Genetische diagnostiek en erfelijkheidsadvisering bij Hypertrofische Cardiomyopathie (HCM)

Initiatief: VKGN Aantal modules: 7

Uitslag DNA-diagnostiek naar HCM: consequenties en beleid voor patiënt met HCM

Uitgangsvraag

Wat is het beleid voor de patiënt met HCM naar aanleiding van de uitslag van het DNA-diagnostiek?

 

De uitgangsvraag omvat de volgende deelvragen:

  1. Wat is het beleid naar aanleiding van DNA-diagnostiek waarbij een (waarschijnlijk) pathogene DNA-variant in een sarcomeergen is aangetoond.
  2. Wat is het beleid naar aanleiding van DNA-diagnostiek waarbij een (waarschijnlijk) pathogene DNA-variant in een niet-sarcomeergen is aangetoond.
  3. Wat is het beleid naar aanleiding van DNA-diagnostiek waarbij geen (waarschijnlijk) pathogene DNA-variant werd aangetoond.

Aanbeveling

Patiënt met HCM met (waarschijnlijk) pathogene DNA-variant in een sarcomeergen

  • Bepaal het medisch beleid, de controlefrequentie en leefstijlregels op basis van het fenotype en meestal niet op basis van de uitkomst van DNA-diagnostiek.
  • Houd bij de follow-up rekening met een sneller progressief ziektebeeld in het geval er sprake is van meerdere (waarschijnlijk) pathogene DNA-varianten.
  • Verwijs de patiënt naar de klinisch geneticus, indien deze niet al bij de aanvraag voor DNA-diagnostiek betrokken was, voor het in gang zetten van cascadescreening.
  • Verwijs de patiënt naar de klinisch geneticus bij vragen rondom mogelijkheden bij kinderwens (PND/PGT), indien deze niet al bij de aanvraag voor DNA-diagnostiek betrokken was.

 

Bij (waarschijnlijk) pathogene DNA-variant in een niet-sarcomeergen

  • Bespreek bij het vinden van een (waarschijnlijk) pathogene DNA-variant in een niet-sarcomeergen het fenotype van de patiënt opnieuw in het MDO.
  • Verwijs deze patiënt naar een expertisecentrum of behandelaar met specifieke expertise.
  • Verwijs de patiënt naar de klinisch geneticus, indien deze niet al bij de aanvraag voor DNA-diagnostiek betrokken was, voor het in gang zetten van cascadescreening.
  • Verwijs de patiënt naar de klinisch geneticus bij vragen rondom mogelijkheden bij kinderwens (PND/PGT), indien deze niet al bij de aanvraag voor DNA-diagnostiek betrokken was.

 

Bij afwezigheid (waarschijnlijk) pathogene DNA-variant

  • Overweeg het fenotype van de patiënt opnieuw te bespreken in het MDO om tot een mogelijke andere klinische waarschijnlijkheidsdiagnose te komen en biedt hiervoor, zo mogelijk, gericht DNA-diagnostiek aan.
  • In principe wordt geadviseerd de VUS niet met de patiënt te communiceren of er moeten bijvoorbeeld mogelijkheden zijn voor vervolgonderzoek in de familie, of er moet sprake zijn van een verdachte VUS.
  • Adviseer patiënt om na 5 jaar opnieuw contact op te nemen met de aanvrager om te informeren of er nieuwe mogelijkheden zijn door DNA-diagnostiek en of er meer duidelijkheid is over een eventuele aangetoonde VUS

Overwegingen

Bij DNA-diagnostiek in patiënten met HCM wordt ongeveer in 50% van de patiënten een (waarschijnlijk) pathogene DNA-variant in een sarcomeergen gevonden. In een klein deel van de patiëntgroep wordt een zeldzame erfelijke oorzaak van de HCM vastgesteld (zie algemene inleiding, figuur 1). Een deel hiervan betreft potentieel behandelbare ziekten zoals de ziekte van Fabry en hereditaire TTR-amyloïdose. Tenslotte wordt er bij een aanzienlijk deel van de patiënten met HCM geen (waarschijnlijk) pathogene DNA-variant gevonden (Elliott, 2014).

