Gedragsontregeling bij geïntoxiceerde patiënten kan het gevolg zijn van de intoxicatie op zichzelf maar ook door eventuele somatische complicaties daarvan (bijvoorbeeld onrust bij hypoxie). Daarnaast dienen differentiaal diagnostisch somatische en psychiatrische comorbiditeit en onttrekking van verslavende middelen zoals GHB of opiaten te worden overwogen. [Taylor, 2015; Calver, 2013] De presenterende symptomen zijn daarom leidend in de keuze voor een medicamenteuze interventie. Acute medicamenteuze interventies, oftewel ‘noodmedicatie’ of ‘ingrijpmedicatie’, hebben dus bij voorkeur een snel, effectief en breed, maar veilig farmacologisch profiel omdat zij primair gericht zijn op het beheersbaar maken van een potentieel gevaarlijke situatie of het mogelijk maken van een behandelrelatie, somatische diagnostiek en/of een eventuele behandeling. [Janicak, 2011]

Psychofarmaca kunnen voor toepassing bij patiënten met een intoxicatie op basis van hun farmacodynamische (PD) effecten grofweg in twee groepen worden verdeeld: enerzijds de sedativa (zoals benzodiazepinen (BZD’s) en promethazine) en anderzijds de antipsychotica. [Taylor, 2015] In het algemeen kan worden gesteld dat sedativa een breed dempend effect hebben door de prikkelbaarheid van neuronen te verminderen en angst en (fysiologische) stress ten gevolge van autonome activatie te onderdrukken, terwijl antipsychotica neurotransmitters moduleren die betrokken zijn bij psychotische symptomen, stemmingsontregeling en impulscontrole in het cortico-meso-limbisch systeem. [Janicak, 2011] De BZD’s zijn positief allosterische modulatoren (PAM’s) van de centrale BZD-receptor: zij versterken hierdoor het fysiologische effect van endogeen gamma-aminoboterzuur (GABA) waardoor zij non-selectieve inhibitoire effecten op het centraal zenuwstelsel hebben. Er bestaan geen noemenswaardige verschillen in termen van PD tussen individuele BZD’s: zij hebben zonder uitzondering dosisafhankelijke, centraal remmende effecten, waarbij bij oplopende doseringen anxiolyse, spierrelaxatie, amnesie, overmatige sedatie, coma en ademhalingsonderdrukking optreden. De combinatie van BZD’s, alcohol en centraal dempende medicatie kan het sederende effect van de BZD’s versterken. Er zijn belangrijke verschillen in termen van farmacokinetiek (PK) tussen de BZD’s onderling. [Janicak, 2011] Promethazine is een sederend antihistaminicum op basis van sterke affiniteit voor de centrale histamine-1-receptor (H₁), met sterke (centrale en perifere) anticholinerge effecten. [Farmacotherapeutisch Kompas] Haloperidol is een eerstegeneratie antipsychoticum met een sterke affiniteit voor de postsynaptische dopamine-2-receptor (D₂) in de centrale dopaminerge pathways waar het als antagonist optreedt. Daarnaast heeft het bescheiden (centrale en perifere) anticholinerge, antihistaminerge en anti-adrenerge effecten. [Farmacotherapeutisch Kompas, College ter Beoordeling van Geneesmiddelen]

De keuze voor een psychofarmacon als noodmedicatie bij patiënten met een intoxicatie zal primair afhangen van de aard van de (verdachte) intoxicatie en eventueel comorbide somatische ziekten. Daarnaast dienen het farmacodynamisch profiel, inclusief nadelige effecten (bijvoorbeeld vertroebeling van het neurologisch beeld, cardiovasculaire effecten, oversedatie), en farmacokinetische overwegingen (T_max, T_1/2, metabolieten) in overweging te worden genomen.

