Uitgangsvraag

Zijn er bepaalde medicamenten (spasmolytica, analgetica, sedativa of andere farmacologische middelen) die de kans van slagen van een radiologische repositie van een invaginatie kunnen verhogen?

Aanbeveling

Geef kinderen met een invaginatie voorafgaand of tijdens radiologische repositie geen Glucagon, Dexamathason of Buscopan.

 

Geef kinderen met een invaginatie voorafgaand en tijdens radiologische repositie adequate pijnstilling. Hiervoor wordt verwezen naar de module pijnbestrijding met systemische analgetica.

 

Alleen wanneer een kind onvoldoende reageert op adequate pijnstilling kan in eerste instantie lichte sedatie worden overwogen en als dit onvoldoende blijkt een dieper niveau van sedatie dan wel algehele anesthesie uitgevoerd conform de richtlijn PSA bij kinderen.

Inleiding

Al dan niet echogeleid of onder doorlichting kunnen invaginaties op verschillende wijzen worden gereponeerd. Vaak wordt dit pneumatisch of met hydrostatische druk gedaan. Deze ingreep kan pijnlijk en oncomfortabel zijn. Daarbij speelt uiteraard angst bij het kind ook een grote rol. Naast het feit dat comfort belangrijk is, rijst de vraag of sedatie op zichzelf ook een invloed heeft op het succespercentage van een repositie.

 

De invloed van verschillende medicamenten op het slagen van de radiologische repositie en het comfort van de patiënt werden onderzocht:

  1. farmacologische middelen (spasmolytica, analgesie);
  2. sedatie en algehele anesthesie.

 

Momenteel wordt meer gesproken over PSA; procedurele sedatie en/of analgesie. Hierbij wordt gestreefd naar een mate van sedatie waarbij het kind comfortabel genoeg is voor de ingreep. Wat betreft de term sedatie wordt gebruik gemaakt van de begrippen die genoemd worden in richtlijn procedurele sedatie en of analgesie op locaties buiten de operatiekamer, bij kinderen (richtlijnendatabase.nl/richtlijn/psa_bij_kinderen_op_locaties_buiten_de_ok/psa_op_locaties_buiten_de_ok_-_korte_beschrijving.html). Hier wordt gesproken over 4 sedatieniveaus: (1) anxiolyse/lichte sedatie, (2) matige sedatie, (3) diepe sedatie, (4) algehele anesthesie. Algehele anesthesie is de diepste vorm van sedatie en valt niet onder PSA aangezien bij algehele anesthesie (of narcose) de luchtweg feitelijk overgenomen dient te worden.

Conclusies

Deelvraag 1: Farmacologische middelen

Glucagon

Laag

GRADE

Het toedienen van glucagon voorafgaand aan radiologische repositie bij kinderen met een invaginatie lijkt niet te resulteren in een hoger percentage succesvolle radiologische reposities.

 

Bronnen (Cachat, 2012)

 

Geen

GRADE

Er waren geen studies van voldoende kwaliteit die de uitkomstmaten recidief, pijnscore, spontane repositie, complicaties en kosten na het toedienen van glucagon voorafgaand aan radiologische repositie bij kinderen rapporteerden.

 

Bronnen (-)

 

Dexamethason

Laag

GRADE

Het toedienen van dexamethason voorafgaand aan radiologische repositie bij kinderen met een invaginatie lijkt het percentage succesvolle reposities niet te verhogen.

 

Bronnen (Lin, 2000)

 

Zeer laag

GRADE

Het is mogelijk dat het toedienen van dexamethason voorafgaand aan radiologische repositie de kans op het optreden van een recidief invaginatie na een week en zes maanden verlaagt.

 

Het is mogelijk dat dit niet het geval is voor het optreden van een recidief binnen 72 uur.

 

Bronnen (Lin, 2000)

 

Zeer laag

GRADE

Er zijn te weinig gegevens van voldoende kwaliteit beschikbaar om een conclusie te trekken over het voorkomen van complicaties bij het toedienen van dexamethason voorafgaand aan radiologische repositie.

 

Bronnen (Lin, 2000)

 

Geen

GRADE

Er waren geen studies van voldoende kwaliteit die de uitkomsten pijnscore (VAS), spontane repositie, complicaties en kosten na het toedienen van dexamethason voorafgaand aan radiologische repositie bij kinderen rapporteerden.

 

Buscopan

GEEN

GRADE

Er werden geen studies van voldoende kwaliteit gevonden die Buscopan voorafgaand aan radiologische repositie bij kinderen met een invaginatie onderzochten.

 

Pijnstilling (paracetamol, opioïden, et cetera)

GEEN

GRADE

Er werden geen studies van voldoende kwaliteit gevonden die pijnstilling (paracetamol, opioïden, etc.) voorafgaand aan radiologische repositie bij kinderen met een invaginatie onderzochten.

 

Deelvraag 2: Sedatie of algehele anesthesie

Lichte sedatie versus geen sedatie

Zeer laag

GRADE

Het is mogelijk dat de kans op een succesvolle repositie van een invaginatie bij kinderen groter is bij radiologische repositie onder lichte sedatie dan zonder sedatie.

 

Bronnen (Eisapour, 2015; Esposito, 2015; Touloukian, 1986)

 

Zeer laag GRADE

Het is mogelijk dat het geven van lichte sedatie geen invloed heeft op het risico op een recidief invaginatie na geslaagde radiologische repositie bij kinderen met een invaginatie.

 

Bronnen (Esposito, 2015)

 

Zeer laag GRADE

Het is mogelijk dat het geven van lichte sedatie geen invloed heeft op het risico op een perforatie bij radiologische repositie bij kinderen met een invaginatie.

 

Bronnen (Esposito, 2015)

 

Geen

 GRADE

Er werden geen studies van voldoende kwaliteit gevonden om een conclusies te kunnen trekken over de duur van de repositie, kosten en pijnscore met lichte sedatie versus geen sedatie bij radiologische repositie bij kinderen met een invaginatie.

 

Algehele anesthesie versus geen sedatie/geen anesthesie

Zeer laag

GRADE

Het is onduidelijk of de kans op een succesvolle repositie bij kinderen met een invaginatie verschillend is met algehele anesthesie en zonder algehele anesthesie.

 

Bronnen (Susuki, 1999)

 

Geen

GRADE

Er werden geen studies van voldoende kwaliteit gevonden die het risico op een recidief invaginatie na geslaagde repositie met algehele anesthesie versus geen anesthesie beschrijven.

 

Zeer laag

GRADE

Het is onduidelijk of het risico op een perforatie bij kinderen met een invaginatie verschillend is met algehele anesthesie en zonder algehele anesthesie.

 

Bronnen (Susuki, 1999)

 

Geen

 GRADE

Er werden geen studies van voldoende kwaliteit gevonden om een conclusie te kunnen trekken over de duur van de repositie, kosten en pijnscore, comfort met algehele anesthesie versus geen anesthesie bij radiologische repositie bij kinderen met een invaginatie.

 

Algehele anesthesie versus lichte/diepere sedatie

Laag

GRADE

Het is mogelijk dat de kans op een succesvolle repositie bij kinderen met een invaginatie groter is onder algehele anesthesie dan onder lichte/diepe sedatie.

 

Bronnen (Purenne, 2012)

 

Geen

GRADE

Er werden geen studies van voldoende kwaliteit gevonden die het risico op een recidief invaginatie na geslaagde repositie met algehele anesthesie versus sedatie beschrijven.

 

Zeer laag

GRADE

Het is onduidelijk of het risico op een perforatie bij kinderen met een invaginatie verschillend met algehele anesthesie en zonder algehele anesthesie.

 

Bronnen (Purenne, 2012)

 

Geen

 GRADE

Er werden geen studies van voldoende kwaliteit gevonden om een conclusies te kunnen trekken over de het risico op een recidief en kosten en pijnscore.