 

Het verrichten van DNA-diagnostiek in patiënten met HCM heeft geleid tot beter inzicht in de pathofysiologie. Hieruit komen nu specifiek voor HCM ontwikkelde medicijnen voort. Deze medicijnen bevinden zich op dit moment nog in de onderzoeksfase, maar bieden hoop op specifieke therapie voor HCM en de mogelijkheid tot het positief beïnvloeden van het ziektebeloop.

 

DNA-diagnostiek: (waarschijnlijk) pathogene DNA-variant in een sarcomeergen (klasse 4 of 5)

Bij het vinden van een (waarschijnlijk) pathogene DNA-variant in een sarcomeergen is de oorzaak van de HCM vastgesteld. Voor de patiënt met HCM zelf leidt dit niet direct tot een ander medisch beleid. Het cardiologische beleid wordt op dit moment met name bepaald door het klinische fenotype, zoals de ernst van de hypertrofie, aan- of afwezigheid van obstructie en ritmestoornissen. Wel is bekend dat de prognose voor patiënten met HCM met een (waarschijnlijk) pathogene DNA-variant in een sarcomeergen slechter is dan voor patiënten waarbij geen (waarschijnlijke) pathogene DNA-variant is aangetoond (Ho, 2018; Van Velzen, 2016).

 

In een klein deel van de patiënten met HCM worden meerdere (waarschijnlijk) pathogene DNA-varianten in sarcomeergenen gevonden. Bij deze patiënten is er in het algemeen sprake van een sneller progressief ziektebeeld, waarbij ontwikkelen van hartfalen en plotse hartdood vaker voorkomen (Fourey, 2017).

 

Cascadescreening

Indien de klinisch geneticus niet betrokken is geweest bij de aanvraag voor DNA-diagnostiek, dient de patiënt verwezen te worden naar de afdeling klinische genetica voor het in gang zetten van casacadescreening. Hierbij dient gebruik te worden gemaakt van de Richtlijn ‘Informeren van familieleden bij erfelijke aandoeningen’ waarin het optimaliseren van het proces van informatievoorziening aan at-risk familieleden na het vaststellen van een erfelijke aanleg bij een indexpatiënt (met HCM) door de introductie van een uniforme werkwijze, wordt nagestreefd. Hierbij gaat het om monogene aandoeningen met een moleculair vastgestelde (waarschijnlijk) pathogene verandering in een hoog-risico-gen, waarbij de wijze van overerven evenals de risico’s die gepaard gaan met de aanleg helder zijn (VKGN, 2019).

 

Prenatale diagnostiek (PND) en Preïmplantatie genetische test (PGT) bij HCM

HCM erft meestal over als autosomaal dominante aandoening. Er zijn DNA-varianten in meerdere genen, die HCM kunnen veroorzaken. Daarbij is er sprake van incomplete penetrantie en een variabele expressie: van asymptomatisch tot ernstig hartfalen en plotse hartdood.

 

Paren waarvan één van hen de aanleg heeft voor HCM kunnen worden geconfronteerd met moeilijke beslissingen rondom hun kinderwens. Naast voorspellend genetische diagnostiek na de geboorte, is er, indien geïndiceerd, ook de mogelijkheid van testen tijdens de zwangerschap middels prenatale diagnostiek (PND) en de mogelijkheid van preïmplantatie genetische test (PGT).

 

PND of PGT kunnen, indien geïndiceerd, worden toegepast bij paren met een kinderwens die een sterk verhoogd risico hebben op het krijgen van een kind met een ernstige genetische aandoening. Bij PND wordt diagnostiek verricht naar een genetische afwijking bij het ongeboren kind naar aanleiding van een genetische aandoening bij (één van) de ouders. PGT is een methode waarmee embryo’s onderzocht worden op een ernstige genetische aandoening.

