Wat is de optimale behandeling van Acanthamoeba keratitis?

Overwegingen – van bewijs naar aanbeveling

Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs

Er is voor de module behandeling van Acanthamoeba keratitis literatuuronderzoek verricht naar het effect van monotherapie versus combinatietherapie bij patiënten met een Acanthamoeba keratitis. De vraag werd gesteld of brolene bij de behandeling van Acanthamoeba keratitis achterwege gelaten kan worden. De kans op genezing na 6 maanden werd gedefinieerd als cruciale uitkomstmaat voor besluitvorming. De kans op genezing na 12 maanden, tijd tot genezing, ernstige complicaties (zoals een perforerende keratoplastiek, enucleatie of andere operatieve ingreep), recidieven, pijn en bijwerkingen van de medicatie werden gedefinieerd als belangrijke uitkomstmaten. Uit het literatuuronderzoek kwamen geen vergelijkende prospectieve studies naar voren die rapporteerden over monotherapie bij een Acanthamoeba keratitis in vergelijking met combinatietherapie waarbij ten minste brolene werd gebruikt. Er kon zodoende geen literatuuranalyse worden uitgevoerd en geen GRADE-conclusies worden opgesteld voor deze vergelijking.

Er werd één retrospectieve case serie gevonden waar brolene werd gebruikt in combinatie met PHMB en Voriconazol (Musayeva, 2020) bij 28 patiënten met Acanthamoeba keratitis. Er werd in deze studie echter geen controlegroep gebruikt.

Er werden 2 vergelijkende studies gevonden waarbij monotherapie met combinatietherapie werd vergeleken bij patiënten met Acanthamoeba keratitis. Papa (2020) onderscheidde in een retrospectief cohort verschillende groepen 1) PHMB 0,02% + diamidine (N=114), 2) PHMB 0,02% monotherapie (N=50), 3) diamidine monotherapie (N=25) en 4) alle overige anti-amoebe therapie samen (N=38), waaronder diamidine + chloorhexidine (N=21), chloorhexidine monotherapie (N=14), PHMB + chloorhexidine (N=1) en PHMB + chloorhexidine + diamidine (N=2). Er werden in alle groepen in ongeveer 8-13% van de patiënten aanvullend orale immunosuppressieve medicatie gebruikt (zowel corticosteroïden als non-steroïden). Genezing na 12 maanden werd bereikt bij 138/227 (60,8%) van de patiënten. Er was geen verschil tussen de behandelgroepen, zowel niet voor de ruwe data als voor de data die gecorrigeerd was voor confounding van baseline karakteristieken. Een slechte uitkomst, gedefinieerd als een visus van ≤6/24 en/of operatieve ingreep, werd gezien in 112/227 (49,3%) van de patiënten. Bij een groot deel van de patiënten werd na aanvang van de behandeling overgestapt naar andere anti-amoebe therapie: 25% in groep 1 (PHMB + diamidine); 48% in groep 2 (PHMB-monotherapie), 88% in groep 3 (diamidine monotherapie) en 53% in groep 4 (alle overige anti-amoebe therapie samen). In een analyse waarbij alleen patiënten zijn meegenomen die niet geswitcht zijn concludeert het artikel dat PHMB monotherapie geassocieerd was met een hogere kans op genezing na 12 maanden (22/26 (84,6%)) vergeleken met andere groepen: PHMB + diamidine 77/116 (66,4%); PHMB + chloorhexidine + diamidine 23/63 (36,5%) maar niet vergeleken met andere anti-amoebe therapie 16/22 (72,7%).

De tweede vergelijkende studie, zonder het gebruik van brolene, (Bagga, 2021) was een gerandomiseerde klinische studie waarin de interventiegroep voriconazol (1%) kreeg en de controlegroep PHMB (0,02%) + chloorhexidine (0,02%). Er werd geen verschil gevonden in kans op genezing tussen de voriconazol groep (3/8 patiënten) en de PHMB + chloorhexidine groep (3/10 patiënten).

