens en keloïden.

Overwegingen

Kwaliteit van bewijs

Niet van toepassing.

 

Waarden en voorkeuren

Er zijn meerdere behandelopties. Uit de literatuur en uit ervaring is niet bekend welke adjuvante behandeloptie de beste is. In overleg met patiënt zou moeten worden besproken welke behandeloptie het meest passend is bij deze patiënt. Gezamenlijke besluitvorming is daarom aangewezen.

Kosten en middelen

Het valt niet te verwachten dat toepassing van de aanbevelingen extra kosten met zich mee zal brengen aangezien deze grotendeels al worden toegepast in de huidige praktijk.

 

Professioneel perspectief

Start behandeling beperkt keloïd met TAC

Siliconenbehandeling is het minst belastend voor de patiënt, maar heeft op een keloïd minder effect dan TAC. Compressietherapie is meer belastend voor de patiënt dan TAC. Vandaar dat met TAC wordt gestart, eventueel in combinatie met een van de twee genoemde behandelingen. TAC kan de klachten en de verhevenheid van het keloïd verminderen. Het litteken wordt kleiner en soepeler. De ervaring is dat bij een dosering van 10 mg/ml het effect op een keloïd te gering is. Daarom beveelt de werkgroep aan om te starten met een concentratie van 40 mg/ml. Dit is ook conform de internationale literatuur (Mustoe et al. 2002). Dit is ook de reden om TAC niet te vermengen met lidocaïne, omdat dan de concentratie van TAC te laag wordt.

Bij de behandeling is het belangrijk om TAC subepidermaal en hoog dermaal te injecteren om lekkage van TAC in de subcutis te voorkomen. Deze lekkage kan subcutisverlies veroorzaken. Het TAC dient goed verdeeld te worden in het littekenweefsel.

In eerste instantie worden de injecties met een tussenpauze van 4-6 weken gegeven. Dit kan verhoogd worden tot om de 2 weken.

 

Bij onvoldoende effect initiële behandeling van beperkt keloïd

Compressietherapie zorgt voor versoepeling en verkleining van het litteken, maar moet gedragen worden voor minimaal 3 maanden. De compressie vermindert oedeem.

Non-invasieve vaatlaser ondersteunt het effect van TAC door de vascularisatie, doorbloeding, oedeem en roodheid te verminderen.

Cryotherapie zorgt voor involutie en necrose van het keloïd en geeft daarmee de grootste volumereductie t.o.v. de andere behandelingen, maar kan een langduriger wond met vochtverlies geven en kan in eerste instantie pijnlijk zijn. Ondanks dat er nog weinig bewijs bestaat over extralaesionale cryotherapie, wordt het regelmatig met succes toegepast maar meer onderzoek is aangewezen om de meest effectieve wijze van applicatie te bepalen.

 

Indicatie excisie bij onvoldoende effect conservatieve therapie

Er is geen indicatie tot excisie van een keloïd zonder adjuvante therapie. De kans op recidief en groei van het keloïd is te groot.

 

Adjuvante therapieën

De ervaring leert dat TAC, druktherapie of een combinatie van deze behandelingen als adjuvante therapie het aantal recidieven van keloïd vermindert t.o.v. excisie alleen (Mustoe et al. 2002). Er is echter geen gerandomiseerd onderzoek waarin dat is onderzocht.

 

Locatie

Er dient voldoende ruimte te zijn om het huiddefect na excisie van het keloïd te kunnen sluiten. Daarom is de werkgroep van mening om een patiënt waarbij excisie maar 1 keer mogelijk is, meteen te verwijzen naar een expertisecentrum voor littekens en keloïden voor excisie met adjuvante behandeling.

 

Er is onvoldoende bewijs om gegronde adviezen te geven t.a.v. intra- dan wel extralesionale excisie. Beiden worden toegepast in de praktijk. Op basis van een web-based survey (Lumenta et al., 2014) over o.a. chirurgische behandeling van keloïden bleek een derde van de littekenexperts intralesionale excisie, een derde extralesionale excisie en de laatste derde een andere niet nader omschreven vorm van excisie of beide technieken te hanteren. Intralesionale ofwel partiele excisie van een keloïd zou schade voorkomen aan de nabijgelegen en dieper gelegen onaangedane huidstructuren, daarnaast is het makkelijker om een keloïd intralesionaal te injecteren met corticosteroïden nadat debulking heeft plaatsgevonden, en kan de resterende rand keloïdweefsel excessieve spanning voorkomen (Goutos et al, 2019). Echter, in een uitvoerige review van Goutos wordt een voorkeur uitgesproken voor extralesionale excisie omdat er onvoldoende bewijs is voor intralesionale excisie, met als kanttekening dat de wetenschappelijke basis hiervoor beperkt is (Goutos et al, 2019). Er lijkt dus vooralsnog geen consensus over de juiste manier van excideren, dit is ook de mening van de werkgroep.

 

Adjuvante behandelingen van beperkt keloïd in expertisecentrum voor littekens en keloïden

De aandoening keloïd heeft een onbegrepen pathologie, is moeilijk te behandelen en heeft een hoog recidiefpercentage. Het is van het grootste belang dat kennis en behandelstrategie zo veel mogelijk wordt gecentreerd in een expertisecentrum voor littekens en keloïden. Dit om tot betere therapie van de patiënten te kunnen komen. In een expertisecentrum voor littekens en keloïden wordt behandeling aangeboden die elders nauwelijks beschikbaar is, zoals radiotherapie, 5-FU/TAC of (intralesionale) cryotherapie.

 

Uitgebreid keloïd naar expertisecentrum voor littekens en keloïden

Een uitgebreid keloïd is in het algemeen agressiever dan een beperkt keloïd. Daarom is de kans op een recidief groter. Een uitgebreid keloïd kan ook een recidief zijn. Het recidief keloïd is meer invasief dan het oorspronkelijke keloïd. Dit heeft te maken met het feit dat bij excisie van een keloïd een groter trauma ontstaat dan bij het oorspronkelijke trauma. De kans op een recidief bij een hernieuwde excisie behandeling is groot. Er is meer gespecialiseerde kennis nodig voor de vervolgbehandeling. Vandaar dat de werkgroep aanbeveelt om dergelijke patiënten te verwijzen naar een expertisecentrum voor littekens en keloïden.

 

Aanvaardbaarheid en haalbaarheid van de aanbevelingen

Onderstaande aanbevelingen zijn haalbaar en aanvaardbaar voor de belangrijkste stakeholders omdat zij grotendeels aansluiten bij de huidige klinische praktijk.

Onderbouwing

De pathogenese van keloïden is tot op heden onduidelijk. Derhalve is de therapie niet goed afgestemd op het oorzakelijke mechanisme. Mogelijk is dit een reden dat er na de behandeling vaak recidieven optreden. Dat is ook de reden dat er veel verschillende behandelingen zijn. De werkgroep tracht om in deze module richting te geven aan de best mogelijke behandelopties.

 

Ter info:

Het uitgangspunt bij het beantwoorden van deze uitgangsvraag was dat excisie altijd gecombineerd moet worden met adjuvante therapie. Dit is volgens de werkgroep in de literatuur voldoende bewezen. Daarom heeft de werkgroep alleen de vraag onderzocht welke adjuvante therapie de beste resultaten geeft en niet meer of adjuvante therapie effectief is.

Zeer laag

Op basis van bestaand onderzoek kan geen uitspraak gedaan worden over welke adjuvante therapie (laser, radiotherapie, compressie, cryotherapie, triamcinolonacetonide (TAC), 5-flurouracil (5-FU), siliconen, botulinetoxine A, verapamil) de kans op een recidief na excisie van een beperkt keloïd het sterkst verlaagd.

 

Berman et al., 1997; D’Andrea et al., 2002; Davison et al., 2004; Gold et al., 2018; Hatamipour et al., 2011; Jackson et al., 2001; Khalid et al., 2018; Limthanakul et al., 2020; Patel et al., (2012); Pruksapong et al., 2017; Sclafani et al. (1996)

 

-

Gegevens over het effect van adjuvante therapie ter behandeling van een beperkt keloïd op de uitkomstmaten, psychische belasting/ kwaliteit van leven, bijwerkingen of complicaties ontbreken.

Een systematische review en vier recenter gepubliceerde studies zijn geïncludeerd. In onderstaande tekst worden de belangrijkste kenmerken toegelicht. Een volledig overzicht van de kenmerken van de geïncludeerde studies is gegeven in de evidence tabellen.

 

Beschrijving van de studies

Siotos et al. (2019) onderzocht in een systematische review de effectiviteit van adjuvante therapieën, toegepast direct na de excisie van het keloïd (Siotos et al., 2019). De onderzoekers vonden 14 studies uit acht verschillende landen die aan de in- en exclusiecriteria voldeden. Hiertussen zaten zeven vergelijkende studies. Alleen de data uit de vergelijkende studies zijn meegenomen in de literatuuranalyse.

Hatamipour et al. (2011) voerden een RCT uit onder 50 patiënten tussen de 22 en 45 jaar met tenminste één keloïd (Hatamipour et al., 2011). Alle laesies werden chirurgisch verwijderd. Patiënten werden daarna behandeld met topicale siliconen en intralesionale 5-fluorouracil injecties of alleen met topicale siliconen. De onderzoekers keken of er na een jaar een verschil was in het recidiefpercentage.

