Behandeling van een hypertensief spoedgeval

Beoordeeld: 25-03-2021

Uitgangsvraag

Hoe dient een hypertensief spoedgeval te worden behandeld?

De uitgangsvraag omvat de volgende deelvragen:

Welke streefwaarden dienen bij de behandeling van een hypertensief spoedgeval te worden aangehouden? Binnen welke tijd moet welke bloeddruk bereikt zijn?
Welk iv-antihypertensivum heeft de voorkeur?
Wat is het beleid bij verschillende hypertensieve spoedgevallen?

Aanbeveling

Behandel patiënten met een hypertensief spoedgeval naar type orgaanschade conform de in tabel 2 en 3 gesuggereerde middelen, doseringen en streefwaarden.

Overwegingen

Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs

Er zijn geen studies gevonden die verschillende streefwaarden bij de behandeling van een hypertensief spoedgeval hebben vergeleken.

De behandeling van verschillende klinische uitingsvormen van een hypertensief spoedgeval verschillen in 1) snelheid waarmee met de behandeling moet worden gestart en 2) streefwaarde voor de bloeddruk ten opzichte van het uitgangsniveau en 3) voorkeur van bloeddrukverlagende medicatie. De bewijslast voor verschillen in snelheid van behandelingen bereikte streefwaarden en medicatievoorkeur bij de verschillende ziektebeelden berust meestal op klinische observaties en op parallelgroepstudies met (belangrijke) intermediaire uitkomsten. Er zijn geen grote trials waarin streefwaarden zijn vergeleken op verschillen in cardiovasculaire eindpunten. De behandeling van een hypertensief spoedgeval naar klinische uitingsvorm is samengevat in tabel 1 (zie tab onderbouwing en samenvatting literatuur).

Op basis van de geïncludeerde studies lijken zowel labetalol als nicardipine effectief in het bereiken van een snelle verlaging van de bloeddruk bij patiënten met een ernstige hypertensie. Dit gegeven komt overeen met de veelal gunstige ervaringen in de klinische praktijk. Verschillen in effectiviteit op langere termijn en op de veiligheid tussen deze 2 middelen konden door met name het beperkte aantal patiënten in de studies en door de beperkte follow-up duur niet beoordeeld worden. De effecten van het relatief nieuwe middel clevidipine ten opzichte van nicardipine en labetalol konden op basis van deze studies niet vergeleken worden. Gegevens over de effectiviteit van clevidipine berusten met name op enkele studies bij postoperatieve cardiochirurgische patiënten met acute hypertensie (Merry, 2014; Aronson, 2008), dan wel retrospectieve of ongecontroleerde studies bij kleine groepen patiënten met ernstige hypertensie bij een CVA (Allison, 2017; Graffagninco, 2013), acuut hartfalen (Peacock, 2010) en acute aortadissectie (Ulici, 2017). Gezien het werkingsmechanisme en het farmacokinetisch profiel van clevidipine kan dit middel een alternatief zijn voor de in Nederland veel toegepaste middelen. Gerandomiseerde studies op dit gebied met langere follow-up duur zijn wenselijk.

De bewijskracht wat betreft de effectiviteit van de verschillende middelen is laag. Dit wordt veroorzaakt door het relatief kleine aantal patiënten in de beschikbare gerandomiseerde studies. Verder is het uitvoeren van placebo gecontroleerde studies bij de patiëntengroep met een hypertensief spoedgeval vanuit ethisch perspectief onmogelijk. Op basis van de aanwezige literatuur is geen uitspraak te doen over verschillen in bijwerkingen tussen de verschillende middelen. Er is op dit gebied sprake van een kennislacune. Hieronder volgt per type spoedgeval het advies van de werkgroep met betrekking tot de snelheid van bloeddrukverlaging, streefwaarde en voorkeur van bloedverlagende medicijn.

Hypertensief spoedgeval met retinopathie, microangiopathie en/of nierinsufficiëntie

Bij patiënten met een hypertensief spoedgeval met retinopathie, eventueel in combinatie met microangiopathie of nierinsufficiëntie is de consensus om de gemiddelde arteriële bloeddruk binnen enkele uren te verlagen met 20 tot 25% om verdere progressie van acute orgaanschade te voorkomen.

Voor patiënten die een hypertensief spoedgeval met retinopathie hebben kunnen zowel labetalol als nitroprusside gebruikt worden om de bloeddruk acuut te verlagen (Ahearn, 1974; Wilson, 1983). Hoewel niet specifiek getest bij patiënten met een hypertensief spoedgeval en retinopathie, is nicardipine een veilig alternatief gebleken bij patiënten met ernstige hypertensie (diastolische bloeddruk >120 mmHg) (Wallin, 1988) een hypertensief spoedgeval met acuut longoedeem (Yang, 2004) en in de acute fase van een hersenbloeding (Suri, 2009; Anderson, 2013), terwijl bloeddrukverlaging met urapidil effectief is gebleken bij patiënten met acuut coronair syndroom of linkerventrikelfalen met longoedeem. Labetalol heeft in vergelijking met nitroprusside als voordeel dat de cerebrale bloedstroom voor een bepaalde bloeddrukdaling in vergelijking met nitroprusside behouden blijft (Immink, 2008). Het voordeel van labetalol is bovendien dat de kans op plotselinge ongecontroleerde bloeddrukdalingen kleiner is. Anderzijds zal, vanwege de lange halfwaardetijd, het staken van labetalol bij te grote bloeddrukdalingen minder snel leiden tot herstel van de bloeddruk. Ongewenste bloeddrukdalingen kunnen in dat geval worden opgevangen met intraveneuze volume-expansie. Bij patiënten met nierfunctiestoornissen is er een verhoogd risico op thiocyanaattoxiciteit bij langduriger gebruik (> 24 tot 48 uur) van nitroprusside. Vanwege de effecten op de cerebrale bloeddoorstroming en de potentiële risico’s van nitroprusside heeft nitroprusside volgens de werkgroep niet de voorkeur, maar wordt labetalol bij de initiële behandeling van een hypertensief spoedgeval met retinopathie geadviseerd.

