Pathologie
Uitgangsvraag
Welke plaats heeft aanvullende moleculaire diagnostiek in het diagnostisch traject van
patiënten met een intracranieel meningeoom?
De uitgangsvraag omvat de volgende deelvragen:
- In welke situaties is aanvullende moleculaire diagnostiek (bijvoorbeeld DNA-methyleringsprofielen) wenselijk om het risico op recidief te voorspellen?
- Wanneer dient aanvullend onderzoek naar de moleculaire biomarkers TERT-promotor mutatie en CDKN2A/B-deleties te worden ingezet?
- Welk type aanvullend moleculair onderzoek is aangewezen bij meningeomen?
Aanbeveling
Aanbeveling deelvraag 1
Zet, conform de cIMPACT-NOW richtlijn, aanvullend moleculair onderzoek in wanneer:
- Er histologisch sprake is van een graad 2 of eventueel graad 3 laesie;
- De differentiaal diagnose nog andere entiteiten bevat die met moleculair onderzoek te differentiëren zijn;
- Er sprake is van een “borderline” graad 1 danwel graad 2 laesie;
- Er sprake is van herseninvasie in een laesie die anderszins benigne is (BIOB);
- Laesies histologisch graad 1 zijn maar preoperatief snellere groei hebben vertoond dan te verwachten voor een graad 1 meningeoom;
- Er sprake is van aanwijzingen voor een histologisch subtype met bekende moleculaire associaties (bijvoorbeeld heldercellig subtype met een SMARCE1 alteratie);
- Er sprake is van een meningeoom bij een patiënt onder de 18 jaar, omdat deze frequent andere driver alteraties tonen dan die bij volwassenen.
Aanbeveling deelvraag 2
Laat afzonderlijk TERT-onderzoek achterwege als een genoomwijd methyleringsprofiel wordt verricht, aangezien dit doorgaans dezelfde informatie oplevert.
Voer onderzoek naar een TERT-promotor mutatie en homozygoot CDKN2A/B-verlies niet routinematig uit bij histologische WHO graad 1 meningeomen, tenzij sprake is van grensgevallen.
- Bij histologisch WHO-graad 1 meningeomen is de opbrengst van onderzoek naar TERT-promotor mutaties beperkt, omdat deze mutaties zeldzaam zijn, een hoger moleculair risicoprofiel doorgaans al herkend wordt in een genoomwijde methyleringsanalyse (of andere brede test) en het geen onafhankelijke voorspellende waarde heeft.
Voer onderzoek naar een TERT-promotor mutatie en homozygoot CDKN2A/B-verlies bij histologisch voor WHO graad 2 of 3 verdacht meningeomen uit indien het direct uitvoeren van een breder en meer omvattend onderzoek niet direct mogelijk is. Bij een histologisch evident WHO graad 3 meningeoom kan uit doelmatigheid dit aanvullend onderzoek achterwege gelaten worden.
Aanbeveling deelvraag 3
Kies een test die lokaal beschikbaar is en aanvullende moleculaire informatie oplevert over WHO-gradering en risicoprofiel, zoals beschreven in blok 2.
Overweeg om direct een genoomwijde analyse in te zetten in plaats van opeenvolgend verschillende testen, om de informatie-opbrengst te maximaliseren ten opzichte van de kosten en doorlooptijd.
Overwegingen
Waarom deze aanbeveling? deelvraag 1
Alhoewel het uitvoeren van aanvullende moleculaire testen toegevoegde kosten met zich meebrengt en ook de doorlooptijd van de analyse doet toenemen, zorgt de verkregen informatie voor het verminderen van postoperatieve overbehandeling en/of onderbehandeling.
De meeste impact zal gezien worden in de groep van (histologisch) graad 1 en 2 tumoren. Dit is de groep waarbij klinisch de grootste variabiliteit in uitkomst wordt gezien. Daarbij lijkt de indeling strikt, maar kan dit in de praktijk erg lastig zijn wanneer er een mitotische activiteit net onder de voor graad 2 geldende drempelwaarde van 4 mitosen per 1,6 mm2 ligt, of wanneer er 2 en dus niet 3 histologische criteria gevonden die passen bij een graad 2. De cIMPACT-NOW richtlijn adviseert om in deze gevallen moleculair onderzoek in te zetten om het risicoprofiel met moleculaire data te ondersteunen. Bij het vinden van een simultaan verlies van chromosoom 1p en 22q wordt de gradering als graad 2 bepaald, ook wanneer de histologie net onder de criteria voor graad 2 ligt. Wanneer er geen 1p/22q verlies aangetoond wordt, kan de moleculaire informatie op een andere manier bijdragen aan de uiteindelijke diagnose. In dat geval wordt er gekeken naar de genoomwijde methylering of andere (geïntegreerde) risicomodellen en wanneer deze in overeenstemming zijn met het CNV-profiel, wordt in de conclusie aangegeven of het moleculaire profiel in overeenstemming is met het histologische beeld. Op die manier wordt er dus niet formeel van WHO-graad gewisseld, maar wordt er met een extra aanvulling op de conclusie aangegeven wat het moleculaire risicoprofiel is. Een uitzondering hierop zijn histologisch benigne laesies met verdenking op invasieve groei. Hier wordt de laesie ook bij het ontbreken van een 1p verlies als graad 2 bepaald als de (geïntegreerde) moleculaire modellen hoog risico indiceren.
Verder worden er in de cIMPACT-NOW richtlijn nog aanvullende situaties beschreven waarin aanvullend moleculair onderzoek van meerwaarde is.