Bij onttrekkingsverschijnselen in het geval van GHB- en opiatenafhankelijkheid, zijn bovenstaande psychofarmaca over het algemeen weinig effectief. [NISPA, 2013] Gezien de ernst en mogelijke complicaties van het onttrekkingssyndroom bij deze middelen zijn specifieke behandeladviezen voor GHB- en opiatenonttrekking in de richtlijn opgenomen. [NISPA, 2013]

Het Excited Delirium Syndrome (EDS) is een relatief zeldzaam toestandsbeeld dat gekenmerkt wordt door extreem agressief of gewelddadig gedrag bij een veranderde bewustzijnstoestand. Het klinische beeld manifesteert zich als een opwindingsdelier met autonome disregulatie, dat gepaard gaat met tachypneu, tachycardie en hypertensie, en waarbij hyperthermie, metabole acidose en rhabdomyolyse kunnen optreden. Daarnaast zijn patiënten met een EDS buitengewoon onrustig, opgewonden, prikkelbaar of angstig, transpireren zij sterk en zijn zij ongevoelig voor pijnprikkels en onvermoeibaar ondanks buitengewone fysieke inspanning (bijvoorbeeld vechten met politie of hulpverleners). Ook is communicatie met de patiënt vaak niet mogelijk, kunnen patiënten zich aangetrokken voelen tot hard geluid of fel licht en zijn zij geneigd om glazen voorwerpen te vernielen. EDS kan leiden tot plotselinge dood, waarschijnlijk als gevolg ventriculaire ritmestoornissen door een combinatie van stimulantiagebruik en autonome hyperactivatie. Data wat betreft de incidentie van EDS zijn beperkt, mede doordat er geen consensus bestaat over de precieze symptomatologie en pathofysiologie. Desondanks heeft het American College of Emergency Physicians (ACEP) EDS inmiddels als diagnostische entiteit geaccepteerd.[ACEP, 2009] De pathofysiologie van EDS is waarschijnlijk multifactorieel van aard en de individuele risicofactoren voor het ontwikkelen daarvan zijn vooralsnog onbekend. Wel zijn er aanwijzingen dat EDS relatief vaak voorkomt in de context van een intoxicatie met stimulerende middelen in het algemeen en (meth)amfetaminen en cocaïne in het bijzonder.

Gedragsstoornissen bij patiënten met een intoxicatie gaan relatief vaak gepaard met wilsonbekwaamheid. Betrouwbaar, gerandomiseerd onderzoek naar de effectiviteit en veiligheid van psychofarmaca is daarom beperkt. De bewijslast berust dan ook op een combinatie van beperkt systematisch onderzoek, ervaring/expert opinion en (theoretische) farmacologische overwegingen. [Taylor, 2015]

De Britse National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) beveelt het gebruik van lorazepam i.m. of haloperidol gecombineerd met promethazine i.m. aan voor situaties waarin snelle sedatie noodzakelijk is en de-escalatie interventies onsuccesvol waren. [NICE, 2015] Bij de keuze voor een noodmiddel dient rekening te worden gehouden met comorbide somatische aandoeningen en/of zwangerschap, eerdere respons op een specifiek middel, eerdere bijwerkingen op een specifiek middel, eventuele geneesmiddelinteracties en de eventuele voorkeur van de patiënt. Waar deze informatie ontbreekt of als een patiënt eerder nooit een antipsychoticum heeft gehad, wordt geadviseerd enkel gebruik te maken van lorazepam i.m.. Alleen wanneer lorazepam niet effectief blijkt, eventueel na een herhaalde gift, wordt geadviseerd haloperidol toe te passen. De combinatie haloperidol en promethazine wordt afgeraden bij aanwijzingen voor cardiovasculaire aandoeningen (inclusief een verlengd QTc interval; zo mogelijk wordt vooraf een ECG gemaakt), of bij het ontbreken van een ECG. In dat geval wordt alleen lorazepam aanbevolen. In alle gevallen dienen patiënten nauw (ieder half uur) te worden gemonitord op bijwerkingen, bloeddruk en hartslag, ademhalingsfrequentie, temperatuur, uitdrogingsverschijnselen en bewustzijn. Indien hoge doseringen noodzakelijk waren voor sedatie, de patiënt (over)gesedeerd is, of de patiënt drugs en/of alcohol gebruikt heeft wordt een observatiefrequentie van 15 minuten aanbevolen.