Hypertensieve encefalopathie

Bij patiënten met hypertensieve encefalopathie moet onmiddellijk worden gestart met antihypertensieve therapie met als doel de gemiddelde bloeddruk binnen één uur met 20-25% van de uitgangswaarde te verlagen teneinde verdere en mogelijk irreversibele neurologische schade te voorkomen (Ledingham, 1979; Chester, 1978). Voor de behandeling van hypertensieve encefalopathie is labetalol het geneesmiddel van keuze (Wilson, 1983; Immink, 2008). Labetalol zorgt ervoor dat, in vergelijking met nitroprusside, de bloedstroom naar de hersenen relatief behouden blijft (Immink, 2008). Naast bloeddrukverlaging dienen mogelijk uitlokkende factoren zoals cytotoxische (i.e. cyclosporine, tacrolimus) of anti-angiogene therapie (bevacizumab) te worden weggenomen. Behandeling met anticonvulsieve therapie is geïndiceerd in het geval van een (doorgemaakt) tonisch-clonisch insult en helpt om de bloeddruk verder te verlagen (Delanty, 1998). In geval van (verdere) verslechtering van de neurologische toestand tijdens bloeddrukverlaging dient een herseninfarct of -bloeding te worden overwogen. In geval van een herseninfarct kan verdere verlaging van de bloeddruk de neurologische uitkomst mogelijk nadelig beïnvloeden (zie aldaar). Andere oorzaken van neurologische verslechtering tijdens bloeddrukverlaging zijn cerebrale hypoperfusie (door excessieve bloeddrukverlaging), nitroprussidetoxiciteit (cyanide-intoxicatie) en obstructiehydrocefalus of herniatie als gevolg van progressief cerebraal oedeem (Verrees 2003, Adamson 2005). Bij deze search is geen literatuur naar voren gekomen met betrekking tot gebruik van nicardipine bij hypertensieve encefalopathie. Aanbevelingen hierover berusten dan ook op ' expert opinion'.

Acuut Coronair Syndroom (ACS)

Voor de behandeling van hypertensie bij patiënten met ACS wordt nitroglycerine intraveneus geadviseerd (Collet 2020, Ibanez 2017). Daarnaast dient aanvullende behandeling met (orale) bètablokkers dient te worden overwogen om de werkbelasting van het hart te verminderen (Roffi, 2016). Bij patiënten met vasospastische angina pectoris worden dihydropiridine calciumantagonisten geadviseerd zoals verapamil (Collet 2020). Voor de verdere behandeling wordt verwezen naar de ESC richtlijn behandeling van ACS in patiënten met en zonder ST-segment afwijkingen (Collet 2020, Ibanez 2017).

Acuut hypertensief hartfalen met longoedeem

Bij patiënten met een hypertensief spoedgeval en acuut linkerventrikelfalen met longoedeem is het advies de bloeddruk zo snel mogelijk met 25% van de gemiddelde arteriële druk (MAP) te verlagen of, indien dit eerder wordt bereikt, een waarde <140 mmHg systolisch na te streven (Ponikowski P 2016, Mebazaa 2008). Hierbij gaat de voorkeur uit naar nitroglycerine intraveneus, waarbij meestal een dosis >200 µg/min nodig is om het gewenste bloeddrukverlagende effect te verkrijgen. Voor de verdere behandeling van acuut hypertensief hartfalen met pulmonaal oedeem, waaronder de indicatie voor niet-invasieve beademing in de vorm van CPAP of BiPAP wordt verwezen naar de ESC richtlijn (Ponikowksi P 2016).

Acuut herseninfarct of -bloeding

Voor deze groep patiënten wordt naar de richtlijn Herseninfarct en hersenbloeding verwezen.

Acute dissectie van de aorta

Voor patiënten met een hypertensief spoedgeval bij een acute aortadissectie is de consensus dat onmiddellijke, verlaging van de bloeddruk is geïndiceerd naar de laagst tolereerbare bloeddrukwaarden (systolische bloeddruk 100-110mmHg) om progressie van de dissectie en aortaruptuur te voorkomen (Kitiyakara, 1998). Belangrijk is dat hierbij de hartfrequentie niet toeneemt teneinde een gunstige druk-tijdsverhouding (dp/dt) te handhaven. Esmolol met nitroprusside zijn de geneesmiddelen van keuze vanwege hun snelle werking en korte halfwaardetijd (O’Connor, 1995), maar metoprolol is ook een alternatief (Hoshino, 1987). Belangrijke variaties in de bloeddruk kunnen op deze manier snel worden opgevangen. Bij een harde contra-indicatie voor bètablokkers kan als alternatief voor esmolol worden gekozen voor verapamil. Een goed alternatief voor de combinatie esmolol en nitroprusside is labetalol (Ram, 2009). Van de intraveneuze calciumblokkers heeft clevidipine de snelste werking. Clevidipine lijkt even effectief in vergelijking met nitroprusside in het behalen van de streefwaarde. Vanwege de langzamere werking zijn zowel labetalol als nicardipine minder geschikt voor het verlagen van de bloeddruk. Als labetalol wordt gebruikt, is het aan te bevelen deze toe te dienen als bolusinjectie om sneller de streefwaarde te bereiken. Intraveneuze vulling dient bij een aortadissectie zoveel mogelijk te worden vermeden wegens toename van de wandspanning en alleen te worden gebruikt voor behandeling van hypovolemische shock.

Adrenerge crisis

Bij patiënten met een hypertensief spoedgeval door adrenerge overstimulatie in het kader van een feochromocytoom of door autonome hyperreactiviteit (bijvoorbeeld clonidineonttrekking, hoge dwarslaesie) is behandeling met fentolamine, een competitieve alfablokker, de behandeling van keuze. Bètablokkers zijn alleen geïndiceerd indien er sprake is van tachycardie en alfablokkade reeds gegeven is. Voor de perioperatieve behandeling van feochromocytoom zijn naast fentolamine, nitroprusside en urapidil effectief en veilig gebleken (Boutros, 1990; Verner, 1974; Tauzin-Fin, 2004). Labetalol wordt ook geadviseerd, maar lijkt minder geschikt vanwege de associatie met hypertensieve episoden tijdens de perioperatieve behandeling van het feochromocytoom (Briggs, 1978; Sheaves, 1995). Voor de behandeling van autonome hyperreactiviteit in het kader van een amfetamine-intoxicatie (bijvoorbeeld cocaïne, speed, MDMA, 4FA) is een benzodiazepine het middel van keuze vanwege het anxiolytische en bloeddrukverlagende effect. Bij persisterende ernstige hypertensie kan aanvullende behandeling met fentolamine worden overwogen (Hollander, 2008). Als er sprake is van cocaïnegeïnduceerde coronair ischemie wordt behandeling met nitroglycerine aanbevolen. Zowel nitroglycerine als verapamil lijken, in tegenstelling tot labetalol (Boehrer, 1993), de cocaïne geïnduceerde coronaire vasoconstrictie te kunnen verminderen (Brogan, 1991; Negus, 1994).