 

Samenvatting literatuur

Deelvraag 1: Farmacologische middelen

Glucagon

Er werd een systematische review gevonden (zoektermijn 1966 tot september 2011) die studies includeerde naar de effectiviteit van glucagon (Cachat, 2012). Er werden geen additionele (meer recente) vergelijkende studies gevonden. In de review werden vier gerandomiseerde studies geïncludeerd. Een van deze vier studies is echter een dierexperimentele studie (Haase, 1979). De resultaten van deze studie worden voor deze richtlijn niet meegenomen. De overige drie studies includeerden kinderen met een invaginatie (Mortensson, 1984; Hsiao, 1988; Franken, 1983). In de studie van Mortensson werd glucagon intramusculair toegediend (0,05 mg/kg lichaamsgewicht), in de studies van Hsiao en Franken intraveneus. In totaal ontvingen 122 kinderen glucagon, en 159 geen glucagon of placebo voorafgaand aan radiologische repositie. In de studies van Mortensson en Franken werden maximaal drie pogingen gedaan, in de studie van Hsiao werden maximaal twee pogingen gedaan.

 

Succesvolle radiologische repositie

De uitkomstmaat succesvolle radiologische repositie werd beschreven in drie studie (Mortensson, 1984; Hsiao, 1988; Franken, 1983). In de studie van Mortensson was het succespercentage in de interventiegroep 84% in vergelijking met 76% in de controlegroep (niet significant). In studie van Hsiao was dit 42% met glucagon in vergelijking met 56% zonder glucagon (p>0,05). In de studie van Franken was het succespercentage in beide groepen 53%.

 

Overige uitkomstmaten

De uitkomstmaten recidief, pijnscore, spontane repositie, complicaties en kosten werden niet gerapporteerd.

 

De bewijskracht voor de uitkomstmaat succesvolle radiologische repositie is met twee niveaus verlaagd naar laag, gezien beperkingen in de studie opzet (geen goede beschrijving van de allocatie) en het geringe aantal patiënten (imprecisie). Daarnaast zijn alle geïncludeerde studies van voor 1990, belangrijke vooruitgang in repositie technieken maken het lastig de resultaten van deze studie te extrapoleren naar de huidige situatie. Echter omdat dit zowel het geval is voor de interventie en controlegroep is het waarschijnlijk dat de conclusies omtrent de effectiviteit van glucagon nog geldig zijn. De bewijskracht is om deze reden niet verlaagd voor indirectheid.

 

Dexamethason

Er werd één studie gevonden waarin de toediening van dexamethason (0,5mg/kg) voorafgaand aan pneumostatische repositie bij kinderen vanaf één week tot zes maanden oud met een invaginatie (Lin, 2000) werd onderzocht. In totaal werden 281 kinderen gerandomiseerd (144 dexamethason en 137 saline), en 6 maanden gevolgd.

 

Succesvolle radiologische repositie

Repositie was succesvol in 122 van 144 (84,7%) van de kinderen in de dexamethason groep in vergelijking met 117 van 137 (85,4%) in de controlegroep. Dit verschil was niet statistisch significant.

 

Recidief invaginatie

In de studie werden het aantal recidieven binnen 72 uur, één week en zes maanden gerapporteerd

 

Binnen 72 uur waren er niet statistisch significant minder recidieven in de interventiegroep (0/144) dan in de controlegroep (3/137). Het aantal recidieven binnen een week was significant lager in de dexamethason groep (0/144) dan in de controlegroep (6/137 (5,1%)). Ook na zes maanden was de kans op een recidief in de dexamethasongroep significant lager (1/144 (0,8%) versus 8/137 (6,8%), p<0,05).

 

Complicaties

De complicaties waar in deze studie naar gekeken is waren darmperforatie en overlijden; in deze studie waren er geen kinderen met een darmperforatie en overlijden.

 

Overige uitkomstmaten

De uitkomstmaten pijnscore (VAS), spontane repositie, complicaties en kosten werden niet gerapporteerd.

 

De bewijskracht voor de uitkomstmaten succesvolle radiologische repositie en recidief invaginatie is met twee niveaus verlaagd naar laag in verband met beperkingen in de studieopzet en beschrijving hiervan (randomisatieprocedure, allocatie, follow-up en wijze van registratie onvoldoende beschreven). Daarnaast is met een niveau verlaagd gezien het geringe aantal patiënten en events in de studie (imprecisie). De bewijskracht voor de uitkomstmaten complicaties en recidief is met een extra niveau verlaagd naar zeer laag, gezien het kleine aantal patiënten voor deze zeldzame uitkomst (ernstige imprecisie). Daarnaast is het van belang op te merken dat alleen kinderen vanaf één week tot zes maanden oud werden geïncludeerd. Het is de vraag of de resultaten van deze studie te extrapoleren zijn naar kinderen ouder dan zes maanden.

 

Buscopan

In het verleden zijn er enkele casuïstische mededelingen gepubliceerd over het gebruik van Buscopan bij de repositie van invaginaties. Gezien het gebruik hiervan bij abdominale radiologie, bijvoorbeeld bij MRI enterografie, wordt het ook weleens in de kliniek voorgesteld om dit te gebruiken. Er werden geen studies van voldoende kwaliteit gevonden die Buscopan voorafgaand aan radiologische repositie bij kinderen met en invaginatie onderzochten.

 

Pijnstilling (paracetamol, opioïden, et cetera)

Er werden geen vergelijkende studies over pijnstilling bij radiologische repositie van invaginaties bij kinderen gevonden.

 

Deelvraag 2: Sedatie of algehele anesthesie

Lichte sedatie versus geen sedatie

De studie van Eisapour (2015) is een prospectieve vergelijkende studie (quasi gerandomiseerd: patiënten werden alternerend ingedeeld in de interventie of controlegroep). Patiënten tussen de zes maanden en vier jaar, met vastgestelde (echografisch) ileocolische invaginatie werden geïncludeerd. Patiënten met een onderliggende pathologische oorzaak (pathologische lead point), symptomen die meer dan 48 uur bestonden, aanwezigheid van tekenen van peritonitis of darmperforatie, dehydratie, lethargie, bekende gastro-intestinale aandoening, chronische longaandoening, cyanotische cardiale aandoening of geschiedenis van eerdere invaginaties, of allergie voor benzodiazepines werden geëxcludeerd. In totaal werden 32 patiënten geïncludeerd. In de interventiegroep (n=16) kregen patiënten vijf minuten voor de repositie Midazolam (concentratie 0,1mg/kg (tot 3mg)) i.v. toegediend. In de controlegroep (n=16) kregen patiënten steriel water i.v. (placebo). De kenmerken van de studiepopulatie waren bij start van de studie niet geheel gelijk: de start van de symptomen (<10 uur, 10 tot 20 uur, >20 uur) verschilde in de interventiegroep (12.5%, 87,5%, 0% respectievelijk) en controlegroep (43.8%, 12,5%, 43,8% respectievelijk).

 

In de studie van Esposito werden kinderen met klinische verdenking op een invaginatie en bevestiging van de invaginatie (ileocolisch, ileoileocolisch en colocolisch) door middel van beeldvorming (echografie) geïncludeerd (Esposito, 2015). Kinderen met tekenen van shock, peritonitis of perforatie werden geëxcludeerd. In totaal werden 398 kinderen geïncludeerd. Kinderen die tussen januari 2011 en december 2010 (n=144) werden behandeld ontvingen farmacologische premedicatie met een anti-oedemateus middel (betamethasone, 0,1 tot 0,2mg/kg i.v. 1 tot 1.5 uur voor hydrostatische repositie), midazolam (0.5mg/kg (max 15 mg) oraal of intra-nasaal, 30 minuten vooraf) en een maagbeschermer (ranitidine 2 tot 4 mg/kg). Kinderen die tussen 2007 en 2010 (n=254) werden behandeld met hydrostatische repositie zonder sedatie.