D’Andrea et al. (2001) voerde een prospectief cohortonderzoek uit onder 44 keloïd patiënten met een leeftijd tussen de 22 en 45 jaar (D’Andrea et al., 2002). Na chirurgische excisie werden de laesies ofwel met siliconen en intralesionale verapamil-injecties, ofwel alleen met siliconen behandeld. De onderzoekers keken of er sprake was van recidivering gedurende een follow-up van 18 maanden.

Sclafani et al. (1996) voerden een RCT uit onder 31 patiënten met een gemiddelde leeftijd van 28 jaar en met keloïd van het oor (Sclafani et al., 1996). Patiënten kregen na excisie ofwel corticosteroïden injectie ofwel bestraling. Follow-up was minimaal 12 maanden en de onderzoekers keken naar het ontstaan van een recidief.

Patel et al. (2012) voerden een retrospectieve cohortstudie uit onder 24 kinderen met een gemiddelde leeftijd van 11 jaar (Patel, Bailey and Yakuboff, 2012). Zij ondergingen allen excisie en kregen daarnaast ofwel een huidtransplantatie dan wel steroïdinjecties. Vervolgens werd er na 12 maanden gekeken naar het optreden van een recidief en complicaties.

Ook Jackson et al. (2001) voerden een retrospectieve cohortstudie uit onder 24 patiënten met een gemiddelde leeftijd van 25 jaar en een keloïd (Jackson et al., 2001). Er werden verschillende behandelingen gegeven. Alle patiënten ondergingen excisie. Vervolgens kregen patiënten bestraling plus interferon injecties, bestraling plus steroïdinjecties bestraling plus interferon injecties én steroïdinjecties, bestraling plus steroïdinjecties en compressie, alleen compressie of alleen interferon injectie. Er werd gekeken naar de kans op een recidief na een gemiddelde follow-up tijd van 5,3 jaar.

Davison et al. (2006) voerden een RCT uit onder 34 keloïd patiënten met een gemiddelde leeftijd van 30 jaar (Davison et al., 2006). Na excisie kregen patiënten ofwel interferon alfa-2b injecties of triamcinolone injecties. Er werd gekeken naar het optreden van een recidief tot een jaar na behandeling.

Tenslotte voerden Berman et al. (1997) nog een retrospectieve cohortstudie uit onder 74 patiënten met keloïd (Berman and Flores, 1997). De patiënten hadden een leeftijd tussen de acht en 61 jaar. Na excisie kregen patiënten ofwel een triamcinoloninjectie ofwel een interferon alfa-2b injecties. Er werd gekeken naar het optreden van een recidief binnen acht maanden na de behandeling.

 

Uit de aanvullende zoekactie werden drie RCT’s en één retrospectieve studie geïncludeerd. Deze studies zijn gepubliceerd na het moment dat Siotos et al. (2019) naar literatuur hebben gezocht (Pruksapong, et al., 2017; Khalid et al., 2018; Limthanakul et al., 2020; Gold et al., 2018).

 

Pruksapong et al. (2017) voerden een gerandomiseerde studie uit onder 25 patiënten met keloïd, waarbij zij tenminste twee laesies of één laesie groter dan 10 centimeter moesten hebben (Pruksapong, Yingtaweesittikul and Burusapat, 2017). Alle laesies werden chirurgisch verwijderd. De laesies werden gerandomiseerd tot ofwel behandeling met een triamcinolon injectie zeven dagen na het verwijderen van de hechtingen, gevolgd door een herhaalde injectie na één, twee en drie maanden, ofwel een eenmalige injectie met botuline toxine A zeven dagen na het verwijderen van de hechtingen. Van de 25 patiënten was de meerderheid vrouwelijk (60%) en de gemiddelde leeftijd was 26,4 jaar. Follow-up duurde zes maanden en de uitkomstmaat werd gemeten middels de Vancouver Scar Scale (VSS).

 

Khalid et al. (2018) voerden een gerandomiseerde studie uit onder 60 patiënten met keloïd van het oor (Khalid et al., 2018). De helft van de patiënten ontvingen een intralesionale 5-fluorouracil (5-FU) injectie direct na excisie en na één en twee maanden. Bij patiënten met tekenen van terugval werd er aanvullend elke maand een injectie gegeven. De andere helft van de patiënten ontvingen radiotherapie (10 Gy in 2 fracties) gedurende twee dagen. De uitkomstmaat was het optreden van een recidief na zes maanden follow-up. Er deden meer vrouwen (73%) dan mannen mee aan deze studie en de gemiddelde leeftijd was 30,9 jaar voor de 5-FU groep en 32,7 jaar voor de radiotherapie groep.

 

Limthanakul et al. (2020) voerden een gerandomiseerde studie uit onder 30 patiënten met keloïd van het oor (Limthanakul and Chatdokmaiprai, 2020). Zestien patiënten ontvingen wekelijkse triamcinolon acetonide injecties vanaf één week na het verwijderen van de hechtingen tot het litteken glad werd, terwijl 14 patiënten dagelijks een 5% imiquimod creme smeerden gedurende 12 weken. De uitkomstmaat was de score op de Vancouver Scar Scale gedurende 48 weken follow-up. De patiënten waren grotendeels vrouw (93%) en de gemiddelde leeftijd was 26,9 jaar.

 

Gold et al. (2018) voerden een retrospectieve case-control studie uit waarvoor de medische dossiers van 184 patiënten met keloïd van het oor werden gebruikt (Gold et al., 2018). Patiënten kregen in variërende mate corticosteroïdeninjecties na excisie. Er werd gekeken of er na zes maanden een verschil was in het aantal gegeven injecties tussen patiënten met of zonder recidief. Er deden meer vrouwen (73%) dan mannen mee aan de studie en de gemiddelde leeftijd was 25,4 jaar in de groep zonder recidief en 26,3 jaar in de groep met recidief.

 

Risk of bias

De systematische review en primaire studies zijn onderzocht op het risico op bias. Hieronder zijn bondig de resultaten beschreven. De volledige beoordeling is beschreven in de evidence tabellen. De systematische review van Siotos et al. (2019) had enkele beperkingen (Siotos et al., 2019). Bij de beschrijving van de geïncludeerde studies ontbraken gedetailleerde gegevens over de toegediende behandeling, de follow-up periode en de financiering van de studies. Daarnaast werd de impact van het risico op bias van de individuele studies op de resultaten niet geëvalueerd.

Siotos et al. (2019) beoordeelde de kwaliteit van de individuele studies met behulp van de Jadad score (voor experimentele studies) en de MINORS (methodologische index voor niet-gerandomiseerde studies). De meeste studies hadden enkele methodologische beperken waarbij het risico op bias hoog was.

 

De RCT van Pruksapong et al. (2017) heeft een hoog risico op bias (Pruksapong, Yingtaweesittikul and Burusapat, 2017). De randomisatiemethode werd niet gerapporteerd. In de titel van de publicatie staat genoemd dat de studie dubbelblind is uitgevoerd. Er is verder niet uitgewerkt op welke manier dit is uitgevoerd. Daarnaast was er sprake van een zeer kleine sample size en het is niet duidelijk of er patiënten zijn uitgevallen tijdens follow-up.

De RCT van Khalid et al. (2018) heeft een hoog risico op bias (Khalid et al., 2018). De randomisatiemethode was ontoereikend en blindering van de patiënt en behandelaar was niet mogelijk. Dat de patiënt en behandelaar niet geblindeerd waren is mogelijk van invloed op de meer subjectieve uitkomstmaten, maar niet op de recidiefkans. Verder wordt niet gerapporteerd hoeveel patiënten tijdens het onderzoek uitvielen en of er volgens ITT is geanalyseerd.

De RCT van Limthanakul et al. (2020) heeft eveneens een hoog risico op bias (Limthanakul and Chatdokmaiprai, 2020). De gebruikte methoden zijn zeer slecht omschreven. De randomisatiemethode is niet gerapporteerd, het is onduidelijk maar lijkt gezien de aard van de interventie waarschijnlijk dat de patiënten en de behandelaar niet geblindeerd zijn voor de toewijzing van de interventie, het is onduidelijk of beoordelaar van de uitkomsten geblindeerd is. De studie beschreef niet of er patiënten uitvielen.

De case-control studie van Gold et al. (2018) heeft een hoog risico op bias (Gold et al., 2018). Er wordt aangegeven dat van de 277 dossiers die zijn bekeken er 184 in aanmerking kwamen, zonder dat duidelijk is waarom. De studie omschrijft verder niet hoe werd besloten welke behandeling een patiënt onderging. In de analyse werd geen rekening gehouden met potentiele confounding.

 

Beschrijving van de resultaten

Vanwege de grote variatie in behandelingsmethoden besloten Siotos et al. (2019) om alle adjuvante medicijnen tezamen te analyseren in hun netwerk meta-analyse (Siotos et al., 2019). Hieronder worden daarom eerst de resultaten per adjuvante medicatie los beschreven, op basis van de originele studies die zijn opgenomen in de systematische review, aangevuld met de vier overige studies die zijn geselecteerd. Uit de review van Siotos et al. (2019) zijn alleen de vergelijkende studies beschreven. Vervolgens worden de resultaten van de netwerk meta-analyse gepresenteerd. Hieronder worden de resultaten voor de uitkomstmaat recidief beschreven.