Hypertensief spoedgeval in de zwangerschap/pre-eclampsie

Voor deze groep patiënten verwijzen we naar de NVOG richtlijn Hypertensieve aandoeningen in de Zwangerschap.

Tabel 2 Behandeling hypertensieve spoedgevallen

Klinische presentatie	Tijdlijn en streefwaarde	1^ste keus	Alternatief
Hypertensief spoedgeval met retinopathie	Enkele uren, MAP -25%	Labetalol	Nicardipine Urapidil Nitroprusside
Hypertensieve encefalopathie	Onmiddellijk, MAP -25%	Labetalol Nicardipine	Nitroprusside
Acuut herseninfarct en bloeddruk ≥220/120 mmHg en geen indicatie tot trombolyse*	1 uur, MAP -15%	Labetalol Nicardipine	Nitroprusside
Acuut herseninfarct met indicatie voor trombolyse en bloeddruk ≥185/110 mmHg (indien bloeddrukverlaging gewenst)*	1 uur, MAP -15%	Labetalol Nicardipine	Nitroprusside
Acute hersenbloeding <6 uur onset en SBD ≥150 mmHg*	Onmiddellijk, SBD 140 mmHg	Nicardipine Labetalol
Acute hersenbloeding >6 uur onset en SBD ≥180 mmHg*	In een aantal uur, SBD 140 mmHg	Nicardipine Labetalol
Acuut coronair syndroom	Onmiddellijk, SBD <140 mmHg	Nitroglycerine in combinatie met orale bèta-blokkade
Acuut hypertensief hartfalen met longoedeem	Onmiddellijk, MAP -25% of SBD <140 mmHg indien dit eerder wordt bereikt	Nitroglycerine (en Non-Invasieve Ventilatie)	Nitroprusside
Acute aortadissectie/ruptuur	Onmiddellijk, SBD 100-110 mmHg EN hartslag 60/min	Esmolol OF Metoprolol EN Clevidipine OF Nitroprusside	Labetalol Esmolol OF Metoprolol EN Nicardipine

* Conform de aanbevelingen uit de richtlijn Herseninfarct en hersenbloeding

Waarden en voorkeuren van patiënten (en eventueel hun verzorgers)

Uit de focusgroep is vanuit patiënten geen duidelijke voorkeur naar voren gekomen. De artsen wegen de mogelijke bijwerkingen mee in het voorschrijven van medicatie.

Kosten (middelenbeslag)

Bij het verschijnen van deze richtlijn rust er nog een patent op clevidipine, hetgeen maakt dat de prijs hoger ligt dan andere intraveneuze antihypertensiva. Deze afweging kan worden meegenomen in een lokaal protocol.

Tabel 3 Intraveneuze geneesmiddelen voor de behandeling van hypertensieve spoedgevallen

Geneesmiddel	Begin werking	Duur werking	Dosering	Contra-indicaties	Bijwerkingen
Esmolol	1 tot 2 min	10-30 min	0,5-1 mg/kg als bolus; 50-300 mcg/kg/min als continu infuus	2^de of 3^de graads AV blok, systolisch hart falen, astma bronchiale. bradycardie	Bradycardie
Metoprolol	1 tot 2 min	5-8 uur	15 mg iv, meestal gegeven als 5 mg iv, met herhaling na 5 min	2^de of 3^de graads AV blok, systolisch hart falen, astma bronchiale. bradycardie	Bradycardie
Labetalol	5 tot 10 min	3-6 uur	0,25-0,5 mg/kg; 2-4 mg/min tot streefwaarde is bereikt, daarna 5-20 mg/uur	2^de of 3^de graads AV blok, systolisch hart falen, astma bronchiale. bradycardie	Bronchoconstrictie
Clevidipine	2 tot 3 min	5-15 min	2 mg/h, iedere 2 min verhogen met 2 mg/h tot streefwaarde bereikt		Hoofdpijn, reflex-tachycardie
Nicardipine	5 tot 15 min	30-40 min	5-15 mg/h als continu infuus, startdosis 5 mg/uur, iedere 15-30 min met 2,5 mg verhogen tot streefwaarde bereikt, daarna 3 mg/uur	Leverfalen	Hoofdpijn, reflex-tachycardie
Nitroglycerine	1 tot 5 min	3-5 min	5-200 mcg/min, iedere 5 min verhogen met 5 mcg/min		Hoofdpijn, reflex tachycardie
Nitroprusside	Onmiddellijk	1-2 min	0,3-5 mcg/kg/min, iedere 5 min verhogen met 0,5 mcg/kg/min tot streefwaarde bereikt	Lever/nierfalen (relatief)	Cyanide intoxicatie
Urapidil	3 tot 5 min	4-6 uur	12,5-25 mg als bolus injectie; 5-40 mg/uur als continu infuus
Fentolamine	1 tot 2 min	10-30 min	1-5 mg als bolus, evt. herhalen na 15 min OF 6-40 mg/uur als continu infuus		Tachyaritmieen , pijn op de borst