Eindoordeel: sterke aanbeveling voor.
Waarom deze aanbeveling? deelvraag 2
Het aantonen van de aanwezigheid van hoog-risico moleculaire biomarkers TERT-promotor mutatie en CDKN2A/B-deleties, kan conform de 2021 WHO criteria leiden tot het verhogen van de WHO graad naar graad 3. Omdat de prevalentie van deze alteraties in histologisch benigne meningeomen laag is, is het niet financieel valide om dit in alle meningeomen te testen. Daarom wordt er in de cIMPACT-NOW richtlijn aangeraden om dit alleen te testen in situaties waarin er histologisch aanwijzingen zijn voor een WHO graad 2 of 3 laesie. Ten einde doelmatig te werken kan dit, in tegenstelling tot de cIMPACT-NOW richtlijn, achterwege gelaten worden bij een eenduidige histologische WHO graad 3 laesie. Indien er getest wordt, is de manier en volgorde van testen afhankelijk van de kliniek, het histologische beeld en de beschikbare moleculaire testen. Een specifieke (digital droplet) PCR voor TERT-promotor mutaties kan de kosten reduceren, maar lijkt van beperkte toegevoegde waarde. Verlies van CDKN2/A kan gescreend worden met p16 en/of MTAP immuunhistochemie, echter is de interpretatie hiervan lastig en dient de aanwezigheid van homozygoot verlies altijd nog geverifieerd te worden met een meer geavanceerde moleculaire test.
Daarnaast dient ook overwogen te worden of er meerwaarde is om eerst specifiek te testen op een eventuele TERT-promotor mutatie en/of homozygoot CDKN2A/B verlies wanneer er ook direct een bredere moleculaire test ingezet kan worden die meer relevante informatie verschaft boven het wel/niet aantonen van WHO graad 3 alteraties. Zo wordt met een genoomwijd methyleringprofiel naast het (geïntegreerde) risicoprofiel van het meningeoom en de aanwezigheid van 1p/22q verliezen, ook direct de aanwezigheid van een homozygoot CDKN2A/B verlies beoordeeld. Ook is gepubliceerd (Hielscher et. al. Brain Pathology 2022) dat het aantal meningeomen met een TERT-promotor mutatie dat niet reeds op basis van een geïntegreerde methylering/CNV risico-predictie als hoog-risico geïdentificeerd wordt, zeer klein is (0% laag risico en 8,33% intermediair risico). Daarnaast wordt een TERT-promotor mutatie slechts in 2,5% van de histologisch WHO-graad 1 meningeomen gevonden, en heeft de TERT-promotor status slechts beperkte predictieve waarde voor PFS in histologisch graad 2 meningeomen (Groff et. al. Lancet Oncology 2025). Het weglaten van een onderzoek naar een TERT-promotor mutatie kan dus overwogen worden indien een genoomwijd methyleringprofiel, of soortgelijke, test reeds ingezet wordt.
Eindoordeel: Conditionele aanbeveling tegen
Waarom deze aanbeveling? deelvraag 3
Er worden in de cIMPACT-NOW richtlijn geen specifieke aanbevelingen gedaan met betrekking tot het type moleculair onderzoek dat gedaan wordt. Wel wordt aangegeven dat genoomwijde sequencing tests, met name als deze CNV-profielen en/of methyleringsprofielen kunnen bepalen, van toegevoegde waarde zijn. Ook wordt aangegeven dat een specifieke test voor de TERT-promotor ingezet kan worden indien beschikbaar, echter is de predictieve waarde beperkt. Het bepalen van het type en volgorde van moleculair onderzoek is afhankelijk van de lokale beschikbaarheid en klinische consequenties van de bevindingen.
Eindoordeel: sterke aanbeveling voor
Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs
De aanbevelingen in de cIMPACT-NOW richtlijn bevatten antwoorden op de hoofdvraag en deelvragen die voor deze module beantwoord dienen te worden. Concreet is de aanbeveling om in alle gevallen van histologisch hoger risico (graad 2 of 3) de alteraties die een graad 3 bewerkstelligen (TERT-promotor mutatie en/of homozygoot verlies van CDKN2A/B) te testen. Daarnaast worden meerdere concrete situaties genoemd waarin het aanvullend uitvoeren van moleculair onderzoek van meerwaarde is. Ook voor zogenaamde “borderline” graad 1/2 casus wordt aangeraden aanvullend moleculair onderzoek in te zetten waarbij de aanwezigheid van simultaan verlies van 1p en 22q een WHO graad 2 indiceert, ook bij het ontbreken van histologische graad 2 criteria. Bij ontbreken van bewijs voor evidente verschillen tussen moleculaire (geïntegreerde) CNV/methylering/RNA modellen, wordt er geen specifiek type aanvullend onderzoek of moleculair predictiemodel als superieur beschreven. Daarbij wordt aangegeven dat bij het beoordelen van moleculaire predictiegroepen, alleen het moleculaire risicoprofiel in de conclusie opgenomen dient te worden, wanneer de moleculaire risicogroep en het copy-number variation (CNV)-profiel concordant zijn. Bij een discordant moleculair- en CNV-profiel is er onvoldoende literatuur voor het opnemen van het moleculaire risicoprofiel in de conclusie. Indien concordant, kan op deze manier een histologische WHO graad 1 of 2 casus van een toevoeging voorzien worden waarmee aangegeven wordt of het moleculaire profiel overeenkomstig of tegenstrijdig is met de histologie.