Er zijn een aantal relatief grote RCT’s uitgevoerd die verschillende medicamenteuze interventies bij ‘real-life’ patiënten in de acute setting hebben onderzocht. Met sedatie als primaire uitkomstmaat werden de volgende medicamenteuze interventies onderzocht:

1. olanzapine 5 mg i.v. + midazolam 2,5–5 mg i.v. en droperidol 5 mg i.v. + midazolam i.v. vs midazolam i.v. 2,5–5 mg, n=336 [Chan, 2013]
2. midazolam i.m. (7,5–15 mg) vs. haloperidol 5–10 mg i.m. + promethazine 50 mg i.m. (TREC1), n=151 [Huf, 2007]
3. olanzapine 10 mg i.m. vs. haloperidol 5–10 mg i.m. + promethazine 25-50 mg i.m. (TREC1), n=300 [TREC, 2003]
4. haloperidol 5–10 mg i.m. + promethazine 50 mg i.m. vs. haloperidol 5–10 mg i.m.; n=311 [Raveendran, 2007]
5. haloperidol 10 mg + promethazine 15–50 mg i.m. vs lorazepam 4 mg i.m. (TREC2), n=200 [Alexander, 2004]
6. Droperidol 2,5-5mg i.v. vs midazolam 2,5-5mg i.v. [Knott, 2006]
7. Droperidol 10 mg i.m. vs midazolam 10mg i.m. vs beide (5 + 5 mg) i.m. [Ibsister, 2010]

In deze serie 1) leidde midazolam tot snellere maar korter durende sedatie dan de combinatie haloperidol en promethazine, 2) was olanzapine even sederend als de combinatie haloperidol en promethazine, maar was de duur van de sedatie korter en 3) was de combinatie haloperidol en promethazine effectiever dan haloperidol of lorazepam alleen en was de incidentie van acute dystonie bij haloperidol alleen relatief hoog. Tot slot waren doseringen van meer dan 10 mg haloperidol en/of midazolam niet effectiever dan lagere doseringen en werden zij geassocieerd met een hogere incidentie van hypotensie en zuurstofdesaturatie.

Een recente systematische review naar effectiviteit en veiligheid van benzodiazepinen of anti-psychotica alleen versus een combinatietherapie onder geagiteerde patienten op de eerste hulp suggereert dat patiënten sneller gesedeerd zijn bij een combinatietherapie versus een monotherapie; benzodiazepinen alleen gaven de meeste adverse events [Korczak, 2016].