Onderbouwing

Achtergrond

Indien er bij een patiënt wordt vastgesteld dat er sprake is van een hypertensief spoedgeval, is het belangrijkste doel van behandeling het voorkómen van progressie, verdere schade aan de verschillende organen en overlijden (Suneja, 2017). Bij een hypertensief spoedgeval wordt geadviseerd zo snel mogelijk (aortadissectie, myocardinfarct of astma cardiale) tot enkele uren (ernstige hypertensie met retinopathie) de bloeddruk te verlagen. De beoogde mate waarin de bloeddruk wordt verlaagd, is niet voor elk hypertensief spoedgeval hetzelfde. Zo wordt bij patiënten met een hypertensief spoedgeval met retinopathie of encefalopathie geadviseerd om, vanwege stoornissen in de cerebrale autoregulatie, de gemiddelde bloeddruk in de eerste fase met niet meer dan 20 tot 25% te laten dalen (Strandgaard 1973). Het in korte tijd verlagen van de gemiddelde bloeddruk met > 50% van de uitgangswaarde is geassocieerd met een verhoogd risico van een herseninfarct en overlijden (Ledingham, 1979; Haas, 1983; Mak, 2004). Bij patiënten met een acute aortadissectie is een onmiddellijke verlaging van de bloeddruk tot < 110 mmHg systolisch aangewezen, (Chobanian, 2003) terwijl bij patiënten met een herseninfarct terughoudendheid is geboden met het verlagen van de bloeddruk (Adams, 2007; Broderick, 2007). In geval van meerdere typen orgaanschade is de meest bedreigende vorm leidend voor behandeling. Om een snelle en gecontroleerde bloeddruk mogelijk te maken, worden bij voorkeur intraveneuze middelen gebruikt. Dit impliceert dat een patiënt met een hypertensief spoedgeval dient te worden behandeld op een afdeling waar intensieve hemodynamische bewaking (een intensivecare- of mediumcare-afdeling, dan wel een hartbewakingsafdeling, stroke-unit of obstetrische highcareafdeling) mogelijk is. Als stabilisatie van de bloeddruk heeft plaatsgevonden met behulp van een intraveneus toegediend middel, kan worden gestart met orale medicatie, terwijl de intraveneuze behandeling wordt afgebouwd. Wordt bij patiënten met een hypertensief spoedgeval met retinopathie of encefalopathie de bloeddrukdaling zonder nadelige cerebrale of cardiale verschijnselen getolereerd, dan kan in de daaropvolgende periode van 24 tot 48 uur de bloeddruk geleidelijk worden verlaagd richting normale bloeddrukwaarden. Het gebruik van intraveneus toegediende antihypertensiva op een gewone verpleegafdeling wordt afgeraden in verband met onvoldoende mogelijkheden om het bewustzijn en de circulatie te monitoren.

Een geschikt antihypertensivum voor een hypertensief spoedgeval is snelwerkend en heeft een voorspelbaar en titreerbaar bloeddrukverlagend effect. Ook kunnen het type hypertensieve orgaanschade en het bijwerkingenprofiel bepalend zijn in de keuze voor een middel (van den Born, 2019). Het bewijs van de effectiviteit van de verschillende middelen is grotendeels gebaseerd op kleine vergelijkende studies van beperkte kwaliteit (Perez, 2008). In de praktijk wordt veel gebruik gemaakt van labetalol, nicardipine, nitroprusside en nitroglycerine. Clevidipine, een kortwerkende calciumantagonist, is sinds de vorige richtlijn nu ook in Nederland verkrijgbaar. In een registratiestudie in 25 ziekenhuizen in de Verenigde Staten van 1588 patiënten die waren opgenomen in verband met acute ernstige hypertensie, bleek 94% te zijn behandeld met intraveneuze therapie. In 47% van de gevallen was de therapie gestart binnen 1 uur na opname. 36% van de patiënten werd behandeld met 1 middel, 37% met 2 middelen en de rest met minstens 3 antihypertensiva. Labetalol bleek het middel dat het meest werd ingezet als initiële therapie (Katz, 2009). Het ooit gangbare middel nitroprusside wordt, hoewel het zeer effectief is in het bereiken van een snelle bloeddrukdaling, steeds minder gebruikt vanwege het risico op cyanide- en thiocyanaattoxiciteit bij hoge dosis of langdurig gebruik.

De vraag is of er wetenschappelijk bewijs is voor het maken van een keuze voor een specifiek parenteraal antihypertensivum bij patiënten met een hypertensief spoedgeval.

Conclusies

PICO-1

Bloeddruk (ΔMAP of systolisch), morbiditeit van hart- en vaatziekten (binnen 30 dagen), mortaliteit (binnen 30 dagen) en ernstige orgaanschade

GRADE

Aangezien er geen gegevens over bloeddruk, morbiditeit van hart- en vaatziekten, mortaliteit of ernstige orgaanschade waren gerapporteerd, was het niet mogelijk een conclusie te trekken over de gewenste bloeddrukstreefwaarden bij patiënten met een hypertensief spoedgeval.

PICO-2

Bloeddruk

Laag

GRADE

Behandeling met nicardipine, labetalol, nitroprusside of urapidil leidt mogelijk tot dezelfde daling in systolische bloeddruk bij patiënten met een hypertensief spoedgeval.

Bronnen: (Peacock, 2011, Hirschl, 1997)

Bijwerkingen - vergelijking nicardipine en labetalol

GRADE

Vanwege het verschil in gebruikte medicatie is het niet mogelijk een conclusie te trekken welke medicatie een lager risico op bijwerkingen heeft.

Bronnen: (Peacock, 2014; Peacock, 2011)

Bijwerkingen - vergelijking nitroprusside en urapidil

Laag

GRADE

Behandeling met nitroprusside leidt mogelijk tot een hogere kans op hypotensie bij patiënten met een hypertensief spoedgeval vergeleken met urapidil.

Bronnen: (Hirschl, 1997)

Morbiditeit van hart- en vaatziekten (binnen 30 dagen), mortaliteit (binnen 30 dagen) en ernstige orgaanschade

GRADE

Aangezien er geen gegevens over morbiditeit van hart- en vaatziekten, mortaliteit of ernstige orgaanschade waren gerapporteerd, was het niet mogelijk een conclusie te trekken over het gewenste medicament voor iv-behandeling bij patiënten met hypertensief spoedgeval.

Samenvatting literatuur

PICO-1

Geen van de studies voldeden aan de selectiecriteria.

