Genetische diagnostiek en erfelijkheidsadvisering bij Hypertrofische Cardiomyopathie (HCM)

Initiatief: VKGN Aantal modules: 7

Uitslag DNA-diagnostiek naar HCM: consequenties en beleid voor verwanten

Uitgangsvraag

Wat is het beleid voor familieleden van een HCM patiënt naar aanleiding van verricht DNA-diagnostiek?

 

De uitgangsvraag omvat de volgende deelvragen:

  1. Wat is het advies voor familieleden die drager zijn van dezelfde klasse 4/5 variant als een patiënt met HCM ten aanzien van cardiologische follow-up:
    1. Vanaf welke leeftijd wordt DNA-diagnostiek en/of cardiologische evaluatie bij kinderen met een 1e graads familielid met klasse 4/5 variant geadviseerd?
    2. Hoe frequent en tot welke leeftijd wordt cardiologische follow-up geadviseerd?
  2. Wat is het advies voor familieleden die GEEN drager zijn van dezelfde klasse 4/5 variant als de HCM patiënt ten aanzien van cardiologische follow-up.
  3. Welk advies geldt er voor familieleden van een HCM patiënt met een klasse 4/5 variant die geen DNA-diagnostiek willen laten verrichten.
  4. Wat is het advies voor familieleden van een HCM patiënt met een klasse 3 variant ten aanzien van DNA-diagnostiek en cardiologische evaluatie.
  5. Wat is het advies voor familieleden van een HCM patiënt zonder klasse 3, 4 of 5 variant ten aanzien van DNA-diagnostiek en/of cardiologische evaluatie.
  6. Uit welke onderzoeken moet de cardiologische evaluatie bij familieleden tijdens follow-up bestaan?

Aanbeveling

Beleid voor familieleden van HCM patient naar aanleiding van verricht DNA-diagnostiek (Zie hiervoor ook de aanbevelingen onder de module Voorwaarden voor DNA-diagnostiek naar HCM)

Adviseer screening aan 1e graads verwanten van dragers van een klasse 4/5 HCM variant.

 

Screening kan plaatsvinden door middel van DNA-diagnostiek naar de familiaire DNA variant (cascade screening) of periodieke cardiologische evaluatie.

 

N.B. De werkgroep prefereert om bij kinderen en volwassenen presymptomatisch DNA-diagnostiek naar bekende familiaire HCM klasse 4/5 varianten te verrichten in plaats van periodieke cardiologische screening van (50%) risicodragers. Omdat cardiologische screening wordt aanbevolen vanaf 10 jaar, wordt geadviseerd om DNA-diagnostiek te doen vanaf deze leeftijd. Van dit advies kan worden afgeweken wanneer:

  • HCM in de familie < 10 jaar tot uiting is gekomen.
  • Een kind topsport beoefent.
  • Er cardiale klachten zijn.
  • Zorgen bestaan bij ouders en/of behandelaar.

 

Maak daarnaast een inschatting van de psychosociale belasting die dragerschap bij het individu en/of ouders teweeg kan brengen. Betrek hierbij een psychosociaal zorgverlener op indicatie.

 

Asymptomatische familieleden die GEEN DNA-diagnostiek WENSEN te verrichten naar de familiaire klasse 4/5 variant

Verricht cardiologische evaluatie in gelijke frequentie als hieronder beschreven voor bewezen dragerschap.

 

Asymptomatische familieleden die drager zijn van de familiaire klasse 4/5 variant

Verricht cardiologisch evaluatie vanaf de leeftijd van 10 jaar.

 

Herhaal cardiologische evaluatie 3-jaarlijks tot volwassen leeftijd bij normale bevindingen. Nadien verwijzen voor follow-up cardiologische evaluatie bij volwassen cardiologie.

 

Verricht cardiologische evaluatie bij volwassenen tenminste 1 keer per 5 jaar zonder eindleeftijd.

 

Asymptomatische familieleden die GEEN drager zijn van de familiaire klasse 4/5 variant

Verricht geen cardiologisch onderzoek bij familieleden die géén drager zijn van de familiaire klasse 5 variant.

 

Verricht eenmalig cardiologisch onderzoek op volwassen leeftijd bij familieleden die géén drager zijn van de familiaire klasse 4 variant. Adviseer bij normale bevindingen om na 5 jaar te informeren bij de klinische genetica naar de dan geldende inzichten met betrekking tot de klasse 4 variant (Landelijk beleid voor de familieleden van een index met een cardiomyopathie waarbij een variant klasse 4 (waarschijnlijk pathogene variant), ICIN 2016).

 

Familieleden van een HCM patiënt zonder klasse 4 of 5 variant

Verricht geen DNA-diagnostiek, tenzij een HCM fenotype ontstaat.

 

Bespreek binnen cardiogenetica MDO hoe sterk aan familiair HCM wordt gedacht op basis van bijvoorbeeld fenotype, genotype (eventuele klasse 3 variant) en familiegeschiedenis:

  • Verricht eenmalig cardiologisch onderzoek op volwassen leeftijd indien geen sterke verdenking op familiair HCM.
  • Verricht cardiologische evaluatie vanaf de leeftijd van 10 jaar indien wel sterke verdenking op familiair HCM. Bij normale bevindingen bij 10 jaar, cardiologische evaluatie 3-jaarlijks herhalen tot volwassen leeftijd. Cardiologische evaluatie bij volwassenen 1 keer per 5 jaar zonder eindleeftijd.

 

Cardiologische evaluatie

Bestaat uit cardiale anamnese, lichamelijk onderzoek, ECG en echo (ESC guidelines).

 

Aanvullende diagnostiek in de vorm van 24 uurs holter ECG, inspanningstest of MRI hart is niet geïndiceerd als er geen HCM gediagnosticeerd is op basis van echocardiografie.

 

MRI hart is geïndiceerd bij een asymptomatische drager van een klasse 4/5 variant met een afwijkend ECG en een normaal echocardiogram.

 

Adviezen bij negatieve cardiologische screening

Leefstijladviezen zoals gegeven aan HCM patiënten zijn NIET geïndiceerd bij risicodragers zonder HCM fenotype.

Overwegingen

Vroege ziekteherkenning heeft een positief effect op overleving. Dus screening van asymptomatische risicodragers is zinvol (Maron, 2016).

 

Onderstaande overwegingen hebben de werkgroep tot de volgende adviezen gebracht:

 

Leeftijd waarop cardiologische evaluatie geadviseerd wordt te starten

Recente studies laten zien dat er een kans bestaat dat HCM zich voor het 10 en 12e levensjaar fenotypisch manifesteert (Lafreniere-Roula, 2019; Norrish, 2019). Deze resultaten suggereren om te adviseren kinderverwanten van HCM-patiënten al voor het 10 en 12e levensjaar cardiologisch te evalueren.

 

Echter, het klinisch belang van de diagnose HCM < 10 jaar is beperkt tot een kleine groep kinderen: Bij de HCM patiënten onder 10 jaar gediagnosticeerd, bleek de hypertrofie bij 7/524 kinderen (1.3% van de totaal gescreende populatie) van hemodynamisch belang (overlijden, (aborted) plotse hartdood, indicatie voor myectomie of voor ICD implantatie) (Lafreniere-Roula, 2019). In de studie van Norrish (2019) zijn deze getallen van klinische consequenties onder en boven de leeftijd 12 jaar niet te onderscheiden. De kans op mortaliteit bij HCM onder de leeftijd van 10 jaar bij een HCM niet veroorzaakt door RASopathie of een metabole stoornis is klein (Lafreniere-Roula, 2019; Nannenberg, 2011; Norrish, 2019; Norrish, 2019b).

 

De keerzijde van een eerste cardiologische evaluatie voor het 10e levensjaar is dat de opbrengst van de screening omlaag gaat: Als kinderen onder 10 tot 12 jaar gescreend gaan worden, betekent dit dat er 100 kinderverwanten gescreend moeten worden om respectievelijk 4 (Norrish, 2019) tot 8 (Lafreniere-Roula, 2019) kinderen met HCM te diagnosticeren waarvan 1.3% met een hemodynamisch significante HCM (Lafreniere-Roula, 2019).

 

Een vroege cardiologische evaluatie waarbij een HCM diagnose wordt gesteld, brengt ook nadelen met zich mee. Therapeutische mogelijkheden voor HCM bestaan vooralsnog niet; er is geen behandeling beschikbaar die het HCM ziekteproces stopt of vertraagt. Data over in hoeverre een vroegere diagnose mortaliteit voorkomt, zijn niet voorhanden. Kinderen met minimale myocardverdikking bij jongere screening zullen frequenter poliklinisch gevolgd gaan worden. Behandeling van HCM bestaat uit leefstijladviezen eventueel in combinatie met medicatie en/of een interventie ter preventie van het voorkomen van levensbedreigende ritmestoornissen of -uitstroomobstructie. Meer kinderen zullen bij minimale myocardverdikking op jongere leeftijd de diagnose HCM en daarmee leefstijladviezen krijgen. Voor deze leeftijdsgroep is nog geen goede risicostratificatie voor levensbedreigende ritmestoornissen of uitstroomobstructie beschikbaar, waardoor indicatiestelling voor vroege preventieve behandelingen zoals ICD implantatie of myectomie bij vroegere diagnose mogelijk al op jongere leeftijd geïndiceerd worden. Deze preventieve behandelingen brengen ook belangrijke (lange termijn) complicatie risico’s met zich mee.

 

Deze overwegingen hebben de werkgroep doen besluiten nu niet te adviseren de cardiologische screening te vervroegen naar de leeftijd van 5 jaar. Het advies van de werkgroep is cardiologische screening voor HCM in het algemeen te adviseren vanaf de leeftijd van 10 jaar. Van dit advies kan worden afgeweken wanneer:

  • HCM in de familie < 10 jaar tot uiting is gekomen.
  • Een kind topsport beoefent.
  • Er cardiale klachten zijn.
  • Zorgen bestaan bij ouders en/of behandelaar.

Verwacht wordt dat de komende jaren meer onderzoeksresultaten met betrekking tot HCM en consequenties van screening en risicostratificatie voor plotse hartdood op de kinderleeftijd zullen verschijnen. Op basis van die bevindingen zal het start-leeftijdsadvies al dan niet herzien worden.

 

Frequentie van cardiologische screening: er is beperkt onderzoek gedaan naar optimale frequentie van cardiologische screening bij asymptomatische dragers van een (waarschijnlijk) pathogene variant en 50% risicodragers. De meeste HCM diagnoses worden gesteld tijdens de eerste cardiologische evaluatie. Nadien ontwikkelt nog een klein percentage HCM op de kinderleeftijd bij een mediane leeftijd van 12 jaar (Norrish, 2019) of ouder (Jensen, 2013; Vermeer, 2017). Lafreniere-Roula (2019) beschrijft een HCM fenotype vrije overleving op 5-jarige leeftijd van 95.9%, op 10-jarige leeftijd van 91.0%, op 12-jarige leeftijd van 89.2%, en op 15-jarige leeftijd van 82.4%.

 

Indien bij 1e cardiologische screening geen diagnose HCM gesteld wordt, is er een kans dat deze in de opvolgende jaren alsnog ontstaat. Derhalve wordt cardiologische screening geadviseerd te herhalen. Uit de beperkt beschikbare literatuur, alsmede de expert opinions lijkt er bij negatieve eerste screening op korte termijn geen hemodynamisch belangrijke HCM te ontstaan.

 

Bij volwassenen laten follow-up studies van asymptomatische dragers van een (waarschijnlijk) pathogene variant zonder fenotype zien dat er geen belangrijke cardiale events plaatsvinden bij > 5 jaar follow-up; familieleden die de pathogene variant niet hadden, hadden een normale prognose (Maurizi, 2019; Van Velzen, 2018).

 

Op basis van bovenstaande overwegingen adviseert de werkgroep de screeningsfrequentie te verlagen naar eenmaal per 3 jaar op de kinderleeftijd en eenmaal per 5 jaar op volwassen leeftijd.

 

Overwogen kan worden om toch frequenter cardiologische evaluatie te laten plaatsvinden bijvoorbeeld bij frequente of intensieve sportbeoefening, vrouwen met een zwangerschapswens, een septumdikte op de bovengrens van normaal of een afwijkend ECG bij eerdere screening, een specifieke familie anamnese of specifieke genetische afwijking. Extra evaluatie wordt ook geadviseerd tijdens zwangerschappen of behandeling met chemotherapie.