De Cochrane Collaboration voerde recent een systematische review uit naar de effectiviteit van haloperidol via de intramusculaire route (i.m.) voor ‘rapid tranquillization’ oftewel acute sedatie. [Powney, 2012] De groep includeerde 32 randomized controlled trials (RCT’s) met patiënten die gediagnosticeerd waren met schizofrenie, schizo-affectieve stoornis, bipolaire stoornis of een psychotische stoornis zonder duidelijke oorzaak (n=3877). De diagnose delier en/of psychotische stoornis door een middel of een somatische aandoening werd in een minderheid van de geïncludeerde patiënten gesteld, waardoor de bevindingen van de review wellicht niet (direct) te extrapoleren zijn naar een populatie van geïntoxiceerde patiënten op de SEH. Desondanks geven deze data een indruk van de effectiviteit en potentiële bijwerkingen van haloperidol in de SEH-setting. Haloperidol alleen werd vergeleken met placebo, haloperidol gecombineerd met promethazine, lorazepam, zuclopentixol en de tweedegeneratie antipsychotica aripiprazol en ziprasidon. Gemiddelde haloperidoldoseringen werden in de geïncludeerde studies niet (altijd) duidelijk vermeld: in de meeste studies werd haloperidol 10 mg i.m. toegediend, hoewel sommige studies de mogelijkheid boden om de dosering tot 20 mg i.m. te verhogen. De uitkomstmaten in de verschillende studies waren niet uniform: zowel tijdsduur tot sedatie, het aantal slapende patiënten na vastgestelde momenten en de Agitated Behaviour Scale (ABS) werden gebruikt. In termen van veiligheid werden extrapyramidale verschijnselen systematisch in een aantal studies beoordeeld middels de Barnes Akathisia Scale (BAS) en Simpson-Angus Scale (SAS). Haloperidol i.m. was effectief: vergeleken met placebo sliepen significant meer mensen 2 uur na een gift haloperidol (2 RCT’s, n = 220, risk ratio (RR) 0,88, 95% betrouwbaarheidsinterval (BI) 0,82-0,95). Drie RCT’s (n = 205) vergeleken haloperidol met lorazepam 4 a 6 mg p.o./i.m.: 1 uur na een gift haloperidol was er vergeleken met lorazepam geen significant verschil in termen van het aantal patiënten dat sliep (1 RCT, n = 60, RR 1,05, 95%BI 0,76-1,44) terwijl 3 uur na een gift wel significant meer patiënten in de lorazepamgroep sliepen in vergelijking met de haloperidolgroep (1 RCT, n = 66, RR 1,93, 95%BI 1,14-3,27). Acute dystonie kwam relatief vaker voor bij patiënten die alleen met haloperidol werden behandeld (2 RCT’s, n = 477, RR 6,63, 95%BI 1,52-28,86). Het effect van promethazine-additie aan haloperidol werd in één grote RCT onderzocht (n = 316): 20 minuten na de gift van de combinatie waren significant meer patiënten rustig vergeleken met haloperidol alleen (RR 1,60, 95%BI 1,18-2,16); daarnaast kwam acute dystonie dusdanig vaak voor in de haloperidol monotherapiegroep dat de RCT na de interimanalyse werd stopgezet (RR 19,48, 95%BI 1,14- 331,92). De reviewgroep concludeert dan ook dat haloperidol i.m. altijd zou moeten worden gecombineerd met promethazine i.m..

In verband met blokkade van het humane ether-a-go-go-related-gene (hERG) kanaal in de hartmyocyten wordt haloperidol verder geassocieerd met een doseringsafhankelijke verlenging van het QTc-interval. [Noord, 2010] Het risico op QTc-verlenging is het grootst na intramusculaire of intraveneuze toediening van hoge (> 10 mg) doseringen, in combinatie met andere risicofactoren voor QTc-verlenging. [Beach, 2013] Voorbeelden van dergelijke risicofactoren die relevant zijn bij patiënten met een intoxicatie op de SEH zijn gebruik van andere QTc-verlengende middelen, myocardiale ischemie al dan niet als gevolg van cocaïnegebruik, autonome hyperactivatie door stimulantia en elektrolytstoornissen. [Taylor, 2015] Tot slot kan haloperidol epileptische insulten uitlokken bij geïntoxiceerde patiënten die middelen hebben gebruikt die de insultdrempel verlagen.

De Cochranegroep voerde ook een systematische review uit naar de effectiviteit van verschillende benzodiazepinen voor acute sedatie in 21 RCT’s (waaronder lorazepam 2 a 5 mg p.o./i.m.; midazolam 10 à 15 mg i.m.) bij patiënten met psychotische stoornissen (n=1968). [Gillies, 2013] Ondanks beperkte data, waren BZD’s op groepsniveau even effectief als antipsychotica, waardoor de auteurs concludeerden dat het combineren van een antipsychoticum en een BZD geen duidelijk voordeel heeft boven één van de groepen farmaca alleen.

