Eenmaal in het lichaam opgenomen stoffen kunnen alleen verwijderd worden door het lichaam zelf (endogene klaring) of door toepassen van exogene, extracorporele klaring. In het laatste geval wordt er vaak gebruik gemaakt van hemodialyse (in verschillende modaliteiten: intermitterende hemodialyse (IHD), continue veno-veneuze hemofiltratie (CVVH), continue veno-veneuze hemodiafiltratie (CVVHDF) en zelfs continue arterio-veneuze hemodiafiltratie (CAVHDF)). De wetenschappelijke onderbouwing voor deze extracorporele klaring van toxines is afkomstig uit case reports. De mate van bewijs is dus beperkt. Een internationale werkgroep (the EXtracorporeal Treatment in Poisoning, EXTRIP) houdt de huidige bewijsvoering tegen het licht. [Ghanoum, 2012] Zij beschouwen een toxine als ‘dialyseerbaar’ indien:

1. > 30% van de totale ‘body burden’ gedialyseerd kan worden in 6 uur tijd
2. De ratio van extracorporele klaring (CL_EC) versus de totale klaring( CL_TOT) groter is dan 75%, met andere woorden als m.b.v. extracorporale klaring minder dan 75% van de totale klaring per tijdseenheid wordt gehaald, is het niet effectief genoeg).
3. De verkorting van de halfwaardetijd T¹/_{2 EC} / T¹/_{2 TOT} < 25% is

Dit lijkt een terecht kritische blik op de dialyseerbaarheid van vele medicamenten. Als de vele case reports en kleine observationele studies tegen het licht worden gehouden blijkt er niet veel bewijs te zijn voor dialyse. Vandaar dat de bovenstaande ‘kinetische benadering’ wellicht het meest zinvol is. Alleen medicamenten die hydrofiel zijn, een klein verdelingsvolume hebben, nauwelijks aan eiwitten gebonden zijn en een lage endogene klaring hebben, zijn toegankelijk voor hemodialyse. Als vervolgens de EXTRIP-criteria naast de farmacokinetische eigenschappen van het toxine worden gelegd, blijven er maar weinig toxinen over waarvoor hemodialyse zinvol lijkt.

Medicamenten waar extracorporale klaring (dialyse en/of hemoperfusie) systematisch beoordeeld is op effectiviteit en uitkomst zijn:

De werkgroep heeft zich gebaseerd op gepubliceerde analyses van de ‘EXTRIP working group’, die de bewijsvoering achter dialyseerbare stoffen tegen het licht heeft gehouden.

1. Tricyclische antidepressiva-intoxicatie

Op basis van een uitgebreide en systematische literatuurevaluatie kwam de EXTRIP-werkgroep uiteindelijk op 77 artikelen die zij hebben geïncludeerd in hun systematische review. [Yates, 2014] Hoewel de meeste tricyclische antidepressiva kleine moleculen zijn, die in theorie goed door de dialysemembranen moeten kunnen passeren, blijkt het enorme verdelingsvolume een groot struikelblok. Hierdoor veranderde hemodialyse of hemoperfusie nauwelijks de kinetiek van het ingenomen medicament; minder dan 5% van de totale ‘body burden’ wordt verwijderd met 4 uur hemoperfusie of 4 uur hemodialyse. Hierdoor wordt niet voldaan aan de voorwaarde dat > 30% van de totale lichaamshoeveelheid verwijderd kan worden door hemodialyse of hemoperfusie.

2. Barbituraatintoxicatie

In een eerder gepubliceerde, systematische review werden 114 artikelen geïdentificeerd met in totaal 538 patiënten (waarvan er 69 overleden) over een periode van 60 jaar. [Mactier, 2014] Er werden verschillende extracorporele methoden gebruikt (waaronder hemodialyse en hemoperfusie). De langwerkende barbituraten zijn dialyseerbaar en kortwerkende barbituraten zijn matig dialyseerbaar. In meer recente literatuur werd gevonden dat de halfwaardetijd van de langwerkende barbituraten aanzienlijk bekort kon worden (van 29 uur naar 3,5 uur) en meer dan 30% van de barbituraten werd geklaard gedurende een 3-uur durende dialysesessie.

3. Paracetamolintoxicatie

Een recente publicatie identificeerde 22 artikelen waarin gekeken is naar de dialyseerbaarheid van paracetamol. [Gosselin, 2014] Eén artikel betrof een zeer kleine RCT (n = 8 patiënten). De rest van de manuscripten waren case reports over verschillende extracorporele technieken. De auteurs concludeerden dat N-acetylcysteïne (NAC) de behandeling van keuze is en dat alleen in zeer zeldzame gevallen (als NAC niet beschikbaar is) extracorporele technieken overwogen kunnen worden.