Het grootste nadeel van de cIMPACT-NOW richtlijn is het feit dat de aanbevelingen gebaseerd zijn op expert-opinion en dat er geen gestructureerde literatuursearch beschreven is. Desalniettemin bestaat de groep auteurs uit een divers gezelschap van experts uit verschillende specialismen en geografische regio’s waardoor de kans klein is dat er belangrijke studies gemist zijn.
Daarnaast ontbreken specifieke aanbevelingen met betrekking tot het type test dat uitgevoerd dient te worden. Deze aanbevelingen ontbreken omdat het uitvoeren van moleculair onderzoek sterk afhankelijk is van lokale beschikbaarheid. Desalniettemin is men erg laagdrempelig met het aanbevelen van moleculair onderzoek en wordt er niet goed beschreven hoe de testen het meest efficiënt in te zetten zijn om met zo min mogelijke materialen/kosten zo veel mogelijke relevante informatie te verkrijgen.
Als laatste dient als nadeel besproken te worden dat de moleculaire risicopredictiemodellen retrospectief van aard zijn. Alhoewel er in de meeste studies getracht is de bevindingen in onafhankelijke cohorten te valideren, ontbreken nog de prospectieve studies waarbij patiënten op basis van moleculaire modellen gestratificeerd zijn.
Na publicatie van de cIMPACT-NOW richtlijn zijn er twee back-to-back publicaties beschikbaar gekomen die de predictieve waarde van TERT-promotor mutatie of TERT-expressie in een nieuw licht plaatsen (Groff, 2025; Gui, 2025). Met name de studie van Groff et. al. heeft grote implicaties voor het beoordelen van de waarde van TERT-promotor testen. In deze studie wordt, door 1492 meningeomen te sequencen, aangetoond dat een TERT-promotor mutatie niet altijd gepaard gaat met verminderde progression free survival (PFS) of overall survival (OS). Sterker nog, de TERT-promotor status is niet onafhankelijk predictief in een multivariaat model (homozygoot verlies van CDKN2A/B wèl) en alleen in histologisch graad 2 casus is er predictieve waarde met betrekking tot de PFS op basis van de TERT-promotor status, terwijl er geen verschil is voor OS.
Waarden en voorkeuren van patiënten (en evt. hun verzorgers)
Met de ontwikkelingen op het gebied van moleculaire onderzoeken, zijn er grote stappen genomen om het gedrag van meningeomen (nog) beter te voorspellen. In de afgelopen jaren zijn verschillende modellen ontwikkeld die allemaal goed zijn in het voorspellen van het risico op recidiefgroei. Omdat meningeomen over het algemeen langzaam groeien en recidieven over jaren ontwikkelen, is er nog onvoldoende data om vast te stellen dat het gebruik van deze modellen overtuigend van meerwaarde is voor patiënten.
Het kan in de praktijk voorkomen dat er op basis van het moleculaire profiel een hoger risico lijkt te zijn waardoor nabehandeling geadviseerd wordt vanuit het multidisciplinair team, waar dit zonder de moleculaire analyses niet het geval zou zijn. Omdat er geen gegevens zijn die aantonen dat nabehandeling op basis van moleculaire gegevens beter is dan op basis van alleen histologie, zal hierover uitleg moeten worden gegeven aan de patiënt, waarbij in gezamenlijk overleg met de patiënt een keuze gemaakt moet worden voor nabehandeling of niet.
Kosten (middelenbeslag), aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie
De kosten die geassocieerd zijn met het uitvoeren van aanvullend moleculair onderzoek zijn aanzienlijk, maar wegen potentieel op tegen de kosten die geassocieerd zijn met het wel of niet uitvoeren van aanvullende therapie. Zoals beschreven wordt in de cIMPACT-NOW richtlijn: “De kosten van radio- of chemotherapie zijn veel hoger dan die van moleculaire analyses en de bijwerkingen van de therapie voor patiënten met een laag recidiefrisico kunnen ernstig zijn. Daarbij zouden patiënten met mogelijk ondergediagnosticeerde hooggradige meningeomen de mogelijkheid moeten hebben van post-chirurgische therapie." Er is geen kosteneffectiviteitsonderzoek verricht naar de meerwaarde van moleculaire diagnostiek bij meningeomen; dit onderzoek is momenteel nog lastig omdat de directe relatie tussen het stellen van een moleculaire precieze diagnose enerzijds en de meerwaarde van post-chirurgische therapie anderzijds nog niet empirisch is vastgelegd.
Desalniettemin dient de manier van testen overwogen te worden. De cIMPACT-NOW richtlijn beveelt aan om bij alle histologische WHO graad 2 of 3 meningeomen de aanwezigheid van de hoog-risico alteraties TERT-promotor mutatie en/of homozygoot verlies van CDKN2A/B te onderzoeken. Daarbij worden multipele situaties beschreven waarin aanvullend onderzoek uitgevoerd dient te worden voor het bepalen van de aanwezigheid van copy-number variaties en/of (geïntegreerde) moleculaire methyleringsprofielen. In de praktijk betekent dit snel het uitvoeren van zowel een next-generation sequencing (NGS) analyse én een genoomwijd methyleringsprofiel, omdat een genoomwijd methyleringsprofiel alleen geen informatie geeft over de aanwezigheid van een TERT-promotor mutatie. CNVs, inclusief CDKN2A/B, worden wel met een methyleringsprofiel bepaald. Een NGS-analyse panel met single-nucleotide polymorphism (SNPs) die zowel CNVs, inclusief CDKN2A/B, en de TERT-promotor bevatten kan een deel van de informatie verschaffen maar mist de predictieve waarde van genoomwijde methyleringsprofielen. Het simultaan uitvoeren van twee testen verhoogt de kosten, en het alternatief van sequentieel testen de doorlooptijd. Eventueel kan voor de TERT-promotor de inzet van een hotspot (digital droplet) PCR worden overwogen om de kosten voor TERT-promotor onderzoek te minimaliseren. Nieuwe technieken, zoals Nanopore sequencing, waarbij de gewenste informatie wel uit één test gehaald kan worden, zijn mogelijk een oplossing voor het efficiënt verkrijgen van alle relevante informatie maar deze testen zijn afhankelijk van de beschikbaarheid van adequaat vriesmateriaal en moeten eerst nog klinisch gevalideerd worden.