 

Daarnaast werd aangetoond (Maurizi, 2019) dat bij dragers van een klasse 4/5 variant van 60 jaar of ouder de kans op conversie rond de 10% per 5 jaar bleef. Een grote cohortstudie (Ho, 2018) toonde aan dat patiënten met HCM die ouder waren dan 60 op het moment van diagnose slechts in 1% kamerritmestoornissen ontwikkelde tijdens 10 jaar follow-up. De incidentie van hartfalen en atriumfibrilleren was echter hoger (32%) en daarmee ook de mortaliteit in vergelijking tot de algemene populatie. Daarom is de werkgroep van mening dat er op dit moment onvoldoende data is om een eindleeftijd aan de 5-jaarlijkse screening bij dragers van klasse 4/5 variant te stellen.

 

Risico op events bij HCM fenotype negatieve verwanten in relatie tot de indicatie voor andere aanvullende screenings diagnostiek naast ECG en echo

Er is één casereport dat levensbedreigende ritmestoornissen beschrijft bij twee volwassen fenotype negatieve dragers van familiaire MYH7 variant (Christiaans, 2009). In een recente multicenter studie worden hiervoor geen aanwijzingen gevonden bij genotype positieve- LVH negatieve patiënten (Maurizi, 2019). In de grootste kinderstudies kwamen cardiale events alleen voor bij fenotype positieve kinderen (Lafreniere-Roula, 2019; Vermeer, 2017). Op basis van deze bevindingen acht de werkgroep ritmologische evaluatie in de vorm van inspanningstesten en/of holter ECG’s voor screeningsdoeleinden naar HCM niet zinvol.

 

Er zijn studies waarbij bij normaal echocardiogram toch een HCM op MRI gevonden werd (McTaggart, 2017; Rickers, 2005; Valente, 2013). Er is nog onvoldoende evidence om standaard een MRI onderzoek van het hart te adviseren in screening naar HCM bij verwanten. MRI onderzoek bij screening naar HCM wordt wel geadviseerd bij discrepantie in geval van een afwijkend ECG bij een normaal echocardiogram. In de studie van Valente (2013) worden bij 40 verwanten van patiënten met HCM met een positieve genetische uitslag in geen van de gevallen afwijkingen gezien met echo. Met CMR werd in 3/40 (7,5%) gevallen milde focale hypertrofie geïdentificeerd en in 1/40 (1,5%) borderline LVH. Drie van deze 4 patiënten hadden wel aspecifieke ECG afwijkingen. Rickers (2005) onderzocht HCM patiënten (geen verwanten) en vond bij 3/48 patiënten met een normaal echo toch een HCM op MRI. Deze 3 patiënten hadden allen een afwijkend ECG. Deze bevindingen suggereren dat een afwijkende MRI bij een normaal echo tijdens cardiologische screening voor HCM vaker voorkomt bij patiënten met (aspecifieke) ECG afwijkingen. Op basis van deze studies adviseert de werkgroep bij aspecifieke ECG afwijkingen en normaal echocardiogram bij screening voor HCM wel een MRI hart te verrichten.

 

Impact genetische evaluatie bij familieleden: kwaliteit van leven - problemen met verzekeren

In de praktijk wordt regelmatig besloten om bij volwassen en met name bij kinderen die (50%) risico hebben op een erfelijke aanleg voor HCM (klasse 4 of 5 variant) geen presymptomatisch DNA-diagnostiek te verrichten. Er wordt dan wel cardiologisch gescreend alsof het individu drager is van de aanleg. Hierdoor vindt onnodige screening plaats van volwassenen en kinderen die uiteindelijk geen drager blijken te zijn van een klasse 4/5 variant.

 

Argumenten die worden gegeven om af te zien van presymptomatisch DNA-diagnostiek zijn met name:

  • Aangetoond dragerschap kan problemen opleveren met het afsluiten van verzekeringen.
  • Aangetoond dragerschap kan psychosociale belasting geven.
  • Recht op niet weten voor kinderen; het kind kan zelf beslissen of het DNA-diagnostiek wil laten verrichten als het 16 jaar of ouder is.

Argumenten om wel presymptomatisch DNA-diagnostiek te verrichten zijn:

  • Duidelijkheid of cardiologische screening nodig is.
  • Duidelijkheid of (toekomstige) kinderen risico hebben op HCM.
  • Geen onnodige cardiologische screening bij niet-dragers, kosteneffectieve zorg.

 

Zolang er geen klinische kenmerken zijn van HCM zal het afsluiten van een levens-of arbeidsongeschiktheidsverzekering geen problemen opleveren, mits er onder de vragengrens gebleven wordt (zie folder verzekeren en erfelijkheid erfocentrum via www.erfelijkheid.nl). In de Wet op de medische keuringen is vastgelegd dat onder deze vragengrens door verzekeraars in Nederland niet naar erfelijke aandoeningen in de familie of uitslagen van erfelijkheidsonderzoek gevraagd mag worden.

 

In een studie van Christiaans (2010) werd door middel van vragenlijsten geïnventariseerd welke problemen werden ervaren bij het verkrijgen van een verzekering na het verrichten van DNA-diagnostiek naar HCM. Er was een 86% (228/264) respons rate. 66 dragers van een pathogene variant hadden een verzekering aangevraagd. 39 hiervan rapporteerden problemen (59%). Dit betrof met name dragers met een HCM fenotype en 3 asymptomatische dragers (5%). Geconcludeerd werd dat dragers met manifest fenotype meer problemen ervoeren bij het afsluiten van een verzekering (P<0.001).

 

De impact van genetische diagnostiek op de “health related quality of life” en “psychosociale belasting”, op de volwassen - en kinderleeftijd lijkt niet anders te zijn ten opzichte van de controle populatie.

 

Christiaans (2009b) onderzocht bij 228 Nederlandse adolescenten (> 16) en volwassen dragers van een genetische HCM variant de kwaliteit van leven op lange termijn en de psychologische stress door middel van vragenlijsten. Zij vonden geen verschil in mentale en fysieke kwaliteit van leven tussen de dragers van een genetische HCM variant en een Nederlandse controle populatie. Opvallend rapporteerden de dragers van een genetische HCM variant minder angst dan de Nederlandse controle populatie. Bij subgroep analyse ervoer de subgroep waarbij manifeste HCM werd gediagnosticeerd voordat DNA-diagnostiek verricht werd, een minder goede kwaliteit van leven dan de Nederlandse controle populatie en ervoeren de presymptomatisch geteste dragers van een HCM variant juist een betere kwaliteit van leven, minder angst en minder depressie dan de Nederlandse controle populatie.

 

Ingles (2012) onderzocht de impact van genetische diagnostiek naar erfelijke hartziekten bij 33 probands en 21 asymptomatische familieleden (waaronder respectievelijk 21 HCM probands en 14 potentiële dragers) vanaf de leeftijd van 15 jaar. Er werd geen verschil in mentale en fysieke component score gevonden voorafgaand aan tot 12 maanden na genetisch testen, noch tussen de dragers en niet-dragers van een genetische variant. Smets (2008) onderzocht specifiek een Nederlandse kinderpopulatie tussen 8 en 18 jaar oud. Zij onderzochten de “health related quality of life” van 35 kinderen die drager waren van een erfelijke cardiovasculaire ziekte (6 HCM, 15 familiaire hypercholesterolemie, 14 lang QT syndroom) door middel van KIDSCREEN vragenlijsten. Ouders vulden eenzelfde soort vragenlijst met betrekking tot hun kind in, geschikt voor ouders. Er werden geen verschillen gevonden tussen de drager kinderen en een referentiegroep controle kinderen. Opvallend was dat ouders het psychosociaal welzijn van hun variant dragende kinderen lager scoorden dan de kinderen zelf. Tenslotte vond Jensen (2013) geen verschil in het psychisch welbevinden van 61 kinderen (12 HCM variant dragers, 26 onbekende genetische status en 23 niet-variant dragers (controles)) die participeerden in het een Deens familiair HCM screenings programma.

 

In Spanaki (2016) werd door middel van vragenlijsten de kwaliteit van leven van 152 kinderen die een HCM kliniek bezochten onderzocht. Onder hen waren 23 asymptomatische dragers van een familiaire variant, 108 asymptomatische kinderen waarbij geen DNA diagnostiek verricht was en 21 kinderen met een HCM. De kwaliteit van leven van de asymptomatische dragers verschilde niet van die van de kinderen waarbij geen DNA-diagnostiek was verricht, maar alleen cardiologische follow-up ondergingen (N= 108). Symptomatische kinderen (N= 21) hadden een significant lagere kwaliteit van leven vergeleken met asymptomatische kinderen (N=131).

 

De werkgroep concludeert dat er op basis van de beschikbare literatuur geen aanwijzingen zijn dat het presymptomatisch genetisch testen van een familiair aanwezige HCM DNA variant, een negatieve impact heeft op de kwaliteit van leven en psychisch welbevinden van volwassenen en kinderen. Zie hiervoor ook de samenvatting onder de module Voorwaarden voor DNA-diagnostiek naar HCM.

 

Met bovenstaande informatie is de werkgroep van de richtlijn overeen gekomen dat het de voorkeur geniet om bij kinderen en volwassenen die (50%) risico hebben op dragerschap van een erfelijke aanleg presymptomatisch DNA-diagnostiek te verrichten. Informatie verstrekken over het recht op niet weten en verzekeren en erfelijkheid blijft van belang, evenals het inschatten van de psychosociale belasting die dragerschap bij het individu en/of ouders/verzorgers) teweeg kan brengen. Bij het counselen van presymptomatische diagnostiek bij kinderen is daarom aan te raden om een psychosociaal zorgverlener te betrekken. Voor volwassen (50%)risicodragers kunnen zij betrokken worden op indicatie.

Onderbouwing

In de tekst wordt een patiënt met HCM gedefinieerd als een persoon met HCM (fenotype positief) onafhankelijk van het genotype. De definitie voor de diagnose HCM vindt u in de inleiding van deze richtlijn.

 

Met drager wordt bedoeld: individuen waarbij een DNA-variant is aangetoond onafhankelijk van het fenotype.

 

Wanneer er bij een HCM-patiënt DNA-diagnostiek wordt verricht, zal elke uitslag ook consequenties hebben voor de familieleden. Als er geen klasse 4/5 variant gevonden wordt, is een erfelijke oorzaak niet uitgesloten en wordt periodieke cardiologische evaluatie geadviseerd. Wanneer er een klasse 4/5 variant gevonden wordt, komen naaste familieleden in aanmerking voor DNA-diagnostiek naar betreffende variant. Dragers wordt geadviseerd om zich periodiek cardiologisch te laten onderzoeken. Momenteel wordt in de regel presymptomatisch cardiologisch onderzoek 1 tot 3-jaarlijks vanaf de leeftijd van 10 jaar geadviseerd en is er geen eindleeftijd gesteld voor presymptomatische follow-up. Echocardiografie en ECG worden algemeen verricht, maar er zijn ook aanvullende onderzoeken mogelijk, zoals MRI en holter ECG’s. Daarnaast wil niet ieder familielid DNA-diagnostiek laten verrichten, hetgeen kan leiden tot uitgebreide onnodige screening van de persoon zelf en/of van hun kinderen.

-

GRADE

Op basis van de gevonden literatuur kunnen geen uitspraken worden gedaan over de effecten van cardiologische follow-up op de identificatie van HCM, de inzet van interventies, morbiditeit en mortaliteit bij verwanten van patiënten met HCM.

 

Zeer laag

GRADE

Er zijn beperkte aanwijzingen dat cardiologische follow-up geen negatieve invloed heeft op angst, depressie, type D persoonlijkheid of algehele psychologische impact bij kinderen die verwant zijn aan een patiënt met HCM.

 

Bronnen: (Jensen, 2013)

Er werden vijftien studies gevonden, waaronder enkel beschrijvende studies zonder controlegroep. Alleen in de studie van Jensen (2013) wordt een vergelijking gemaakt met een controlegroep. Dertien studies kijken naar de uitkomstmaat identificatie van HCM, waarvan sommigen ook naar de inzet van interventies, morbiditeit en/of mortaliteit kijken (Fragola, 1993; Gray, 2011; Jensen, 2013; Jensen, 2015; Lafreniere-Roula, 2019; Maron, 2001; McTaggart, 2017; Michels 2009; Norrish, 2019; Tomasov, 2014; Valente, 2013; Van Velzen, 2018; Vermeer, 2017). Geen van de studies kijkt naar de uitkomstmaat kosten. Twee studies kijken naar de uitkomstmaat psychologische belasting (Christiaans, 2009; Jensen, 2013). Nannenberg, (2011) bekijkt alleen de uitkomstmaat mortaliteit. Drie studies vergelijken de diagnostische waarde van verschillende onderzoeksmodaliteiten voor de detectie van HCM tijdens familiescreening (Michels, 2009; Valente, 2013; McTaggart, 2017).