4. Carbamazepine-intoxicatie

Er werden 74 studies geïdentificeerd waarop onderstaand advies werd gebaseerd. [Ghanoum, 2014] Carbamazepine heeft een relatief klein verdelingsvolume en een nauwe therapeutische breedte. Doordat eiwit-binding aanzienlijk is, is hemoperfusie op basis van theoretische overwegingen de extracorporele techniek van voorkeur. Echter, bij massale overdosering kan verzadiging van eiwitten optreden waardoor de vrije fractie toeneemt. Hiermee neemt ook de dialyseerbare fractie toe.

5. Methanolintoxicatie

Methanol is een klein, wateroplosbaar, molecuul dat, op theoretische gronden, goed dialyseerbaar zou moeten zijn. Methanol zelf is matig toxisch, maar de metabolieten (formaldehyde en mierenzuur (formic acid, eng.)) zijn erg toxisch. Klinische uitingen van een ernstige intoxicatie met methanol zijn coma, epileptische insulten, acidose (o.a. door mierenzuur) en nieuwe gezichtsvelddefecten. Er kunnen verschillende antidota gebruikt worden (alcohol en fomepizol). Op basis van een systematische review waarin 205 studies werden geincludeerd (15 observationele cohorten en 190 case reports) werd geconcludeerd dat hemodialyse overwogen kan worden. [Roberts, 2015] Fomepizol moet worden gecontinueerd gedurende hemodialyses (behandelprotocol voor fomipezol, zie www.vergiftigingen.info).

Ook andere toxische alcoholen (zoals ethyleenglycol, isopropanol, methanol, glycoletherverbindingen, glycolverbindingen en 1,4-butaandiolkunnen gedialyseerd worden. De omzetting tot toxische metabolieten kan ook geremd worden m.b.v. fomepizol (zie hiervoor www.vergiftigingen.info).

6. Lithiumintoxicatie

Lithium is een klein atoom/molecuul dat goed dialyseerbaar is. In een recente systematische review, waarin 166 studies werden gebundeld (150 case reports, 5 cohortstudies, 3 observationele studies en 2 kinetiekstudies), werd geconcludeerd dat de totale lichaamsklaring kon worden verhoogd (4-10 x de endogene klaring) m.b.v. hemodialyse (IHD en CVVH). [Decker, 2015] Met name als de endogene klaring gecompromitteerd is door een verminderde nierfunctie (wat een bekende bijwerking is van langdurig lithiumgebruik) moet hemodialyse overwogen worden.

7. Theofylline-intoxicatie

Theofylline heeft een nauwe therapeutische breedte en overdosering leidt al snel tot toxiciteit. In een systematische review werden 141 studies gebundeld (geen RCT’s). Theofylline is een klein molecuul (180 dalton) en voor 40-60% gebonden aan eiwitten. Op basis van deze eigenschappen is de vrije fractie aanzienlijk en derhalve goed dialyseerbaar. De afkapwaarde waarbij dialyse overwogen moet worden is in vele manuscripten wisselend en vaak gebaseerd op bijkomende symptomen. De conclusie van een recente systematische review was dat dialyse geadviseerd werd bij ernstige theofylline-intoxicaties bij concentraties > 555 µmol/L (> 100 mg/L), epileptische aanvallen, levensbedreigende ritmestoornissen en shock, of bij ouderen met een hoge concentratie (> 278 µmol/L of > 50 mg/L) bij chronisch gebruik. [Ghannoum, 2015]

8. Metformine-intoxicatie

Ernstige metformine-intoxicaties zijn een klinische uitdaging en geassocieerd met een forse sterfte (tot 30% in sommige studies). Metforminegeassocieerde lactaatacidose (MALA) kan voorkomen bij een acute intoxicatie of bij een chronische overdosering. Er bestaat geen antidotum tegen metformine en de behandeling is vooral ‘ondersteunend’. De endogene klaring van metformine bij normale nierfunctie is zeer goed. Vandaar dat op theoretische gronden er nauwelijks een reden is voor dialyse, tenzij er sprake is van een verminderde nierfunctie. Verzadiging van de endogene enzymsystemen treedt pas op bij massale intoxicaties (> 70 gram in één keer). Bij een metformine-intoxicatie met ernstige lactaatacidose en shock is nierinsufficiëntie een vaak gezien symptoom. In die gevallen is de endogene klaring verminderd en kan dialyse toch overwogen worden. In een recente systematische review werden 175 studies en case reports bekeken. [Callelo, 2015] De conclusie was dat dialyse geadviseerd werd bij ernstige metformine-intoxicaties, maar de bewijskracht hiervoor is slecht.