 

Corticosteroïden injectie versus interferon injectie

Drie studies vergeleken het effect van corticosteroïden injectie met een interferon injectie. Berman et al. (1997) voerden een retrospectieve studie uit onder 74 patiënten met 124 laesies (Berman and Flores, 1997). Na gemiddeld 7,5 maanden follow-up had 58% van de patiënten een recidief in de corticosteroïden injectie groep. In de groep die interferon injecties ontving was dit 18,8%.

Davison et al. (2004) onderzochten in een prospectieve gecontroleerde studie het effect van corticosteroïden injectie met een interferon injectie (Davison et al., 2006). Zij onderzochten 34 patiënten met 39 keloïden. Na twee jaar follow-up had 15,4% een recidief in de corticosteroïden injectie groep tegenover 53,8% in de interferon injectie groep.

Siotos et al. (2019) combineerden bovengenoemde studieresultaten in een meta-analyse, ondanks dat de resultaten bijna tegengesteld waren (Berman RR=6,10 (95% BI 1,58 tot 23,50; I2=92%) en Davison RR=0,16 (95% BI 0,03 tot 0,72). De meta-analyse liet geen verschil in effect zien (OR 0,99; 95% BI 0,03 – 36,31; p=1,00).

 

Jackson et al. (2001) voerden een retrospectieve studie uit onder 24 patiënten met 40 laesies (Jackson et al., 2001). Eén patiënt kreeg een interferon injectie na excisie, één patiënt kreeg zowel een corticosteroïden injectie als een interferon injectie na excisie en één patiënt kreeg een interferon injectie en bestraling na excisie. Alleen de patiënt met de interferon injectie zonder andere adjuvante therapie kreeg een recidief.

 

Corticosteroïden injectie versus huidtransplantatie

Patel et al. (2012) voerden een retrospectieve cohortstudie uit, waarbij zij 34 patiënten includeerden (Patel, Bailey and Yakuboff, 2012). Hiervan waren acht patiënten behandeld met corticosteroïden injecties na excisie, terwijl de overige 26 patiënten een huidtransplantatie ondergingen. In 87,5% van de patiënten die een injectie ontvingen trad een recidief op, vergeleken met 80% in de groep die een huidtransplantatie onderging. Het relatieve risico op een recidief in corticosteroïdengroep was 1,05 (95% BI 0,70 tot 1,58).

 

Corticosteroïden injectie versus radiotherapie

Sclafani et al. (1996) voerden een gerandomiseerde studie uit onder 42 patiënten met 50 laesies (Sclafani et al., 1996). Patiënten kregen ofwel corticosteroïden injecties na excisie ofwel radiotherapie. Tijdens de follow-up periode van twaalf maanden traden in de groep met corticosteroïden vier (33%) recidieven op, vergelijken met twee (12,5%) in de groep die radiotherapie ontving. Het relatieve risico op een recidief in de corticosteroïdengroep was 2,25 (95% BI 0,47 tot 10,69).

 

Corticosteroïden injectie versus botulinetoxine injecties

In de RCT van Pruksapong et al. (2017) werden 25 laesies behandeld met corticosteroïden injecties of met botulinetoxine (Pruksapong, Yingtaweesittikul and Burusapat, 2017). Er trad een verbetering op in de Vancouver Scar Scale (VSS-)score bij één, drie, en zes maanden follow-up. Bij zes maanden follow-up was de VSS-score in de corticosteroïden injectiegroep statistisch significant beter dan in de groep die behandeld was met botulinetoxine (p=0,01). Gegevens over het aantal patiënten per groep ontbraken in de rapportage. Hierdoor kan geen gemiddeld verschil worden berekend.

 

Corticosteroïden injectie versus imiquimod crème

In de RCT van Limthanakul et al. (2020) ontvingen 16 patiënten wekelijke corticosteroïden injecties (Limthanakul and Chatdokmaiprai, 2020) en 14 patiënten smeerden een imiquimod crème. In de groep die corticosteroïden injecties kregen, had 56,2% een recidief na een jaar follow-up. In de imiquimod-groep had 28,6% een recidief. Het relatieve risico op een recidief in de corticosteroïdengroep was 1,8 (95% BI 0,65 tot 4,99).

 

Corticosteroïden injectie versus meerdere corticosteroïden injecties

In de case-control studie van Gold et al. (2018) werd gekeken of patiënten met een recidief meer of minder corticosteroïden injecties hadden gehad na excisie (Gold et al., 2018). In de groep met meerdere injecties was het recidiefrisico 26,2%, terwijl dit in de groep zonder herhaalde injecties 50,8% was. Het laagste risico op een recidief was in de groepen met vier tot zes injecties per patiënt.

 

Verapamil injectie met siliconen versus siliconen

D’Andrea et al. (2002) voerden een prospectieve cohortstudie uit onder 44 patiënten met keloïd (D’Andrea et al., 2002). De helft van de patiënten werd na excisie behandeld met siliconen gedurende zes tot negen maanden en verapamil injecties gedurende de eerste twee maanden na excisie. De andere helft ontving alleen behandeling met topicale siliconen na excisie. Na 18 maanden was er bij twee patiënten (9%) in de verapamil groep sprake van een recidief ten opzichte van 18 patiënten (82%) in de groep met alleen topicale siliconenbehandeling. Het relatieve risico op een recidief voor de groep behandeld met verapamil injectie met siliconen was 0,20 (95% BI 0,05 tot 0,79).

 

5-flurouracil injectie met siliconen versus siliconen

Hatamipour et al. (2010) voerden een gerandomiseerde studie uit onder 50 patiënten met keloïd (Hatamipour et al., 2011). Uiteindelijk werden 24 patiënten na excisie behandeld met siliconen gedurende zes tot 12 maanden en 5-flurouracil injecties gedurende drie maanden. In de controlegroep, bestaande uit 23 patiënten, bestond behandeling na excisie uit alleen siliconen. Na 12 maanden follow-up had één patiënt (4%) in de 5-FU groep een recidief vergeleken met vijf patiënten (22%) in de siliconengroep. Het relatieve risico op een recidief voor de groep behandeld met 5-FU groep met siliconen was 0,23 (95% BI 0,03 tot 1,85).

 

5-flurouracil injectie met corticosteroïden versus radiotherapie

In de RCT van Khalid et al. (2018) ontvingen 30 patiënten een intralesionale 5-FU injectie gecombineerde met corticosteroïden direct na excisie en na één en twee maanden (Khalid et al., 2018). Na zes maanden was er bij 26,7% van de patiënten sprake van een recidief. Dit verschilde significant van de controlegroep (radiotherapie), waarbij in 51,8% sprake was van een recidief. Het relatieve risico op een recidief voor de groep behandeld met 5-FU injectie met siliconen was 0,58 (95% BI 0,28 tot 1,19).

 

Netwerk meta-analyse

Een netwerk-meta-analyse lijkt hier geen geschikte techniek. Een voorwaarde voor het gebruik van deze techniek is dat de klinische en methodologische eigenschappen van de studies voldoende homogeen zijn. Bovendien is het belangrijk dat de onderliggende studies een laag risico op bias hebben. Ondanks dat dit in de geïncludeerde studies in de review van Sitos et al. (2019) niet het geval was, heeft Sitos toch een netwerk meta-analyse uitgevoerd.

In de netwerk meta-analyse werd het recidief risico vergeleken tussen patiënten met keloïd excisie zonder adjuvante therapie, excisie met één adjuvante therapie (zoals corticosteroïden injectie), excisie met twee adjuvante therapieën (zoals corticosteroïden injectie plus interferon injectie), excisie met bestraling, excisie met compressie en excisie met huidtransplantatie. Het enige statistisch significante verschil dat werd vastgesteld, betrof het lagere percentage recidieven voor patiënten die met excisie plus bestraling werden behandeld, in vergelijking met excisie zonder adjuvante behandeling (OR 0,18; 95% BI 0,03 tot 0,79).

De onderzoekers voerden tevens een zogenaamde SUCRA rangschikking uit (SUCRA = surface under the cumulative ranking curve). Dit is een numerieke weergave van de algemene rangschikking en presenteert een enkel nummer per behandeling. Hoe hoger deze SUCRA-waarde, hoe waarschijnlijker dat de betreffende behandeling in de hoogste rang staat (en dus het meest effectief is in het voorkomen van een recidief). Excisie plus compressietherapie had een SUCRA-waarde van 79,2; excisie plus bestraling 70,7; excisie plus twee adjuvante medicijnen 62,2; excisie plus huidtransplantatie 54,0; excisie plus één adjuvante therapie23,6; en excisie zonder adjuvante therapie 18,4.

 

Uitkomstmaat complicaties

Alleen in de studie van Patel et al. (2012) was aangegeven dat naast de recidiefkans ook naar complicaties werd gekeken. Echter, zij rapporteren geen resultaten bij deze uitkomstmaat.

 

GRADE evidence profiel

Bewijskracht voor de uitkomstmaat recidief

Vanwege de aanwezigheid van methodologische, klinische en statistische heterogeniteit tussen de studies, kunnen geen conclusies worden getrokken. Om die reden is de bewijskracht voor de uitkomstmaat recidief dan ook niet te beoordelen.