In Nederland wordt bij de behandeling van Acanthamoeba keratitis meestal combinatietherapie gegeven (chloorhexidine/PHMB + Brolene) en soms monotherapie met chloorhexidine/PHMB (Randag, 2019). Op dit moment is er geen literatuur beschikbaar over de vraag of combinatietherapie perse noodzakelijk is of dat monotherapie met alleen chloorhexidine of PHMB even effectief zou zijn. Mogelijke voordelen van monotherapie zijn: minder toxiciteit door de medicatie, betere therapietrouw en lagere kosten van de behandeling.

Begin 2024 zijn de resultaten gepubliceerd van een gerandomiseerde klinische studie waarin PHMB 0.08% monotherapie vergeleken werd met combinatie therapie met PHMB 0.02% en propamidine 0.1% (Dart, 2024). In de Orphan Drug for Aanthamoeba keratitis (ODAK) studie werden 135 patienten geincludeerd met een Acanthamoebe keratitis. Inclusie was op basis van klinische kenmerken en een in vivo confocale microscopie verdacht voor Acanthamoebe. PCR en kweek werden wel verricht maar werden niet gebruik bij inclusie of exclusie. De primaire uitkomst was het percentage patienten met genezing binnen 12 maanden en was 86.6% in de groep die combinatie therapie kreeg (PHMB 0.02% + propamidine 0.1%) versus 86.7% in de groep die PHMB 0.08% monotherapie kreeg. Wat betreft de secundaire uitkomsten was er geen verschil in best-gecorrigeerde visus, mate van verlittekening en therapie falen. Het percentage patienten dat binnen 12 maanden genezen was is in deze studie hoger dan in eerdere studies (rond 60%). Dit kan te maken hebben met het stadium van Acanthamoeba keratitis bij inclusie: 17% van de patienten had stadium I, 69% stadium II en 14% stadium III. Er werden dus relatief weinig patienten met een ernstige keratitis (ring infiltraat) geincludeerd. Volgens de auteurs komt dit door een betere bekendheid in de regio met de klinsiche kenmerken van een Acanthamoebe keratitis. Een ander disucssiepunt bij deze studie is waarom er gekozen is voor PHMB 0.08% als monotherapie. In een eerdere retrospectieve studie van deze groep (Papa et al 2020) werd monotherapie met PHMB 0.06% onderzocht. Het is niet duidelijk of monotherapie met PHMB 0.02% bijvoorbeeld hetzelfde resultaat zou geven.

Het is niet bekend welke biguanide monotherapie het meest effectief zou zijn voor de behandeling van Acanthamoeba keratitis. Lim (2008) heeft een gerandomiseerde studie uitgevoerd waarin PHMB 0.02% monotherapie werd vergeleken met chloorhexidine 0.02% monotherapie. De primaire uitkomst was treatment failure, gedefinieerd als geen gunstige klinische respons binnen 2 weken na start behandeling. Treatment failure trad op bij 5/23 (21.7%) in PHMB groep en 4/28 (14.3%) in de chloorhexidine groep en was niet significant verschillend. Ook was er geen verschil in herstel van visus, mate van littekenvorming en aantal penetrerende keratoplastieken.

Biguanides chloorhexidine en PHMB hebben bij een lage concentratie (0,02%) een goede anti-cyste activiteit. Door deze lage concentratie zijn deze oogdruppels minder toxisch voor de cornea. Bekende bijwerkingen zijn: allergische reactie, hyperaemie, punctata en fotofobie. De diamidine die in Nederland gebruikt wordt is propamidine (Brolene) 0,1%. Van diamidines is bekend dat er een hele grote variatie kan zijn in cysticidal concentraties. Bekende bijwerkingen van diamidines zijn: een prikkelend of branderig gevoel in het oog, of uitslag of jeuk rond het oog. Deze treden vooral op bij langdurige behandeling. Intraoculaire toxiciteit zoals iris atrofie en cataract zijn ook gerapporteerd bij langdurige behandeling met biguanides en/of diamidines. Onduidelijk is echter of dit door de medicatie komt of door voorsegment-ontsteking bij Acanthamoeba keratitis.