Als alternatief kan er ook gekozen worden voor het direct en alleen uitvoeren van een genoomwijd methyleringsprofiel. In de literatuur (Hielscher, 2022) wordt namelijk beschreven dat het aantal casus met een TERT-promotor mutatie dat niet reeds op basis van een geïntegreerde methylering/CNV risico-predictie als hoog-risico geïdentificeerd wordt zeer klein is (0% laag risico en 8,33% intermediair risico). Daarnaast wordt een TERT-promotor mutatie slechts in 2,5% van de histologisch WHO-graad 1 casus gevonden, waardoor de meerwaarde voor het direct inzetten van TERT-promotor onderzoek op een histologisch graad 1 casus van minder waarde lijkt te zijn, dan het bepalen van het CNV-profiel (1p/22q) en/of methyleringsprofiel. Deze bevindingen zijn in lijn met het recent aangetoond ontbreken van onafhankelijk predictieve waarde van de TERT-promotor status in meningeomen (Groff, 2025). Alleen voor het voorspellen van de PFS in histologisch WHO graad 2 meningeoom lijkt de TERT-promotor status predictief te zijn. Zodoende dient aanvullend testen van de TERT-promotor status terughoudend toegepast te worden of helemaal niet ingezet te worden. De optimale inzet van moleculair onderzoek is daarmee afhankelijk van de kliniek, histologie en beschikbaarheid van moleculaire testen.
Als laatste dient de praktische haalbaarheid besproken te worden. In principe is ieder pathologielaboratorium in Nederland dat neuro-oncologisch onderzoek uitvoert in staat om NGS-onderzoek en CNV-analysen uit te voeren omdat deze ook voor andere entiteiten, zoals de diffuse gliomen, conform de WHO-criteria vereist zijn. Het uitvoeren van een TERT-promotor specifieke (digital droplet) PCR en/of methylering-array is niet mogelijk in ieder laboratorium, maar kunnen op consultbasis in meerdere centra in Nederland uitgevoerd worden. Zodoende zijn er eigenlijk geen praktische bezwaren tegen het uitvoeren van de geadviseerde moleculaire testen.
Onderbouwing
Meningiomas are the most common primary tumors of the central nervous system (CNS). In 2021, the published 5th edition of the World Health Organization (WHO) Classification of Tumors of the Central Nervous System (CNS5) introduced significant updates to diagnostic criteria. For the first time, molecular biomarkers, including TERT-promoter mutations and homozygous deletions of CDKN2A/B, were incorporated as independent criteria for diagnosing CNS WHO grade 3 meningiomas. Simultaneously, advances in understanding meningioma biology have also identified molecular alterations or “molecular subtypes” with potential clinical utility in refining diagnostic categories. However, these findings were not yet sufficiently validated for inclusion in the CNS5 WHO criteria. Since 2021, research on novel diagnostic and prognostic markers for meningiomas has expanded significantly, and prognostic biomarkers have emerged. Furthermore, practical questions surrounding the implementation of CNS5 criteria have highlighted the need for clarification regarding consistent application of molecular tests in the routine meningioma diagnostic practice. These clarifications should facilitate optimal usage of time and other (financial) resources.
No systematic search was performed because a relevant and recent (2024) guideline providing practical recommendations from the Consortium to Inform Molecular and Practical Approaches to CNS Tumor Taxonomy-Not Official WHO (cIMPACT-NOW), consisting of neuropathology and neuro-oncology experts was available. A summary of information regarding the application of molecular testing for meningioma is provided below.
cIMPACT-NOW Update 8: Clarifications on WHO grading and molecular risk parameters for meningiomas (2024)
This guideline (Sahm, 2024) addresses recent advances and ongoing ambiguities in the classification and grading of meningiomas. This update builds upon the 2021 WHO Classification of Central Nervous System Tumors (CNS5), which introduced molecular markers for meningiomas for the first time. Since then, multiple other (integrated) molecular prediction models have been introduced. The guideline provides recommendations for incorporating these markers and models into diagnostic and prognostic workflows to improve grading precision. Additionally, based on the available literature the guideline also recommends changes to the grading criteria of meningioma.
To answer the question in what situations additional molecular testing is of value, some conceptual changes to meningioma risk prediction regarding copy-number variations and brain invasion put forward in the guideline, should be discussed first.
Copy-number variations:
The guideline highlights the significance of copy-number variations (CNVs) in the classification and risk stratification of meningiomas, particularly in higher-grade tumors. CNVs, which include chromosomal losses and gains, are prevalent in meningiomas, with the most common being the monosomy of chromosome 22 (where the NF2-gene is located). High-grade meningiomas frequently exhibit additional recurrent losses, such as on chromosomal arms 1p, 6q, 10q, 14q, and 18q, as well as gains in 1q. Among these, 1p loss is the most consistently associated with increased recurrence risk. The guideline therefore proposes grading meningiomas with 1p deletion and concurrent 22q loss, or NF2 variants, as at least WHO grade 2, even if they are histologically benign.