Ter info: voor het bewijs uit RCT’s geldt dat de bewijskracht start als hoge bewijskracht. Voor alle geïncludeerde studies geldt dat er enkele beperkingen zijn in de methodologische opzet en/of uitvoer waardoor de bewijskracht met een niveau is gedegradeerd (risk of bias). Daarnaast waren het aantal patiënten en events erg laag, waardoor de studies niet voldoende power hebben om een effect met zekerheid aan te tonen, dan wel uit te sluiten. Op één vergelijking na, geldt verder dat de betrouwbaarheidsintervallen dermate breed zijn dat zowel de grenzen voor een (klinisch relevant) effect in het voordeel van de interventiegroep als de controlegroep omvat (onnauwkeurigheid). Hiervoor is de bewijskracht ook met een niveau gedegradeerd. Verder zijn beperkte en uitgebreide keloïden samen geanalyseerd. Bovendien kan niet worden uitgesloten dat het soms wellicht een hypertrofisch litteken betrof. Door deze inconsistentie is de bewijskracht nogmaals met een niveau verlaagd. De bewijskracht kwam zodoende voor alle vergelijking uit op zeer laag.

 

Tot slot, de primaire vraag was gericht om de meeste effectieve adjuvante therapie te duiden. Aangezien een directe vergelijking tussen de verschillende interventies ontbreekt is de bewijskracht voor deze primaire vraag nogmaals gedegradeerd vanwege indirectheid. Dit geldt niet voor de conclusies over de head-to-head vergelijkingen.

  • Voor de beantwoording van de uitgangsvraag is grotendeels gebruik gemaakt van de Europese richtlijn (Nast et al., 2020), relevante literatuur (zie overwegingen) en de expertise van de werkgroepleden.
  • Ten aanzien van de keuze tussen adjuvante therapie bij de behandeling van een beperkt keloïd heeft de werkgroep de actuele stand van de wetenschap uitgezocht (zie systematische review hieronder).

 

Onderzoeksvraag literatuuranalyse

Om de uitgangsvraag van deze module te beantwoorden is een systematische analyse van de literatuur nodig. De onderzoeksvraag die hiervoor is onderzocht is PICO-gestructureerd en luidt:

 

Welke van de verschillende adjuvante therapieën (zie PICO) heeft een klinisch relevant gunstig of ongunstig effect bij excisie van een beperkt keloïd op de uitkomstmaten succes rate, recidief, bijwerkingen of complicaties?

Patients

Patiënten met een beperkt keloïd die excisie ondergaan

Intervention

Adjuvante therapie (laser, radiotherapie, compressie, cryotherapie, triamcinolonacetonide (TAC), 5-flurouracil (5-FU), siliconen, Botulinetoxine A, verapamil), of een combinatie van reeds genoemde adjuvante therapieën

Control

Een andere adjuvante therapie

Outcomes

Succes rate, recidief, psychische belasting/ kwaliteit van leven, bijwerkingen of complicaties

 

Zoeken naar wetenschappelijk bewijs

Op 29 Januari 2021 is in de databases Medline, Embase en de Cochrane Library gezocht naar systematische reviews, RCT’s, CCT’s en observationeel onderzoek. De volledige zoekactie is beschreven in de zoekverantwoording.

Uit de zoekresultaten is de literatuur systematisch geselecteerd op basis van vooraf gestelde criteria (zie Tabel 1).

 

Tabel 1. In- en exclusiecriteria

Type studies

  • SR’s, RCT’s, CCT’s, case-controle studies, observationeel onderzoek waarin een vergelijking wordt gemaakt tussen interventies

Type patiënten

  • patiënten met een beperkt keloïd die excisie ondergaan

Interventie

Adjuvante therapie

  • laser
  • radiotherapie
  • compressie
  • cryotherapie
  • triamcinolonacetonide
  • 5-flurouracil
  • siliconen
  • Botulinetoxine A
  • verapamil
  • een combinatie van reeds genoemde adjuvante therapieën

Controle

  • vergelijking van de verschillende interventies ten opzichte van elkaar

Type uitkomstmaten*

Effectiviteit

  • succes rate
  • recidief

Complicaties

Bijwerkingen

PROM’s:

  • psychische belasting
  • kwaliteit van leven

Exclusiecriteria

  • narratieve reviews
  • geen vergelijkende analyses
  • patiënten hadden geen excisie ondergaan

 

De zoekactie naar systematische reviews leverde na ontdubbelen 86 resultaten op. De selectiecriteria in tabel 1 zijn toegepast op deze 86 referenties. Op basis van de titel en samenvatting zijn 47 referenties geselecteerd. Na het lezen van de volledige 47 artikelen voldeed één systematische review aan de selectiecriteria en werd definitief geïncludeerd voor de literatuuranalyse (Siotos et al., 2019). In de exclusietabel is de reden voor exclusie van 46 referenties toegelicht.

In de geselecteerde systematische review werd gezocht tot november 2016. Daarom werd in onze zoekactie naar RCT’s, CCT’s en observationeel onderzoek gekeken naar literatuur gepubliceerd na november 2016. Dit betrof 298 resultaten welke eerst op titel en abstract zijn beoordeeld. Studies werden geïncludeerd als ze aan eerdergenoemde criteria voldeden, met het verschil dat het om een vergelijkend onderzoek moest gaan, zoals een RCT, CCT of case-controle.

Er werden 25 referenties geselecteerd. Na beoordeling van het volledige artikel zijn vier studies definitief geïncludeerd in de literatuuranalyse (Pruksapong, et al., 2017; Khalid et al., 2018; Limthanakul et al., 2020; Gold et al., 2018). In de exclusietabel is de reden voor exclusie van 21 referenties toegelicht.

  1. Berman, B. and Flores, F. (1997). ‘Recurrence rates of excised keloids treated with postoperative triamcinolone acetonide injections or interferon alfa-2b injections’, Jo eloidof the American Academy of Dermatology. Mosby Inc., 37(5 I), pp. 755–757. doi: 10.1016/S0190-9622(97)70113-0.
  2. D’Andrea, F. et al. (2002). ‘Prevention and treatment of keloids with intralesional Verapamil’, Dermatology. Dermatology, 204(1), pp. 60–62. doi: 10.1159/000051812.
  3. Davison, P. et al. (2006). ‘Ineffective treatment of keloids with interferon alpha-2b’, Plast Reconstr Surg, 117(1), pp. 247–52.
  4. Gold, D. A. et al. (2018). ‘The Effects of Postoperative Intralesional Corticosteroids in the Prevention of Recurrent Earlobe Keloids: A Multispecialty Retrospective Review’, Dermatologic surgery : official publication for American Society for Dermatologic Surgery [et al.]. Dermatol Surg, 44(6), pp. 865–869. doi: 10.1097/DSS.0000000000001474.
  5. Goutos I (2019). Intralesional excision as a surgical strategy to manage keloid scars: what’s the evidence? Scars, Burn Heal 5:1–9. doi: 10.1177/2059513119867297
  6. Hatamipour, E. et al. (2011). Effects of Combined Intralesional 5-Fluorouracil and Topical Silicone in Prevention of Keloids: A Double Blind Randomized Clinical Trial Study, Acta Medica Iranica. Available at: https://acta.tums.ac.ir/index.php/acta/article/view/3709 (Accessed: 26 February 2021).
  7. Jackson, I. T. et al. (2001). ‘Investigation of recurrence rates among earlobe keloids utilizing various postoperative therapeutic modalities’, European Journal of Plastic Surgery. Springer, 24(2), pp. 88–95. doi: 10.1007/s002380100239.
  8. Khalid, F. A. et al. (2018). ‘The efficacy of excision followed by intralesional 5-fluorouracil and triamcinolone acetonide versus excision followed by radiotherapy in the treatment of ear keloids: A randomized control trial’, Burns. Elsevier Ltd, 44(6), pp. 1489–1495. doi: 10.1016/j.burns.2018.02.017.
  9. Limthanakul, I. and Chatdokmaiprai, C. (2020). ‘Comparison between the efficacy of 5% imiquimod cream and intralesional triamcinolone acetonide in the prevention of recurrence of excised ear keloid: A prospective randomized study’, Joeloid of the Medical Association of Thailand. Medical Association of Thailand, 103(5), pp. 423–427. doi: 10.35755/jmedassocthai.2020.05.10222.
  10. Lumenta DB, Siepmann E, Kamolz L-P (2014). Internet-based survey on current practice for evaluation, prevention, and treatment of scars, hypertrophic scars, and keloids. Wound Repair Regen 22:483-491
  11. Mustoe TA, Cooter RD, Gold MH, Hobbs FDR, Ramelet AA, Shakespeare PG, et al. International clinical recommendations on scar management. Plast. Reconstr. Surg. 2002. p. 560–71
  12. Nast A, Gauglitz G, Lorenz K, Metelmann HR, Paasch U, Strnad V, Weidmann M, Werner RN, Bauerschmitz J. S2k-Leitlinie Therapie pathologischer Narben (hypertrophe Narben und Keloide) -Update 2020. J Dtsch Dermatol Ges. 2021 Feb;19(2):312-327. German. doi: 10.1111/ddg.14279_g. PMID: 33586893.
  13. Nedelec, B., Couture, M. A., Calva, V., Poulin, C., Chouinard, A., Shashoua, D., Gauthier, N., Correa, J. A., de Oliveira, A., Mazer, B., & LaSalle, L. (2019). Randomized controlled trial of the immediate and long-term effect of massage on adult postburn scar. Burns, 45(1), 128–139
  14. Patel, P. A., Bailey, J. K. and Yakuboff, K. P. (2012). ‘Treatment outcomes for keloid scar management in the pediatric burn population’, Burns. Burns, 38(5), pp. 767–771. doi: 10.1016/j.burns.2011.11.007.
  15. Pruksapong, C., Yingtaweesittikul, S. and Burusapat, C. (2017). Efficacy of Botulinum Toxin A in Preventing Recurrence Keloids: Double Blinded Randomized Controlled Trial Study: Intraindividual Subject, J Med Assoc Thai.
  16. Sclafani, A. P. et al. (1996). ‘Prevention of Earlobe Keloid Recurrence with Postoperative Corticosteroid Injections Versus Radiation Therapy A Randomized, Prospective Study and R eloidof the Literature’, Dermatologic Surgery. Blackwell Publishing Inc., 22(6), pp. 569–574. doi: 10.1111/j.1524-4725.1996.tb00376.x.
  17. Siotos, C. et al. (2019). ‘Keloid Excision and Adjuvant Treatments: A Network Meta-analysis’, Annals of Plastic Surgery. Lippincott Williams and Wilkins, 83(2), pp. 154–162. doi: 10.1097/SAP.0000000000001951.