PICO-2 Beschrijving studies

Peacock (2014) onderzocht de effectiviteit en veiligheid van vroege behandeling met clevidipine of behandeling volgens standaard beleid (iv antihypertensivum) op de SEH (van 13 centra) bij patiënten die zich presenteerden met hoge bloeddruk en acuut hartfalen (PRONTO studie). Geïncludeerde personen waren ouder dan 18 jaar en hadden een systolische bloeddruk ≥ 160 mmHg voor behandeling. Na randomisatie documenteerde de behandelend arts het behandeldoel voor de bloeddruk om minimaal 15% daling in de systolische bloeddruk te bereiken. De dosering van clevidipine werd door de behandelend arts bepaald. De aanbevolen dosering was 2,0 mg/h om mee te starten en deze na drie minuten te verdubbelen tot een maximum van 32,0 mg/h of tot het behandeldoel was bereikt. Standaard beleid waarmee vergeleken werd, was het lokale beleid op de desbetreffende SEH. In totaal kregen 51 patiënten clevidipine, 53 patiënten werden volgens standaard beleid behandeld, waarvan het merendeel (n=30) nitroglycerine kreeg. De gemiddeld leeftijd was 61 jaar oud en meer dan 50% was vrouw. Peacock (2014) beschreef twee populaties, een zogenoemde safety-populatie en een populatie met bevestigd acuut hartfalen. Niet alle patiënten uit de safety-populatie voldeden aan de definitie voor acuut hartfalen. De groep die wel voldeed, vormde de populatie met bevestigd acuut hartfalen. Aangezien de definitie van hartfalen pas na randomisatie werd getoetst, worden alleen de gegevens van de safety-populatie meegenomen.

Peacock (2011) vergeleek de veiligheid en effectiviteit van nicardipine en labetalol bij de behandeling van acute hypertensie (bloeddruk hoger dan 180 mmHg op twee afzonderlijke metingen met een tussenpoos van 10 minuten) in de CLUE-trial. In deze trial, werden patiënten naar nicardipine of labetalol gerandomiseerd. Patiënten ouder dan 18 jaar met een systolische bloeddruk van 180 mmHg of hoger werden geïncludeerd. Labetalol werd gestart met een intraveneuze bolus van 20 mg met de mogelijkheid om elke 15 minuten de dosis te herhalen tot een maximale cumulatieve dosering van 300 mg per dag. Nicardipine werd met een intraveneus infuus met 5 mg/h gestart met een titratie van 2,5 mg/h elke 15 minuten tot een maximum van 15 mg/h. De gemiddelde leeftijd van 52 jaar en 53% was vrouw.

Hirschl (1997) voerde een gerandomiseerde, gecontroleerde trial uit om de veiligheid en effectiviteit van nitroprusside te vergeleken met urapidil in patiënten met een hypertensief spoedgeval. Een hypertensief spoedgeval werd gedefinieerd als een systolische bloeddruk boven 200 mmHg en/of een diastolische bloeddruk boven 110 mmHg met bewijs voor eindorgaanschade, i.e. hypertensieve encefalopathie, beroerte, acuut hartfalen, angina pectoris of aorta dissectie. In totaal kregen 35 patiënten nitroprusside (via continu infuus) en 46 patiënten urapidil (via een intraveneuze bolus). De gemiddelde leeftijd was 60 jaar en 48% was man.

PICO-2 Resultaten

1. Bloeddruk

Peacock (2014) heeft alleen de uitkomst bloeddruk voor de populatie met bevestigd hartfalen gerapporteerd. Peacock (2011) rapporteerde de bloeddruk in medianen en Hirschl (1997) in gemiddelden. De resultaten zijn in tabel 1 weergegeven.

Tabel 1 Overzicht van resultaten per studie

Auteur, jaar	Medicament	Aantal	Baseline	Gedurende studie	Doel bereikt
			Systolische bloeddruk, mmHg*		N (%)
Peacock, 2011	Nicardipine	110	212 (33)	165 (27,5)	- (92%)
	Labetalol	116	210 (25)	168 (28)	- (83%)
Hirschl, 1997	Nitroprusside	35	211 (14)	150 (16)	34 (97%)
	Urapidil	46	215 (12)	163 (16)	41 (89%)
			Diastolische bloeddruk, mmHg*
Peacock, 2011	Nicardipine	110	112 (21)	-
	Labetalol	116	118 (22)	-
Hirschl, 1997	Nitroprusside	35	109 (14)	76 (12)
	Urapidil	46	107 (16)	85 (11)

*Mediaan (IQR), behalve Hirschl (1997): gemiddelden met SD

Peacock (2011) rapporteerde de resultaten op de systolische bloeddruk. Vanwege het verschil in gerapporteerde effectmaat was het niet mogelijk om de resultaten te poolen. Op basis van de resultaten uit tabel 1 is te concluderen dat alle onderzochte medicamenten de systolische bloeddruk doen dalen; echter, het is niet mogelijk een conclusie te trekken over welk medicament effectiever is.

Hirschl (1997) rapporteerde tevens dat het merendeel van de patiënten het primaire eindpunt van een bloeddruk lager dan 180/95 mmHg na 90 minuten behaalde.

2. Bijwerkingen/complicaties (hypotensie)

Peacock (2014) rapporteerde dat 24% van de patiënten die clevidipine kregen een bijwerking hadden versus 19% uit de controlegroep. Als het gaat om bijwerkingen gerelateerd aan het medicijn, ging het om 5 (10%) uit de clevidipinegroep versus 7 (13%) uit de controlegroep. De 7 patiënten uit de controlegroep hadden allen last van hoofdpijn vergeleken met een patiënt uit de clevidipinegroep.

Peacock (2011) rapporteerden dat er bijna geen bijwerkingen voorkwamen die gerelateerd waren aan het gebruik van de onderzochte medicamenten. Alleen een patiënt die nicardipine gebruikte, had verhoogde cardiale markers. Daarnaast hadden patiënten die labetalol kregen, een langzamere hartslag. Echter, de behandeling hoefde niet te worden gestopt vanwege bradycardie.

Hirschl (1997) rapporteerde majeure en mineure bijwerkingen per groep. In de nitroprussidegroep kregen 7 (20%) patiënten een majeure bijwerking, allen hypotensie, in vergelijking met 1 (2%) patiënt uit de urapidilgroep. In de urapidilgroep kreeg ook een andere patiënt een majeure bijwerking, in dit geval bradycardie. Qua mineure bijwerkingen kreeg een patiënt uit de nitroprussidegroep een bijwerking (flushing) versus 3 (7%) uit de urapidilgroep (2 orthostatische disregulatie en 1 vertigo).