Brain invasion:
The guideline provides detailed clarification on the significance and evaluation of brain invasion in meningiomas, emphasizing its role as a criterion for assigning WHO grade 2. True brain invasion is defined as the infiltration of tumor cells through the leptomeninges into the adjacent brain parenchyma, requiring a breach of the pia mater, while extension along Virchow–Robin spaces does not qualify. Although some studies associate brain invasion with shorter recurrence-free survival, its overall prognostic value remains debated. Challenges in interpretation arise from sampling limitations, tissue processing artifacts, and variability in immunohistochemistry results, such as GFAP staining. To address ambiguity, molecular testing, including chromosomal and DNA methylation profiling, is recommended in cases of benign-appearing (WHO grade 1) meningiomas that exhibit brain invasion (BIOBs). Tumors with molecular high-risk features, such as 1p/22q deletion, are classified as grade 2, while those lacking such markers remain grade 1. Furthermore, molecular markers associated with high-risk features, such as high-risk DNA methylation profiles or RNA subgroups, may also serve as criteria for WHO grade 2 designation.
With the above changes in mind, the guideline advises additional molecular testing in several specific situations to enhance diagnostic precision and risk assessment for meningiomas. Specifically, is it advised to always perform molecular testing in the following situation:
- Suspected High-Risk (Molecular) Features:
- Testing for high-risk TERT-promoter mutations and homozygous CDKN2A/B deletions should be performed in suspected histological WHO grade 2 or 3 cases.
Additionally, in unresolved cases, it is advised to perform molecular testing in the following situations:
- In cases where the differential diagnosis between meningioma and other neoplasia is unresolved
- Borderline Grading Cases:
- Tumors with ambiguous histological features at the interface of WHO grade 1 and grade 2, such as 3 mitotic figures per 1,6 mm², with or without increased Ki67 proliferation index, or two of the “soft” atypical criteria (e.g., high cellularity, small cells with high nucleus-to-cytoplasm ratio, prominent nucleoli, sheeting, or spontaneous necrosis).
- Brain-Invasive Meningiomas:
- Benign-appearing (WHO grade 1) meningiomas that exhibit brain invasion (BIOBs) require molecular testing to confirm grading. When high-risk molecular features are lacking the case should be designated grade 1.
- Rapidly Growing or Recurrent Tumors:
- Additional molecular testing may be considered in patients with rapid pre-operative growth, as well as in cases with rapid post-operative recurrence (retrospectively on archival tissue to explain the early recurrence).
- Confirmation of WHO grade 2
- To rule out a low-risk molecular profile (e.g. retained chromosome 1p) and to exclude WHO grade 3 features
- Histological Subtypes with Known Molecular Associations:
- Tumors with chordoid, clear cell, rhabdoid, or papillary histology, which may have specific molecular alterations associated with higher grades.
Molecular risk prediction can be obtained using different methods. In recent years multiple prediction models based on DNA methylation-based analysis (DNAMP) and/or RNA-sequencing, have been introduced and extended to also include additional integrated layers of molecular information such as CNVs. The guideline discusses that all prediction systems that include DNAMP or (targeted) RNA-sequencing based grouping provide valuable prognostic information and that currently, there are no established criteria for adjusting meningioma grade when advanced molecular subgrouping contradicts histopathologic grading. However, since methylation/RNA and CNV patterns have shown to outperform traditional morphological grading in several studies, these molecular data should be considered for grading when available. In the absence of sufficient prospective studies on DNAMP alone, grading should rely on concordant DNAMP and CNV results (e.g., both indicating a higher grade in a morphological CNS WHO grade 1 case). If DNAMP and CNV results significantly differ from morphological criteria, the tumor should be classified as "CNS WHO grade 1, with molecular data indicating higher risk of recurrence" or "CNS WHO grade 2, molecular data indicating lower risk of recurrence."
When access to advanced next-generation sequencing and/or methylation profiling is unavailable or too expensive, alternatives such as (digital droplet) PCR for TERT-promoter analysis or immunohistochemical analysis of p16 or MTAP for CDKN2A/B loss, can be considered. However, p16 or MTAP, staining interpretation can be difficult and suspected homozygous loss should be confirmed using further molecular methods.
- 1 - Hielscher T, Sill M, Sievers P, Stichel D, Brandner S, Jones DTW, von Deimling A, Sahm F, Maas SLN. Clinical implementation of integrated molecular-morphologic risk prediction for meningioma. Brain Pathol. 2023 May;33(3):e13132. doi: 10.1111/bpa.13132. Epub 2022 Nov 14. PMID: 36377252; PMCID: PMC10154374.
- 2 - Sahm F, Aldape KD, Brastianos PK, Brat DJ, Dahiya S, von Deimling A, Giannini C, Gilbert MR, Louis DN, Raleigh DR, Reifenberger G, Santagata S, Sarkar C, Zadeh G, Wesseling P, Perry A. cIMPACT-NOW update 8: Clarifications on molecular risk parameters and recommendations for WHO grading of meningiomas. Neuro Oncol. 2025 Feb 10;27(2):319-330. doi: 10.1093/neuonc/noae170. PMID: 39212325; PMCID: PMC11812049.