Systematische review

Siotos, 2019

Included studies in the review

Study characteristics

Patient characteristics

Intervention (I)

Comparison / control (C)

 

Follow-up

Outcome measures and effect size

Comments

A. Nason 1942

B. Sclafani 1996

C. Berman 1997

D. Guix 2001

E. Jackson 2001

F. D’Andrea 2002

G. Hatamipour 2011

H. Patel 2012

I. Kim 2012

J. Carvalho 2012

K. Ozaki 2010

L. Cao 2015

M. Aluko-Olokun 2014

N. Park 2015

 

Type of study:

RCT’s, prospective cohorts, retrospective cohorts

 

Search date:

29 November 2016

 

Number of included studies:

N= 14

 

Country

A. USA

B. USA

C. USA

D. Spain

E. USA

F. Italy

G. Iran

H. USA

I. South Korea

J. Brazil

K. Japan

L. China

M. Nigeria

N. South Korea

 

Source of funding:

None declared

 

Inclusion criteria:

Studies with an experimental or observational controlled design that were published in English.

 

Exclusion criteria:

Reviews, uncontrolled studies, animal studies, conference proceedings, and letters to the editor.

N total at baseline:

A. 49

B. 31

C. 74

D. 169

E. 24

F. 44

G. 50

H. 34

I. 36

J. 9

K. NR

L. NR

M. 107

N. 203

 

Age (years):

A. NR

B. Mean 28

C. Range 8-61

D. Mean 42

E. Mean 25

F. Range 22-45

G. Range 22-45

H. Mean 11

I. Mean 24

J. Range 9-27

K. NR

L. NR

M. Mean 27

N. Median 15

 

African-American:

A. NR

B. 64,5%

C. 88%

D. 0,6%

E. 75%

F. 0%

G. 0%

H. 41%

I. 0%

J. 0%

K. NR

L. NR

M. 100%

N. 0%

 

A. Radiation

B. Corticosteroid injection or radiation

C. Corticosteroid injection or interferon injection

D. Radiation

E. Corticosteroid injection and/or interferon injection and/or pressure

F. Topical silicon and Verapamil injection

G. Topical silicon and 5-FU injection

H. Corticosteroid injection

I. Corticosteroid injection or radiation

J. Radiation

K. Radiation

L. Corticosteroid injection

M. Radiation

N. Corticosteroid injection or pressure

 

A. Excision only

B. Excision only

C. Excision only

D. No treatment

E. Monotherapy

F. Topical silicon only

G. Topical silicon only

H. Skin grafting

I. Excision only

J. Excision only

K. Excision only

L. Radiation

M. Excision only

N. Excision only

 

Length of follow-up:

A. NR

B. 12-30 months

C. Mean 7 months

D. 13-85 months

E. 6 months

F. 18 months

G. 12 months

H. 12 months

I. NR

J. NR

K. NR

L. NR

M. 26 weeks

N. 3-17 months

 

 

Recurrence of keloid

 

Excision only vs excision + 1 adjuvant drug: OR 1,41; 95% CI 0,78-2,54

 

Excision only vs excision + radiation: OR 3,59; 95% CI 0,56-22,96

 

Excision + 1 adjuvant drug vs excision + 2 adjuvant drugs: OR 4,34; 95% CI 0,38-49,20

 

Excision + 1 adjuvant drug vs excision + radiation: OR 3,22; 95% CI 1,35-7,67

 

Excision + steroids vs excision + interferon: OR 0,99; 95% CI 0,03-36,31

 

SUCRA ranking

Excision + pressure: 79,2

Excision + radiation: 70,7

Excision + 2 drugs: 62,2

Excision + skin graft: 54,0

Excision + 1 drug: 23,6

Excision only: 18,4

 

 

RCT’s en observationeel onderzoek

Pruksapong, 2017

Study characteristics

Patient characteristics

Intervention (I)

Comparison / control (C)

Follow-up

Outcome measures and effect size

Comments

Type of study: RCT

 

Setting: Hospital

 

Country: Thailand

 

Source of funding: Not reported

Inclusion criteria:

- Over 18 years of age

- At least two sites or one site longer than 10cm in length

- Unsightly scars that required scar revision or excision

 

Exclusion criteria:

- Allergic to Botulinum Toxin or lidocaine

- Pregnant or breastfeeding

- Received an injection of botulinum toxin within six months

- Undesirable medical conditions

- Taking anticoagulant or antiplatelet drugs

 

N total at baseline:

Intervention: 25 lesions

Control: 25 lesions

 

Important prognostic factors:

Age ± SD:

26.4 (7.0)

 

Sex:

60% F

 

The scars were injected with

BTXA intradermal, with dose 1.5 units/1 cm in length (Botox® 50 units of toxin with 0.9% NSS for injection 2.5 cc, concentration 2 units per 0.1 cc) seven days after stitch removal (one dose).

 

The scars were injected with

Triamcinolone acetonide (TA) (10 mg/cc) seven days after stitch removal. Dose of injection depended on size of wound, injected until skin wheel occurred, then the injection was repeated in the first, second and third month.

 

Length of follow-up:

6 months

 

Loss-to-follow-up:

Intervention:

Not reported

 

There was improvement of the Vancouver Scar Scale (VSS) in both groups after injections at 1-, 3-, and 6-months. At 1- and 3-month

follow-up, mean VSS in the toxin group was betterthan control group (3.00±1.12 vs. 3.33±1.50, p = 0.347)

and (3.67±1.66 vs. 4.56±1.42, p = 0.086). At 6-month follow-up, mean VSS in the control group (3.89±1.76)

was better than the toxin group (5.11±0.93).

Within subject randomization.

 

Khalid, 2018

Study characteristics

Patient characteristics

Intervention (I)

Comparison / control (C)

Follow-up

Outcome measures and effect size

Comments

Type of study: RCT

 

Setting: Hospital

 

Country: Pakistan

 

Source of funding: Not reported

Inclusion criteria:

- Age between 12-65 years

 

Exclusion criteria:

- Any treatment in the last 6 months

- History of renal or liver disease

- Pregnant or lactating

 

N total at baseline:

Intervention: 30

Control: 30

 

Important prognostic factors:

age:

I: 30.9

C: 32.7

 

Sex:

I: 76.7% F

C: 70.0% F

150mg of intralesional 5-fluorouracil [5-FU] injection in

wound bed and margins with approximately 0.2ml/cm2 mixed in 9:1 with TAC. Patients were followed up at a monthly

interval for two consultative months and were injected 5FU/TAC with the same dose as injected per operative. If there was no recurrence after two injections then further injections were stopped. For patients who showed hypertrophy after second

injection, the intralesional injections were continued at the monthly interval until the hypertrophy worsen to the point of keloid formation or became flat with complete scar resolution.

 

Radiotherapy (Electron Beam

Therapy) of 10Gy in 2 fractions in two consecutive days started

within 24h of excision. The treatment was targeted to the

suture line and the 0.5cm area on both sides. A small cone was

used to prevent radiation to the adjacent structures.

 

Length of follow-up:

6 months

 

Loss-to-follow-up:

Not reported.

 

 

The outcome measure was efficacy (indicating no recurrence). The intervention group showed 73.33% (n=22) efficacy while the controle group showed 43.33% (n=13) efficacy. While 26.67% (n=8) in the intervention group and 56.67% (n=17) in the control group had no efficacy, p value was calculated as 0.01, showing a significant difference.

 

Two cases in the intervention group had skin epidermolysis and later wound dehiscence. Three cases in the control group had dkin redness after radiation.

 

 

Limthanakul, 2020

Study characteristics

Patient characteristics

Intervention (I)

Comparison / control (C)

 

Follow-up

Outcome measures and effect size

Comments

Type of study: RCT

 

Setting: Hospital

 

Country: Thailand

 

Source of funding: Not reported.

Inclusion criteria:

- Ear keloid scars, over one-year duration without progression and did not receive any treatments within two months

- Able to be almost entirely excises and closed primarily with acceptable cosmetic result

- Aged over 18 years old

 

Exclusion criteria:

- Contraindications for local anaesthesia

- Underlying diseases such as hypertension

- Contraindication for imiquimod cream such as a history of allergy to imiquimod or pregnancy

 

N total at baseline:

Intervention: 14

Control: 16

 

Important prognostic factors:

age ± SD:

I: 26.9 (6.4)

C: 26.9 (9.4)

 

Sex:

I: 92.9% F

C: 93.8% F

Instructed to apply 5% imiquimod cream one week after suture removal nightly, everyday at the surgical area for 12 weeks

 

 

 

Instructed to inject triamcinolone acetonide 10 mg/mL, starting one week after suture removal, until the scar flatten.