 

Hieronder worden eerst per subgroep de studies beschreven die geselecteerd zijn voor het evalueren van de uitkomstmaten identificatie van HCM, inzet van interventies, morbiditeit en mortaliteit. Daarna volgt een evaluatie van de gebruikte cardiologische onderzoeken voor screening. Vervolgens worden de resultaten voor kinderen en voor volwassenen voor de uitkomstmaat psychologische belasting beschreven. Als laatste volgt een beschrijving van de bewijskracht.

 

Identificatie van HCM, inzet van interventies, morbiditeit en mortaliteit

Kinderen

Er werden vijf studies gevonden die de uitkomsten van cardiologische follow-up bij kind-verwanten beschrijven (Jensen, 2013; Jensen, 2015; Lafreniere-Roula, 2019; Norrish, 2019; Vermeer, 2017). Twee studies beschrijven dezelfde populatie (Jensen, 2013; Jensen, 2015). De studies van Jensen (2013 en 2015) en Vermeer (2017) betreffen prospectieve cohort studies, de studies van Lafreniere-Roula (2019) en Norrish (2019) betreffen retrospectieve cohort studies. Vermeer (2017) includeerde alleen kinderen met een vermeend pathogene variant. De follow-up duur in de studies varieerde van gemiddeld 3,2 tot 12 jaar.

 

In de studies die kijken naar uitkomsten van cardiologische follow-up bij kind verwanten werd in 4,8 tot 15,3% van de gevallen een diagnose HCM gesteld. Bij inclusie betrof dit 2,6 tot 10% en tijdens follow-up 2,1 tot 5,3% (Jensen, 2013; Jensen, 2015; Lafreniere-Roula, 2019; Norrish, 2019; Vermeer, 2017). Hoewel Vermeer (2017) alleen kinderen met een vermeend pathogene variant bekeek, waren de getallen in lijn met de andere studies. De mediane leeftijd waarop de diagnose werd gesteld betrof in de studies van Norrish (2019) en Lafreniere-Roula (2019) respectievelijk 10 en 8,9 jaar, waarbij in Norrish 72% van de diagnoses voor 12 jaar werd gesteld en in Lafreniere-Roula 53% voor 10 jaar. In Jensen (2013 en 2015) en Vermeer (2017) betrof de leeftijd van kinderen die bij inclusie gediagnosticeerd werden respectievelijk 7 (n=1) en gemiddeld 12 jaar (n=5). Voor kinderen die bij follow-up gediagnosticeerd werden, lag de leeftijd hoger, namelijk 16, 25, 26, 28 en 30 jaar (Jensen (2013 en 2015) en Vermeer (2017)). Ook Norrish (2019) rapporteerde een significant verschil in leeftijd van kinderen die bij inclusie en kinderen die bij follow-up gediagnosticeerd werden (mediaan 6 (IQR, 1 tot 11.5) versus 12 (IQR, 9 tot 14) jaar, P=0.02).

 

Van 145 kinderen die gediagnosticeerd werden, kregen er gedurende follow-up 22 (15,2%) een ICD (waarvan 2 secundaire preventie), ondergingen er 7 (4,8%) een myectomie en 1 (0,7%) een harttransplantatie (Lafreniere-Roula, 2019; Norrish, 2019; Vermeer, 2017). Vijf patiënten werden gereanimeerd na hartstilstand en vier patiënten overleden.

 

Volwassenen

McTaggart (2017) en Gray (2011) includeren alle genotype positieve verwanten. Maron (2001) beschrijft alleen uitkomsten van follow-up bij verwanten met een DNA-variant in het MYBPC3 gen. Michels (2009) beschrijft de uitkomsten van cardiologische follow-up bij volwassen verwanten met een MYBPC3 of een MYH7 DNA-variant. Allen betreffen prospectieve cohort studies.

 

In de studies van Gray (2011) en McTaggart (2017) die kijken naar genotype positieve verwanten wordt bij respectievelijk 3,1 en 21% van de gevallen de diagnose HCM gesteld gedurende een follow-up van 4,1 en 18,4 jaar gemiddeld. Maron (2001) kijkt alleen naar verwanten met een MYBPC3 DNA-variant en vindt bij inclusie een diagnose HCM in 40/61 (66%) van de gevallen. De gemiddelde leeftijd bij screening was 39±13.

 

In de studie van Michels (2009) werd bij 31/67 (41%) van de eerstegraads verwanten de diagnose HCM gesteld. Dit betrof 23/64 (35%) voor MYBPC3 dragers en 6/10 (60%) voor MYH7 dragers. De gemiddelde leeftijd van HCM patiënten was significant hoger voor MYBPC3 dragers vergeleken met MYH7 dragers (48±16 versus 30±10, p=0,01).Mannen hadden een significant grotere kans op HCM dan vrouwen (18/33 (55%) versus 13/43 (30%), p=0,04).

 

Overige

Tomasov (2014) kijkt prospectief naar de identificatie van HCM onder eerstegraads verwanten. Van Velzen (2018) en Fragola (1993) includeerden ook tweede- en derdegraads verwanten. Van Velzen (2018) betreft een retrospectieve studie. Verwanten met een negatieve genetische uitslag ondergingen geen cardiologische follow-up. Fragola (1993) betreft een prospectieve studie. Nanneberg (2011) bekijkt alleen de uitkomst mortaliteit onder eerstegraads verwanten.

 

In Tomasov (2014) worden onder eerstegraads verwanten van HCM patiënten fenotypische kenmerken van HCM gevonden in 3/20 (15%) gevallen. Alle drie de verwanten hadden een positieve genetische uitslag.

In Van Velzen (2018) en Fragola (1993) worden bij inclusie in respectievelijk 126/421 (30%) en 26/116 (22,4%) (waarvan 12 zeker en 14 waarschijnlijk) van de gevallen kenmerken van HCM vastgesteld. Na gemiddeld 4,3 jaar follow-up worden in Fragola (1993) bij nog eens 3 (2,6%) (waarvan 2 zeker en 1 waarschijnlijk) verwanten kenmerken van HCM vastgesteld. Al deze patiënten vertoonden kleine afwijkingen op ECG bij inclusie.

 

In Van Velzen (2018) waren de volgende factoren voorspellend voor een diagnose HCM: positieve genetische status (OR 4,23 (95%CI 2.88 tot 5.58)), mannelijk geslacht (OR 2,13 (95%CI 1.51 tot 2.76)), jongere leeftijd van de indexpatiënt bij diagnose (OR voor toenemende leeftijd 0,98 (95%CI 0,96 tot 0,99) en hogere leeftijd ten tijde van screening (OR 1,04 (95%CI 1,02 tot 2,06). Onder degenen met een positieve genetische uitslag kwam HCM minder vaak tot uiting bij dragers van DNA-varianten in het MYBPC3 gen dan bij dragers van varianten in andere HCM genen (35% versus 49%, p=0,04). Van de 126 patiënten met HCM bij de eerste klinische evaluatie kregen er 18 (14%) een ICD (waarvan 6 secundaire preventie), ondergingen er 8 (6%) septal reduction therapie en 3 (2%) een harttransplantatie. Twee patiënten werden gereanimeerd na hartstilstand en 13 patiënten overleden, waarvan 7 door een cardiale oorzaak. Van 294 verwanten zonder diagnose HCM bij de eerste klinische evaluatie kregen er 5 (2%) een ICD (primaire preventie) en overleden er 4, waarvan één door een cardiale oorzaak.

 

In Nannenberg (2011) worden voor alle behandelde patiënten vanaf 1996 met een DNA-variant in het MYBPC3 gen tot zover mogelijk terug in tijd alle voorouders in mannelijke en vrouwelijke lijn achterhaald. Vervolgens worden voor deze personen en alle eerstegraads verwanten mortaliteitsgegevens verzameld. De mortaliteit wordt uitgedrukt in standardized mortality ratio (SMR): de verhouding tussen het aantal sterfgevallen ten opzichte van het te verwachtten aantal sterfgevallen. Deze betreft 0.86 (95%CI 0.72 tot 1.03). Alleen voor de leeftijd 10 tot 19 jaar wordt een significant verhoogd SMR gevonden van 2.7 (95%CI 1.2 tot 5.2). Er worden geen verschillen gezien tussen de tijdsperiodes.

 

Ook wordt in Nannenberg (2011) gekeken naar de mortaliteit onder alle eerstegraads verwanten van 140 indexpatiënten die verwezen werden. De SMR betreft in deze populatie 1.5 (95% CI 1.3 tot 1.6) en is significant verhoogd voor de leeftijdsgroepen 10 tot 39 jaar (SMR 3.2 (95% CI: 2.3 tot 4.3)) en 50 tot 59 jaar (SMR 1.9 (95% CI: 1.4 to 2.5)). Er werden geen verschillen gezien in mortaliteit tussen families met een c.2373dup variant en families met andere MYBPC3 varianten. In families met een DNA-variant in het MYBPC3 gen hadden vrouwen een grotere overlevingskans dan mannen (HR: 2.0 (95% CI: 1.5 tot 2.6).

 

Evaluatie van diagnostische screeningsmogelijkheden naar HCM

Valente (2013) maakt een vergelijking tussen de uitkomsten met echo en met CMR. McTaggart (2017) kijkt naar de identificatie van HCM met echocardiografie en MRI in vergelijking tot electrocardiografie.

 

In de studie van Valente (2013) worden bij 40 verwanten van patiënten met HCM met een positieve genetische uitslag in geen van de gevallen afwijkingen gezien met echo. Met CMR werd in 3/40 (7,5%) gevallen milde focale hypertrofie geïdentificeerd en in 1/40 (1,5%) borderline LVH. Drie van deze 4 patiënten hadden allen aspecifieke ECG afwijkingen. Van de vier patiënten met afwijkingen op CMR, ontwikkelde er één echografisch HCM tijdens follow-up. Voor een andere patiënt waren geen follow-up gegevens beschikbaar. De twee andere patiënten lieten geen substantiële verandering zien na 4 en 5 jaar follow-up.

 

In de studie van McTaggart (2017) werden in follow-up bij 3 van 11 oorspronkelijk genotype positieve, fenotype negatieve dragers die een MRI ondergingen HCM gediagnosticeerd op de MRI (2 positief, 1 borderline). Bij 1 van deze 3 patiënten werd HCM ook geïdentificeerd met echocardiografie.

 

Psychologische belasting

Kinderen

Met het vragenlijstonderzoek van Jensen (2013) werd geen verschil in angst, depressie, type D persoonlijkheid (gedefinieerd als de gelijktijdige aanwezigheid van zowel negatieve affectiviteit (bijvoorbeeld piekeren, zwaarmoedigheid, prikkelbaarheid) als sociale geremdheid (bijvoorbeeld terughoudendheid en gebrek aan zelfvertrouwen) of algehele psychologische impact gevonden tussen kinderen met een negatieve genetische uitslag en kinderen met een positieve of onbekende genetische uitslag die daarvoor cardiologische follow-up ondergingen.

 

Volwassenen

Christiaans (2009) betreft een vragenlijstonderzoek naar de ervaringen met genetische diagnostiek en cardiologische follow-up onder Nederlandse volwassen verwanten met een positieve genetische uitslag. Met een response rate van 86% vulden 123 verwanten de vragenlijst in. In 34/123 (27,6%) gevallen was sprake van fenotype HCM. Cardiologische follow-up werd door 91/123 (74%) verwanten ondergaan. Redenen om geen follow-up te ondergaan waren “geen symptomen van de ziekte hebben”, “niet noodzakelijk worden geacht door de cardioloog” en “geen afwijkingen bij eerdere cardiologische evaluatie”. Degenen die geen cardiologische follow-up ondergingen waren significant ouder (P<0,001) en vaker vrouw (P=0,035). Van degenen die follow-up ondergingen was 76/89 (85%) tevreden met de frequentie, welke gemiddeld iedere 16 maanden betrof. Over het algemeen waren degenen die follow-up ondergingen tevreden over hun contact met de cardioloog, gaven de controles hun een gevoel van geruststelling, ervoeren zij hier weinig nadelen van en werden ze er niet erg nerveus van.