Overige uitkomstmaten

Geen van de geïncludeerde studies rapporteerden data over morbiditeit van hart- en vaatziekten (binnen 30 dagen), mortaliteit (binnen 30 dagen) en ernstige orgaanschade.

PICO-2 Bewijskracht van de literatuur

Bloeddruk: De bewijskracht voor de uitkomstmaat bloeddruk is met twee niveaus verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (risk of bias; onduidelijkheden over randomisatie en allocatieprocedure, blindering en uitkomstrapportage) en het geringe aantal patiënten (imprecisie).

Voor bijwerkingen wordt de beoordeling per vergelijking gemaakt:

Bijwerkingen vergelijking nicardipine versus labetalol: Vanwege het verschil in gebruikte medicamenten is het niet mogelijk een conclusies te trekken welk medicament een hoger risico op bijwerkingen heeft.

Bijwerkingen vergelijking nitroprusside versus urapidil: De bewijskracht voor de uitkomstmaat bijwerkingen is met twee niveaus verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (risk of bias; onduidelijkheden over randomisatie en allocatieprocedure, blindering en uitkomstrapportage) en het geringe aantal patiënten (imprecisie).

Morbiditeit van hart- en vaatziekten, mortaliteit of ernstige orgaanschade: Vanwege het ontbreken van gegevens over de genoemde uitkomstmaten is het niet mogelijk om de bewijskracht te graderen.

Zoeken en selecteren

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvragen:

Wat zijn de (on)gunstige effecten van streefwaarde A versus B bij personen met hypertensie en een indicatie voor iv-behandeling?

P: personen met ernstige hypertensie en een indicatie voor iv-behandeling;

I: streefwaarde A in gemiddelde arteriele bloeddruk (MAP) of systolisch bij iv-behandeling;

C: streefwaarde B in MAP of systolisch bij iv-behandeling;

O: bloeddruk (ΔMAP of systolisch), morbiditeit door hart- en vaatziekten (binnen 30 dagen), mortaliteit (binnen 30 dagen), ernstige blijvende orgaanschade.

Wat zijn de (on)gunstige effecten van iv-behandeling middel x versus middel y bij personen met ernstige hypertensie op SEH/IC en een indicatie voor iv-behandeling?

P: personen met ernstige hypertensie op SEH/IC en een indicatie voor iv-behandeling;

I: iv-behandeling middel X (nicardipine, labetalol, nitroglycerine, nitroprusside, fentolamine, esmolol);

C: iv-behandeling middel Y;

O: bloeddruk, morbiditeit door hart- en vaatziekten (binnen 30 dagen), mortaliteit (binnen 30 dagen), ernstige orgaanschade, bijwerkingen/complicatie (hypotensie).

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep achtte het bereiken van een streefbloeddruk binnen 1 uur na start van de behandeling, het percentage patiënten dat binnen 1 uur de streefbloeddruk bereikt, de afwezigheid van ongecontroleerde bloeddrukdalingen, mortaliteit en het optreden van cardiovasculaire morbiditeit binnen 30 dagen voor de besluitvorming cruciale uitkomstmaten;

Per uitkomstmaat:

De werkgroep definieerde het bereiken van een streefbloeddruk van 180/110 mmHg binnen 1 uur als een klinisch relevant verschil.

De werkgroep definieerde een ongecontroleerde bloeddrukdaling als een ongewenste daling van de systolische bloeddruk > 50% van de uitgangswaarde.

PICO-1 Zoeken en selecteren (Methode)

In de databases Medline (via OVID) en Embase (via Embase.com) is op 12 september 2019 met relevante zoektermen gezocht naar systematische reviews van gerandomiseerde, gecontroleerde trials als ook naar gerandomiseerde, gecontroleerde trials. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 92 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria:

Systematische review met een gedocumenteerde zoekactie, evidencetabellen van geïncludeerde studies en risk-of-biasbeoordeling van de studies.
Gerandomiseerde, gecontroleerde trials van patiënten met een indicatie voor IV waarbij een vergelijking werd gemaakt tussen verschillende streefwaardes.

De volgende aandoeningen kwamen in aanmerking:

retinopathie;
trombotische microangiopathie;
acute nierinsufficiëntie;
hypertensieve encefalopathie;
aortadissectie

Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 30 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens 30 studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording) en geen studies definitief geselecteerd.

PICO-1 Resultaten

Geen van de onderzoeken werd opgenomen in de literatuuranalyse.

PICO-2 Zoeken en selecteren (Methode)

In de databases Medline (via OVID) en Embase (via Embase.com) is op 15 juli 2019 met relevante zoektermen vanaf 2009 gezocht naar systematische reviews, gerandomiseerde trials en observationele studies. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 113 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria:

Systematische review met gedocumenteerde zoekactie (gezocht in tenminste twee databases), evidencetabellen en risk-of-biasbeoordeling.
Gerandomiseerde trials en observationele studies van personen (van Europese afkomst) met ernstige hypertensie en een indicatie voor iv-behandeling, waarbij verschillende middelen onderling werden vergeleken.
Voor observationele studies: correctie voor confounding.

Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 29 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens 26 studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording) en 3 studies definitief geselecteerd.

PICO-2 Resultaten

Drie onderzoeken zijn opgenomen in de literatuuranalyse. De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidencetabellen. De beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) is opgenomen in de risk-of-biastabellen. Van de literatuur beschreven in de oude richtlijn (hypertensieve crisis, 2011) kwam een gerandomiseerde, gecontroleerde trial in aanmerking (Hirschl, 1997). Deze trial is ook beschreven in de samenvatting literatuur.