 

In de retrospectieve observationele studie van Touloukian werden kinderen met een ileocolische invaginatie die behandeld werden tussen 1974 en 1984 geïncludeerd (Touloukian, 1986). In totaal werden 69 kinderen geïncludeerd. Kinderen kregen premedicatie met meperidine en promethazine (n=44) en chlorpromazine of secobarbital (n=3) of geen premedicatie (n=22). Het is onduidelijk hoe patiënten werden ingedeeld voor de interventie of controlegroep (niet gerandomiseerd, met toenemende frequentie van kinderen die wel premedicatie kregen).

 

Succespercentage

Het succespercentage werd in de drie studies gerapporteerd. In de studie van Esposito had 85% in de interventiegroep en 65% in de controlegroep een succesvolle repositie (gedefinieerd als contrastmiddel dat de klep van Bauhin (ileocaecale klep) passeerde). In de studie van Eisapour hadden 15 van 16 patiënten in de interventiegroep (93,8%) versus 11 van de 16 patiënten in de controlegroep (86.8%) een succesvolle repositie. In de studie van Touloukian had 68% van de patiënten in de interventiegroep versus 36% in de controlegroep een succesvolle repositie.

 

Recidiefkans

Alleen de studie van Esposito rapporteerde het aantal recidieven na een succesvolle repositie. Na 72 uur werd in geen van beide groepen (sedatiegroep n=144, geen interventie n=254) een recidief gezien (Esposito, 2015).

 

Complicaties

Alleen de studie van Esposito rapporteerde het aantal perforaties. In geen van beide groepen (sedatiegroep n=144, geen interventie n=254) werd een perforatie gerapporteerd (Esposito, 2015).

 

Kosten

In geen van de studies werden de kosten als uitkomstmaat gerapporteerd.

 

De bewijskracht voor de uitkomstmaat succespercentage, recidiefkans en complicaties is met drie niveaus verlaagd naar zeer laag, gezien het gaat om niet gerandomiseerde retrospectieve studies. Daarnaast ontvingen patiënten in de studies lichte sedatie of geen sedatie afhankelijk van het jaar waarin zij behandeld werden (eerdere jaren zonder sedatie, en later met sedatie). Het is mogelijk dat factoren, anders dan de onderzochte interventie, verschillend waren in deze jaren en risico op bias geven. Tot slot waren de baseline karakteristieken van interventie en controlegroepen in de studies niet gelijk en werd hiervoor niet gecorrigeerd (ernstige beperkingen in de studie-opzet).

 

Algehele anesthesie versus geen sedatie/geen anesthesie

De studie van Susuki is een prospectieve cohortstudie (Susuki, 1999). Alle patiënten met vastgestelde invaginatie werden geïncludeerd en behandeld middels hydrostatische repositie. Patiënten die werden behandeld tussen april 1974 en juni 1988 (39 patiënten, met 43 invaginaties) ondergingen repositie onder algehele anesthesie (thiopental gevolgd door lachgas en halothaan). Patiënten behandeld tussen juli 1988 en januari 1994 (35 patiënten, met 39 invaginaties) ondergingen dezelfde behandeling zonder anesthesie/sedatie. De resultaten van de twee groepen werden vergeleken.

 

Succespercentage

In de studie van Susuki werden 39 van de 43 invaginaties (91%) onder algehele anesthesie succesvol gereduceerd (gedefinieerd als: Ileum gevuld met barium) in vergelijking met 37 van de 39 (95%) van de invaginaties zonder anesthesie (p=0,3).

 

Recidiefkans

Er werden geen studies gevonden waarin de kans op een recidief na succesvolle repositie onder algehele anesthesie versus geen anesthesie werden gerapporteerd.

 

Complicaties

In de studie van Susuki werd in zowel de interventiegroep (43 invaginaties) als de controlegroep (39 invaginaties) één perforatie gerapporteerd (beide in kinderen jonger dan zes maanden). De perforatie in de interventiegroep was fataal. De auteurs van de studie geven aan dat de hydrostatische repositie middels barium werd aangepast na de fataliteit.

 

Kosten

Er werden geen studies gevonden waarin de kosten werden gerapporteerd.

 

De bewijskracht voor de uitkomstmaten succespercentage en complicaties is met twee niveaus verlaagd naar zeer laag gezien ernstige beperkingen in de studie opzet (indeling interventie of controlegroep afhankelijk van het jaar van behandeling, geen correctie voor mogelijke confounders) en imprecisie (klein aantal patiënten en events).

 

Algehele anesthesie versus lichte/diepere sedatie

De studie van Purenne is een retrospectieve cohortstudie op basis van medische dossiers (Purenne, 2012). Alle patiënten die in de periode van 1989 tot juni 2008 werden opgenomen in het ziekenhuis met de diagnose invaginatie, en behandeld werden met pneumatische radiologische repositie werden geïncludeerd. In totaal werden 509 episodes in 433 patiënten geïncludeerd. Van 1989 tot 2000 bestond sedatie uit I.V. flunitrazepam en midazolam. Van 1994 tot 2000 werd diepere sedatie met propofol of een lage concentratie halothaan gebruikt in 30 patiënten. De resultaten van de lichtere en diepere sedatie worden in de studie gezamenlijk gerapporteerd. In 2000 werd gestart met algehele anesthesie.

 

Succespercentage

In de studie van Purenne hadden 155 patiënten (90%) met algehele anesthesie in vergelijking met 285 patiënten (85%) met sedatie een succesvolle repositie. De kans op een succesvolle repositie gecorrigeerd voor propensity-score (sedatie, geslacht, leeftijd, jaar en tijdsinterval tussen eerste symptomen en repositie) werd gerapporteerd. De odds ratio (95%-CI) van algehele anesthesie versus sedatie was 5,64 (2,81 tot 12,65), p=0,013.

 

Complicaties

In de studie van Purenne werd darmperforatie als complicatie gerapporteerd, in geen van de beide groepen trad een darmperforatie op (0% versus 0%).

 

Overige uitkomstmaten

De uitkomstmaten recidief en kosten werden niet gerapporteerd.

 

De bewijskracht van de uitkomstmaat succespercentage werd met twee niveaus verlaagd naar laag, gezien de niet gerandomiseerde studie opzet, en het relatief kleine aantal patiënten (imprecisie). Voor de uitkomstmaat complicaties werd met een extra niveau verlaagd naar zeer laag gezien ernstige imprecisie (klein aantal patiënten bij zeldzame uitkomstmaat).

Zoeken en selecteren

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvragen:

 

Deelvraag 1 farmacologische middelen

P kinderen met invaginatie;

I gebruik van farmacologische middelen (spasmolytica, analgesie);

C geen gebruik farmacologische middelen;

O succespercentage repositie, pijnscore (VAS), spontane repositie, recidiefkans, complicaties, kosten.

 

Deelvraag 2 sedatie en algehele anesthesie

P kinderen met een invaginatie;

I (onbloedige) repositie onder algehele anesthesie of sedatie;

C (onbloedige) repositie zonder anesthesie of sedatie;

O succespercentage, duur van repositie, recidiefkans, complicaties, kosten, comfort.

 

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep achtte het succespercentage voor repositie een voor de besluitvorming kritieke uitkomstmaten; en de pijnscore (VAS), spontane repositie, recidiefkans, complicaties en kosten voor de besluitvorming belangrijke uitkomstmaten.

 

De werkgroep definieerde de uitkomstmaten als volgt:

  • voor het succespercentage van onbloedige reposities hanteerde de werkgroep de in de studie gebruikte definities;
  • recidiefkans (indien mogelijk wordt onderscheid gemaakt tussen recidief binnen 24uur, 48 uur of langer (gehele follow-up));
  • complicaties:
    • van de repositie: perforatie, infectie /peritonitis, necrose, bloeding, overlijden;
    • van de sedatie: allergische reactie op sedativum, aspiratie, hypotensie, hypoxie, larynxspasme.