 

Bewijskracht van de literatuur

Alleen in de studie van Jensen (2013) wordt een vergelijking gemaakt tussen kinderen die wel en kinderen die geen cardiologische follow-up ondergaan voor wat betreft de uitkomstmaat psychologische belasting. Voor alle andere uitkomstmaten zijn geen vergelijkende studies gevonden, maar enkel studies waarin de uitkomsten van cardiologische follow-up beschreven zijn. Deze studies geven een indicatie van de effecten die cardiologische follow-up zou kunnen hebben, maar door het ontbreken van een controlegroep kunnen hier geen concrete uitspraken over worden gedaan. Voor de uitkomstmaten identificatie van HCM, inzet van interventies, morbiditeit en mortaliteit zijn derhalve geen conclusies geformuleerd. Bij de interpretatie van de hierboven beschreven resultaten dient ermee rekening te worden gehouden dat niet alle resultaten goed te extrapoleren zijn naar de Nederlandse situatie en dat studies zeer heterogeen zijn door bijvoorbeeld variatie in inclusiecriteria, evaluatiestrategie, follow-up duur, et cetera.

 

Voor de uitkomstmaat psychologische belasting is sprake van ernstige imprecisie door de beperkte grootte van de studiepopulatie. Ook zijn er beperkingen in studie-opzet. Zo is er geen sprake van randomisatie, maar worden kinderen met een negatieve genetische uitslag vergeleken met kinderen met een positieve of onbekende genetische uitslag die daarvoor cardiologische follow-up ondergaan. Hierdoor is mogelijk sprake van confounding. De bewijskracht voor de conclusie voor deze uitkomstmaat wordt daarom ingeschat als zeer laag.

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht met de volgende zoekvraag:

Wat zijn de gevolgen (positieve en negatieve effecten) van cardiologische follow-up bij eerstegraads verwanten van patiënten met HCM?

 

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep achtte identificatie van HCM, inzet van interventies, mortaliteit, morbiditeit, kosten en psychologische belasting voor de besluitvorming cruciale uitkomstmaten.

 

Zoeken en selecteren (Methode)

In de database Medline (via OVID) is op 5 augustus 2019 met relevante zoektermen gezocht naar studies die de uitkomsten van cardiologische follow-up bij verwanten van HCM-patiënten rapporteren. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 436 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: Engelstalige, primaire studies die uitkomsten van cardiologische follow-up rapporteren bij eerstegraads verwanten van HCM patiënten. Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 62 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens 47 studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording) en 15 studies definitief geselecteerd.

 

De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten van geselecteerde studies zijn opgenomen in de evidencetabellen. Vanwege het gebrek aan vergelijkende studies heeft er geen beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) plaatsgevonden, behalve voor de studie van Jensen (2013). Deze is opgenomen in de risk of bias tabel.

  1. Christiaans, I., Lekanne dit Deprez, R. H., van Langen, I. M., & Wilde, A. A. (2009). Ventricular fibrillation in MYH7-related hypertrophic cardiomyopathy before onset of ventricular hypertrophy. Heart rhythm, 6(9), 1366–1369.
  2. Christiaans, I., van Langen, I. M., Birnie, E., Bonsel, G. J., Wilde, A. A., & Smets, E. M. (2009). Quality of life and psychological distress in hypertrophic cardiomyopathy mutation carriers: a cross-sectional cohort study. American journal of medical genetics. Part A, 149A(4), 602–612.
  3. Christiaans, I., Kok, T. M., van Langen, I. M., Birnie, E., Bonsel, G. J., Wilde, A. A., & Smets, E. M. (2010). Obtaining insurance after DNA diagnostics: a survey among hypertrophic cardiomyopathy mutation carriers. European journal of human genetics: EJHG, 18(2), 251–253.
  4. Fragola, P. V., Borzi, M., & Cannata, D. (1993). The spectrum of echocardiographic and electrocardiographic abnormalities in nonaffected relatives of patients with hypertrophic cardiomyopathy: a transverse and longitudinal study. Cardiology, 83(5-6), 289–297.
  5. Gray, B., Ingles, J., & Semsarian, C. (2011). Natural history of genotype positive-phenotype negative patients with hypertrophic cardiomyopathy. International journal of cardiology, 152(2), 258–259.
  6. Ho, C. Y. and Day, S. M. and Ashley, E. A. and Michels, M. and Pereira, A. C. and Jacoby, D. and Cirino, A. L. and Fox, J. C. and Lakdawala, N. K. and Ware, J. S. and Caleshu, C. A. and Helms, A. S. and Colan, S. D. and Girolami, F. and Cecchi, F. and Seidman, C. E. and Sajeev, G. and Signorovitch, J. and Green, E. M. and Olivotto, I. Genotype and Lifetime Burden of Disease in Hypertrophic Cardiomyopathy: Insights from the Sarcomeric Human Cardiomyopathy Registry (SHaRe) 2018
  7. Ingles, J., et al., Genetic testing for inherited heart diseases: longitudinal impact on health-related quality of life. Genet Med, 2012. 14(8): p. 749-752.
  8. Ingles, J., et al., A cost-effectiveness model of genetic testing for the evaluation of families with hypertrophic cardiomyopathy. Heart, 2012b. 98(8): p. 625-30.
  9. Jensen, M.K., et al., Penetrance of hypertrophic cardiomyopathy in children and adolescents: a 12-year follow-up study of clinical screening and predictive genetic testing. Circulation, 2013. 127(1): p. 48-54.
  10. Jensen, M. K., Havndrup, O., Christiansen, M., Andersen, P. S., Axelsson, A., Køber, L., & Bundgaard, H. (2015). Echocardiographic evaluation of pre-diagnostic development in young relatives genetically predisposed to hypertrophic cardiomyopathy. The international journal of cardiovascular imaging, 31(8), 1511–1518.
  11. Lafreniere-Roula, M., et al., Family screening for hypertrophic cardiomyopathy: Is it time to change practical guidelines? Eur Heart J, 2019.
  12. Maron, B.J., et al., Hypertrophic Cardiomyopathy in Children, Adolescents, and Young Adults Associated With Low Cardiovascular Mortality With Contemporary Management Strategies. Circulation, 2016. 133(1): p. 62-73.
  13. Maurizi, N., et al., Clinical Course and Significance of Hypertrophic Cardiomyopathy Without Left Ventricular Hypertrophy. Circulation, 2019. 139(6): p. 830-833.
  14. McTaggart, D. R., Ogden, K. J., & Marathe, J. A. (2017). A Long Term Follow-up Study of Carriers of Hypertrophic Cardiomyopathy Mutations. Heart, lung & circulation, 26(1), 18–24.
  15. Michels, M., Soliman, O. I., Phefferkorn, J., Hoedemaekers, Y. M., Kofflard, M. J., Dooijes, D., Majoor-Krakauer, D., & Ten Cate, F. J. (2009). Disease penetrance and risk stratification for sudden cardiac death in asymptomatic hypertrophic cardiomyopathy mutation carriers. European heart journal, 30(21), 2593–2598.
  16. Nannenberg, E.A., et al., Mortality risk of untreated myosin-binding protein C-related hypertrophic cardiomyopathy: insight into the natural history. J Am Coll Cardiol, 2011. 58(23): p. 2406-14.
  17. Norrish, G., et al., Yield of Clinical Screening for Hypertrophic Cardiomyopathy in Child First-Degree Relatives: Evidence for a Change in Paradigm. Circulation, 2019.
  18. Norrish, G., et al., Clinical presentation and survival of childhood hypertrophic cardiomyopathy: a retrospective study in United Kingdom. Eur Heart J, 2019b. 40(12): p. 986-993.
  19. Rickers, C., Wilke, N. M., Jerosch-Herold, M., Casey, S. A., Panse, P., Panse, N., Weil, J., Zenovich, A. G., & Maron, B. J. (2005). Utility of cardiac magnetic resonance imaging in the diagnosis of hypertrophic cardiomyopathy. Circulation, 112(6), 855–861.
  20. Smets, E.M., et al., Health-related quality of life of children with a positive carrier status for inherited cardiovascular diseases. Am J Med Genet A, 2008. 146A(6): p. 700-7.
  21. Spanaki, A., O'Curry, S., Winter-Beatty, J., Mead-Regan, S., Hawkins, K., English, J., Head, C., Ridout, D., Tome-Esteban, M. T., Elliott, P., & Kaski, J. P. (2016). Psychosocial adjustment and quality of life in children undergoing screening in a specialist paediatric hypertrophic cardiomyopathy clinic. Cardiology in the young, 26(5), 961–967.
  22. Tomašov, P., Minárik, M., Zemánek, D., Čadová, P., Homolová, S., Čurilka, K., Pěnička, M., Benešová, L., Belšánová, B., Gregor, P., & Veselka, J. (2014). Genetic testing in the management of relatives of patients with hypertrophic cardiomyopathy. Folia biologica, 60(1), 28–34.
  23. Valente, A. M., Lakdawala, N. K., Powell, A. J., Evans, S. P., Cirino, A. L., Orav, E. J., MacRae, C. A., Colan, S. D., & Ho, C. Y. (2013). Comparison of echocardiographic and cardiac magnetic resonance imaging in hypertrophic cardiomyopathy sarcomere mutation carriers without left ventricular hypertrophy. Circulation. Cardiovascular genetics, 6(3), 230–237.
  24. van Velzen HG, Schinkel AFL, Baart SJ, et al. Outcomes of Contemporary Family Screening in Hypertrophic Cardiomyopathy. Circulation. Genomic and Precision Medicine. 2018 Apr;11(4):e001896. DOI: 10.1161/circgen.117.001896.
  25. Vermeer, A.M.C., et al., Penetrance of Hypertrophic Cardiomyopathy in Children Who Are Mutation Positive. J Pediatr, 2017. 188: p. 91-95.

Evidence table for intervention studies (randomized controlled trials and non-randomized observational studies (cohort studies, case-control studies, case series))1

This table is also suitable for diagnostic studies (screening studies) that compare the effectiveness of two or more tests. This only applies if the test is included as part of a test-and-treat strategy - otherwise the evidence table for studies of diagnostic test accuracy should be used.

Research question: what are the consequences of clinical follow-up for relatives of HCM patients?

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics

Intervention (I)

Comparison / control (C) 3

Follow-up

Outcome measures and effect size

Comments

Follow-up for child relatives

Norrish, 2019

Type of study:

Retrospective cohort study

 

Country: UK

 

Funding and conflicts of interest:

(Partly) funded by the British Heart Foundatio, Max’s Foundation, Great Ormond Street Hospital Children’s Charity and the National Institute for Health Research Great Ormond Street Hospital

Biomedical Research Centre.

 

Drs Norrish and Kaski are supported by the British Heart Foundation. The other authors report no conflicts.

Inclusion criteria:

Children ≤18 years referred for family screening (1994-2017) after diagnosis of

HCM in a first-degree relative.

 

Exclusion criteria: children referred for investigation of symptoms, with a previous diagnosis of HCM, or with a family history of

nonsarcomeric HCM.

 

N total at baseline:

1198

 

age ± SD:

7.9 ± 4.7 years

 

Detailed clinical evaluation at baseline and

during follow-up (12–24 months during preadolescent years

and 6–12 months during adolescent years)

 

Echocardiographic measurements were made according to current guidelines

 

No control

 

 

Length of follow-up:

until patients were

transitioned to adult services (at 18 years of age) or the end of the study period.

 

median, 3.5 years; interquartile

range, 1.2–7

 

Loss-to-follow-up:

-

 

Genetic testing: 131/1198 (10,9%)

Pathogenic variant identified: 99/131 (75,6%)

 

Diagnosis of childhood HCM: 57/1198 (4.8%)

 

Age at diagnosis:

Median: 10 years (IQR 4-13)

<1 year: 6/57 (11%)

1-6 years: 15/57 (26%)

7-12 years: 20/57 (35%)

>12 years: 16/57 (28%)

 

Diagnosed at baseline:

32/57 (56%)

Diagnosed during follow-up: 25/57 (44%)

> 14/25 (56%) had abnormalities on a resting 12-lead ECG at baseline

> 3/25 (12%) had nondiagnostic

echocardiographic abnormalities (impaired diastolic function, incomplete systolic motion of the mitral

valve) at baseline.

 

Age at diagnosis

Diagnosed at baseline: median 6 years (IQR, 1–11.5)

Diagnosed during FU: median 12 years (IQR, 9–14)

P=0.02

 

Interventions

Medication: 18/57 (32%)

ICD: 14/57 (25%) (2 secondary indication)

Myectomy: 2/57 (3,5%)

ECG study: 4/57 (7%)

 

One patient progressed to end-stage HCM necessitating cardiac transplantation at 15 years of age.