Referenties

Adams, H., Adams, R., Del Zoppo, G., & Goldstein, L. B. (2005). Guidelines for the early management of patients with ischemic stroke: 2005 guidelines update a scientific statement from the Stroke Council of the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke, 36(4), 916-923.
Adamson, D. C., Dimitrov, D. F., & Bronec, P. R. (2005). Upward transtentorial herniation, hydrocephalus, and cerebellar edema in hypertensive encephalopathy: case report and literature review. The neurologist, 11(3), 171-175.
Ahearn, D. J., & Grim, C. E. (1974). Treatment of malignant hypertension with sodium nitroprusside. Archives of internal medicine, 133(2), 187-191.
Allison, T. A., Bowman, S., Gulbis, B., Hartman, H., Schepcoff, S., & Lee, K. (2019). Comparison of clevidipine and nicardipine for acute blood pressure reduction in patients with stroke. Journal of intensive care medicine, 34(11-12), 990-995.
Aronson, S., Dyke, C. M., Stierer, K. A., Levy, J. H., Cheung, A. T., Lumb, P. D., ... & Newman, M. F. (2008). The ECLIPSE trials: comparative studies of clevidipine to nitroglycerin, sodium nitroprusside, and nicardipine for acute hypertension treatment in cardiac surgery patients. Anesthesia & Analgesia, 107(4), 1110-1121.
Bertolissi, M., De, A. M., & Giordano, F. (1998). Comparison of intravenous nifedipine and sodium nitroprusside for treatment of acute hypertension after cardiac surgery. Minerva anestesiologica, 64(7-8), 321-328.
Boehrer, J. D., Moliterno, D. J., Willard, J. E., Hillis, L. D., & Lange, R. A. (1993). Influence of labetalol on cocaine-induced coronary vasoconstriction in humans. The American journal of medicine, 94(6), 608 -610.
Boutros, A. R., Bravo, E. L., Zanettin, G., & Straffon, R. A. (1990). Perioperative management of 63 patients with pheochromocytoma. Cleve Clin J Med, 57(7), 613-7.
Briggs, R. S., Birtwell, A. J., & Pohl, J. E. (1978). Hypertensive response to labetalol in phaeochromocytoma. Lancet (London, England), 1(8072), 1045-1046.
Broderick, J., Connolly, S., Feldmann, E., Hanley, D., Kase, C., Krieger, D., ... & Zuccarello, M. (2007). REPRINT: guidelines for the management of spontaneous intracerebral hemorrhage in adults: 2007 update: a guideline from the American heart association/American stroke association stroke council, high blood pressure research council, and the quality of care and outcomes in research interdisciplinary working group: the American academy of neurology affirms the value of this guideline as an educational tool for neurologists. Circulation, 116(16), e391-e413.
Brogan, W. C., Lange, R. A., Kim, A. S., Moliterno, D. J., & Hillis, L. D. (1991). Alleviation of cocaine-induced coronary vasoconstriction by nitroglycerin. Journal of the American College of Cardiology, 18(2), 581-586.
Chester, E. M., Agamanolis, D. P., Banker, B. Q., & Victor, M. (1978). Hypertensive encephalopathy: a clinicopathologic study of 20 cases. Neurology, 28(9), 928-928.
Chobanian, A. V., Bakris, G. L., Black, H. R., Cushman, W. C., Green, L. A., Izzo Jr, J. L., ... & Roccella, E. J. (2003). The seventh report of the joint national committee on prevention, detection, evaluation, and treatment of high blood pressure: the JNC 7 report. Jama, 289(19), 2560-2571.
Collet, J. P., Thiele H, Barbato E, Barthelemy O, Bauersachs J, Bhatt DL, ….& Siontis GCM. (2020). ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation. European Heart Journal. 2020. In Press
Cottrell, J. E., Casthely, P., Brodie, J. D., Patel, K., Klein, A., & Turndorf, H. (1978). Prevention of nitroprusside-induced cyanide toxicity with hydroxocobalamin. New England Journal of Medicine, 298(15), 809-811.
Cruise, C. J., Skrobik, Y., Webster, R. E., Marquez-Julio, A., & David, T. E. (1989). Intravenous labetalol versus sodium nitroprusside for treatment of hypertension postcoronary bypass surgery. Anesthesiology, 71(6), 835-839.
David, D., Dubois, C., & Loria, Y. (1991). Comparison of nicardipine and sodium nitroprusside in the treatment of paroxysmal hypertension following aortocoronary bypass surgery. Journal of cardiothoracic and vascular anesthesia, 5(4), 357-361.
De Hert, S. G., Van der Linden, P. J., Ten Broecke, P. W., Sermeus, L. A., & Gillebert, T. C. (1999). Effects of nicardipine and urapidil on length-dependent regulation of myocardial function in coronary artery surgery patients. Journal of cardiothoracic and vascular anesthesia, 13(6), 677-683.
Delanty, N., Vaughan, C. J., & French, J. A. (1998). Medical causes of seizures. The Lancet, 352(9125), 383-390.
Dorman, T., Thompson, D. A., Breslow, M. J., Lipsett, P. A., & Rosenfeld, B. A. (2001). Nicardipine versus nitroprusside for breakthrough hypertension following carotid endarterectomy. Journal of clinical anesthesia, 13(1), 16-19.
Durrer, J. D., Lie, K. I., van Capelle, F. J., & Durrer, D. (1982). Effect of sodium nitroprusside on mortality in acute myocardial infarction. New England Journal of Medicine, 306(19), 1121-1128.
Flaherty, J. T., Magee, P. A., Gardner, T. L., Potter, A. L. A. N., & MacAllister, N. P. (1982). Comparison of intravenous nitroglycerin and sodium nitroprusside for treatment of acute hypertension developing after coronary artery bypass surgery. Circulation, 65(6), 1072-1077.
Fremes, S. E., Weisel, R. D., Mickle, D. A., Teasdale, S. J., Aylmer, A. P., Christakis, G. T., ... & Baird, R. J. (1985). A comparison of nitroglycerin and nitroprusside: I. Treatment of postoperative hypertension. The Annals of thoracic surgery, 39(1), 53-60.
Fremes, S. E., Weisel, R. D., Mickle, D. A., Teasdale, S. J., Aylmer, A. P., Christakis, G. T., ... & Baird, R. J. (1985). A comparison of nitroglycerin and nitroprusside: II. The effects of volume loading. The Annals of thoracic surgery, 39(1), 61-67.