9. Valproïnezuurintoxicatie

Valproïnezuur kan ernstige symptomatologie geven bij overdoseringen: verminderd bewustzijn, epileptische insulten, levensbedreigende ritmestoornissen en shock. Normaliter heeft valproïnezuur een hoge eiwitbinding en is de vrije fractie (en dus de dialyseerbare fractie) klein. Echter bij overdoseringen treedt verzadiging van de eiwitten op waardoor de vrije fractie groter is. Dan kan valproïnezuur toch gedialyseerd worden. In een systematische review werden 79 studies gebundeld. [Ghannoum, 2015] De conclusie was dat dialyse geadviseerd werd.

10. Salicylaatintoxicatie

Salicylaten kunnen ernstige intoxicaties geven. De eerste klachten zijn aspecifiek en omvatten misselijkheid en braken. De volgende ernstige symptomen zijn: verminderd bewustzijn, epileptische aanvallen, metabole acidose, nierinsufficiëntie en acute respiratory distress syndrome. Door de kleine molecuulgrootte en het hydrofiele karakter zijn salicylaten op theoretische gronden goed dialyseerbaar. Er is een systematisch review van 84 artikelen over salicylaatintoxicaties. [Juurlink, 2015] De meeste artikelen waren case reports, case series en 1 zeer kleine RCT (n = 6 patiënten). Zij concludeerden dat salicylaten dialyseerbaar zijn en de extracorporele methode van keuze hemodialyse is.

11. Fenytoïne-intoxicatie

Fenytoïne wordt gebruikt bij tonisch-clonische epileptische aanvallen. Een overdosering van fenytoïne kan een ernstig neurologisch beeld geven, bestaande uit cerebellaire effecten zoals nystagmus, duizeligheid, misselijkheid, braken en ataxie. Ernstige effecten op de ademhaling en zelfs een complete ademstilstand worden gerapporteerd in 5,7% en 3,1% van de intoxicaties. Een circulatiestilstand werd gerapporteerd in 3,5% van de geïntoxiceerde patiënten. [Anseeuw, 2015] Door de kleine molecuulgrootte (252 dalton) en het kleine distributievolume zou fenytoïne gemakkelijk dialyseerbaar moeten zijn. Echter, de enorme eiwitbinding (90% bij normale farmacologische dosering) bemoeilijkt dit. Vandaar dat hemoperfusie, op theoretische gronden, de te prefereren methode is om fenytoïne artificieel te klaren. Met hemoperfusie zou 5-10% van de totale lichaamshoeveelheid geklaard kunnen worden in 2 uur (klaring~20 ml/min). De snelle saturatie van de koolstofkolom beperkt deze efficiëntie aanzienlijk. Vandaar dat intermitterende hemodialyse toch geprobeerd is, vaak met opvallend goed effect (geschatte of berekende klaring 16-68 ml/min). Alle case series en observationele rapporten opgeteld is er een zwakke aanbeveling voor hemodialyse in gevallen van een ernstige fenytoïne-intoxicatie.

12. Digoxine intoxicatie

Digoxine wordt gebruikt bij supraventriculaire ritmestoornissen om de ventriculaire volgfrequentie te verlagen door remming van de AV-geleiding. Daarnaast wordt digoxine gebruikt om de contractiekracht van m.n. de linkerventrikel te vergroten. Bij een intoxicatie met digoxine treden geleidingsstoornissen (remming van de AV-geleiding) of abnormale prikkelvorming op. Er kunnen dus ernstige ritmestoornissen ontstaan met of zonder geleidingsvertragingen. Ook allerlei extracardiale effecten kunnen optreden: misselijkheid, braken, hallucinaties, moeheid, gestoorde kleurenperceptie (xanthopsie, sterker waarnemen van groen en/of gele kleuren) en halo’s rond lichtbronnen. Gegeneraliseerde convulsies treden soms op bij zeer ernstige intoxicaties.

Op grond van het hoge verdelingsvolume (> 5 L/kg) en de hogere concentratie in perifere weefsels zou hemodialyse, op theoretische gronden, niet zinvol moeten zijn. Inderdaad, een recente systematische analyse van de literatuur bevestigde dat intermitterende hemodialyse niet zinvol is. [Burdmann, 2015] Extracorporele klaring van digoxine wordt niet geadviseerd. De behandeling bestaat uit het toedienen van digoxine-antilichamen (‘digoxine immune Fab’s’) en het corrigeren van elektrolytstoornissen (met name de kaliumconcentratie moet normaal zijn (tussen 3,5 en 4,7 mmol/L)). Voor een behandelprotocol zie: www.vergiftigingen.info en www.toxicologie.org.