- 3 - Groff KJ, Patel RV, Feng Y, Ghosh HS, Millares Chavez MA, O’Brien J, Chen WC, Nitturi V, Save AV, Youngblood MW, Horbinski CM, Chandler JP, Ehret F, Gui C, Wang JZ, Park K, Ajmera S, Rosenblum M, Suwala AK, Kresbach C, Mount CW, Schüller U, Santagata S, Sahm F, Bale TA, Jackson C, Richardson TE, Cai C, Nassiri F, Zadeh G, Kaul D, Capper D, Magill ST, Golfinos JG, Sen C, Patel AJ, Raleigh DR, Moliterno J, Pacione D, Snuderl M, Bi WL. The effect of TERT promoter mutation on predicting meningioma outcomes: a multi-institutional cohort analysis. The Lancet Oncology 2025;26:1178–90. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(25)00422-X. PMID: 40907515.
- 4 - Gui C, Wang JZ, Patil V, Landry AP, Singh O, Castelo-Branco P, Tabori U, Aldape K, Behling F, Barnholtz-Sloan JS, Horbinski C, Tabatabai G, Ajisebutu A, Liu J, Patel Z, Yakubov R, Kaloti R, Ellenbogen Y, Wilson C, Cohen-Gadol A, Tatagiba M, Holland EC, Sloan AE, Chotai S, Chambless LB, Gao A, Makarenko S, Yip S, Nassiri F, Zadeh G. Analysis of TERT association with clinical outcome in meningiomas: a multi-institutional cohort study. The Lancet Oncology 2025;26:1191–203. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(25)00267-0. PMID: 40907516.
Beoordelingsdatum en geldigheid
Publicatiedatum : 29-09-2026
Beoordeeld op geldigheid : 29-09-2026
Algemene gegevens
De herziening van deze richtlijnmodule werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (www.demedischspecialist.nl/kennisinstituut) en werd gefinancierd door de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).
De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodule.
Samenstelling werkgroep
Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodule is in 2024 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen (zie hiervoor de Samenstelling van de werkgroep) die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met een Intracranieel meningeoom.
Werkgroep
- dr. A. (Alejandra) Méndez-Romero, radiotherapeut-oncoloog, namens de NVRO
- drs. B. (Bram) van der Pol, neurochirurg, namens de NVvN
- dr. E.H.H. (Elwin) Mommers, radioloog, namens de NVvR
- dr. E.J.J. (Esther) Habets, klinisch neuropsycholoog, namens het NIP
- dr. E.M. (Eelke) Bos, neurochirurg, namens de NVvN
- K. (Katy) Krzywicka, AIOS neurologie, namens de NVN
- prof. dr. L.J.A. (Lukas) Stalpers, radiotherapeut, namens de NVRO
- dr. M. (Matthijs) van der Meulen, neuroloog, namens de NVN
- drs. N. (Nelleke) Tolboom, nucleair geneeskundige, namens de NVNG
- dr. S.L.N. (Niek) Maas, patholoog, namens de NVVP
- dr. T.J. (Tom) Snijders (voorzitter), neuroloog, namens de NVN
- V. (Vivian) Grandia MSc, verpleegkundig specialist, namens de V&VN
- dr. V.P.M. (Vera) Schepers, revalidatiearts, namens de VRA
- W. (Wendela) van Daal, ervaringsdeskundige, namens Hersenletsel
Met ondersteuning van
- I. (Isabelle) Laseur, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
- dr. R. (Rayna) Anijs, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
- dr. J. (Jing) de Haan-Du, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
- A. (Alies) Oost, medisch informatiespecialist, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
Belangenverklaringen
Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten via secretariaat@kennisinstituut.nl.
Tabel 1 Gemelde (neven)functies en belangen werkgroep
|
Naam |
Hoofdfunctie |
Nevenwerkzaamheden |
Persoonlijke financiële belangen |
Persoonlijke relaties |
Extern gefinancierd onderzoek |
Intellectuele belangen en reputatie |
Overige belangen |
Datum |
Restrictie |
|
dr. A. (Alejandra) Méndez-Romero
|
Radiotherapeut-oncoloog, Erasmus MC
|
Geen |
Geen |
Geen |
*KWF; Perihilar cholangiocarcinoma stereotctaic radiotherapy after chemotherapy (PI) *Varian Medical systems;Varian Medical systems (PI) *Varian Medical systems; Liver stereotactic radiotherapy on Ethos system (PI) *NWO: Advanced MRI in target delineation for glioblastoma (supervisor) |
Geen |
Geen |
23-03-2024 |
Geen restricties |
|
drs. B. (Bram) van der Pol
|
Neurochirurg, regionale coöperatie neurochirurgie Brabant, o.a. werkzaam in het ETZ Tilburg en Amphia ziekenhuis Breda |
*Medisch manager Coöperatie Neurochirurgie Brabant - betaald *Onderzoeksaanstelling Radboud UMC Nijmegen - onbetaald |
Geen |
Geen |
Geen |
Mijn afdeling neurochirurgie in ETZ Tilburg heeft een goede reputatie op het gebied van complexe meningeoom behandeling waarvan stereotactische radiochirurgie met het GammaKnife een onderdeel is. |
Geen |
13-5-2024 |
Geen restricties |
|
dr. E.H.H. (Elwin) Mommers
|
Neuroradioloog Zuyderland Medisch Centrum |
Medisch directeur van Mitralis diagnostisch centrum, geen relatie tot meningeomen |
Geen |
Geen |
Nationaal MS Fonds - Mspine studie - Geen projectleider |
Geen |
Geen |
20-5-2024 |
Geen restricties |
|
dr. E.J.J. (Esther) Habets |
Klinisch neuropsycholoog, afdeling Medische Psychologie, Haaglanden Medisch Centrum in Den Haag. |