 

Zoeken en selecteren (Methode)

Deelvraag 1: Farmacologische middelen

In de databases Medline (OVID), Embase en de Cochrane Library is met relevante zoektermen gezocht naar vergelijkende studies waarin het gebruik van farmacologische middelen bij radiologische repositie van een invaginatie bij kinderen wordt onderzocht. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 248 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: vergelijkende studie (RCT, quasi gerandomiseerde studie of vergelijkende observationele studie) bij kinderen die repositie ondergaan, waarbij toediening van farmacologische middelen wordt vergeleken met repositie zonder farmacologische middelen. Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 16 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens 14 studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording) en twee studies definitief geselecteerd.

 

Twee onderzoeken zijn opgenomen in de literatuuranalyse. De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidence-tabellen. De beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) is opgenomen in de risk of bias tabellen.

 

Deelvraag 2: Sedatie en algehele anesthesie

In de databases Medline (OVID), Embase en de Cochrane Library is met relevante zoektermen gezocht naar vergelijkend onderzoek en observationele studies over repositie onder anesthesie en zonder anesthesie bij kinderen met een invaginatie. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 79 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: kinderen met een ileocolische invaginatie, vergelijking tussen repositie met of zonder anesthesie, met rapportage van ten minste van de benoemde uitkomstmaten. Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie zeven studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens drie studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording) en vier studies definitief geselecteerd. Tevens werd een studie gevonden bij de search naar de uitgangsvraag over medicatie tijdens repositie (Touloukian, 1986). In deze studie wordt gesproken over premedicatie (meperidine, promethazine, chorpromazine of secobarbital), de werkgroep is echter van mening dat omdat het gaat over analgesie de studie beter bij de huidige module over anesthesie/analgesie past.

 

Vijf studies zijn opgenomen in de literatuuranalyse. De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidence-tabellen. De beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) is opgenomen in de risk of bias tabellen. In de studies worden verschillende interventies vergeleken met geen interventie, of een andere vorm van sedatie. De volgende vergelijkingen zijn te onderscheiden:

  • lichte sedatie versus geen sedatie;
  • algehele anesthesie versus geen sedatie/geen anesthesie;
  • algehele anesthesie versus lichte tot diepe sedatie.

 

Hierbij worden de begrippen zoals deze worden beschreven in de PSA bij kinderen op locaties buiten het operatiecomplex gehanteerd (richtlijnendatabase.nl/richtlijn/psa_bij_kinderen_op_locaties_buiten_de_ok/psa_op_locaties_buiten_de_ok_-_korte_beschrijving.html).

Referenties

  1. Cachat F, Ramseyer P. Towards evidence based medicine for paediatricians. Question 3. Does the administration of glucagon improve the rate of radiological reduction in children with acute intestinal intussusception? Archives of Disease in Childhood. 2012;97(4):389-91.
  2. Eisapour A, Mehrayin R, Esmaeili-Dooki M. The Effect of Midazolam on Decreasing the Duration of Intussusception Hydrostatic Reduction in Children. Med Arch. 2015;69(5):289-92.
  3. Esposito F, Ambrosio C, De Fronzo S, et al. Fluoroscopy-guided hydrostatic reduction of intussusception in infancy: role of pharmacological premedication. Radiologia Medica. 2015;120(6):549-56.
  4. Franken EA Jr, Smith WL, Chernish SM. The use of glucagon in hydrostatic reduction of intussusception: a double-blind study of 30 patients. Radiology. 1983;146:687–9.
  5. Hsiao JY, Kao HA, Shih SL. Intravenous glucagon in hydrostatic reduction of intussusception: a controlled study of 63 patients. Zhonghua Min Guo Xiao Er Ke Yi Xue Hui Za Zhi. 1988;29(4):242-7. PubMed PMID: 3078479.
  6. Lin SL, Kong MS, Houng DS. Decreasing early recurrence rate of acute intussusception by the use of dexamethasone. Eur. J. Pediatr. 2000;159(7):551-2.
  7. Mortensson W, Eklöf O, Laurin S. Hydrostatic reduction of childhood intussusception. The role of adjuvant glucagon medication. Acta Radiol Diagn (Stockh). 1984;25:261–4.
  8. NVA. Richtlijn sedatie en/of analgesie (PSA) op locaties buiten de operatiekamer Deel III: bij kinderen (2010).
  9. Purenne E, Franchi-Abella S, Branchereau S, et al. General anesthesia for intussusception reduction by enema. Paediatric Anaesthesia. 2012;22(12):1211-5.
  10. Suzuki M, Hayakawa K, Nishimura K, et al. Intussusception: the role of general anesthesia during hydrostatic barium reduction. Radiation Medicine. 1999;17(2):121-4.

Evidence tabellen

Systematic review deelvraag 1: farmacologische middelen

Research question: medication for radiographic reduction of intussusception

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics

Intervention (I)

Comparison / control (C)

Follow-up

Outcome measures and effect size

Comments

Cachat, 2012

 

individual study characteristics deduced from Cachat, 2012 and individual studies.

 

SR and meta-analysis of RCTs / quasi randomized trials

 

Literature search from 1966 to September 2011

 

A: Mortensson, 1984

B: Hsiao, 1988

C: Franken, 1983

D: Haase, 1979

 

Study design:

A: RCT

B: RCT

C: RCT (double blind)

D: RCT (double blind)

 

Setting and Country:

Hospital, countries not stated

 

Source of funding:

none

 

Inclusion criteria SR: RCT or quasi RCT, reporting effectiveness of glucagon in children with intussusception.

 

Exclusion criteria SR: not described

 

4 studies included

 

Important patient characteristics at baseline:

Number of patients:

A: 176

B: 63

C: 30

D: 69 healthy mongrel puppies

 

Age (months):

A: median 9 (range: 1-5.5)

B: mean 12.6±10

C: <3years

D: -

 

Groups comparable at baseline? Yes

Glucagon

 

A: 0.05 mg glucagon/kg body weight intramuscularly before attempts at reduction were started (n=69)

B: Glucagon (IV) (n=38)

C: intravenous administration of glucagon or placebo (0.05 mg/kg (n=15)

D: Glucagon (n=35 animals)

 

Reference

 

A: reference (n=119)

B: Reference (n=25)

C: IV administration of placebo (n=15)

D: Reference (n=35 animals)

 

End-point of follow-up:

 

Not stated

 

For how many participants were no complete outcome data available?

 

Not stated

 

 

 

Percentage of successful radiological reductions

 

Effect measure: % succes

A: 84% versus 76%, NS

B: 42% vs, 56%, p>0.05

C: 53% versus 53%, NS

D: 65% versus 74%, p=0.5

 

Pooled effect: not calculated

 

 

 

 

 

 

Facultative:

Comments of authors on study quality:

A: Poor allocation method, no

blinding. No difference between groups. Maximum of three attempts.

B: Unclear allocation method. No difference between groups. No difference between groups according to the type of intussusception (ileo-colic versus ileo-ileo versus ileo-ileo-colic). No difference with duration of symptoms. Maximum of two attempts.

C: Unclear allocation method. No difference between groups. No difference when taking into account successful reductions observed after time limit or found reduced at the time of laparotomy. Maximum of three attempts.

D: Experimental animal study. Unclear allocation method. No difference between groups, although glucagon significantly increased

the likelihood of complete

eduction on the first attempt.

Maximum of three attempts.