 

Length of follow-up:

48 weeks

 

Loss-to-follow-up:

Intervention:

Not reported.

 

 

No recurrence at

one year was 43.75% in the control group and 71.43% in the intervention group (not statistically significant). Recurrence of an excised keloids, defined as any indurated papule or nodule extending beyond the borders of a healed excision line, were 50% in the control group and 21.43% in the

intervention group. The long-term result over one year of both groups was not statistically significant (p=0.14).

 

Overall mean scores of post-operative Vancouver Scar Scale at 1, 2, 3 months, and 1 year were not statistically different between the two groups

(p>0.05), even though there was a trend to have higher scores in the imiquimod group

 

 

Gold, 2018

Study characteristics

Patient characteristics

Intervention (I)

Comparison / control (C)

 

Follow-up

Outcome measures and effect size

Comments

Type of study: Retrospective case-control study

 

Setting: Hospital

 

Country: USA

 

Source of funding: Not reported

Inclusion criteria:

- Patients with surgical excision of ear keloid

- Minimum of 6 months follow-up available

 

Exclusion criteria:

None

 

Serial injections of intralesional triamcinolone acetonide 40 mg/mL along the suture line at the time of excision (Week 0) and then at postoperative weeks 1, 2, 4, 6, 10, and 14

 

 

No serial injection.

 

 

Length of follow-up:

6 months

 

 

In the serial injection protocol group, only 17 of 65 patients had recurrence (26.2%). In

the 114 patients who were not in the serial injection protocol group, recurrence was present in 59 patients (51.8%). Within the recurrence group (n = 80), the highest recurrence rate occurred in the 29 patients who had no follow-up intralesional injections at 36.3%

and the lowest recurrence rate occurred in those with

4, 5, or 6 injections at 2.5% to 3.8% (representing 2, 3,

and 2 patients, respectively). Furthermore, those with

7 or 8 injections had recurrence rates of 13.8% and 6.3%, respectively.

 

 

Risk of bias van systematische review

Siotos, 2019

Item

Yes, partial yes or no

Explanation

1. Did the research questions and inclusion criteria for the review include the components of PICO?

Yes

 

2. Did the report of the review contain an explicit statement that the review methods were established prior to the conduct of the review and did the report justify any significant deviations from the protocol?

No

The authors state they did not register a protocol.

3. Did the review authors explain their selection of the study designs for inclusion in the review?

Yes

 

4. Did the review authors use a comprehensive literature search strategy?

Yes

 

5. Did the review authors perform study selection in duplicate?

Yes

 

6. Did the review authors perform data extraction in duplicate?

Yes

 

7. Did the review authors provide a list of excluded studies and justify the exclusions?

Yes

 

8. Did the review authors describe the included studies in adequate detail?

Partially

Exact treatment given in each trial was not described nor the follow-up period

9. Did the review authors use a satisfactory technique for assessing the risk of bias (RoB) in individual studies that were included in the review?

Yes

 

10. Did the review authors report on the sources of funding for the studies included in the review?

No

 

11. If meta-analysis was performed did the review authors use appropriate methods for statistical combination of results?

Yes

 

12. If meta-analysis was performed, did the review authors assess the potential impact of RoB in individual studies on the results of the meta-analysis or other evidence synthesis?

No

 

13. Did the review authors account for RoB in individual studies when interpreting/ discussing the results of the review?

No

 

14. Did the review authors provide a satisfactory explanation for, and discussion of, any heterogeneity observed in the results of the review?

Yes

 

15. If they performed quantitative synthesis did the review authors carry out an adequate investigation of publication bias (small study bias) and discuss its likely impact on the results of the review?

No

The authors state that this is not recommended when less than 10 studies are included in the meta-analysis

16. Did the review authors report any potential sources of conflict of interest, including any funding they received for conducting the review?

No

 

 

Risk of bias van RCT’s

Author, publication year

Random sequence generation (selection bias)

Allocation concealment (selection bias)

Blinding of patient and personell

(performance bias)

Blinding of outcome assessor (detection bias)

Follow-up and ITT or per protocol analysis

(attrition bias)

Selective reporting

Other bias

Pruksapong, 2017

Unclear risk

 

Randomization method not reported.

Unclear risk

 

Not reported.

Low risk

 

Both patient and personnel blinded.

Low risk

 

Outcome assessor blinded.

Unclear risk

 

Not reported.

Unclear risk

 

Not reported.

High risk

 

Small sample size.

Khalid, 2018

Medium risk

 

Computer-generated random number table

Low risk

 

Informed consent signed before randomization

High risk

 

Blinding not possible

Unclear risk

 

Not reported.

Unclear risk

 

Not reported.

Unclear risk

 

Not reported.

Low risk

 

None.

Limthanakul, 2020

Unclear risk

 

Randomization method not reported.

 

Unclear risk

 

Not reported.

Unclear risk

 

Not reported.

Unclear risk

 

Not reported.

Unclear risk

 

Not reported.

Unclear risk

 

Not reported.

High risk

 

Poor reporting.

 

Exclusietabel

PICO 1

Studie

Opmerking

Abdel, 2016

People with only or mostly keloid scars were excluded because the destructive treatments considered in the review may worsen keloids

Atiyeh, 2020

Not a systematic review, very minimal information, not the right group of patients

Bao, 2020

Wrong comparison

Bi, 2019

Wrong comparison

Bijlard, 2015

More recent review avaiable

Borgia, 2017

Not a systematic review, very minimal information, not the right group of patients

Bouzari,

Narrative review/story

Bui, 2020

Review of insufficient quality

de las Alas, 2012

No excision

Deflorin, 2020

No excision

Durani, 2008

Does not report effect sizes

Eilers, 2007

Narrative review/story

Ellis, 2020

Wrong comparison

English, 1999

Narrative review/story

Friedstat, 2013

Review of insufficient quality

Hochman, 2008

Did not yield any studies

Hsu, 2017

Study not available

Jiang, 2020

No excision

Jin, 2013

No excision

Kafka, 2017

No excision

Kim, 2013

Narrative review/story

Li, 2016

No excision

Liu, 2016

No excision

Liu, 2020

Trials excluded that included surgical excision before treatment or were combined with other treatments

Mamalis, 2014

Flaws in method

Mankowski, 2017

Better review available

Miles, 2021

Included no randomized or controlled studies

Nischwitz, 2020

Keloid studies excluded

Rabey, 2017

Protocol manuscript

Ren, 2017

Wrong comparison

Shin, 2016

Included no randomized or controlled studies

Sohrabi, 2020

Review of insufficient quality

Soriano, 2019

Conference abstract

Taheri, 2014

Wrong patient population and outcome

van Leeuwen, 2015

Wrong comparison

Verhiel, 2015

Better review available

Vrijman, 2011

No excision

Wang, 2016

No excision

Williams, 2011

Letter

Willows, 2017

Poor systematic review, wrong patient population

Xu, 2018

Wrong patient population (atropic acne scars)

Yang, 2020

Prevention of scar tissue, wrong patient populations

Zhang

Wrong patient population

Zhang, 2016

Wrong patient population and outcome

Zhang, 2018

No excision

Zuccaro, 2017

Wrong patient population

 

PICO 2

Studie

Opmerking

Ahmad, 2018

Wrong comparison

Bijlard, 2017

Wrong comparison

Bijlard, 2018

Does not compare different adjuvant treatments, trial discontinued due to inferiority of cryotherapy

Bonnardeaux, 2019

Wrong design

Chong, 2018

Does not examine adjuvant treatment(s)

De Lorenzi, 2007

Wrong design

Hafkamp, 2017

Wrong design

Hao, 2019

Wrong design

Hersant, 2018

Wrong comparison

Hoang, 2017

Wrong comparison

Jiang, 2018

Wrong design

Jones, 2017

Wrong comparison

Kant, 2019

Wrong design

Khan, 2020

Wrong study design

Liu, 2019

Wrong design

Lyu, 2019

Wrong design

Mohammadi, 2019

Wrong design

Rasaii, 2019

No excision prior to adjuvant treatment

Tan, 2020

Wrong comparison

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld  : 10-08-2022

Laatst geautoriseerd  : 10-08-2022

Geplande herbeoordeling  : 01-01-2028

Uiterlijk in 2026 bepaalt het bestuur van de Nederlandse Vereniging voor Plastische Chirurgie of deze richtlijn nog actueel is. Zo nodig wordt een nieuwe werkgroep geïnstalleerd om de richtlijn te herzien. De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

De Nederlandse Vereniging voor Plastische Chirurgie is als houder van deze richtlijn de eerstverantwoordelijke voor de actualiteit van deze richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijk verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de eerstverantwoordelijke over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Vereniging voor Plastische Chirurgie
Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie
  • Nederlandse Vereniging voor Heelkunde
  • Nederlandse Vereniging voor Plastische Chirurgie
  • Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie
  • Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland
  • Nederlandse Vereniging van Huidtherapeuten
  • Nederlandse Vereniging voor Brandwondenzorg
  • Vereniging van Mensen met Brandwonden

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door W.A. van Enst, zelfstandig richtlijnmethodoloog en B.S. Niël-Weise, zelfstandig richtlijnmethodoloog, en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).