 

PND wordt verricht na of een biopsie van placentair weefsel (vlokkentest) bij 10 tot 13 weken zwangerschapsduur of na het verkrijgen van vruchtwater (vruchtwaterpunctie) vanaf 15 weken zwangerschapsduur om weefsel te verkrijgen voor genetische analyse. Beide procedures hebben een verhoogd risico op een miskraam ten gevolge van de test.

 

Bij PGT worden embryo’s onderzocht op een genetische aandoening die in de familie aanwezig is; het doel is om embryo’s met en zonder de aandoening van elkaar te onderscheiden. Alleen embryo's zonder de aandoening zullen in de baarmoeder worden teruggeplaatst. Om embryo's te verkrijgen is een IVF- of ICSI-behandeling nodig. Bij deze behandeling wordt met behulp van hormonen de eicelrijping op gang gebracht; als er voldoende eicellen zijn gerijpt volgt er een punctie. In het laboratorium worden eicellen en zaadcellen samengevoegd en de bevruchting tot stand gebracht. Een bevruchte eicel gaat zich delen en van het zo ontstane embryo kunnen 1 of meerdere cellen worden weggenomen; op deze cellen zal DNA-diagnostiek worden verricht. Indien er embryo’s zijn die de aandoening niet hebben, kunnen deze worden teruggeplaatst. De kans op zwangerschap is rond de 20%. De betrouwbaarheid van PGT is geen 100%. Er blijft een restrisico bestaan van 2 tot 5% dat het kind toch de aandoening heeft waarvoor de PGT verricht is.

 

Voor PGT bij HCM heeft de landelijke indicatie commissie PGT geoordeeld zeer terughoudend te zijn in verband met de milde ernst/variabele expressie/onvolledige penetrantie. Er kunnen echter bijzondere omstandigheden zijn, waarbij PGT toch het beste alternatief is. Paren met een verzoek voor PGT worden door een klinisch geneticus en psycholoog gezien in het MUMC+ om de bijzondere omstandigheden in kaart te brengen. Daarna wordt het verzoek voorgelegd aan de PGT-werkgroep in het MUMC+. Indien de PGT-werkgroep akkoord is, kan de behandeling opgestart worden.

 

DNA-diagnostiek: (waarschijnlijk) pathogene DNA-variant in een niet-sarcomeergen

In een klein deel van de patiënten met HCM worden andere (waarschijnlijk) pathogene DNA-varianten in niet-sarcomeergenen gevonden. Het gaat hierbij om syndromale, metabole of neuromusculaire ziektebeelden die zeldzaam zijn en vaak andere fenotypische kenmerken hebben dan de sarcomeer-gerelateerde HCM. Zo is er vaker sprake van extracardiale betrokkenheid en zijn er op het ECG en het echocardiogram buiten hypertrofie andere afwijkingen te zien. Ook is het overervingspatroon van deze ziektebeelden niet altijd autosomaal dominant, zoals bij sarcomeer-gerelateerde HCM het geval is, maar autosomaal recessief of X-gebonden.

 

Voor een aantal van deze ziektebeelden is specifieke therapie beschikbaar, zoals bijvoorbeeld voor de ziekte van Fabry en hereditaire TTR-amyloïdose. Het vaststellen van een (waarschijnlijk) pathogene DNA-variant leidt in deze gevallen derhalve tot specifieke therapie en de mogelijkheid om bij familieleden in een vroeger stadium in te grijpen en de progressie van het ziektebeeld gunstig te beïnvloeden.

 

Bij het vinden van een (waarschijnlijk) pathogene DNA variant in een niet-sarcomeergen wordt aangeraden deze patiënt in het MDO te bespreken en nadere fenotypering te bepalen.

 

Verwijzing van deze patiënten naar een expertisecentrum of behandelaar met specifieke expertise is te overwegen. Een actueel overzicht van erkende expertisecentra is terug te vinden via www.erfelijkheid.nl.

 

Cascadescreening

Volg hierbij de overwegingen zoals beschreven bij ‘DNA-diagnostiek: (waarschijnlijk) pathogene DNA-variant in een sarcomeergen’.