 

Table of quality assessment for systematic reviews of RCTs and observational studies

Based on AMSTAR checklist (Shea et al.; 2007, BMC Methodol 7: 10; doi:10.1186/1471-2288-7-10) and PRISMA checklist (Moher et al 2009, PLoS Med 6: e1000097; doi:10.1371/journal.pmed1000097)

Study

 

 

 

 

 

 

 

First author, year

Appropriate and clearly focused question?1

 

 

 

 

 

Yes/no/unclear

Comprehensive and systematic literature search?2

 

 

 

 

Yes/no/unclear

Description of included and excluded studies?3

 

 

 

 

 

Yes/no/unclear

Description of relevant characteristics of included studies?4

 

 

 

 

Yes/no/unclear

Appropriate adjustment for potential confounders in observational studies?5

 

 

 

 

 

 

Yes/no/unclear/notapplicable

Assessment of scientific quality of included studies?6

 

 

 

 

Yes/no/unclear

Enough similarities between studies to make combining them reasonable?7

 

Yes/no/unclear

Potential risk of publication bias taken into account?8

 

 

 

 

 

Yes/no/unclear

Potential conflicts of interest reported?9

 

 

 

 

 

Yes/no/unclear

Cachet, 2012

yes

Yes

No: no description of excluded studies

Yes

Not applicable

No

Yes

No

Yes

  1. Research question (PICO) and inclusion criteria should be appropriate and predefined
  2. Search period and strategy should be described; at least Medline searched; for pharmacological questions at least Medline + EMBASE searched
  3. Potentially relevant studies that are excluded at final selection (after reading the full text) should be referenced with reasons
  4. Characteristics of individual studies relevant to research question (PICO), including potential confounders, should be reported
  5. Results should be adequately controlled for potential confounders by multivariate analysis (not applicable for RCTs)
  6. Quality of individual studies should be assessed using a quality scoring tool or checklist (Jadad score, Newcastle-Ottawa scale, risk of bias table etc.)
  7. Clinical and statistical heterogeneity should be assessed; clinical: enough similarities in patient characteristics, intervention and definition of outcome measure to allow pooling? For pooled data: assessment of statistical heterogeneity using appropriate statistical tests (e.g. Chi-square, I2)?
  8. An assessment of publication bias should include a combination of graphical aids (e.g., funnel plot, other available tests) and/or statistical tests (e.g., Egger regression test, Hedges-Olken). Note: If no test values or funnel plot included, score “no”. Score “yes” if mentions that publication bias could not be assessed because there were fewer than 10 included studies.
  9. Sources of support (including commercial co-authorship) should be reported in both the systematic review and the included studies. Note: To get a “yes,” source of funding or support must be indicated for the systematic review AND for each of the included studies

 

RCT

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics 2

Intervention (I)

Comparison / control (C) 3

Follow-up

Outcome measures and effect size 4

Comments

Lin, 2000

Type of study:

RCT

 

Setting:

Hospital

 

Country: Taiwan

 

Source of funding: not stated

Inclusion criteria:

Children between first week of life and 6 months with intussusception

 

Exclusion criteria: not stated

 

N total at baseline: 281

Intervention: 144

Control:137

 

Important prognostic factors2:

For example

age ± SD:

I: 18.2±5.1

C: 20.3±4.7

 

Sex:

I: 97 (67%) M

C: 99 (72%) M

 

Mean duration of symptoms (days)

I: 1.7±0.9

C: 2.1±1.3

 

Groups comparable at baseline? yes

Intramuscular dexamethasone sodium phosphate (0.5mg/kg)

Saline pre-treatment

Length of follow-up:

6 months

 

Loss-to-follow-up:

Not stated

 

Incomplete outcome data:

Not stated

I versus C

 

Successful reduction

122/144 (84.7%) versus 117/137 (85.4%)

NS

 

Recurrence within 72h:

0/144 versus 3/137

NS

 

Early recurrence (ERI)

Defined as recurrence within 1 week:

0/144 versus 6/137 (5.1%)

P<0.05

 

Recurrence at 6 monts:

1/144 (0.8%) versus 8/137 (6.8%)

P<0.05

 

Complications:

Bowel perforation: 0 versus 0

Mortality: 0 versus 0

Study description is only 1 page, information on methods are missing, as well as some information on loss of follow up, etc.

Notes:

  1. Prognostic balance between treatment groups is usually guaranteed in randomized studies, but non-randomized (observational) studies require matching of patients between treatment groups (case-control studies) or multivariate adjustment for prognostic factors (confounders) (cohort studies); the evidence table should contain sufficient details on these procedures
  2. Provide data per treatment group on the most important prognostic factors [(potential) confounders]
  3. For case-control studies, provide sufficient detail on the procedure used to match cases and controls
  4. For cohort studies, provide sufficient detail on the (multivariate) analyses used to adjust for (potential) confounders

 

Risk of bias table for intervention studies (randomized controlled trials)

Study reference

 

 

(first author, publication year)

Describe method of randomisation1

Bias due to inadequate concealment of allocation?2

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of participants to treatment allocation?3

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of care providers to treatment allocation?3

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of outcome assessors to treatment allocation?3

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to selective outcome reporting on basis of the results?4

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to loss to follow-up?5

 

 

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to violation of

intention to treat analysis?6

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Lin, 2000

Not described

Unclear (no description)

Unclear (no information)

Unclear (no information)

Unclear (no information)

Unlikely

Unclear (no information)

Unlikely (no switches).

  1. Randomisation: generation of allocation sequences have to be unpredictable, for example computer generated random-numbers or drawing lots or envelopes. Examples of inadequate procedures are generation of allocation sequences by alternation, according to case record number, date of birth or date of admission.
  2. Allocation concealment: refers to the protection (blinding) of the randomisation process. Concealment of allocation sequences is adequate if patients and enrolling investigators cannot foresee assignment, for example central randomisation (performed at a site remote from trial location) or sequentially numbered, sealed, opaque envelopes. Inadequate procedures are all procedures based on inadequate randomisation procedures or open allocation schedules..
  3. Blinding: neither the patient nor the care provider (attending physician) knows which patient is getting the special treatment. Blinding is sometimes impossible, for example when comparing surgical with non-surgical treatments. The outcome assessor records the study results. Blinding of those assessing outcomes prevents that the knowledge of patient assignement influences the proces of outcome assessment (detection or information bias). If a study has hard (objective) outcome measures, like death, blinding of outcome assessment is not necessary. If a study has “soft” (subjective) outcome measures, like the assessment of an X-ray, blinding of outcome assessment is necessary.
  4. Results of all predefined outcome measures should be reported; if the protocol is available, then outcomes in the protocol and published report can be compared; if not, then outcomes listed in the methods section of an article can be compared with those whose results are reported.
  5. If the percentage of patients lost to follow-up is large, or differs between treatment groups, or the reasons for loss to follow-up differ between treatment groups, bias is likely. If the number of patients lost to follow-up, or the reasons why, are not reported, the risk of bias is unclear
  6. Participants included in the analysis are exactly those who were randomized into the trial. If the numbers randomized into each intervention group are not clearly reported, the risk of bias is unclear; an ITT analysis implies that (a) participants are kept in the intervention groups to which they were randomized, regardless of the intervention they actually received, (b) outcome data are measured on all participants, and (c) all randomized participants are included in the analysis.

 

Systematic review deelvraag 2: radiographic reduction of intussusception under general anaesthesia versus no general anaesthesia

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics 2

Intervention (I)

Comparison / control (C) 3

Follow-up

Outcome measures and effect size 4

Comments

Esposito, 2015

Type of study:

Observational

 

Setting:

Hospital

 

Country:

Italy

 

Source of funding: none.

Inclusion criteria:

Clinical suspicion and imaging conformation of ileo-colic, ileo-ileo-colic or colo-colic intussusception

 

Exclusion criteria: signs of shock, peritonitis, perforation, surgical demonstration of intussucueption secondary to the presence of pathological lead points

 

N total at baseline: 411

Intervention: 254

Control: 144

 

Important prognostic factors2:

Mean age:

14 months

 

Sex:

240 M, 171 F

 

Groups comparable at baseline? Not stated

Barium enema with premedication:

-          Anti-oedematous agent: betamethasone 0.1-0.2mg/kg i.v. administered 1-1.5h before barium enema

-          Mild sedative: midazolam 0.5mg/kg (max 15mg) oral or intra-nasal, administered 30min before barium enema

-          Gastroprotective agent: ranitidine 2-4 mg/kg

 

Barium enema without premedication.