 

Mortality

1/57 (1,8%)

> cerebrovascular accident at

24 years.

 

Morbidity

2/57 had resuscitated cardiac arrest (at 14 and 25 years)

1/57 had inappropriate ICD because of lead fracture

1/57 had infective endocarditis with ICD lead vegetations

2/57 had ICD lead replacement as a result of somatic growth.

Patients with a childhood diagnosis were more likely to have a family history of childhood HCM (32/57, 56%) compared to patients with no diagnosis (257/1141, 23%); P<0.001).

 

Lafreniere-Roula, 2019

Type of study:

Retrospective cohort study

 

Country:

Canada

 

Funding and conflicts of interest:

This work was supported by the Ted Rogers Centre for Heart Research

and the Heart and Stroke Foundation Chair funds (to S.M.).

 

No conflicts of interest were declared.

Inclusion criteria:

children who

underwent echocardiography prior to 18 years of age as part of family screening for primary HCM between 2000 and 2018.

 

Exclusion criteria:

Hypertrophic cardiomyopathy probands and families with secondary

HCM e.g. syndromic, neuromuscular, metabolic, or mitochondrial disease

 

N total at baseline:

524

 

age:

7.7 (3.7–12.0)

 

Relationship with proband:

First degree: 468 (89.7%)

Second degree: 47 (9.0%)

Third or fourth degree: 7 (1.3%)

Family Screening:

a clinic visit, electrocardiogram (ECG), echocardiogram, and

genetic counselling for the purpose of cascade genetic testing.

 

 

Length of follow-up:

Mean 3.2 year (range 0.0–6.4)

 

Loss-to-follow-up:

-

 

Genetic testing: 120/524 (22,9%)

Variant identified:

No: 28/120 (23.3%)

Pathogenic: 86/120 (71.7%)

VUS: 6/120 (5.0%)

 

Diagnosis of HCM: 80/524 (15,3%)

 

Age at diagnosis:

Median: 8.9 (4.7–13.4)

<10 yr: 42/80 (52.5%)

 

Diagnosed at baseline: 52/80 (65%)

Diagnosed during follow-up: 28/80 (35%)

 

Interventions:

ICD: 7/80 (8,75%) (all primary indication)

Myectomy: 5/80 (6,25%)

Heart transplant: 0

 

Mortality

3/80 (3,75%)

 

Morbidity

2/80 aborted sudden cardiac death

On multivariable Cox regression, male gender, family history of SCD/ICD, and P/LP variant in MYH7 or MYBPC3 in the child or family were associated with early onset HCM.

Family history of SCD prior to

25 years of age, symptoms at screening and presence of a P/LP MYH7 or MYBPC3 variant were associated with early occurrence of a Major Cardiac Event.

Vermeer, 2017

Type of study:

Prospective cohort study

 

Country:

The Netherlands

 

Funding and conflicts of interest:

NR

A.W. is member of the scientific advisory board of LilaNova. The other authors declare no conflicts of

interest.

Inclusion criteria:

All predictively tested children (<18 years of age at the time DNA diagnostics was performed) referred to our cardiogenetics outpatient clinic from 2001 until January 2016, with a putative pathogenic mutation.

 

Exclusion criteria:

Children with >1 putative pathogenic mutation (tested because of multiple mutations in the family; n = 3) or an additional (hereditary) cardiovascular disease were excluded.

 

N total at baseline:

119

 

age ± SD:

12.1 ± 3.4

 

Mutation:

MYBPC3: 95/119 (79.8%)

MYH7: 14/119 (11.8%)

TNNT2: 10/119 (8.4%)

After the genetic diagnosis, all children were advised to regularly undergo cardiac

evaluation, including at least an electrocardiogram and

echocardiogram.

-

Length of follow-up:

Mean 6.9 ± 3.8 years

 

Loss-to-follow-up:

24/119 (20,2%) had only 1 clinical evaluation. There were no differences between these and other children.

 

Diagnosis of HCM:

8/119 (6,7%)

 

Diagnosed at baseline: 5/119 (4,5%)

Mean age: 12.1 ± 1.7 years

 

Diagnosed during follow-up: 3/119 (2,5%)

Age: 16.3, 25.7, and 30.4 yr

 

Family history:

Positive: 14/119 (11,8%)

Positive in HCM pt: 1/5 (20%)

 

Interventions:

ICD: 1 (primary indication: extreme LVH)

Myectomy: 0

Heart transplant: 0

 

Mortality

0

 

Morbidity

aborted sudden cardiac death: 1

All positively tested children, so not necessarily first degree relatives.?

Jensen, 2013

Type of study:

Prospective cohort study

 

Country:

Denmark

 

Funding and conflicts of interest:

This study was supported by the Lundbeck foundation, Dagmar Marshalls Fond, the Heart Center’s Research

Council, and the A.P. Møller Foundation for the Advancement of

Medical Science.

 

No disclosures.

Inclusion criteria:

Probands and relatives <18 year who were included in the family screening program at the Unit for Inherited Heart Heart Diseases of the Heart Center (National University Hospital, Rigshospitalet, Copenhagen) from 1994 to 2001

 

Exclusion criteria:

-

 

N total at baseline:

4 probands and 66 relatives (from 26 families)

 

age ± SD:

11 ± 5 years (only relatives)

 

The first step in the screening process was clinical examination,

including ECG recording and echocardiography in probands and relatives.

 

The second step was genetic testing of the probands.

 

If a disease-causing gene mutation was identified in the proband, a selective genetic test for the identified mutation was offered to first-degree relatives. Relatives carrying a gene mutation and first-degree relatives from families without an identified gene mutation

were referred for routine follow-up after the initial screening process.

Noncarriers were reassured, and no further clinical follow-up was

offered.

 

The follow-up assessment included clinical, ECG, and echocardiographic evaluations, as well as questionnaire assessments of the longterm psychological impact of participation in the family screening program

-

Length of follow-up: 12 ± 1 years

 

Loss-to-follow-up:

-

 

In 15/26 families (58%), a

disease-causing sarcomere gene mutation was identified in the proband. Genetic testing was performed in 40/45 (89%) of their child relatives. 12/40 (30%) were gene positive. Resulting in 12 G+ and 26 G? being offered routine follow-up.

 

Diagnosis of HCM at inclusion:

2/38 (5%) (both children were from G+ families, but had not been tested themselves)

 

Diagnosis of HCM during FU:

 2/36 (6%) (both children were G+), one at age of 26 and one at age of 28.

 

1/2 (50%) children with HCM at inclusion did not fulfill the

diagnostic criteria for HCM at follow-up

 

Morbidity and mortality:
0

 

Psychological burden

G+ and G? relatives and healthy controls did not differ in anxiety, depression, type D

personality, or overall psychological impact of participation in the family screening program

 

Jensen, 2015

 

Same study population as Jensen, 2013

Type of study:

Prospective cohort study

 

Country:

Denmark

 

Funding and conflicts of interest:

This study was supported by the Lundbeck

foundation, Dagmar Marshalls Fond and The A.P. Møller Foundation for the Advancement of Medical

Science.

 

No conflicts of interest.

Inclusion criteria:

Children (<18 yr) included tot the family screening program as relatives to HCM patients.

 

Exclusion criteria:

-

 

N total at baseline:

66 (26 families)

 

age ± SD:

11 ± 5 years

 

The child relatives were

followed with routine clinical and echocardiography evaluation

 

 

Length of follow-up:

 12 ± 1 years

 

Loss-to-follow-up:

-

 

Gene positive:

12/38 (31,6%)

 

Diagnosed with HCM:

Gene +: 2/12 (16,7%) (both diagnosed during follow-up)

Gene ?: 1/26 (3,8%) (diagnosed at inclusion)

 

 

 

Relationship to proband not reported.

 

At inclusion there were no differences in echocardiographic chamber

dimensions, systolic or diastolic function between gen +, gen ? and gen – children.

 

During follow-up, carriers

(n = 8) developed lower left ventricular end-diastolic

dimension (LVEDd) compared to non-carriers (n = 23) (41 ± 4 versus. 46 ± 4 mm; p = 0.04) and a higher ratio of

early left ventricular filling velocity and early diastolic velocity of lateral mitral annulus (E/e’ 6 ± 1 versus. 5 ± 1;

p = 0.003).

 

No significant differences in LVEDd or E/e’ were found between relatives with unknown genetic status

and non-carriers.

Follow-up for child and adult relatives

Van Velzen, 2018

Type of study:

Retrospective cohort study

 

Country:

The Netherlands

 

Funding and conflicts of interest:

NR. No disclosures

Inclusion criteria:

Relatives (children and adults) from

unrelated probands with HCM who visited the cardiogenetic outpatient clinic of the Erasmus Medical Center for

screening purposes between 1985 and 2016. (results only for G + or G?)

 

Exclusion criteria:

Relatives who presented symptomatically and families

with HCM caused by Anderson-Fabry disease, Danon disease,

Noonan syndrome, or amyloidosis.

 

N total at baseline:

777

 

N undergoing genetic testing: 620 (80%)

 

N Gen -: 356 (57%)

 

N Gen ? or + and therefore undergoing cardiac evaluation: 421

 

age ± SD (of those undergoing follow-up):

 37 ± 18

 

Relationship te proband:

First degree: 334/421 (79%)

Second/third degree: 87/421 (21%)

Genetic counseling and testing was offered.

Cardiac evaluation included medical history, clinical examination, electrocardiography, and echocardiography.

 

 

Length of follow-up:

Follow-up data were obtained in July 2017.

 

Loss-to-follow-up:

Data were available

in 99% of cases and retrieved from the civil service

register, medical charts and GP.

 

Diagnosis of HCM at first evaluation: 126/421 (30%)

 

HCM was diagnosed in 98/264 (37%) of G+ and 28/157 (17%) without GT.

 

Age at HCM diagnosis

Mean: 44±16 (range, 1–75)

<12: 6/41 (15%)

Tm 18: 7/42 (17%)

 

Among G+ relatives, the HCM prevalence was higher

in nonfounder MYBPC3 mutation carriers than in Dutch founder MYBPC3 mutation carriers (49% versus 35%; P=0.04)

 

Predictors of HCM

Multivariate analysis demonstrates that G+

status (adjusted odds ratio, 4.23; 95% CI, 2.88–5.58;

P<0.001), male sex (adjusted odds ratio, 2.13; 95% CI,

1.51–2.76; P=0.02), proband age at diagnosis (adjusted

odds ratio, 0.98; 95% CI, 0.96–0.99; P=0.02), and age

at time of screening (adjusted odds ratio, 1.04; 95%

CI, 1.02–1.06; P<0.001) were independent predictors

of HCM diagnosis.

 

 

Outcomes for patient with HCM at baseline:

 

Relatives with HCM at baseline were followed for a median of 9 (IQR, 6–12) years.

 

Interventions:

ICD: 18/126 (14%) (12 primary indication)

Appropriate ICD shock: 1 (1%)

Cardiac transplant: 3/126 (2%)

Septal reduction therapy: 8/126 (6%)

 

Mortality

13/126 (10%) --> 7 by cardiac mortality

 

Morbidity

2/126 (2%) aborted sudden cardiac death

 

Outcomes for patient without HCM at baseline:

 

Relatives with HCM at baseline were followed for a median of 8 (IQR, 3–11) years.

 

Interventions:

ICD: 5/294 (2%) (all primary indication)

Appropriate ICD shock: 0

Cardiac transplant: 0

Septal reduction therapy: 0

 

Mortality

4/294 (1%) --> 1 by cardiac mortality

 

Morbidity

0

 

0 patients without HCM and without GT had any adverse outcomes

Not all relatives were first-degree

Fragola, 1993

Type of study:

Prospective cohort study

 

Country:

Italy

 

Funding and conflicts of interest:

NR

Inclusion criteria:

Relatives of unrelated patient with HCM

 

Exclusion criteria:

Death or disagree to participate

 

N total at baseline:

122 (14 second degree)

 

age ± SD:

34 ± 19 (range 1-77)

 

Relation to proband

First degree: 106/122 (86,9%)

Second degree: 14/122 (13,1%)

Long-term follow-up evaluation including physical evaluation, 12-lead ECG and M mode and 2-dimensional echocardiogram

 

 

Length of follow-up:

Mean 4,3 yr (range 2-7 yr)

 

Loss-to-follow-up:

6/122 subjects were found to have essential hypertension and were therefore excluded from consideration.