Bij verdenking op Acanthamoeba keratitis is het van belang om eerst materiaal voor diagnostiek af te nemen. Diagnostiek kan middels kweek en PCR (het advies is om altijd beide in te zetten). Additioneel kan (indien beschikbaar) een confoscan verricht worden.  Start na het afnemen van materiaal met anti-amoebe therapie (chloorhexidine 0,02% met of zonder brolene). Op basis van het druppelschema van de groep van Dart uit Moorfields en het advies van de werkgroep is het te adviseren druppelschema: 24 x per dag voor 2 dagen; dan 16 x per dag voor 5 dagen; 8 x per dag voor 7 dagen; 6x per dag voor minimaal 7 dagen. Bouw medicatie verder af op basis van het klinische beeld tot 4x per dag. Houd deze dosering enkele weken tot maanden aan tot klinische genezing.

Een lastig dilemma is wat te doen bij therapie falen. De werkgroep raadt aan om bij progressie of niet reageren op behandeling (in het algemeen pas te beoordelen na enkele dagen) altijd door te verwijzen naar een tertiair centrum. Vraag ook actief uit of het druppelen thuis goed lukt. Bij twijfel hierover kan een klinische opname overwogen worden. De eerste stap in de behandeling bij therapie falen is het verhogen van de druppelfrequentie en/of het verhogen van de concentratie chloorhexidine naar 0,2% (in plaats van 0,02%). Als tweede stap kan brolene bij gegeven worden, of andere anti-amoebe therapie toegevoegd worden. Als derde stap kan een spoed cornea transplantatie overwogen worden. De werkgroep vindt dat er op dit moment te weinig bewijs is ten faveure van het gebruik van voriconazol en raadt daarom het gebruik van voriconazol niet aan.

Een andere relevante factor in de behandeling van Acanthamoeba keratitis is het gebruik van corticosteroïde oogdruppels (zie module ‘corticosteroïden bij Acanthamoeba keratitis')

In het overzichtsartikel van Kaufman (2022) worden enkele aanvullende overwegingen naar voren gebracht:

• Gebruik van antibiotica oogdruppels met of zonder benzalkonium (BK): wegens de zeer waarschijnlijke anti-Acanthamoeba werking van de gangbare concentratie benzalkonium (BK) in veel oogdruppels wordt door Kaufman gesuggereerd om juist geconserveerde antibiotica druppels (dus ook geen moxifloxacine flacons) te gebruiken tijdens de behandeling van Acanthamoeba keratitis. Dit zou dan een ‘hefboomeffect’ op de anti-Acanthamoeba behandeling kunnen hebben. Dit gaat in tegen het voordeel van ongeconserveerde druppels te gebruiken in geval van een epitheeldefect om de epitheelgenezing niet te remmen met een conservans (hoewel de gebruikte therapie in hoge druppelfrequentie van een biguanide en/of diamidine waarschijnlijk een groter negatief effect op epitheelgenezing heeft). Voor het voordeel van toevoegen van een BK bevattende druppel is echter geen klinisch bewijs (alleen in vitro onderzoek) en wordt dan ook geadresseerd als kennislacune.
• Toepassing van voriconazole: er zijn kleine case series die een mogelijk positief effect laten zien van topicale of systemische voriconazole, met name bij diepe cornea infecties. Er is meer onderzoek nodig om te bepalen of voriconazole een plaats zou kunnen krijgen in de behandeling van Acanthamoeba keratitis. Dit is een kennislacune.
• Toepassing van Miltefosine: kleine case series tonen bij orale toepassing effect op de Acanthamoeba keratitis. Bij oraal gebruik zijn systemische en oogheelkundige (inflammatoire) bijwerkingen gerapporteerd (Thulasi, 2021) Lokale toepassing lijkt niet effectief te zijn. Er is meer onderzoek nodig om te kunnen oordelen of Miltefosine een plaats zou kunnen krijgen. Dit wordt geadresseerd als kennislacune.