Docent binnen de master 'Clinical neuropsychology' van de Universiteit Leiden; een keer per jaar hoorcollege verzorgen, betaald |
Geen |
Geen |
*Stichting CCA - 'GRIP op vermoeidheid' Cognitive Behavioral thepary in treating severe fatigue in patients with primary brain tumors a RCT - Geen projectleider *LUMC - The long-term impact of immunotherapy and targeted therapy on outcomes in patients with brain metasstases - Geen projectleider |
Geen |
Geen |
27-5-2024 |
Geen restricties |
|
dr. E.M. (Eelke) Bos
|
*Neurochirurg, Erasmus MC Rotterdam *Neurochirurg Admiraal de Ruyterziekenhuis Goes/Zierikzee |
Voorzitter management team Hersentumorcentrum Erasmus MC Rotterdam - onbetaald |
Product development consultant, Brainlab A.G., Munchen, Duitsland - betaald
Adviseurschap (in 2018), ontwikkeling van een robotarm voor biopt operaties, welke niet bij meningeomen worden gebruikt). |
Geen |
Stophersentumoren - Toepasbare technieken voor het voorspellen van gedrag van meningeomen - Mede projectleider met Niek Maas, 2023, 40.000 euro van StopHersenTumoren.nl |
Geen |
Geen |
19-5-2024 |
Geen restricties |
|
K. (Katy) Krzywicka
|
Arts assistent in opleiding tot neuroloog (AIOS) Universitair Medisch Centrum Grongingen |
Resident vertegenwoordiger bij de scientific committee van European Academy of Neurology |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
14-5-2024 |
Geen restricties |
|
prof. dr. L.J.A. (Lukas) Stalpers
|
*Radiotherapeut, Amsterdam UMC *Opleider radiotherapie, Universiteit van Amsterdam |
Geen |
Geen |
Geen |
*KWF-Project Consortia 2022-3 DEV/ 14642 - KWF-Project Consortia 2022-3 DEV/ 14642: BRAINS - Bevacizumab for cerebral RAdiation Induced NecrosiS: clinical efficacy and cost-effectiveness. RAINS-Consortium project. PIs: dr. Dieta Brandsma, NKI, prof. dr. Lukas Stalpers, (Projectleider JA) *EU Horizon2020 project 955625 - EU Horizon2020 project 955625-HyperBoost, project nr.: H2020. Creation of advanced cancer treatment planning to boost the effect of Radiotherapy by combining with hyperthermia, heating the tumor. (Projectleider NEE) *KWF-Project 12183 / 2019-1- Fast, accurate, and insightful brachytherapy treatment planning for cervical cancer through artificial intelligence (Tanja Alderliesten, Peter Bosman, Lukas Stalpers, Bradley Pieters) (Projectleider JA) *KWF UvA-2018-1/11690; - Optical coherence tomography and widefield fundus photography for 3D radiation dose-response relationship in partial eye irradiation (Projectleider NEE) |
*NVvO - Nederlandse Vereniging voor Oncologie (Secretary since Jan. 2002): *NVvO-Oncology Day committee (secretary since 2002) *NVvO Basicursus Oncologie (organizer / teacher / moderator (since 1992) *NVRO - Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie & Oncologie (1989) *LPRNO – Landelijk Platform Radiotherapie in de Neuro-Oncologie *LPRGT - Landelijk Platform Radiotherapie in de Neuro-Oncologie *LPPT - Landelijk Platform Palliatie *René Vogels Foundation, -a private foundation for the promotion of young cancer investigators (travel grants), (secretary since 2002) *NVTK - Nederlandse Vereniging tegen de Kwakzalverij (Board member since Oct. 2010) *Member Stuurgroep Eindspel Tabak/Rookpreventie Jeugd [Committee Endgame *Tabacco / Prevent Smoking in Children (Board member, 2014) www.rookpreventiejeugd.nl ; www.tabaknee.nl *2024 co-editor Leerboek Oncologie, BSL Publishers |
Geen |
12-11-2024 |
Geen restricties |
|
dr. M. (Matthijs) van der Meulen
|
Neuroloog Leids Universitair Medisch Centrum |
*Voorzitter commissie wetenschappelijke dag landelijke werkgroep neuro-oncologie (LWNO) *Lid organisatie nascholing neuro-oncologie landelijke werkgroep neuro-oncologie-verpleegkundigen (LWNO-v) *Vice voorzitter Educational Commitee European Association Neuro-oncology (EANO) *Lid Quality of Life commitee Brain Tumor Group European Organisation Research and Treatment of Cancer (EORTC) *Lid stuurgroep Nieuw Landelijk Opleidingsplan Neurologie Nederlandse Vereniging voor Neurologie (NVN) Allen onbetaald |
Geen |
Geen |
LWNO, Onderzoek naar prognostische implicaties van de verandering van receptoren op hersenmetastasen van een mammacarcinoom, rol als projectleider |
Geen |
Geen |
21-2-2025 |
Geen restricties |
|
drs. N. (Nelleke) Tolboom |
Nuclear medicine physician, Department of Radiology and Nuclear Medicine, University Medical Centre Utrecht and Prinses Maxima Centre for pediatric oncology, Utrecht |
*Nul uren aanstelling (wetenschap) appointment AUMC, location Vumc, Department of Radiology end Nuclear Medicine *Head of the local nuclear medicine residency programme *EANM liaison person to the EAN & Brain Health Summit initiative *EANM representative for the European Association of Neurology (EAN), member of management group of EAN scientific panel on neuroimaging *Member of Neuroimaging committee, European Association of Nuclear Medicine (EANM) *Member of imaging committee of pacific pediatric neuro-oncology consortium (PNOC) *Member of EORTC Brain tumour group/ nuclear medicine committee *Chair of the Dutch Nucleair Medicine group *Member of scientific committee of Symposium Nuclear Precision Medicine in Neuro oncology *Scientific committee of European Conference for Clinical Neuroimaging Allen onbetaald. |