Doel en doelgroep

Doel

Het doel is om de uitkomsten van zorg voor patiënten met een keloïd of littekenhypertrofie te verbeteren door keloïd en hypertrofie efficiënter en gerichter te kunnen diagnosticeren, behandelen en verwijzen.

 

Doelgroep

Deze richtlijn is geschreven voor alle leden van de beroepsgroepen die aan de ontwikkeling van de richtlijn hebben bijgedragen en overige zorgverleners die patiënten met keloïd en/of littekenhypertrofie in de praktijk zien en/of behandelen.

Samenstelling werkgroep

In 2020 is een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor volwassen patiënten met een keloïd of littekenhypertrofie.

De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname. De werkgroep werkte gedurende 2 jaar aan de totstandkoming van de richtlijn.

 

De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.

 

Werkgroep

  • prof. dr. P.P.M. van Zuijlen (voorzitter), plastisch chirurg, Rode Kruis Ziekenhuis, Beverwijk; NVPC
  • dr. F.B. Niessen, plastisch chirurg, Amsterdam Universitair Medische Centra, locaties AMC en VUmc; NVPC
  • dr. A.A. Piatkowski (vice-voorzitter), plastisch chirurg, Maastricht Universitair Medisch Centrum+, Maastricht; NVPC
  • dr. E. Bijlard, plastisch chirurg, Gelre ziekenhuis, Apeldoorn en Zutphen; NVPC
  • dr. R. van der Leest, dermatoloog, Spaarne Gasthuis Haarlem; NVDV
  • dr. A. Wolkerstorfer, dermatoloog, Amsterdam Universitair Medische Centra, locaties AMC en VUmc; NVDV
  • drs. G.M. Verduijn, radiotherapeut oncoloog, Erasmus Medisch Centrum, Rotterdam; NVRO
  • dr. A. Meij - de Vries, Kinder- en Brandwondenchirurg, Chirurgen NW/Rode Kruis Ziekenhuis, Beverwijk; NVvH
  • A.M. Stienstra, verpleegkundig specialist, QualityZorg, Nieuw-Vennep; V&VN
  • R.E. van Meijeren, huidtherapeut, Rode Kruis Ziekenhuis, Beverwijk; NVH
  • drs. Y. Lucas, brandwondenarts; Maasstad ziekenhuis; NVBZ
  • dr. G.C. Limandjaja, AIOS revalidatiegeneeskunde, persoonlijke expertise
  • drs. T.R. Radstake, voorzitter van de Vereniging van Mensen met Brandwonden en ervaringsdeskundige

 

Meelezer

  • dr. C.D. de Kroon, gynaecoloog/oncoloog, Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden; NVOG

 

Met ondersteuning van

  • dr. W.A. van Enst, zelfstandig richtlijnmethodoloog, Amsterdam
  • drs. B.S. Niël-Weise, arts-microbioloog (n.p.), zelfstandig richtlijnmethodoloog, Deventer
  • drs. H. Deurenberg, SIROSS, informatiespecialist, Oss

Belangenverklaringen

De werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of ze in de laatste vijf jaar een (financieel ondersteunde) betrekking onderhielden met commerciële bedrijven, organisaties of instellingen die in verband staan met het onderwerp van de richtlijn. Tevens is navraag gedaan naar persoonlijke financiële belangen, belangen door persoonlijke relaties, belangen d.m.v. reputatiemanagement, belangen vanwege extern gefinancierd onderzoek, en belangen door kennisvalorisatie. De belangenverklaringen zijn op te vragen bij de Nederlandse Vereniging voor Plastische Chirurgie, een overzicht vindt u hieronder:

 

Naam

Namens

Hoofdfunctie

Nevenwerkzaamheden

 

Persoonlijke

financiële

belangen

Persoonlijke

relaties

Reputatie

management

Extern gefinancierd onderzoek

Kennis

valorisatie

Overige belangen

P. van Zuijlen (voorzitter)

NVPC

Plastisch chirurg Rode Kruis Ziekenhuis Beverwijk 0,8 Fte

Medisch directeur Brandwondencentrum

Bijzonder Hoogleraar Brandwondengeneeskunde Amsterdam UMC (locatie Vumc) 0,2 Fte

Voorzitter Nederlandse Vereniging voor Brandwondenzorg, Onbezoldigd

- Lid Raad van Toezicht Heliomare. Bezoldigd

- Lid Global Surgery Amsterdam.

Onbezoldigd

- Adviseur Interplast Nederland. Onbezoldigd

- Principle Investigator afdeling Kinderchirurgie Emma Kinderziekenhuis. Onbezoldigd

 

Bedenker en ontwikkelaar van de POSAS. De POSAS is vrij te gebruiken voor iedereen die werkzaam is in de zorg. Commerciële instellingen die de POSAS gebruiken in het belang is van hun bedrijfsmatigheden moeten sinds 2020 een vergoeding betalen. Dit geld wordt beheerd door de Nederlandse Brandwonden Stichting.

Onderdeel van regiomaatschap die een littekencrème heeft ontwikkeld (Staudtcreme) welke zonder winstoogmerk ter beschikking wordt gesteld voor patiënten die behandeld zijn voor ernstige brandwonden maar die overigens commercieel verkrijgbaar is (tot 2022).

Geen

Meerdere bijdragen in diverse media aangaande behandeling, onderzoek en innovaties op het gebied van de brandwondenzorg en andere aandoeningen.

Meerdere subsidies ontvangen gerelateerd aan het onderwerp van de richtlijn in het bijzonder gerelateerd aan de behandeling van brandwonden en littekenvorming.

Geen

Geen

E. Bijlard

NVPC

AIOS plastisch chirurg, Gelre ziekenhuis Apeldoorn en Zutphen

 

Secretaris Wetenschappelijke Koepel NVPC (onbetaald, afhankelijk van project vacatiegelden)

Geen

Geen

Geen

Geen onderzoek gerelateerd aan het richtlijnonderwerp vanaf 2018.

Geen

Geen

R.J.T. van der Leest

NVDV

Dermatoloog Spaarne Gasthuis Haarlem

Dermatoloog Falck Clinic, cosmetische werkzaamheden – bezoldigd

Uconsultancy, scholing dermatologisch verpleegkundigen, dokters-assistenten, schoonheidsspecialisten, en kappers - bezoldigd

Geen

Geen

Geen

Geen onderzoek gerelateerd aan het richtlijnonderwerp.

Geen

Geen

G. Limandjaja

-

AIOS revalidatiegeneeskunde

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen onderzoek gerelateerd aan het richtlijnonderwerp.

Geen

Geen

Y. Lucas

NVBZ

Brandwondenarts, Brandwondencentrum Maaststad Ziekenhuis Rotterdam

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen onderzoek gerelateerd aan het richtlijnonderwerp.

Geen

Geen

R.E. van Meijeren-Hoogendoorn

NVH

Huidtherapeut Rode Kruis Ziekenhuis te Beverwijk

Poli Plastisch Chirurgie

Nederlandse Vereniging van Huidtherapeuten (NVH)

Algemeen lid Expertgroep Littekens - bezoldigd

Geen

Geen

Geen

Geen onderzoek gerelateerd aan het richtlijnonderwerp.

Geen

Geen

F.B. Niessen

NVPC

0,15 Fte staflid Amsterdam UMC, locatie VUmc

Founder en eigenaar van Mittsu -Instituut BV, kliniek voor holistische plastische chirurgie

Geen

Geen

Geen

Ontwikkeling van ‘Prepare-protect- regenerate’ ter voorkoming van littekenvorming. Hiervoor worden supplementen, zouten en crèmes ontwikkeld. Deze worden t.z.t. verkocht.

Geen onderzoek gerelateerd aan het richtlijnonderwerp.

Geen

Geen

A.A. Piatkowski de Grzymala

NVPC

Plastisch chirurg, Maastricht UMC+en MOOI, privé kliniek in Limburg

Lid Interplast Germany

Bestuurslid van de Nederlandse Vereniging voor plastische chirurgie

Geen

Geen

Geen

Geen onderzoek gerelateerd aan het richtlijnonderwerp.

Geen

Geen

A.M. Stienstra

V&VN

Verpleegkundig specialist – Qualityzorg

Werkveldcommissie MANP Hogeschool Utrecht – bezoldigd (vacatiegelden)

De Berekuyl Academy/ VUB European college for Lymphoedema Therapy - bezoldigd

Geen

Geen

Geen

Geen onderzoek gerelateerd aan het richtlijnonderwerp.

Geen

Werkgever is onderdeel van de Medireva groep (levert medische hulpmiddelen en verzorgingsmaterialen)

A. Meij - de Vries

NVVH

(kinder- en brandwonden) chirurg, Rode Kruis Ziekenuis, Beverwijk

Algemeen lid bestuur Nederlandse Vereniging Kinder Chirurgie – onbezoldigd

 

 

Geen

Geen

Geen

Vanaf 2018 tot nu betrokken geweest bij onderzoek verricht naar kwaliteit van littekens na diepe handverbrandingen, behandeld met Nexobrid. Verder beschreven (gepubliceerd) casuïstiek van littekens na lachgas-gerelateerd bevriezingsletsel en elektriciteit- letsel

 

Geen

Geen

A. Wolkerstorfer

NVDV

Dermatoloog afdeling dermatologie AMC Amsterdam 8 dagdelen

Dermatoloog Huid Medisch Centrum Amsterdam 2 dagdelen

Key officer Education: European Society for laserdermatology – onbezoldigd

Scientific Board: IMCAS – onbezoldigd

 

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

G.M. Verdujin

NVRO

Radiotherapeut oncoloog Erasmus MC Rotterdam

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

W.A. van Enst

-

Richtlijn methodoloog –

Medical Guidelines

 

- Lid van GRADE working group en Dutch GRADE Netwerk – onbezoldigd

- Voorzitter beoordelingscommissie V&VN – bezoldigd

 

 

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

B. S. Niël-Weise

-

Richtlijn methodoloog

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door in de voorbereidende fase de Patiëntenfederatie Nederland te vragen om schriftelijke input omtrent knelpunten en aandachtspunten. Patiënten werden tevens in de werkgroep vertegenwoordigd door een afgevaardigde van de Vereniging van Mensen met Brandwonden. Ook tijdens de commentaarfase is de Patiëntenfederatie Nederland gevraagd om input.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren (zie het Implementatieplan).