 

Length of follow-up:

72h postoperatively

 

Loss-to-follow-up:

none

 

Incomplete outcome data:

N=11: contraindication for barium enema. N=2: received pharmacological premedication and no longer exhibited intussusception before the barium enema.

Reduction of intussusception (contrast agent could be seen to pass over to the ileocecal valve):

I: 122 (85%)

C: 165 (65%)

 

Perforation:

0 versus 0

 

Relapse (within 72h):

0 versus 0

Not randomised!

patients 2007 – 2010: control group

2011-2013: intervention group

 

In control group fluoroscopy was not available (acquisition of the radiographs was performed if necessary).

Purenne, 2012

Type of study:

Retrospective cohort

 

Setting:

Hospital

 

Country: Israel

 

Source of funding: departmental funds (none).

Inclusion criteria:

Patients hospitalized between 1989 and 2008 with diagnosis of intussusception and receiving air edema.

 

Exclusion criteria: -

 

N total at baseline: 509 episodes (433 patients)

 

Intervention: 172

Control:337

 

Important prognostic factors2:

Median age: 16 months (range: 2 months – 12 years)

I: 17 [22]

C: 15 [18]

 

Sex (M/F):

I: 120/52

C: 223/114

 

Type:

Ileocolic: 444

Ileoileal: 24

Not specified: 29

 

Lead point:

Merckel’s diverticulitum: 9

Appendicitis: 5

Other: 5

 

Groups comparable at baseline? Yes

General Anaesthesia (GA), n=172

>2000

Propofol (4-6mg /kg) and succinylcholine (1.5-2.0mg/kg) for tracheal intubation and maintained either with small bolusus of propofol or with sevoflurane (0.5-1 Mac)

Sedation n=337

1989-2000: i.v. flunitrazepam (0.05±0,02 mg-kg, mean±sd) and then midazolam (0.33±0.18 mg-kg, mean±sd)

>2000: deeper sedation with propofol or low concentration of halothane (n=30)

Length of follow-up:

 

 

Loss-to-follow-up:

Intervention:

N (%)

Reasons (describe)

 

Control:

N (%)

Reasons (describe)

 

Incomplete outcome data:

Intervention:

N (%)

Reasons (describe)

 

Control:

N (%)

Reasons (describe)

Bowel perforation:

0 versus 0

 

Success rate, univariable analysis:

155 (90%) versus 285 (85%), OR 1.07, p=0.100

 

Success rate, multivariable analysis, matching using propensity score (GA versus sedation, sex, age, year, time interval between first symptoms and enema):

OR (95%-CI):

GA/SED: 5.64 (2.81-12.65), p=0.013

Sex (M/F): 2.09 (0.89-4.82)

P=0.153

Age: 0.89 (0.96-1.02)

P=0.055

Year: 0.90 (0.81-1.08)

P=0.185

Time to enema (<6, 6-12, 12-24, 24-48, >48h): 0.87 (0.70-0.95)

P=0.014

The success rate increased over the years.

 

Spontanously resolved at time of edema: n=39 (of 509 episodes)

 

Main predictors of success were: short time interval (<12h) and use of GA

 

Note: complications not clearly reported. Recurrence is stated, but not compared for groups. (high recurrence as far as estimable)

Suzuki, 1999

Type of study:

Non-randomized clinical trial

 

Setting:

Hospital

 

Country: Japan

 

Source of funding: not stated

Inclusion criteria: patients with clinically suspected, and confirmed (by barium enema) intussusception

 

Exclusion criteria:

-

 

N total at baseline: 74

Intervention: 39 patients (43 cases)

Control: 35 (39 cases)

 

Important prognostic factors2:

Age in months median (range):

I: 9 (2 months – 5 years)

C: 12 (2 months – 5 years)

 

Sex (F/M):

I: 12 / 27

C: 13 / 22

 

Groups comparable at baseline? yes

General anaesthesia (April 1974-june 1988)

 

Induced with thiopental and followed by nitrous oxide, oxygen and halothane with endotracheal tube placed.

No premedication for sedation (July 1988-January 1994)

Length of follow-up:

Not stated (while in hospital)

 

Loss-to-follow-up:

None

 

Incomplete outcome data:

None

Successful reduction

considered successful if the ileum filled freely with refluxing barium:

I: 39 (91%)

C: 37 (95%)

P=0.3

 

Perforation

1 (fatal) versus 1

Not randomized!

 

2 perforations, of which 1 was fatal (both children <6months). Barium enema technique was changed after fatality.

 

Other factors were studied:

Group with successful reduction (n=76) versus unsuccessful reduction (n=6)

Age <12 months:

40 (52%) versus 4 (50%), P=0.6

Illness >24h:

9 (12%) versus 1 (17%), P=0.5

Ilio-iliocolic type:

14 (19%) versus 3 (50%), p=0.5

Eisapour, 2015

Type of study:

Quasi-randomized controlled trial

 

Setting:

Hospital

 

Country: Iran

 

Source of funding: not stated

Inclusion criteria:

6 months – 4 years, definite diagnosis of ileocolic intussusception based on sonographic findings.

 

Exclusion criteria: pathologic lead point, passage of more than 48 hours since onset of symptoms, presence of signs of peritonitis or bowel perforation, dehydration, lethargy, history of a known gastro-intestinal disease such as celiac disease, cystic fibrosis, history of a chronic hypoxic pulmonary disease, cyanotic heart disease, history of previous intussusception and history of allergy to benzodiazepine.

 

N total at baseline: 32

Intervention: 16

Control: 16

 

Important prognostic factors:

Age (months) ± SD:

I: 19±9

C: 23.3±14.9

P=0.449

 

Sex:

I: 62.5% M

C: 43.8% M

P=0.288

 

Onset of symptoms

<10 hours

I: 2 (12.5%)

C: 7 (43.8%)

10-20 hours

I: 14 (87.5%)

C: 2 (12.5%)

>21 hours

I: -

C: 7 (43.8%)

P<0.005

 

Groups comparable at baseline? No, onset of symptom time differs between groups.

Midazolam

5 mg per mil of i.v. midazolam 5 minutes before reduction (determined based on body weight)

 

Barium reduction

Placebo (i.v. sterile water)

 

Length of follow-up:

In hospital stay

 

Loss-to-follow-up:

-

 

Incomplete outcome data:

-

Successful reduction

Entry of barium into ileal loops is viewed in the graph

 

I: 15 (93.8%)

C: 11 (86.8%)

 

Mean duration of procedure

I: 11.35±34.8 minutes

C: 19.2±32.73 minutes

P=0.733

Randomization method: every other one

 

No side effects/complications are mentioned.

Touloukian, 1987

Type of study:

Retrospective observational

 

Setting:

Hospital

 

Country: USA

 

Source of funding: not stated

Inclusion criteria:

ileocolic intussusception treated at the Yale-

New Haven Hospital between Jan 1, 1974, and Dec

31, 1984

 

Exclusion criteria:

 

N total at baseline: 69

Intervention: 47

Control: 22

 

Important prognostic factors2:

Median age

I: 9 months

C: 42.2 months

 

Groups comparable at baseline? No

premedication with meperidine (Demerol; 1.0 mg/

kg) combined with promethazine (Phenergan; 1.0

mg/kg) and chlorpromazine (Thorazine, 0.5 mg/kg)

or secobarbital (Seconal) in three early cases. These patients were selected in a nonrandomized fashion,

with increasing frequency through the study period,

No premedication

Length of follow-up:

Not stated

 

Loss-to-follow-up:

No information

 

Incomplete outcome data:

No information

I versus C

Successful reduction

Reduction was considered complete only if the

colon was fully visualized and the terminal ileum

filled freely with refluxing barium.