Waarden en voorkeuren van patiënten (en evt. hun verzorgers)

Patiënten zijn gebaat bij een zo snel mogelijke start van de behandeling ten einde het beste eindresultaat te behalen. De start van behandeling is een belangrijke factor voor de prognose: anti-Acanthamoeba therapie gestart binnen 1 maand geeft een betere uitkomst dan als gestart wordt na 1 maand. Een zo snel mogelijke start van de behandeling is ook belangrijk om pijn door de Acanthamoeba infectie zo snel mogelijk onder controle te krijgen.

Een Acanthamoeba keratitis kan heel erg pijnlijk zijn. De werkgroep adviseert om voor medicamenteuze pijnbestrijding het stappenplan uit de NHG-richtlijn Pijn aan te houden.  In vroeg stadium kan een NSAID al geïndiceerd zijn. Indien de combinatie van paracetamol en een NSAID onvoldoende effect hebben wordt aanbevolen om een anesthesioloog gespecialiseerd in pijnbestrijding in te schakelen, waarbij therapie gericht op neuralgene pijn te overwegen valt.

Monotherapie zal waarschijnlijk minder bijwerkingen van medicatie geven (pijn en irritatie) vergeleken met combinatietherapie. Therapietrouw is daarom naar verwachting hoger bij monotherapie dan bij een combinatietherapie.

De frequentie van druppelen is niet anders voor monotherapie of een combinatie therapie, maar het aantal druppels per dag is wel de helft minder. Bij beide vormen moet worden nagegaan of patiënten dit zelf kunnen, er hulp bij nodig hebben of zelfs voor dienen te worden opgenomen. De aanwezigheid van een partner of betrokkene lijkt compliance te verhogen. Het is goed als de behandelend arts actief naar de mogelijkheid van hulp van derden bij het druppelen te vragen.

Kosten (middelenbeslag)

In het algemeen zal monotherapie kosteneffectiever zijn dan een combinatietherapie bij gelijk klinisch resultaat. Indien brolene wordt toegevoegd aan de behandeling is dit bij onmogelijkheid van levering door een apotheek te bestellen bij een internationale apotheek; ook in dat geval dient het op recept te worden voorgeschreven.

Aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie

In Nederland zijn respectievelijk chloorhexidine en brolene oogdruppels alleen beschikbaar via magistrale bereiding door de apotheek en import vanuit het buitenland. Deze medicatie is niet geregistreerd. Er is echter geen medicatie beschikbaar die wel geregistreerd is.  

Via de daartoe geëigende procedure kan via de IGJ een ontheffing worden aangevraagd, en kan via de Internationale apotheek het medicament geïmporteerd worden in aanwezigheid van een artsenverklaring.

Rationale van de aanbeveling: weging van argumenten voor en tegen de interventies

Er is wereldwijd een toename in de incidentie van Acanthamoeba keratitis bij contactlensdragers. De uitkomst van deze infectie is vaak slecht, deels door de ernstige infectie en deels door de toxiciteit van de medicatie. In Nederland bestaat de behandeling meestal uit een biguanide (PHMB of chloorhexidine), in combinatie met een diamidine (propamidine; brolene) en soms uit biguanide monotherapie. Er werd een literatuuronderzoek verricht om te onderzoeken of brolene achterwege gelaten kan worden bij de behandeling van Acanthamoeba keratitis. Dit heeft mogelijke voordelen: betere therapietrouw, lagere kosten en waarschijnlijk minder toxiciteit van de medicatie. Uit het literatuuronderzoek kwamen geen vergelijkende studies naar voren. Er is op dit moment dus geen bewijs dat combinatietherapie of monotherapie beter is. Begin 2024 zijn de resultaten van de Orphan Drug for Aanthamoeba keratitis (ODAK) studie gepuliceerd. Dit was een gerandomiseerde klinische studie waarin PHMB 0.08% monotherapie werd vergeleken met combinatie therapie met PHMB 0.02% en propamidine 0.1%. Monotherapie met PHMB 0.08% was niet inferieur aan combinatie therapie.