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers et al., 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stap-voor-stap beschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

 

Knelpuntenanalyse

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseur welke onderwerpen moesten worden herzien. Deze werden met de werkgroep besproken. Tevens werd naast de participerende verenigingen aan de volgende organisaties gevraagd om knelpunten aan te dragen: het Zorginstituut Nederland, Inspectie Gezondheidszorg en Jeugd, Patiëntenfederatie Nederland, Zorgverzekeraars Nederland, Nederlands Instituut voor Psychologen, Nederlandse Vereniging voor Brandwondenzorg, Nederlands Huisartsen Genootschap.

 

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroep uitgangsvragen opgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant waren, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken.

 

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Er werd eerst oriënterend gezocht naar relevante buitenlandse richtlijnen en naar systematische reviews. Voor (internationale) richtlijnen is gezocht in de databases van Guidelines International Network en Medline. Voor bestaande systematische reviews is gezocht in de databases Medline en Cochrane Database of Systematic Reviews (zie Orienterende search).

Vervolgens werd voor de afzonderlijke uitgangsvragen aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekactie of gebruikte trefwoorden van de zoekactie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module van desbetreffende uitgangsvraag.

 

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies werden systematisch beoordeeld op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende resultaten (bias) voor de afzonderlijke uitkomstmaten te kunnen inschatten. Systematische reviews zijn beoordeeld met AMSTAR 2, RCT’s zijn beoordeeld met de Cochrane risk of bias tool, en overige designs voor interventiestudies zijn beoordeeld met de Newcastle Ottawa Scale (Shea, 2017; Wells, 2021; Higgings, 2009). Deze beoordelingen kunt u vinden in de risk-of-bias tabel.

 

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidencetabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij voldoende overeenkomsten tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.3.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

De kwaliteit van bewijs (‘quality of evidence’) werd beoordeeld met behulp van GRADE (Guyatt et al., 2008). GRADE is een methode die per uitkomstmaat van een diagnostische of therapeutische interventie, of voor een risico- of prognostische factor, een gradering aan de kwaliteit van bewijs toekent op basis van de mate van vertrouwen in de schatting van de effectgrootte (tabel 1 en 2).

 

Tabel 1. Indeling van de kwaliteit van bewijs volgens GRADE

Hoog

Er is veel vertrouwen dat het werkelijke effect dicht in de buurt ligt van het geschatte effect.

 

 

Redelijk

Er is matig vertrouwen in het geschatte effect: het werkelijk effect ligt waarschijnlijk dicht bij het geschatte effect, maar er is een mogelijkheid dat het hiervan substantieel afwijkt.

 

 

Laag

Er is beperkt vertrouwen in het geschatte effect: het werkelijke effect kan substantieel verschillen van het geschatte effect.

 

 

Zeer laag

Er is weinig vertrouwen in het geschatte effect: het werkelijke effect wijkt waarschijnlijk substantieel af van het geschatte effect.

 

Tabel 2. De kwaliteit van bewijs werd bepaald op basis van de volgende criteria

Type bewijs

Voor studies over therapeutische interventies:

RCT start in de categorie ‘hoog’. Observationele studie start in de categorie ‘laag’. Alle overige studietypen starten in de categorie ‘zeer laag’.

Afwaarderen

Risk of bias

- 1 Ernstig

- 2 Zeer ernstig

 

Inconsistentie

- 1 Ernstig

- 2 Zeer ernstig

 

Indirect bewijs

- 1 Ernstig

- 2 Zeer ernstig

 

Onnauwkeurigheid

- 1 Ernstig

- 2 Zeer ernstig

 

Publicatiebias

- 1 Waarschijnlijk

- 2 Zeer waarschijnlijk

Opwaarderen

Groot effect

+ 1 Groot

+ 2 Zeer groot

 

Dosis-respons relatie

+ 1 Bewijs voor gradiënt

 

Alle plausibele ‘confounding’

+ 1 zou een effect kunnen reduceren

+ 1 zou een tegengesteld effect kunnen suggereren terwijl de resultaten geen effect laten zien.

 

Formuleren van de conclusies

Een conclusie verwijst niet naar één of meer artikelen, maar wordt per uitkomstmaat getrokken op basis van alle studies samen (body of evidence). Er is naar gestreefd de conclusies zo uniform mogelijk te formuleren. Daarbij is gebruik gemaakt van suggesties van de GRADE Working Group (Santesso et al., 2019).

 

Overwegingen

Voor het komen tot een aanbeveling zijn naast de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs over de gewenste en ongewenste effecten van een interventie, of over de effectgrootte van een risico- of prognostische factor, vaak ook nog andere factoren van belang (Alonso-Coello et al., 2016).

Genoemd kunnen worden:

  • Kosten;
  • waarden, voorkeuren en ervaringen van patiënten en behandelaars met betrekking tot interventies en uitkomsten van zorg;
  • balans van gewenste en ongewenste effecten van interventies ten opzichte van geen of andere interventies;
  • aanvaardbaarheid van interventies;
  • haalbaarheid van een aanbeveling.

 

Bij voorkeur wordt ook voor deze aspecten naar wetenschappelijk bewijs gezocht. De werkgroep die deze richtlijn heeft opgesteld, heeft hiervan afgezien omdat de hiervoor benodigde tijd in geen enkele verhouding zou staan tot de verwachte opbrengst. De werkgroep heeft, daar waar dit noodzakelijk werd geacht, op basis van eigen ervaring en expertise de hiervoor genoemde aspecten geïnventariseerd.

 

Deze aspecten worden besproken na de ‘conclusie’ onder het kopje ‘overwegingen’.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven een antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beste beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. Dit is afhankelijk van het gewicht dat wordt toegekend aan kosten, (de balans van) gewenste of ongewenste effecten en andere onder de overwegingen genoemde factoren.

 

Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg, zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht of infrastructuur. Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten worden behandeld in de module Organisatie van zorg.

 

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is. Een overzicht van aanbevelingen voor nader/vervolg onderzoek: zie de Kennislacunes.

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn wordt aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen voorgelegd voor commentaar. Tevens wordt de richtlijn voorgelegd aan de organisaties die ook tijdens de knelpuntanalyse betrokken waren. De commentaren worden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren wordt de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn wordt aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen voorgelegd voor autorisatie.

 

Referenties

Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089.

 

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, et al. AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ 2010;182:E839-42.Guyatt et al., 2008Guyatt GH, Oxman AD, Vist GE, Kunz R, Falck-Ytter Y, Alonso-Coello P, Schünemann HJ; GRADE Working Group (2008). GRADE: an emerging consensus on rating quality of evidence and strength of recommendations. BMJ. 336: 924-6.

 

Higgins PT, Green S, editors. Cochrane Handbook for Systematic Re- views of Interventions. London, UK: The Cochrane Collaboration; 2009. 5.0.2.

 

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. https://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/richtlijnontwikkeling.html

Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen: stappenplan. Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

 

Santesso N, Glenton C, Dahm P, Garner P, Akl EA, Alper B, Brignardello-Petersen R, Carrasco-Labra A, De Beer H, Hultcrantz M, Kuijpers T, Meerpohl J, Morgan R, Mustafa R, Skoetz N, Sultan S, Wiysonge C, Guyatt G, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE guidelines 26: informative statements to communicate the findings of systematic reviews of interventions. J Clin Epidemiol. 2020 Mar;119:126-135.

 

Shea BJ, Reeves BC, Wells G, Thuku M, Hamel C, Moran J, Moher D, Tugwell P, Welch V, Kristjansson E, Henry DA. AMSTAR 2: a critical appraisal tool for systematic reviews that include randomised or non-randomised studies of healthcare interventions, or both. BMJ. 2017 Sep 21;358:j4008. doi: 10.1136/bmj.j4008. PMID: 28935701; PMCID: PMC5833365.

 

Weimann A, Braga M, Carli F, Higashiguchi T, Hübner M, Klek S, Laviano A, Ljungqvist O, Lobo DN, Martindale R, Waitzberg DL, Bischoff SC, Singer P. ESPEN guideline: Clinical nutrition in surgery. Clin Nutr. 2017 Jun;36(3):623-650. doi: 10.1016/j.clnu.2017.02.013. Epub 2017 Mar 7.

 

Wells G, Shea B, O’Connell J, Robertson J, Peterson V, Welch V, et al.

The Newcastle-Ottawa scale (NOS) for assessing the quality of non- randomised studies in meta-analysis. Available at http://www.ohri.ca/ programs/clinical_epidemiology/oxfordasp. Accessed March 28, 2021

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.

Volgende:
Follow-up van keloïd