 

Prenatale diagnostiek (PND) en Preïmplantatie genetische test (PGT)

Volg hierbij de overwegingen zoals beschreven bij ‘DNA-diagnostiek: (waarschijnlijk) pathogene DNA-variant in een sarcomeergen’.

 

DNA-diagnostiek: afwezigheid (waarschijnlijk) pathogene DNA-variant

Indien er geen (waarschijnlijk) pathogene DNA-variant is aangetoond is, is de oorzaak van de HCM nog steeds onduidelijk. In dit geval wordt aanbevolen het fenotype van de HCM-patiënt opnieuw te bekijken binnen het MDO om tot een mogelijke andere klinische waarschijnlijkheidsdiagnose te komen. Wanneer er een indicatie bestaat voor cardiologisch onderzoek bij eerstegraads familieleden kan dit leiden tot meerdere aangedane verwanten en hiermee nieuwe inzichten en nieuwe mogelijkheden voor DNA-diagnostiek geven (zie module Uitslag DNA-diagnostiek naar HCM: consequenties en beleid voor verwanten).

 

Soms leidt DNA-diagnostiek tot het aantonen van een klasse 3 variant, waarvan de pathogeniciteit (nog) niet duidelijk is, of tot het aantonen van een variant die niet past bij het fenotype. Ook in dat geval wordt aanbevolen om binnen het MDO te bespreken wat de interpretatie is van de uitslag en of DNA-diagnostiek bij aangedane eerstegraads familieleden geïndiceerd is.

Onderbouwing

Bij een diagnose van HCM wordt aangeraden om de patiënt in te lichten over de mogelijke erfelijkheid van HCM en de mogelijkheid om DNA-diagnostiek te verrichten.

 

DNA-diagnostiek bij een patiënt met HCM kan leiden tot identificatie van een (waarschijnlijk) pathogene DNA-variant, die verantwoordelijk is voor de HCM. Bij het vinden van een (waarschijnlijk) pathogene DNA-variant is de oorzaak van de HCM vastgesteld, evenals de overerving en kan de uitslag gebruikt worden voor cascadescreening.

 

In deze module wordt het beleid voor de patiënt met HCM naar aanleiding van de uitslag van het DNA-diagnostiek beschreven. DNA-diagnostiek kan door verschillende zorgprofessionals worden aangevraagd. Bij het beantwoorden van de uitgangsvraag is hier, waar relevant, mee rekening gehouden.

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag:

“Wat zijn voor patiënten met HCM de klinische gevolgen van de uitslag van DNA-diagnostiek?”

 

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep achtte effectiviteit (kwaliteit van leven, hartfalen en overlijden), doorverwijzing en verandering van beleid voor de besluitvorming cruciale uitkomstmaten.

 

Zoeken en selecteren (Methode)

In de database Medline (via OVID) is op 8 augustus 2019 met relevante zoektermen gezocht naar studies die kijken naar de klinische gevolgen van het doen van DNA-diagnostiek voor HCM patiënten. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 230 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: (systematische reviews van) primaire studies naar de klinische gevolgen van DNA-diagnostiek bij patiënten met HCM. Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 58 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens alle studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording).

 

Er zijn geen studies gevonden die aan de selectiecriteria voldoen. Er zijn wel studies gevonden die (indirect) helpen bij het beantwoorden van de uitgangsvraag, omdat ze bijvoorbeeld iets zeggen over de relatie tussen specifieke bevindingen bij DNA-diagnostiek en het optreden van bepaalde klinische verschijnselen. Indien relevant zijn studies (op niet systematische wijze) meegenomen onder de overwegingen.