Gerandomiseerd onderzoek naar de medicamenteuze behandeling van EDS ontbreekt. Het American College of Emergency Physicians (ACEP) adviseert op basis van consensus het gebruik van intraveneuze benzodiazepinen of ketamine, intramusculaire ketamine of intranasale midazolam voor snelle controle van gevaarlijk gedrag.[ACEP, 2009] Hoewel ketamine een snelle werking kent en geen ademhalingsonderdrukking veroorzaakt, kan bloeddrukverandering problematisch zijn wanneer ketamine bij EDS wordt toegepast. Een recente review rapporteert ook het gebruik van zowel klassieke als tweedegeneratieantipsychotica bij EDS.[Hopper, 2015] Hierbij werd echter opgemerkt dat dergelijke middelen in de context van EDS (stimulantiagebruik, autonome hyperactivatie) werden geassocieerd met het ontstaan van QTc-intervalverlenging/ventriculaire ritmestoornissen en hyperthermie/maligne antipsychotica syndroom. Het gebruik van antipsychotica is daarom niet zonder risico bij EDS en dient alleen te worden toegepast indien ECG-controle direct na toediening kan worden geïnitieerd en er adequate somatische ondersteuning mogelijk is.

In de praktijk worden ook alternatieve middelen zoals ketamine, propofol, clonidine en dexmedetomidine toegepast bij geïntoxiceerde patiënten met ernstige gedragsontregeling op de SEH. Systematisch onderzoek naar de veiligheid en effectiviteit van dergelijke middelen in de acute setting is echter schaars. Het gebruik van deze middelen dient daarom te worden beperkt tot patiënten met agitatie die niet reageren op de eerder genoemde middelen en waarbij de agitatie gepaard gaat met (zeer) gevaarlijke gedragsontregeling en/of een (potentieel) levensbedreigende somatische toestand.

Opiatenonthouding kan symptomen zoals hypertensie, tachycardie, maagkrampen, misselijkheid, braken, diarree, spierkrampen, gewrichtspijn, slapeloosheid, prikkelbaarheid en onrust, wijde pupillen, zweten, koorts, tranenvloed, rinorroe, geeuwen en pilo-erectie tot gevolg hebben. [Taylor, 2015; Farmacotherapeutisch Kompas] Bij plotselinge onthouding (‘cold-turkey’) van heroïne beginnen symptomen na gemiddeld 4 tot 6 uur, bereiken zij een piek 32 tot 72 uur na de laatste dosering en kunnen de symptomen tot 5 dagen duren. [Taylor, 2015] In verband met de lange halfwaardetijd van methadon, bereikt een onbehandelde methadononthouding een piek in symptomen na 4 tot 6 dagen en kunnen deze symptomen tot 10 tot 12 dagen aanhouden. Onthouding van buprenorfine kan tot 10 dagen lang symptomen geven. [Taylor, 2015] Het behandelen van opiatenonthouding bestaat primair uit het (re)introduceren van opiaatagonisten, in aflopende dosering, zoals methadon of een partiële agonist buprenorfine (alleen wanneer al sprake is van onthoudingsverschijnselen); bij lichte symptomen kan clonidine gegeven worden. [Taylor, 2015]

Het bewijs voor de effectiviteit en veiligheid van medicamenteuze interventies voor agitatie en gedragsstoornissen bij patiënten met een acute alcoholintoxicatie is beperkt. [Vonghia, 2008] De-escalatie technieken zijn hierbij de interventie van eerste keuze, en alleen indien deze niet effectief zijn, kunnen medicamenteuze interventies worden overwogen. In ieder geval dient glucose intraveneus te worden toegediend indien er sprake is van hypoglycemie en wordt parenterale thiamine gestart bij comateuze patiënten om een Wernicke encefalopathie te voorkomen. Voor gedragsstoornissen worden zowel haloperidol als benzodiazepinen in de praktijk toegepast: dit is echter onderwerp van debat omdat ademhalingsonderdrukking voor beide middelen bij deze patiëntengroep is beschreven maar niet systematisch is onderzocht. [Vonghia, 2008]