Geen |
Geen |
*Stichting LongCOVID - Total body PET examinations of post COVID patients - Projectleider *ZonMW - PET project researching FET-PET-Guided management of pseudoprogression in Glioblastoma - Projectleider *ZonMw - PET project researching the neurobiological basis of longterm cognitive and fatigue complaints after COVID-19 - Projectleider *ZonMw - PET project researchting clinical value of TAU PET - Geen projectleider *KWF - Project researching of metabolic MRI/FET in glioblastoma - Geen projectleider |
Uiteraard speelt beeldvorming (en eventueel experimentele therapie) vanuit de nucleaire een rol bij meningeomen en heeft de nucleaire geneeskunde in het algemeen (dus niet ik zelf) baat bij meer exposure. |
Geen |
23-5-2024 |
Geen restricties |
|
dr. S.L.N. (Niek) Maas
|
*Patholoog, Leids Universitair Medisch Centrum *Patholoog, Erasmus Medisch Centrum |
Geen |
Geen |
Geen |
Stophersentumoren - Toepasbare technieken voor het voorspellen van gedrag van meningeomen - Mede projectleider met Eelke Bos, 2023, 40.000 euro van StopHersenTumoren.nl |
Ik ben betrokken bij het ontwikkelen van een van de moleculaire risicopredictie modellen op basis van histologische en moleculaire parameters voor menigeomen. Dit werk is in 2021 gepubliceerd (Maas et al. Journal of Clinical Oncology) met een folow-up artikel in 2022 (Hielscher et al. Brain Pathology). Op deze techniek zijn geen patenten aangevraagd, het betreft puur intellectuele erkenning. Mijn expertise met dit model en vergelijkbare modellen, is tevens de reden waarom ik gevraagd ben om bij te dragen aan de richtlijn. |
Geen |
24-5-2024 |
Geen restricties |
|
dr. T.J. (Tom) Snijders (voorzitter)
|
Neuroloog, medisch hoofd zorglijn neuro-oncologie, afdeling neurologie en neurochirurgie, UMC Utrecht |
*2020-current Chairperson of the Scientific Day-committee of the Dutch Working Group Neuro-oncology (LWNO) *2018-current Member of the Imaging committee of the European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC)’s Brain tumor group. *2021-current Member of the Steering committee of the European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC)’s Brain tumor group. *2014-current Committee Member of the Task Force on Bing Neel Syndrome of the 8th International Workshop on Waldenström’s Macroglobulinemia (IWWM8). *2012-current Head of the Editorial board (‘redactieraad’) of Hersentumor.nl (non-profit organisation & website for public awareness and education on brain tumors). |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
7-10-2021 |
Geen restricties |
|
V. (Vivian) Grandia MSc
|
Verpleegkundig specialist (i.o.) in het Erasmus MC, afdeling Neurochirurgie |
Actief lid van de Landelijke Werkgroep Neuro-Oncologie - verpleegkundigen (LWNO-v), onbetaald |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
21-5-2024 |
Geen restricties |
|
dr. V.P.M. (Vera) Schepers |
Revalidatiearts en opleider, UMC Utrecht |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
11-6-2024 |
Geen restricties |
|
W. (Wendela) van Daal |
*Leerkracht/Rt-er basisschool De Ijsbreker (Amsterdam) *Administratief medewerkster Taxwise Advocaten BV (Amsterdam) |
Lid patiëntenvereniging Hersenletsel.nl (deelnemer bijeenkomste lotgenotencontact) |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
6-6-2024 |
Geen restricties |
Inbreng patiëntenperspectief
De werkgroep besteedde aandacht aan het patiëntenperspectief door afgevaardigden namens patiëntenorganisatie Hersenletsel in de werkgroep. De richtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan Hersenletsel en de eventueel aangeleverde commentaren zijn bekeken en verwerkt.
Kwalitatieve raming van mogelijke financiële gevolgen in het kader van de Wkkgz
Bij de richtlijnmodule voerde de werkgroep conform de Wet kwaliteit, klachten en geschillen zorg (Wkkgz) een kwalitatieve raming uit om te beoordelen of de aanbevelingen mogelijk leiden tot substantiële financiële gevolgen. Bij het uitvoeren van deze beoordeling is de richtlijnmodule op verschillende domeinen getoetst (zie het stroomschema bij Werkwijze).
|
Module |
Uitkomst raming |
Toelichting |
|
Pathologie |
Geen financiële gevolgen |
Uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn (<5.000 patiënten) en zal daarom naar verwachting geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven |
Werkwijze
Voor meer details over de gebruikte richtlijnmethodologie verwijzen wij u naar de Werkwijze. Relevante informatie voor de ontwikkeling/herziening van deze richtlijnmodule is hieronder weergegeven.