  1. Elliott, P. M. and Anastasakis, A. and Borger, M. A. and Borggrefe, M. and Cecchi, F. and Charron, P. and Hagege, A. A. and Lafont, A. and Limongelli, G. and Mahrholdt, H. and McKenna, W. J. and Mogensen, J. and Nihoyannopoulos, P. and Nistri, S. and Pieper, P. G. and Pieske, B. and Rapezzi, C. and Rutten, F. H. and Tillmanns, C. and Watkins, H. 2014 ESC Guidelines on diagnosis and management of hypertrophic cardiomyopathy: the Task Force for the Diagnosis and Management of Hypertrophic Cardiomyopathy of the European Society of Cardiology (ESC) 2014.
  2. Fourey, D. and Care, M. and Siminovitch, K. A. and Weissler-Snir, A. and Hindieh, W. and Chan, R. H. and Gollob, M. H. and Rakowski, H. and Adler, A. Prevalence and Clinical Implication of Double Mutations in Hypertrophic Cardiomyopathy: Revisiting the Gene-Dose Effect 2017.
  3. Ho, C. Y. and Day, S. M. and Ashley, E. A. and Michels, M. and Pereira, A. C. and Jacoby, D. and Cirino, A. L. and Fox, J. C. and Lakdawala, N. K. and Ware, J. S. and Caleshu, C. A. and Helms, A. S. and Colan, S. D. and Girolami, F. and Cecchi, F. and Seidman, C. E. and Sajeev, G. and Signorovitch, J. and Green, E. M. and Olivotto, I. Genotype and Lifetime Burden of Disease in Hypertrophic Cardiomyopathy: Insights from the Sarcomeric Human Cardiomyopathy Registry (SHaRe) 2018.
  4. van Velzen, H. G. and Vriesendorp, P. A. and Oldenburg, R. A. and van Slegtenhorst, M. A. and van der Velden, J. and Schinkel, A. F. L. and Michels, M. Value of Genetic Testing for the Prediction of Long-Term Outcome in Patients With Hypertrophic Cardiomyopathy. 2016.
  5. VKGN. Richtlijn informeren van familieleden bij erfelijke aandoeningen’ (2019) (zie stroomschema).
  6. www.PGDnederland.nl: www.nfu.nl/maatschappelijke-rol/maatschappelijke-opgaven/1-complexe-zorg-kennis-en-expertise.

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld  : 24-09-2021

Laatst geautoriseerd  : 24-09-2021

Belangrijkste wijzigingen ten opzichte van vorige versie: Belangrijkste wijzigingen zijn de omvang van het DNA-onderzoek en adviezen over de voorwaarden om genetisch onderzoek aan te kunnen vragen.

 

Module[1]

Regiehouder(s)[2]

Jaar van autorisatie

Eerstvolgende beoordeling actualiteit richtlijn[3]

Frequentie van beoordeling op actualiteit[4]

Wie houdt er toezicht op actualiteit[5]

Relevante factoren voor wijzigingen in aanbeveling[6]

Uitslag DNA-diagnostiek naar HCM: consequenties en beleid voor indexpatiënt

VKGN & NVVC

2021

2026

5 jaar

VKGN & NVVC

 


[1] Naam van de module

[2] Regiehouder van de module (deze kan verschillen per module en kan ook verdeeld zijn over meerdere regiehouders)

[3] Maximaal na vijf jaar

[4] (half)Jaarlijks, eens in twee jaar, eens in vijf jaar

[5] regievoerende vereniging, gedeelde regievoerende verenigingen, of (multidisciplinaire) werkgroep die in stand blijft

[6] Lopend onderzoek, wijzigingen in vergoeding/organisatie, beschikbaarheid nieuwe middelen

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Vereniging Klinische Genetica Nederland
Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Vereniging voor Cardiologie
  • Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
  • Vereniging Klinische Genetica Nederland
  • Vereniging Klinisch Genetische Laboratoriumdiagnostiek
  • Patiëntenfederatie Nederland
  • Harteraad

Algemene gegevens

De ontwikkeling van deze richtlijnmodules werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). Patiëntenparticipatie bij deze richtlijn werd medegefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Patiënten Consumenten (SKPC) binnen het programma KIDZ. De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodule.

Doel en doelgroep

Doel

De gereviseerde multidisciplinaire richtlijn genetische diagnostiek en erfelijkheidsadvisering bij Hypertrofische Cardiomyopathie (HCM) beoogt de gewenste uitvoering van genetische diagnostiek en erfelijkheidsadvisering bij HCM in Nederland te beschrijven.