 

32/47 (68%) versus 8/22 (36%), p<0.05

Pain was the most frequent complaint, occurring

in 96% of cases, and was followed by vomiting in

84%. Either gross or occult rectal bleeding was

reported by history or found during physical examination

in 81% of the cases. Excluding those

with only Hemoccult-positive stool, the incidence

was 54%. The classic triad of abdominal pain, vomiting,

and grossly bloody stool was present in only

43% of the cases.

Notes:

  1. Prognostic balance between treatment groups is usually guaranteed in randomized studies, but non-randomized (observational) studies require matching of patients between treatment groups (case-control studies) or multivariate adjustment for prognostic factors (confounders) (cohort studies); the evidence table should contain sufficient details on these procedures
  2. Provide data per treatment group on the most important prognostic factors [(potential) confounders]
  3. For case-control studies, provide sufficient detail on the procedure used to match cases and controls
  4. For cohort studies, provide sufficient detail on the (multivariate) analyses used to adjust for (potential) confounders

 

 

Pre-intervention

 

At intervention

Post-intervention

 

 

 

Study reference

 

 

Risk of Bias due to confounding1

 

 

Risk of Bias in selection of participants into the study2

Risk of Bias in measurement of exposure3

Risk of Bias due to departures from intended exposure(s)4

Risk of Bias due to missing data5

Risk of Bias in measurement of outcomes6

Risk of Bias in selection of the reported result7

Purenne, 2012

Critical

 

Intervention and control were used over different years, likely that factors other than studied intervention influence the outcomes. Adjustment using propensity score, however unclear if all relevant variable are adjusted for.

Low

 

All patients were include.

Low

 

Exposure was medication i.v. exposure status well defined.

Serious

 

Co-exposure likely, due to different years of treatment.

Low

 

No incomplete data

Low

 

Objective outcome measure

Moderate

 

Not all relevant outcomes reported on, different types of multivariate analysis performed.

Susuki, 1999

Critical

 

Intervention and control were used over different years, likely that factors other than studied intervention influence the outcomes. Not adjusted for.

Low

 

All patients were included.

Low

 

Exposure was medication i.v. exposure status well defined.

Serious

 

Co-exposure likely, due to different years of treatment.

Low

 

No incomplete data

Low

 

Objective outcome measure

Moderate

 

Complications/side effects not clearly reported on.

Espisito

Critical

 

Intervention and control were used over different years, likely that factors other than studied intervention influence the outcomes. Not adjusted for.

Low

 

All patients were included.

Low

 

Exposure was medication i.v. exposure status well defined.

Serious

 

Co-exposure likely, due to different years of treatment.

Low

 

No incomplete data.

Low

 

Objective outcome measure.

Moderate

 

Complications/side effects not clearly reported on.

Eisapour, 2015

Critical

 

Baseline characteristics in intervention and control group differed, and no adjustment in the analysis.

Low

 

Clear in- and exclusion criteria.

Low

 

Exposure status well defined.

Low

 

Groups were treated during same time, unlikely co-exposures cause risk of bias.

Low

 

No incomplete data

Low

 

Objective outcome measure

Critical

 

Authors were e-mailed to ask for explanation, however no reaction was received.

Touloukian, 1987

Critical

 

Baseline characteristics in intervention and control group differed, and no adjustment in the analysis.

Low

 

All patients were included.

Low

 

Exposure was medication i.v. exposure status well defined.

Low

 

Groups were treated during same time, unlikely co-exposures cause risk of bias.

Low

 

No incomplete data

Low

 

Objective outcome measure

Moderate

 

Complications/side effects not clearly reported on.

  1. Is confounding of the effect of the exposure of interest (in other words, intervention or risk factor) unlikely in this study? If not, was all potential confounding appropriately adjusted for? Only in the case of no expected confounding would this item be considered as low risk of bias.
  2. Was selection into the study unrelated to exposure (specifically for case-control studies) or unrelated to outcome (in case of cohort studies)? Specifically for case-control studies, were the controls sampled from the population that gave rise to the cases (or in other words, did the controls originate from the same studybase population)?
  3. Is the exposure status well defined? Could participants have been misclassified as non-exposed or vice versa? If so, was this misclassification related to the outcome? Were data on exposure collected reliably, e.g. avoiding recall bias? Only studies with a well-defined exposure status based solely on information collected at time of the exposure are considered low risk of bias.
  4. Were the critical co-exposures balanced across exposure groups? Or if not, were appropriate adjustment techniques used? Co-exposures refer to the usual care provided to participants. Studies have a low risk of bias if the intervention and comparator groups are implemented over short period, or if subsequent interventions are part of usual care or if the research question relates to the initiation of intervention regardless of adherence. Co-exposures refer to the usual care provided to participants.
  5. Was outcome data and exposure status reasonably complete (>90% had data on exposure and outcome)? For cohort-type studies: If not, are the proportion of participants and reasons of missing data similar across exposures? For case-control studies: If not, are the proportion of participants and reasons of missing data similar across cases and controls? In the case of missing data, were appropriate statistical methods used?

For cohort-type studies: Was the outcome measured objectively? Were there any systematic errors in measurement of the outcome related to intervention received?

  1. For case-control studies: Was case status based on objective criteria? Was case status applied without knowledge of the exposure status?
  2. Were results selectively reported, meaning results reported on a particular (secondary) outcome, a particular (sensitivity) analysis or in a particular subset/subgroup?

Overwegingen

Spasmolytica

Op basis van de literatuur is er geen indicatie voor gebruik van spasmolytica (glucagon, dexamethason en buscopan). Wat betreft dexamethason is er te weinig bewijskracht (wel significant verschil), maar te weinig overtuigend en een te gering klinisch effect. De werkgroep is van mening dat het mogelijke voordeel daarmee niet opweegt tegen de mogelijke bijwerkingen.

 

Pijnstilling

Er werden geen studies van voldoende kwaliteit gevonden die pijnstilling voorafgaand aan radiologische repositie bij kinderen met en invaginatie onderzochten. De werkgroep is echter van mening dat adequate pijnstilling wel van belang is en verwijst naar de richtlijn Pijnmeting en behandeling bij kinderen, specifiek naar de module: pijnbestrijding met systemische analgetica.

 

Sedatie en anesthesie

Gezien ontbreken van evidente voordelen van algehele anesthesie bij radiologische repositie en de daarmee mogelijk gepaard gaande complicaties van algehele anesthesie vindt de werkgroep het niet wenselijk om onder algehele anesthesie te reponeren.

 

De literatuuranalyse toont weinig hard bewijs, maar sedatie neigt ernaar wel effect te hebben op het succespercentage van de repositie. Er werden niet meer complicaties gezien en de uitkomstmaten kosten en recidiefkans werden niet beschreven. In de search werd gekeken naar de genoemde uitkomstmaten, maar de effecten van sedatie zijn breder. De uitkomstmaat comfort is lastig te definiëren en te objectiveren. Deze uitkomstmaat is ook niet teruggevonden in de literatuur. Echter het comfort voor de patiënt (en de ouders) is van groot belang en kan een reden zijn om te kiezen voor sedatie (PSA), niet voor het effect op de procedure maar wel voor het algehele comfort van de patiënt.

 

De gevonden studies hanteerden allen verschillende vormen van sedatie, ook was meestal niet duidelijk welke vorm van pijnstilling gegeven was. Pijnstilling en sedatie gaan soms hand in hand.

 

Gezien de huidige ontwikkelingen rondom de PSA bij kinderen zijn de in de studies gehanteerde begrippen van sedatie moeilijk te vergelijken met de huidige stand van zaken. De werkgroep is van mening geen uitspraak te kunnen doen over PSA. Er wordt verwezen naar de richtlijn PSA bij kinderen. De werkgroep is van mening dat het geven van goede pijnstilling de voorkeur verdient. Alleen wanneer een kind onvoldoende reageert op adequate pijnstilling kan matige sedatie worden overwogen.