 

Only 44/122 relatives were re-examined at follow-up

Diagnosis of HCM at baseline:

12/116 HCM (all had ECG abnormalities)

14/116 probable HCM (7 had ECG abnormalities)

90/116 no HCM (20 had ECG abnormalities)

 

Diagnosis of HCM at follow-up:

2/44 HCM

1/44 probable HCM

All had (minor) abnormalities at ECG at baseline

 

Gray, 2011

Type of study:

 

Country:

Australia

 

Funding and conflicts of interest:

JI is the recipient of a University of Sydney Postgraduate Award,

and CS is the recipient of a National Health and Medical Research

Council (NHMRC) Practitioner Fellowship. The authors of this manuscript have certified that they comply with the Principles of Ethical

Publishing in the International Journal of Cardiology

Inclusion criteria:

Individuals who tested positive for a pathogenic gene mutation and without any evidence of hypertrophy on 2D echocardiography (i.e. G+P−) at their

first visit

 

Exclusion criteria:

-

 

N total at baseline:

32

 

age ± SD:

23±15 years (50% >18 yr)

 

Mutation

MYBPC3: 20 (63%)

MYH7: 6 (19%)

TNNI3: 4 (13%)

ACTN2: 2 (6%)

Data were recorded at first visit and patients were followed for a minimum of 12 months, either in the HCM Clinic, or by their referring cardiologist.

-

 

Length of follow-up:

Mean 4.1±2.8 years

 

Loss-to-follow-up:

-

 

Diagnosis of HCM:

1/32 (3,1%) (diagnosed during follow-up)

Age at diagnosis: 16 yr

 

 

Interventions:

ICD: 1 (primary indication)

 

Mortality

0

 

Morbidity

0

 

Relationship to proband not reported.

McTaggart, 2017

Type of study:

Prospective cohort study

 

Country:

Australia

 

Funding and conflicts of interest:

Funded by the Clifford Craig Medical

Research Trust.

 

No disclosures

Inclusion criteria:

Clinically unaffected mutation carriers (children and adults)

 

Exclusion criteria:

-

 

N total at baseline:

15 (3 families)

 

age (range):

 1-49

 

all participants underwent clinical examinations, electrocardiography and echocardiography. In addition, magnetic resonance imaging (MRI) studies were performed on 11 participants.

 

-

Length of follow-up:

Mean 18.4 years (range 10-20 years)

 

Loss-to-follow-up:

12/15 participated in repeat clinical screening during 2014. 2/15 provided clinical data at 10 years (in 2004) and 13

years (in 2007) after diagnosis, but were not available for

clinical screening in 2014; 1/15 was lost to follow-up

3/14 (21%) developed clinical features of HCM.

All were adults at time of inclusion.

 

All were identified by MRI (2 positive, 1 borderline) and only 1 also by echocardiography.

 

Relationship to proband not reported.

Maron, 2001

Type of study:

Prospective cohort study

 

Country:

VS

 

Funding and conflicts of interest:

This study was supported by

grants from the National Institutes of Health and Howard Hughes Medical

Foundation (to Drs. J.G. Seidman and Christine E. Seidman) and from the Paul G.

Allen Foundation (to Dr. Maron).

Inclusion criteria:

Closely related relatives (children and adults) of each proband from the Minneapolis Heart Institute genotyped to have

mutations in the MyBPC gene.

 

Exclusion criteria:

Died before investigation (n=28, 14 (50%) because of HCM

 

N total at baseline:

119 (7 families)

 

 

Cardiovascular examination before genotyping, including 12-lead electrocardiography and two-dimensional

echocardiography with Doppler imaging.

 

Serial echocardiograms in genetically affected family members with normal LV wall thicksness at initial cardiogram.

-

Length of follow-up:

3-6 yrs

 

Loss-to-follow-up:

7/12 who met agree for FU did not agree to have serial echocardiograms

 

MyBPC mutations positive:

61/119 (51%)

 

HCM at initial echocardiogram:

40/61 (66%)

Adults: 36/48 (75%)

Children: 4/13 (31%)

 

Identification of the

HCM phenotype increased with age and ranged from 31% (<20 yr) to 83% (>50 yr)

 

Outcomes of G+/F- relatives

In 5/12 (42%) G+/F- adults one or more ECG alterations were evident at baseline.

 

In 3/5 (60%) G+/F- adults with serial echocardiograms available, substantial increases in wall thickness of 6 to 7 mm were found

Closely related relatives not further specified

Tomasov, 2014

Type of study:

 

Country:

Czech Republic

 

Funding and conflicts of interest:

Supported by the project for conceptual development of research

organization (Ministry of Health, Czech Republic),

grants from the Internal Grant Agency,

Ministry of Health, Czech Republic and

from the Third Faculty of Medicine, Charles University in Prague,

Czech Republic.

 

COI NR

Inclusion criteria:

unrelated HCM patients of Caucasian origin examined

at our institutions between the dates September 2006 –

December 2007.

 

Exclusion criteria:

 

 

N total at baseline:

Relatives of 99 HCM patients

 

Genetic testing was performed in 52 relatives and cardial examination in 20 relatives.

 

age ± SD:

Not reported (children and adults)

In families with positive results of genetic testing, we suggested all the first-degree relatives to undergo genetic testing (apart from the usual clinical examination) as well.

 

Cardial examination included ECG and echocardiography

 

 

Length of follow-up:

No follow-up

 

Loss-to-follow-up:

-

 

Positive gene result of first-degree relatives of G+ probands:

18/52 (35%)

 

Phenotypic features of HCM on echocardiographic examination: 3/20 (15%) (all were G+. = 30% of G+ relatives)

 

Clinical parameters during follow-up were not significantly different between G+ and G- relatives (those with phenotypic features of HCM were excluded!), with the exception of the combined echocardiographic score proposed by Gandjbakhch et al.(2015): genotype positive versus. genotype negative 3.316 versus.

‑0.489, P = 0.01

Genetic testing of

one HCM proband allowed us to omit 2.45 (2 yr FU) – 5.15(5 yr FU) future cardiologic examinations of the relatives.

Valente, 2013

Type of study:

Retrospective cohort study

 

Country:

VS

 

Funding and conflicts of interest:

This work was supported by the National Heart, Lung, and Blood Institute at the National

Institutes of Health

 

No disclosures

Inclusion criteria:

subjects participating in ongoing research studies and

from patients receiving clinical care at Brigham and Women's Hospital and Boston Children's Hospital between 2006 and 2011. Inclusion criteria:

(1) confirmed to carry their family's pathogenic or likely pathogenic HCM-associated sarcomere

(2) did not have echocardiographic evidence of hypertrophy;

(3) had a CMR performed within 6 months of echo.

 

Exclusion criteria:

 

 

N total at baseline:

40 (27 families)

 

age ± SD:

21.7 ± 11.1 (range 5-40)

 

Echo, CMR, and

standard 12-lead ECGs were available on all participants. These studies were performed

either during participation in research studies or in the course of clinical family screening of

at-risk relatives.

 

In 85% echo and CMR were on the same day. Of 6 subjects who did not have both studies performed on the same day, the interval between studies

ranged from 1 to 174 days (median interval, 24.5 days), with the echo occurring first.

-

Length of follow-up:

Median 35 months (range 24,5 – 61,5)

 

Loss-to-follow-up:

10/40 (25%).

> 7 subjects completed baseline studies within the final year of the study period, and longitudinal evaluation is planned;

> 3 subjects declined further study.

 

 

ECHO

 

Diagnosis of HCM

No subjects had clinical features of HCM on echo

 

Quality

median overall echo

image quality score was 2 (good), and 4/40 (10%) had an overall image quality score of poor).

 

 

CMR

 

Diagnosis of HCM

3/40 (7.5%) mild, focal hypertrophy (measuring 13.1–13.9 mm)

1/40 (1,5%) borderline

LVH (MWT=12.6 mm).

 

Quality

The median overall CMR image quality score was 1 (excellent), and only 1/40 (2%) had

poor overall CMR image quality.

 

 

Diagnostic agreement

90%

Echo and CMR were performed on the same day for the 4 subjects with discordant echo and CMR findings. Mean difference of maximal LV wall thickness was 1.9±1.2 mm (range, 0.7–3.5 mm).

 

For 3/4 subjects with discordant findings, longitudinal FU was available. 1 showed clear progression to overt HCM. The other 2 did not demonstrate substantial change in LV wall thickness during 5 and 4 years of follow-up, respectively.

 

1/27 subjects with no clinical features of HCM at baseline eveloped overt HCM during a 2-year period.

Relationship to proband not reported.

Nannenberg, 2011

Type of study:

Retrospective cohort study

 

Country:

The Netherlands

 

Funding and conflicts of interest:

This study was supported by grants from the Interuniversity Cardiological Institute of the Netherlands, Zorg Onderzoek

Nederland Medische Wetenschappen (ZON-MW), and the Dutch Heart

Foundation.

 

Dr. Wilde is a member of the advisory board of PGxHealth LLC. All other authors have reported that they have no relationships

relevant to the contents of this paper to disclose

Inclusion criteria:

1) multigenerational pedigrees: Unrelated consecutive HCM patients (probands) with a truncating MYBPC3 mutation who were evaluated in the cardiogenetics/cardiovascular outpatient clinics in the University Hospitals in Amsterdam and Rotterdam between 1996 and 2009.

> Maternal and paternal ancestors of the

probands were traced throughout as many generations as possible and all first-degree relatives (50% carriers) of these persons were traced and data was collected.

2) small pedigrees: all first-degree relatives of 140 probands

referred to our University Hospitals.

 

Exclusion criteria:

Multigenerational pedigrees: probands, first-degree relatives of these probands, persons because of missing date of birth or

death, and persons who died before the age of 1 year

 

Small pedigrees: probands and relatives who died in

the first year

 

N total at baseline:

160 persons (92 males, 68 females) of 6 large

Pedigrees

 

958 (508

males, 450 females) persons of 140 small pedigrees

-

-

 

Length of follow-up:

-

Loss-to-follow-up:

-

 

Overall mortality (SMR (95% CI)):

 

Large pedigrees:

0.86 (0.72 - 1.03)

> 10 - 19 yr: 2.7 (1.2 - 5.2) (between the periods 1804 to 1904 and 1904 to 2002, the SMR for 10 – 19 yr was similar)

 

Small pedigree:

1.5 (95% CI 1.3 - 1.6)

 

10 - 19 years 2.5 (95% CI: 1.002 to 5.1))

20 - 29 years (2.9 (95% CI: 1.5 to 5.1))

30 - 39 years (3.8 (95% CI: 2.4 to 5.6))

50 - 59 years (1.9 (95% CI: 1.4 to 2.5))

 

Prognostic factors of mortality

 

Type of mutation

probability of carrying the c.2373dup mutation in the small families did not show differences in survival from carriers of other truncating MYBPC3 mutations

 

Gender

Females at risk of a MYBPC3 mutation had a better survival than males (log-rank test, p =0.001) (HR: 2.0 (95% CI: 1.5 to 2.6; p


 0.001))

 

 

Cause of death

cause of death in a subsample of small pedigrees <40 yr:

13/22 (59%) died because of SCD

1/22 died of an unknown cause.

SMR= ratio of observerd to expected nr of deaths

 

Expected nr of deaths was calculated by multiplying the total number of years lived

by the study population with the age- and sex-specific

mortality rates of the Dutch population for each calendar

period available at ‘Statistics Netherlands’

Follow-up for adult relatives

Michels, 2009

Type of study:

Prospective cohort study

 

Country:

The Netherlands

 

Funding and conflicts of interest:

NR

 

No conflict of interest declared

Inclusion criteria:

Asymptomatic family members (adult first-degree relatives of an index patient with a sarcomeric mutation) in whom a pathogenic HCM mutation was identified in 2007 and 2008.

 

Exclusion criteria:

-

 

N total at baseline:

76 (32 families)

 

age ± SD:

40 + 14 (range 16-79)

 

Gender

33M (43%) / 43 F (57%)

All HCM mutation carriers were referred for cardiac evaluation including medical history, clinical examination, electrocardiography (ECG), Doppler echocardiography, exercise testing, and 24 h Holter monitoring.

-

 

Length of follow-up:

-

 

Loss-to-follow-up:

-

 

Diagnosis of HCM:

31/76 (41%)

MYBPC3 carriers: 23/64 (35%)

MYH7 carriers: 6/10 (60%)

 

The mean age of those with HCM was not significantly

different from those without HCM. Men had a significantly higher risk for HCM than women (P=0.04).