 

Doelgroep

Deze richtlijn is geschreven voor alle leden van de beroepsgroepen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met HCM. Primair is de richtlijn bedoeld voor HCM-patiënten en hun verwanten en voor klinisch genetici, genetisch consulenten, verpleegkundig specialisten, physician assistants, cardiologen en kindercardiologen, laboratoriumspecialisten en psychosociaal medewerkers klinische genetica en hen die in opleiding zijn tot een van deze functies. Ook huisartsen, kinderartsen, neurologen en andere medisch specialisten kunnen kennis nemen van deze richtlijn wanneer zij patiënten met (een aanleg voor) HCM onder behandeling hebben.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodule is in 2018 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante die betrokken zijn bij genetische diagnostiek en erfelijkheidsadvisering bij HCM.

 

Met betrekking tot het onderwerp Prenatale diagnostiek (PND) en Preïmplantatie genetische test (PGT) heeft de werkgroep dr. Y.H.J.M. Arens (klinisch geneticus) geconsulteerd.

 

Werkgroep

  • Dr. P.A. van der Zwaag, klinisch geneticus, UMCG (Groningen), VKGN (voorzitter)
  • Dr. R.A. Oldenburg, klinisch geneticus, Erasmus MC (Rotterdam), VKGN
  • Dr. A.F. Baas, klinisch geneticus, UMCU (Utrecht) VKGN
  • C.L.M. Marcelis, klinisch geneticus, Radboudumc (Nijmegen), VKGN
  • Dr. R.F. Veldkamp, cardioloog, Haaglanden Medisch Centrum (Den Haag), NVVC (tot juli 2019)
  • Dr. T. Germans, cardioloog, Noordwest Ziekenhuisgroep (Alkmaar), NVVC (vanaf oktober 2019)
  • Dr. M. Michels, cardioloog, Erasmus MC (Rotterdam), NVVC
  • Dr. J.A.E. Kammeraad, kinderarts-kindercardioloog, Erasmus MC-Sophia Kinderziekenhuis (Rotterdam), NVK
  • Dr. D. Dooijes, lab. specialist klinische genetica, UMCU (Utrecht), VKGL
  • Dr. R.H. Lekanne Deprez, lab. specialist klinische genetica, Amsterdam UMC, locatie Meibergdreef (Amsterdam), VKGL
  • P.J. Gundlach, verpleegkundig specialist, Erasmus MC (Rotterdam), VKGN, namens de werkgroep PVG
  • M. van Sinttruije, Harteraad

 

Met ondersteuning van

  • K. Venhorst, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • N.L. van der Zwaluw, senior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten

Belangenverklaringen

De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.

 

Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten. Met uitzondering van de vertegenwoordiger van het patiëntenperspectief zijn alle werkgroepleden werkzaam bij een afdeling (klinische) genetica of (kinder)cardiologie van een universitair medisch centrum en in die hoedanigheid zijn zij betrokken bij de uitwerking van deze richtlijn in de praktijk.

 

Werkgroeplid

Functie

Nevenfuncties

Gemelde belangen

Ondernomen actie

Lekanne Deprez

Laboratorium Specialist Klinische Genetica (en opleider)
Afdeling Klinische Genetica, Amsterdam UMC, locatie AMC

Geen

 

Geen

Veldkamp

Cardioloog, Haaglanden Medisch Centrum

Geen

 

Geen

Zwaag van der (voorzitter)

Klinisch Geneticus, Afdeling Genetica, UMCG

Onbezoldigd penningmeester van de VKGN (vacatiegelden, uitbetaald aan werkgever)

 

Geen

Gundlach

Verpleegkundig specialist, Erasmus MC, cardio- en oncogenetica

-Lid beroepenveldcommissie Master Advanced Nursing Practice, Hogeschool Rotterdam