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld :

Laatst geautoriseerd : 19-10-2017

Voor het beoordelen van de actualiteit van deze richtlijn is de werkgroep niet in stand gehouden. Uiterlijk in 2021 bepaalt het bestuur van de NVvR of de modules van deze richtlijn nog actueel zijn. Op modulair niveau is een onderhoudsplan beschreven. Bij het opstellen van de richtlijn heeft de werkgroep per module een inschatting gemaakt over de maximale termijn waarop herbeoordeling moet plaatsvinden en eventuele aandachtspunten geformuleerd moeten worden die van belang zijn bij een toekomstige herziening (update). De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

 

De NVvR is regiehouder van deze richtlijn en eerstverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van de richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

Initiatief en autorisatie

Initiatief : Nederlandse Vereniging voor Radiologie

Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Vereniging van Spoedeisende Hulp Artsen
  • Nederlandse Vereniging voor Heelkunde
  • Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
  • Nederlandse Vereniging voor Radiologie
  • Patiëntenfederatie

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling wordt ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (www.kennisinstituut.nl) en wordt gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).

Doel en doelgroep

Doel

Het doel van dit project is om een evidence-based richtlijn voor de diagnostiek en therapie van invaginaties te ontwikkelen.

 

Doelgroep

Doelgroep van deze richtlijn zijn alle zorgverleners die betrokken zijn bij de zorg voor kinderen met een invaginatie.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2015 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor kinderen met een invaginatie te maken hebben.

 

De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname. De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.

  • Prof. dr. R. R. van Rijn, kinderradioloog, NVvR, voorzitter
  • Dr. R. Bakx, kinderchirurg, NVvH, voorzitter
  • Drs. N. de Graaf, kinderradioloog, NVvR
  • Drs. F.H. Jansen, radioloog, NVvR
  • Drs. E.M.J. Brouwers-Kuyper, radioloog, NVvR
  • Dr. B.H. Verhoeven, kinderchirurg, NVvH
  • Dr. D.B.W. de Roy van Zuidewijn, chirurg, NVvH
  • Drs. S.D.M. Theuns-Valks, kinderarts MDL, NVK
  • Drs. F. Beije, SEH-arts, NVSHA

 

Met ondersteuning van:

  • Drs. E.E. Volmeijer, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • Drs. S.B. Muller, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten

Belangenverklaringen

De KNMG-Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatie management, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Werkgroeplid

Functie

Nevenfuncties

Gemelde belangen

Ondernomen actie

Bakx

Kinderchirurg

Lid richtlijnencommissie NVvH (onbezoldigd)

Bestuurslid Stichting Spoedeisende hulp bij kinderen (SHK) (onbezoldigd

Instructeur Advanced Pediatric Life Support (onbezoldigd)

Geen

Geen actie

Van Rijn

Kinderradioloog

Lid editorial board Radiology, European Radiology, Paediatric Radiology, Journal of Forensic Radiology and Imaging, Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde, BJR|Case reports (onbezoldigd)
Penningmeester Stichting Landelijk Expertise Centrum Kindermishandeling (onbezoldigd).

Voorzitter sectie kinderradiologie Nederlandse Vereniging voor Radiologie (onbezoldigd).

Voorzitter commissie Wetenschap en Onderwijs, Forensisch Medisch Genootschap (onbezoldigd).

Forensisch kinderradioloog Nederlands Forensisch Instituut (gedetacheerd).

Geen

Geen actie

Theuns-Valks

Kinderarts-MDL

 

Geen

Geen actie

Brouwers

Radioloog

 

Geen

Geen actie

Roy van Zuidewijn

Chirurg

Docent anatomie (onbetaald) cursusleider Teach the Teacher (betaald)

Geen

Geen actie

De Graaf

Radioloog

 

Geen

Geen actie

Beije

SEH-arts KNMG

 

Geen

Geen actie

Verhoeven

Kinderchirurg

Opleider heelkunde onbetaald
lid concillium Heelkunde (onbetaald)
lid PVC (onbetaald)
lid COC Radboud UMC (onbetaald)
lid class portfolio werkgroepUM (onbetaald)
secretaris OAC-kinderchirurgie (onbetaald)
lid werkgroep HECOVAN (onbetaald)

Geen

Geen actie

Jansen

Radioloog

 

Geen

Geen actie

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door patiëntenverenigingen te vragen om input voor de knelpunten van de richtlijn. Stichting Kind en Ziekenhuis heeft tijdens het ontwikkeltraject meegelezen met verschillende teksten (participatie in de werkgroep had voor dit onderwerp niet de voorkeur) en is ook in gelegenheid gesteld commentaar te leveren. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan de Patiëntenfederatie Nederland.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn (module) en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het implementatieplan is te vinden bij de aanverwante producten. De werkgroep heeft tevens een interne kwaliteitsindicator ontwikkeld om het toepassen van de richtlijn in de praktijk te volgen en te versterken (zie de indicatoren).

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stap-voor-stap beschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Knelpuntenanalyse

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitters van de werkgroep en de adviseur de knelpunten. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door Inspectie voor de Gezondheidszorg, de NHG en stichting kind en ziekenhuis via een schriftelijke uitvraag. Een verslag hiervan is opgenomen onder aanverwante producten.

 

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de voorzitters en de adviseur concept-uitgangsvragen opgesteld. Deze zijn met de werkgroep besproken waarna de werkgroep de definitieve uitgangsvragen heeft vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als kritiek, belangrijk (maar niet kritiek) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de kritieke uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

 

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Er werd eerst oriënterend gezocht naar bestaande buitenlandse richtlijnen [Gin database, Trip database], systematische reviews [Medline, Embase] en literatuur over patiëntenvoorkeuren en patiëntrelevante uitkomstmaten (patiëntenperspectief; [Medline, Embase]). Vervolgens werd voor de afzonderlijke uitgangsvragen aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module met desbetreffende uitgangsvraag. De zoekstrategie voor de oriënterende zoekactie en patiëntenperspectief zijn opgenomen onder aanverwante producten.

 

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in quality assessment tabellen.

 

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidence-tabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

A) Voor interventievragen (vragen over therapie of screening)

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).

 

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, matig, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).

 

GRADE

Definitie

Hoog

  • er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Matig

  • er is matige zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Laag

  • er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Zeer laag

  • er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • de literatuurconclusie is zeer onzeker.

 

B) Voor vragen over diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd eveneens bepaald volgens de GRADE-methode: GRADE-diagnostiek voor diagnostische vragen (Schünemann, 2008), en een generieke GRADE-methode voor vragen over schade of bijwerkingen, etiologie en prognose. In de gehanteerde generieke GRADE-methode werden de basisprincipes van de GRADE-methodiek toegepast: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van bewijskracht op basis van de vijf GRADE-criteria (startpunt hoog; downgraden voor risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie en publicatiebias).

 

Formuleren van de conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de kritieke uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje Overwegingen.

 

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en die moeten worden meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje Overwegingen.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.

 

Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag.

 

Indicatorontwikkeling

Gelijktijdig met het ontwikkelen van de conceptrichtlijn werden er interne kwaliteitsindicatoren ontwikkeld om het toepassen van de richtlijn in de praktijk te volgen en te versterken. Meer informatie over de methode van indicatorontwikkeling is op te vragen bij het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (secretariaat@kennisinstituut.nl).

 

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht, is als aanbeveling in de bijlage Kennislacunes beschreven (onder aanverwante producten).

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

 

Literatuur

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, et al. AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. http://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Schünemann HJ, Oxman AD, Brozek J, et al. Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ. 2008;336(7653):1106-10. doi: 10.1136/bmj.39500.677199.AE. Erratum in: BMJ. 2008;336(7654). doi: 10.1136/bmj.a139. PubMed PMID: 18483053.

Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen: stappenplan. Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.