 

Mutations in MYH7 were associated with an earlier age at onset of HCM than mutations in MYBPC3 in this

study (P=0.01).

 

echo versus ECG

HCM diagnosis based on echo & ECG: 16/31 (52%)

Only ECG: 12/31 (39%)

only echo: 3/31 (9%)

 

Risk of SCD

Syncope: 0

Non-sustained ventricular tachycardia: 3/76 (4%) (2 with HCM, 1 without)

Abnormal blood pressure response: 4/76 (5%) (3 with HCM, 1 without)

 

Family history

≥2 first-degree relatives who experienced SCD <40 yr: 0

1 first-degree relative that

experienced SCD <40 years: 4/76 (5%). (2 with HCM, 2 without)

Relative who died suddenly: 56/76 (74%)

 

Christiaans, 2009

Type of study:

Cross-sectional study

 

Country:

The Netherlands

 

Funding and conflicts of interest:

Grant sponsors: ZorgOnderzoek Nederland (ZonMw); The Netherlands Heart Foundation (NHS);

Inclusion criteria:

Asymptomatic relatives from HCM patients with a single pathogenic mutation undergoing DNA testing and being identified as HCM mutation carriers

Ng. Disclosure of their DNA test result had occurred at least 18 months ago.

Participants had to be Dutch

speaking and at least 16 years of age.

 

Exclusion criteria:

-

 

N total at baseline:

143

 

age ± SD:

46.8 16.1

 

DNA testing

 

Received cardiogenetic care was evaluated by questionnaires. Each counselee was sent a questionnaire, an explanatory letter, and a reply paid envelope. After 2 weeks a reminder was sent.

 

 

Length of follow-up:

-

 

Loss-to-follow-up:

-

 

 

Response rate: 123/143 (86%)

 

In 34/123 (27,6%) of mutation carriers a

clinical diagnosis of HCM could be made after DNA testing.

 

Experiences with DNA testing

Genetic counseling was valued positively and only 5/119 (4%) would rather not have known that they were a mutation carrier.

 

A majority received their DNA test result by mail (35%) or telephone(36%), and almost all were satisfied (102/107 (95%)).

 

Experiences with cardiac FU

Only 91/123 (74%) of carriers received regular cardiac follow-up. Reasons for not having regular follow-up most often mentioned were: ‘‘not having symptoms of the disease’’, ‘‘not necessary according to the cardiologist’’, and ‘‘cardiac tests showed no abnormalities’’. Mutation carriers receiving no follow-up were older (P < 0.001)

and more often female (P ¼ 0.035)

 

76/89 (85%) of mutation carriers having

regular follow-up were content with the frequency of these visits, on average once every 16 months.

 

In general communication with the cardiologists was valued as positive, patients obtain a sense of reassurance from their visists, disadvantages of visits were valued as low (especially by older

carriers, men and carriers with manifest HCM) and they do not experience much nervous anticipation.

Relationship to proband not reported.

 

Risk of bias table for intervention studies (observational: non-randomized clinical trials, cohort and case-control studies)

Research question: What are the consequences of clinical follow-up for relatives of HCM patients?

Study reference

 

 

(first author, year of publication)

Bias due to a non-representative or ill-defined sample of patients?1

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to insufficiently long, or incomplete follow-up, or differences in follow-up between treatment groups?2

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to ill-defined or inadequately measured outcome ?3

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate adjustment for all important prognostic factors?4

 

(unlikely/likely/unclear)

Jensen, 2013

likely

unlikely

unlikely

likely

  1. Failure to develop and apply appropriate eligibility criteria: a) case-control study: under- or over-matching in case-control studies; b) cohort study: selection of exposed and unexposed from different populations.
  2. Bias is likely if: the percentage of patients lost to follow-up is large; or differs between treatment groups; or the reasons for loss to follow-up differ between treatment groups; or length of follow-up differs between treatment groups or is too short. The risk of bias is unclear if: the number of patients lost to follow-up; or the reasons why, are not reported.
  3. Flawed measurement, or differences in measurement of outcome in treatment and control group; bias may also result from a lack of blinding of those assessing outcomes (detection or information bias). If a study has hard (objective) outcome measures, like death, blinding of outcome assessment is not necessary. If a study has “soft” (subjective) outcome measures, like the assessment of an X-ray, blinding of outcome assessment is necessary.
  4. Failure to adequately measure all known prognostic factors and/or failure to adequately adjust for these factors in multivariate statistical analysis.

 

Tabel Exclusie na het lezen van het volledige artikel

Auteur en jaartal

Redenen van exclusie

Ko 2018

Exclusie. De diagnose HCM wordt vastgesteld via enquête onder index patiënten die fenotype bij verwanten beschrijven. De werkgroep vindt dit te onbetrouwbaar.

van Velzen 2017

Full tekst beoordeeld. Denk toch exclusie. Betreft grotendeels indexptn en voor groep eerstegraads verwanten (alleen MYBPC3 mutatiedragers) worden weinig relevante resultaten gerapporteerd. Bij verwanten met HCM worden klinische verschijnselen vergeleken met probands. Andere vraagstelling.

Yu 2019

Exclusie. vergelijkt klinische bevindingen bij indexptn met verschillende DNA-varianten. Andere populatie

Miller 2019

Exclusie. indexptn, niet over familieleden. Andere populatie

Lorca 2019

Exclusie. indexptn, niet over familieleden. Andere populatie

Chen 2019

Exclusie. indexptn, niet over familieleden. Andere populatie

Brambatti 2019

Denk exclusie. over Danon Disease. Te specifiek? Wel over uitkomsten FU bij familieleden, wel alleen wanneer fen of gen +

Sedaghat-Hamedani 2018

Exclusie. Over HCM fenotypen bij verschillende genotypen. Andere vraagstelling en populatie

Zhang 2017

Exclusie. Over variaties in The titin gene (TTN) en symptomen. Andere vraagstelling

Weissler-Snir 2017

Exclusie. Over fenotypen bij MYH7 and MYBPC3. Andere vraagstelling

Thevenon 2017

Exclusie. Over symptomen by PRKAG2. Andere vraagstelling

Ingles 2017

Exclusie. Indexptn, gaat over symptomen bij non-familial HCM (geen voorgeschiedenis in fam en G-). Andere vraag en populatie

Ho 2017

Exclusie. Indexptn, vergelijking klinische bevindingen bij mutation carriers en non mutation carriers

Farhad 2017

Exclusie. Over LA structure and function bij mutatiedragers met of zonder klinisch HCM. Andere vraag

Chida 2017

Exclusie. Symptomen bij HCM ptn met verschillende DNA-varianten. Andere vraag en populatie

van Velzen 2016

Exclusie. Symptomen bij HCM ptn met G+ vergeleken met G-. Andere vraag en populatie

Peyrou 2016

Exclusie. Of bij G+F- Morphological and functional abnormalities kunnen worden gevonden met echocardiography. Andere vraagstelling

Jhang 2016

Exclusie. Klinische cardiale bevindingen bij ptn met RASopathies en associatie met gen profiel. Andere vraag

Garcia-Honrubia 2016

Exclusie. Klinische bevindingen bij ptn met nonsarcomeric genes

Favalli 2016

Exclusie. Over screening naar Anderson-Fabry Disease. Andere vraagstelling

Barison 2016

Exclusie. Betreft een case report

Terauchi 2015

Exclusie. Verschillen tussen geslacht in klinische verschijnselen bij MYBPC3 mutatiedragers. Andere vraagstelling

Olivotto 2015

Exclusie. Geen primaire studie, niet systematische review

Mogensen 2015

Exclusie. SR naar Fenotypen bij cTnI; TNNI3 DNA-varianten. Andere vraagstelling

Calore 2015

Exclusie. Klinische uitkomsten MYBPC3 DNA-variant bij indexptn. Andere vraag

Prendiville 2014

Exclusie. Cardiale morfology in Noonan ptn. Andere vraag

Colquitt 2014

Exclusie. Cardiale morfology in Noonan ptn. Andere vraag

Yiu 2012

Exclusie. Gaat om hartafwijkingen bij G+/F+, G+/F- en controls. Zegt niets over uitkomsten van follow-up. Andere vraag.

Pasquale 2012

Exclusie. Populatie voor grootste deel probands. Resultaten zijn niet voor reltives afzonderlijk weergegeven.

Page 2012

Exclusie. Kijkt naar verschijnselen bij mensen met MYBPC3 DNA-variant en relatie met leeftijd en geslacht. Zowel probands als relatives, resultaten voor relatives afzonderlijk zeer beperkt weergegeven. Daarnaast wordt ECG gebruikt voor stellen HCM diagnose. Dit is onjuist.

Maron 2012

Exclusie. Rapporteert over ptn met HCM die >90 jaar werden. Andere vraag en populatie

Hamang 2012

Exclusie. Over psychologische belasting, maar verkeerde vergelijking (G+F+ versus. G+/F-. Zegt niets over belasting van screening bij relatives tav geen screening/FU

Christiaans 2010

Exclusie. Over verzekeren na DNA-diagnostiek. Niet over psychologische gevolgen FU. Meer relevant voor counseling. Artikel meegenomen bij uv1b

van Langen 2004

geen primaire studie. Onderdeel van thesis.

Havndrup 2003

Exclusie. Bekijkt of MYH7 onderscheiden kunnen worden op basis van klinische verschijnselen. Andere vraag

Ho 2018

Exclusie. Uitkomsten voor grote groep HCM patiënten, niet alleen verwanten, en relatie met leeftijd v diagnose en type DNA-variant. Andere vraag

Fourey 2017

Exclusie. Over klinische verschijnselen/uitkomsten bij pat met 2 mutaties versus 1 mutatie. Andere vraag.

Elliot 2014

Geen primaire studie, dus niet voor literatuuranalyse.

Subasic 2013

Exclusie. Over psychologische belasting doen van DNA-diagnostiek. Niet over impact klinische FU. Geen vergelijking met niet doen van DNA-diagnostiek. Zegt voor ons niet veel.

Miller 2013

Exclusie. Zegt iets over uptake van family screening (genetisch en klinisch) in USA, maar niet over redenen hiervoor. Daarom weinig zeggend voor ons.

Lopes 2013

Exclusie. Gaat om genotype fenotype associaties bij ptn met HCM. Niet om FU bij verwanten. Andere vraagstelling

Ingles 2013

Exclusie. Gaat om psychologische belasting van hebben HCM of aanwezigheid DNA-variant voor HCM, maar niet om belasting van follow-up. Daarom voor ons niet relevant

Bratt 2012

Exclusie. Gaat om psychologische belasting van diagnose HCM na familiescreening, maar niet om belasting van follow-up. Daarom voor ons niet relevant. Artikel ook meegenomen bij counseling UV1b

Kaski 2009

Exclusie. Onderzoekt voorkomen van sarcomere protein gene mutations in kinderen met HCM. Andere vraagstelling

Christiaans 2009

Exclusie. Gaat om psychologische belasting van HCM mutatiedragers, maar niet om belasting van follow-up. Daarom voor ons niet relevant. Artikel ook meegenomen bij counseling UV1b

Smets 2008

Exclusie. Gaat om psychologische belasting van kind mutatiedragers, maar niet om belasting van follow-up. Daarom voor ons niet relevant.

Brito 2008

Exclusie. Gaat om genotype fenotype associaties bij ptn met familair en niet-familiair HCM. Niet om FU bij verwanten. Andere vraagstelling

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld  : 24-09-2021

Laatst geautoriseerd  : 24-09-2021

Belangrijkste wijzigingen ten opzichte van vorige versie: Belangrijkste wijzigingen zijn de omvang van het DNA-onderzoek en adviezen over de voorwaarden om genetisch onderzoek aan te kunnen vragen.

 

Module[1]

Regiehouder(s)[2]

Jaar van autorisatie

Eerstvolgende beoordeling actualiteit richtlijn[3]

Frequentie van beoordeling op actualiteit[4]

Wie houdt er toezicht op actualiteit[5]

Relevante factoren voor wijzigingen in aanbeveling[6]

Uitslag DNA-diagnostiek naar HCM: consequenties en beleid voor verwanten

VKGN & NVVC

2021

2026

3 jaar

VKGN & NVVC

 


[1] Naam van de module

[2] Regiehouder van de module (deze kan verschillen per module en kan ook verdeeld zijn over meerdere regiehouders)

[3] Maximaal na vijf jaar

[4] (half)Jaarlijks, eens in twee jaar, eens in vijf jaar

[5] regievoerende vereniging, gedeelde regievoerende verenigingen, of (multidisciplinaire) werkgroep die in stand blijft

[6] Lopend onderzoek, wijzigingen in vergoeding/organisatie, beschikbaarheid nieuwe middelen

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Vereniging Klinische Genetica Nederland
Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Vereniging voor Cardiologie
  • Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
  • Vereniging Klinische Genetica Nederland
  • Vereniging Klinisch Genetische Laboratoriumdiagnostiek
  • Patiëntenfederatie Nederland
  • Harteraad

Algemene gegevens

De ontwikkeling van deze richtlijnmodules werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). Patiëntenparticipatie bij deze richtlijn werd medegefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Patiënten Consumenten (SKPC) binnen het programma KIDZ. De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodule.