-Assessor Master Advanced Nursing Practice, Hogeschool Rotterdam

- VKGN werkgroep verpleegkundig specialist / physician assistant / genetic counselor klinische genetica

Onbetaald

Geen

Geen

Oldenburg

Klinisch Geneticus, Afdeling Klinische Genetica, Erasmus MC

Geen

 

Geen

Marcelis

Klinisch geneticus, Radboudumc Nijmegen

Geen

 

Geen

Baas

Klinisch geneticus Afdeling Klinische Genetica, UMCU

Secretaris bestuur werkgroep Erfelijke hartziekte VKGN (onbetaald)

Associate editer Netherlands Heart Journal (onbetaald)

sept. 2019:

deelname Adviesraad Optimalisatie van diagnostiek en doorverwijzing bij HCM Sanofi genzyme.

 

Gencor. 20k.

Sanofi genzyme.

Geen

Michels

Cardioloog ErasmusMC

Bestuurslid NVVC met portefeuille kwaliteit en opleiding (vacatiegelden uitbetaald aan afdeling)

 

Geen

Sinttruije

Geen

Vrijwilliger Harteraad (onbetaald)

 

Penningmeester Stichting Cardiomyopathie Onderzoek Nederland

 

Geen

Kammeraad

Kindercardioloog, Erasmus MC- Sophia Kinderziekenhuis

Geen

PI van SET-ICD studie

 

Geen

Dooijes

Laboratorium Specialist Klinische Genetica, UMCU

Geen

 

Geen

Germans

Cardioloog 0,8 FTE Medisch Specialisten Noordwest te Noordwest Ziekenhuisgroep Alkmaar,

Cardioloog 0,2 FTE Amsterdam UMC, locatie VUmc te Amsterdam

Geen

2019 presentatie op Noord-Hollands hartfalen symposium, financieel ondersteund door Novartis

Geen

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door het uitnodigen van Harteraad en Patiëntenfederatie Nederland (PFN) voor de Invitational conference. Daarnaast is Harteraad uitgenodigd om zitting te nemen in de werkgroep. De verkregen input is meegenomen bij het opstellen van de uitgangsvragen en bij het opstellen van de overwegingen. Tevens is bij het uitvoeren van de systematische literatuuranalyses rekening gehouden met patiëntrelevante uitkomsten, zoals de (psycho)sociale gevolgen van genetische diagnostiek bij HCM. Ten slotte is de conceptrichtlijn voor commentaar voorgelegd aan Harteraad en Patiëntenfederatie Nederland (PFN).

Methode ontwikkeling

Evidence based

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijnmodule is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010).

 

Knelpuntenanalyse en uitgangsvragen

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerde de werkgroep de knelpunten in de zorg met betrekking tot genetische diagnostiek en erfelijkheidsadvisering bij HCM. Diverse partijen werden uitgenodigd om hierover mee te denken in de vorm van een Invitational conference. Vanwege het beperkte aantal aanmeldingen heeft de werkgroep besloten om de Invitational conference te annuleren en de geïnteresseerden schriftelijk om input te vragen. Hierop werd geen reactie ontvangen.

 

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroep concept-uitgangsvragen opgesteld en definitief vastgesteld.

 

Uitkomstmaten

Na het opstellen van een zoekvraag behorende bij de uitgangsvraag inventariseerde de werkgroep welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken.

 

Methode literatuursamenvatting

Een uitgebreide beschrijving van de strategie voor zoeken en selecteren van literatuur en de beoordeling van de risk-of-bias van de individuele studies is te vinden onder ‘Zoeken en selecteren’ onder Onderbouwing. De beoordeling van de kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt hieronder toegelicht.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/). De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding).

 

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).

 

GRADE

Definitie

Hoog

  • er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt;
  • het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Redelijk

  • er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt;
  • het is mogelijk dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Laag

  • er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt;
  • er is een reële kans dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Zeer laag

  • er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt;
  • de literatuurconclusie is zeer onzeker.

 

Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).