Doel en doelgroep

Doel

De gereviseerde multidisciplinaire richtlijn genetische diagnostiek en erfelijkheidsadvisering bij Hypertrofische Cardiomyopathie (HCM) beoogt de gewenste uitvoering van genetische diagnostiek en erfelijkheidsadvisering bij HCM in Nederland te beschrijven.

 

Doelgroep

Deze richtlijn is geschreven voor alle leden van de beroepsgroepen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met HCM. Primair is de richtlijn bedoeld voor HCM-patiënten en hun verwanten en voor klinisch genetici, genetisch consulenten, verpleegkundig specialisten, physician assistants, cardiologen en kindercardiologen, laboratoriumspecialisten en psychosociaal medewerkers klinische genetica en hen die in opleiding zijn tot een van deze functies. Ook huisartsen, kinderartsen, neurologen en andere medisch specialisten kunnen kennis nemen van deze richtlijn wanneer zij patiënten met (een aanleg voor) HCM onder behandeling hebben.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodule is in 2018 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante die betrokken zijn bij genetische diagnostiek en erfelijkheidsadvisering bij HCM.

 

Met betrekking tot het onderwerp Prenatale diagnostiek (PND) en Preïmplantatie genetische test (PGT) heeft de werkgroep dr. Y.H.J.M. Arens (klinisch geneticus) geconsulteerd.

 

Werkgroep

  • Dr. P.A. van der Zwaag, klinisch geneticus, UMCG (Groningen), VKGN (voorzitter)
  • Dr. R.A. Oldenburg, klinisch geneticus, Erasmus MC (Rotterdam), VKGN
  • Dr. A.F. Baas, klinisch geneticus, UMCU (Utrecht) VKGN
  • C.L.M. Marcelis, klinisch geneticus, Radboudumc (Nijmegen), VKGN
  • Dr. R.F. Veldkamp, cardioloog, Haaglanden Medisch Centrum (Den Haag), NVVC (tot juli 2019)
  • Dr. T. Germans, cardioloog, Noordwest Ziekenhuisgroep (Alkmaar), NVVC (vanaf oktober 2019)
  • Dr. M. Michels, cardioloog, Erasmus MC (Rotterdam), NVVC
  • Dr. J.A.E. Kammeraad, kinderarts-kindercardioloog, Erasmus MC-Sophia Kinderziekenhuis (Rotterdam), NVK
  • Dr. D. Dooijes, lab. specialist klinische genetica, UMCU (Utrecht), VKGL
  • Dr. R.H. Lekanne Deprez, lab. specialist klinische genetica, Amsterdam UMC, locatie Meibergdreef (Amsterdam), VKGL
  • P.J. Gundlach, verpleegkundig specialist, Erasmus MC (Rotterdam), VKGN, namens de werkgroep PVG
  • M. van Sinttruije, Harteraad

 

Met ondersteuning van

  • K. Venhorst, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • N.L. van der Zwaluw, senior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten

Belangenverklaringen

De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.

 

Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten. Met uitzondering van de vertegenwoordiger van het patiëntenperspectief zijn alle werkgroepleden werkzaam bij een afdeling (klinische) genetica of (kinder)cardiologie van een universitair medisch centrum en in die hoedanigheid zijn zij betrokken bij de uitwerking van deze richtlijn in de praktijk.

 

Werkgroeplid

Functie

Nevenfuncties

Gemelde belangen

Ondernomen actie

Lekanne Deprez

Laboratorium Specialist Klinische Genetica (en opleider)
Afdeling Klinische Genetica, Amsterdam UMC, locatie AMC

Geen

 

Geen

Veldkamp

Cardioloog, Haaglanden Medisch Centrum

Geen

 

Geen

Zwaag van der (voorzitter)

Klinisch Geneticus, Afdeling Genetica, UMCG

Onbezoldigd penningmeester van de VKGN (vacatiegelden, uitbetaald aan werkgever)

 

Geen

Gundlach

Verpleegkundig specialist, Erasmus MC, cardio- en oncogenetica

-Lid beroepenveldcommissie Master Advanced Nursing Practice, Hogeschool Rotterdam

-Assessor Master Advanced Nursing Practice, Hogeschool Rotterdam

- VKGN werkgroep verpleegkundig specialist / physician assistant / genetic counselor klinische genetica

Onbetaald

Geen

Geen

Oldenburg

Klinisch Geneticus, Afdeling Klinische Genetica, Erasmus MC

Geen

 

Geen

Marcelis

Klinisch geneticus, Radboudumc Nijmegen

Geen

 

Geen

Baas

Klinisch geneticus Afdeling Klinische Genetica, UMCU

Secretaris bestuur werkgroep Erfelijke hartziekte VKGN (onbetaald)

Associate editer Netherlands Heart Journal (onbetaald)

sept. 2019:

deelname Adviesraad Optimalisatie van diagnostiek en doorverwijzing bij HCM Sanofi genzyme.

 

Gencor. 20k.

Sanofi genzyme.

Geen

Michels

Cardioloog ErasmusMC

Bestuurslid NVVC met portefeuille kwaliteit en opleiding (vacatiegelden uitbetaald aan afdeling)

 

Geen

Sinttruije

Geen

Vrijwilliger Harteraad (onbetaald)

 

Penningmeester Stichting Cardiomyopathie Onderzoek Nederland

 

Geen

Kammeraad

Kindercardioloog, Erasmus MC- Sophia Kinderziekenhuis

Geen

PI van SET-ICD studie

 

Geen

Dooijes

Laboratorium Specialist Klinische Genetica, UMCU

Geen

 

Geen

Germans

Cardioloog 0,8 FTE Medisch Specialisten Noordwest te Noordwest Ziekenhuisgroep Alkmaar,

Cardioloog 0,2 FTE Amsterdam UMC, locatie VUmc te Amsterdam

Geen

2019 presentatie op Noord-Hollands hartfalen symposium, financieel ondersteund door Novartis

Geen

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door het uitnodigen van Harteraad en Patiëntenfederatie Nederland (PFN) voor de Invitational conference. Daarnaast is Harteraad uitgenodigd om zitting te nemen in de werkgroep. De verkregen input is meegenomen bij het opstellen van de uitgangsvragen en bij het opstellen van de overwegingen. Tevens is bij het uitvoeren van de systematische literatuuranalyses rekening gehouden met patiëntrelevante uitkomsten, zoals de (psycho)sociale gevolgen van genetische diagnostiek bij HCM. Ten slotte is de conceptrichtlijn voor commentaar voorgelegd aan Harteraad en Patiëntenfederatie Nederland (PFN).

Methode ontwikkeling

Evidence based

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijnmodule is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010).

 

Knelpuntenanalyse en uitgangsvragen

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerde de werkgroep de knelpunten in de zorg met betrekking tot genetische diagnostiek en erfelijkheidsadvisering bij HCM. Diverse partijen werden uitgenodigd om hierover mee te denken in de vorm van een Invitational conference. Vanwege het beperkte aantal aanmeldingen heeft de werkgroep besloten om de Invitational conference te annuleren en de geïnteresseerden schriftelijk om input te vragen. Hierop werd geen reactie ontvangen.

 

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroep concept-uitgangsvragen opgesteld en definitief vastgesteld.

 

Uitkomstmaten

Na het opstellen van een zoekvraag behorende bij de uitgangsvraag inventariseerde de werkgroep welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken.

 

Methode literatuursamenvatting

Een uitgebreide beschrijving van de strategie voor zoeken en selecteren van literatuur en de beoordeling van de risk-of-bias van de individuele studies is te vinden onder ‘Zoeken en selecteren’ onder Onderbouwing. De beoordeling van de kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt hieronder toegelicht.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/). De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding).

 

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).

 

GRADE

Definitie

Hoog

  • er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt;
  • het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Redelijk

  • er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt;
  • het is mogelijk dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Laag

  • er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt;
  • er is een reële kans dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Zeer laag

  • er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt;
  • de literatuurconclusie is zeer onzeker.

 

Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).

 

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals aanvullende argumenten uit bijvoorbeeld de biomechanica of fysiologie, waarden en voorkeuren van patiënten, kosten (middelenbeslag), aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Deze aspecten zijn systematisch vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’ en kunnen (mede) gebaseerd zijn op expert opinion. Hierbij is gebruik gemaakt van een gestructureerd format gebaseerd op het evidence-to-decision framework van de internationale GRADE Working Group (Alonso-Coello, 2016a; Alonso-Coello, 2016b). Dit evidence-to-decision framework is een integraal onderdeel van de GRADE-methodiek.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. De werkgroep heeft bij elke aanbeveling opgenomen hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling zijn gekomen.

 

In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.

 

Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers

 

Sterke aanbeveling

Zwakke (conditionele) aanbeveling

Voor patiënten

De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet.

Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet.

Voor behandelaars

De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen.

Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren.

Voor beleidsmakers

De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid.

Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen.

 

Organisatie van zorg

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijnmodule is expliciet aandacht geweest voor de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, mankracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van deze specifieke uitgangsvraag zijn genoemd bij de overwegingen.

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijnmodule wordt aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren worden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren wordt de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn wordt aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en Harteraad voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

 

Literatuur

Agoritsas T, Merglen A, Heen AF, Kristiansen A, Neumann I, Brito JP, Brignardello-Petersen R, Alexander PE, Rind DM, Vandvik PO, Guyatt GH. UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ Open. 2017 Nov 16;7(11):e018593. doi: 10.1136/bmjopen-2017-018593. PubMed PMID: 29150475; PubMed Central PMCID: PMC5701989.

Alonso-Coello P, Schünemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Rada G, Rosenbaum S, Morelli A, Guyatt GH, Oxman AD; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ. 2016 Jun 28;353:i2016. doi: 10.1136/bmj.i2016. PubMed PMID: 27353417.

Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089. doi: 10.1136/bmj.i2089. PubMed PMID: 27365494.

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, Burgers JS, Cluzeau F, Feder G, Fervers B, Graham ID, Grimshaw J, Hanna SE, Littlejohns P, Makarski J, Zitzelsberger L; AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010 Dec 14;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348; PubMed Central PMCID: PMC3001530.

Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, Treweek S, Mustafa RA, Iorio A, Alper BS, Meerpohl JJ, Murad MH, Ansari MT, Katikireddi SV, Östlund P, Tranæus S, Christensen R, Gartlehner G, Brozek J, Izcovich A, Schünemann H, Guyatt G. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13. doi: 10.1016/j.jclinepi.2017.05.006. Epub 2017 May 18. PubMed PMID: 28529184; PubMed Central PMCID: PMC6542664.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. https://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/richtlijnontwikkeling.html

Neumann I, Santesso N, Akl EA, Rind DM, Vandvik PO, Alonso-Coello P, Agoritsas T, Mustafa RA, Alexander PE, Schünemann H, Guyatt GH. A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. J Clin Epidemiol. 2016 Apr;72:45-55. doi: 10.1016/j.jclinepi.2015.11.017. Epub 2016 Jan 6. Review. PubMed PMID: 26772609.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Schünemann HJ, Oxman AD, Brozek J, Glasziou P, Jaeschke R, Vist GE, Williams JW Jr, Kunz R, Craig J, Montori VM, Bossuyt P, Guyatt GH; GRADE Working Group. Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ. 2008 May 17;336(7653):1106-10. doi: 10.1136/bmj.39500.677199.AE. Erratum in: BMJ. 2008 May 24;336(7654). doi: 10.1136/bmj.a139.

Schünemann, A Holger J (corrected to Schünemann, Holger J). PubMed PMID: 18483053; PubMed Central PMCID: PMC2386626.

Wessels M, Hielkema L, van der Weijden T. How to identify existing literature on patients' knowledge, views, and values: the development of a validated search filter. J Med Libr Assoc. 2016 Oct;104(4):320-324. PubMed PMID: 27822157; PubMed Central PMCID: PMC5079497.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.