 

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals aanvullende argumenten uit bijvoorbeeld de biomechanica of fysiologie, waarden en voorkeuren van patiënten, kosten (middelenbeslag), aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Deze aspecten zijn systematisch vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’ en kunnen (mede) gebaseerd zijn op expert opinion. Hierbij is gebruik gemaakt van een gestructureerd format gebaseerd op het evidence-to-decision framework van de internationale GRADE Working Group (Alonso-Coello, 2016a; Alonso-Coello, 2016b). Dit evidence-to-decision framework is een integraal onderdeel van de GRADE-methodiek.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. De werkgroep heeft bij elke aanbeveling opgenomen hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling zijn gekomen.

 

In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.

 

Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers

 

Sterke aanbeveling

Zwakke (conditionele) aanbeveling

Voor patiënten

De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet.

Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet.

Voor behandelaars

De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen.

Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren.

Voor beleidsmakers

De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid.

Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen.

 

Organisatie van zorg

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijnmodule is expliciet aandacht geweest voor de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, mankracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van deze specifieke uitgangsvraag zijn genoemd bij de overwegingen.

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijnmodule wordt aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren worden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren wordt de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn wordt aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en Harteraad voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

 

Literatuur

Agoritsas T, Merglen A, Heen AF, Kristiansen A, Neumann I, Brito JP, Brignardello-Petersen R, Alexander PE, Rind DM, Vandvik PO, Guyatt GH. UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ Open. 2017 Nov 16;7(11):e018593. doi: 10.1136/bmjopen-2017-018593. PubMed PMID: 29150475; PubMed Central PMCID: PMC5701989.

Alonso-Coello P, Schünemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Rada G, Rosenbaum S, Morelli A, Guyatt GH, Oxman AD; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ. 2016 Jun 28;353:i2016. doi: 10.1136/bmj.i2016. PubMed PMID: 27353417.

Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089. doi: 10.1136/bmj.i2089. PubMed PMID: 27365494.

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, Burgers JS, Cluzeau F, Feder G, Fervers B, Graham ID, Grimshaw J, Hanna SE, Littlejohns P, Makarski J, Zitzelsberger L; AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010 Dec 14;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348; PubMed Central PMCID: PMC3001530.

Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, Treweek S, Mustafa RA, Iorio A, Alper BS, Meerpohl JJ, Murad MH, Ansari MT, Katikireddi SV, Östlund P, Tranæus S, Christensen R, Gartlehner G, Brozek J, Izcovich A, Schünemann H, Guyatt G. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13. doi: 10.1016/j.jclinepi.2017.05.006. Epub 2017 May 18. PubMed PMID: 28529184; PubMed Central PMCID: PMC6542664.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. https://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/richtlijnontwikkeling.html

Neumann I, Santesso N, Akl EA, Rind DM, Vandvik PO, Alonso-Coello P, Agoritsas T, Mustafa RA, Alexander PE, Schünemann H, Guyatt GH. A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. J Clin Epidemiol. 2016 Apr;72:45-55. doi: 10.1016/j.jclinepi.2015.11.017. Epub 2016 Jan 6. Review. PubMed PMID: 26772609.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Schünemann HJ, Oxman AD, Brozek J, Glasziou P, Jaeschke R, Vist GE, Williams JW Jr, Kunz R, Craig J, Montori VM, Bossuyt P, Guyatt GH; GRADE Working Group. Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ. 2008 May 17;336(7653):1106-10. doi: 10.1136/bmj.39500.677199.AE. Erratum in: BMJ. 2008 May 24;336(7654). doi: 10.1136/bmj.a139.

Schünemann, A Holger J (corrected to Schünemann, Holger J). PubMed PMID: 18483053; PubMed Central PMCID: PMC2386626.

Wessels M, Hielkema L, van der Weijden T. How to identify existing literature on patients' knowledge, views, and values: the development of a validated search filter. J Med Libr Assoc. 2016 Oct;104(4):320-324. PubMed PMID: 27822157; PubMed Central PMCID: PMC5079497.

Volgende:
Uitslag DNA-diagnostiek naar HCM: consequenties en beleid voor verwanten