Graffagnino, C., Bergese, S., Love, J., Schneider, D., Lazaridis, C., LaPointe, M., ... & Williams, G. C. (2013). Clevidipine rapidly and safely reduces blood pressure in acute intracerebral hemorrhage: the ACCELERATE trial. Cerebrovascular diseases, 36(3), 173-180.
Haas, D. C., Streeten, D. H., Kim, R. C., Naalbandian, A. N., & Obeid, A. I. (1983). Death from cerebral hypoperfusion during nitroprusside treatment of acute angiotensin-dependent hypertension. The American journal of medicine, 75(6), 1071-1076.
Halpern, N. A., Goldberg, M., Neely, C., Sladen, R. N., Goldberg, J. S., Floyd, J., ... & Greenstein, R. J. (1992). Postoperative hypertension: a multicenter, prospective, randomized comparison between intravenous nicardipine and sodium nitroprusside. Critical care medicine, 20(12), 1637-1643.
Hirschl, M. M., Binder, M., Bur, A., Herkner, H., Müllner, M., Woisetschläger, C., & Laggner, A. N. (1997). Safety and efficacy of urapidil and sodium nitroprusside in the treatment of hypertensive emergencies. Intensive care medicine, 23(8), 885-888.
Hollander, J. E. (2008). Cocaine intoxication and hypertension. Annals of emergency medicine, 51(3), S18-S20.
Hoshino, T., Ohmae, M., & Sakai, A. (1987). Spontaneous resolution of a dissection of the descending aorta after medical treatment with a beta blocker and a calcium antagonist. Heart, 58(1), 82-84.
Ibanez B., James S, Agewall S, Antunes MJ, Bucciarelli-Ducci C, Bueno H, …. & Widimsky P. ESC guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation. European Heart Journal; 39:2018:119-177.
Immink, R. V., van den Born, B. J. H., Van Montfrans, G. A., Kim, Y. S., Hollmann, M. W., & Van Lieshout, J. J. (2008). Cerebral hemodynamics during treatment with sodium nitroprusside versus labetalol in malignant hypertension. Hypertension, 52(2), 236-240.
Katz, J. N., Gore, J. M., Amin, A., Anderson, F. A., Dasta, J. F., Ferguson, J. J., ... & Peterson, E. (2009). Practice patterns, outcomes, and end-organ dysfunction for patients with acute severe hypertension: the Studying the Treatment of Acute hyperTension (STAT) registry. American heart journal, 158(4), 599-606.
Kross, R. A., Ferri, E., Leung, D., Pratila, M., Broad, C., Veronesi, M., & Melendez, J. A. (2000). A comparative study between a calcium channel blocker (nicardipine) and a combined α-β-blocker (labetalol) for the control of emergence hypertension during craniotomy for tumor surgery. Anesthesia & Analgesia, 91(4), 904-909.
Kitiyakara, C., & Guzman, N. J. (1998). Malignant hypertension and hypertensive emergencies. Journal of the American Society of Nephrology, 9(1), 133-142.
Ledingham, J. G., & Rajagopalan, B. (1979). Cerebral complications in the treatment of accelerated hypertension. The Quarterly journal of medicine, 48(189), 25-41.
Leslie, J. B., Kalayjian, R. W., Sirgo, M. A., Plachetka, J. R., & Watkins, W. D. (1987). Intravenous labetalol for treatment of postoperative hypertension. Anesthesiology, 67(3), 413-416.
Mak, W., Chan, K. H., Cheung, R. T. F., & Ho, S. L. (2004). Hypertensive encephalopathy: BP lowering complicated by posterior circulation ischemic stroke. Neurology, 63(6), 1131-1132.
Mebazaa, A; Gheorghiade, M; Piña, IL.; Harjola, VP; Hollenberg, S, ….& Gerasimos F. Practical recommendations for prehospital and early in-hospital management of patients presenting with acute heart failure syndromes. Critical Care Medicine: January 2008 - Volume 36 - Issue 1 - p S129-S139
Mann, T. I. F. T., Cohn, P. F., Holman, L. B., Green, L. H., Markis, J. E., & Phillips, D. A. (1978). Effect of nitroprusside on regional myocardial blood flow in coronary artery disease. Results in 25 patients and comparison with nitroglycerin. Circulation, 57(4), 732-738.
Merry, A. F., Avery, E. G., Nussmeier, N. A., Playford, H. R., Warman, G. R., Wang, Y., & Sladen, R. N. (2014). Clevidipine compared with nitroglycerin for blood pressure control in coronary artery bypass grafting: a randomized double-blind study. Canadian Journal of Anesthesia/Journal canadien d'anesthésie, 61(5), 398-406.
Negus, B. H., Willard, J. E., Hillis, L. D., Glamann, D. B., Landau, C., Snyder, R. W., & Lange, R. A. (1994). Alleviation of cocaine-induced coronary vasoconstriction with intravenous verapamil. American Journal of Cardiology, 73(7), 510-513.
Neutel, J. M., Smith, D. H., Wallin, D., E, C., Ram, C. V., Fletcher, E., ... & Weber, M. A. (1994). A comparison of intravenous nicardipine and sodium nitroprusside in the immediate treatment of severe hypertension. American journal of hypertension, 7(7_Pt_1), 623-628.
O'Connor, B., & Luntley, J. B. (1995). Acute dissection of the thoracic aorta. Esmolol is safer than and as effective as labetalol. BMJ: British Medical Journal, 310(6983), 875.
Olsen, K. S., Svendsen, L. B., Larsen, F. S., & Paulson, O. B. (1995). Effect of labetalol on cerebral blood flow, oxygen metabolism and autoregulation in healthy humans. British journal of anaesthesia, 75(1), 51-54.
Orlowski, J. P., Shiesley, D. I. A. N. E., Vidt, D. G., Barnett, G. H., & Little, J. R. (1988). Labetalol to control blood pressure after cerebrovascular surgery. Critical care medicine, 16(8), 765-768.
Peacock, W. F., Chandra, A., Char, D., Collins, S., Der Sahakian, G., Ding, L., ... & Hu, M. Y. (2014). Clevidipine in acute heart failure: results of the a study of blood pressure control in acute heart failure—a pilot study (PRONTO). American heart journal, 167(4), 529-536.
Peacock, W. F., Varon, J., Baumann, B. M., Borczuk, P., Cannon, C. M., Chandra, A., ... & Jois-Bilowich, P. (2011). CLUE: a randomized comparative effectiveness trial of IV nicardipine versus labetalol use in the emergency department. Critical Care, 15(3), R157.
Peacock, W. F., Varon, J., Ebrahimi, R., Dunbar, L., & Pollack Jr, C. V. (2010). Clevidipine for severe hypertension in acute heart failure: a VELOCITY trial analysis. Congestive Heart Failure, 16(2), 55-59.
Perez, M. I., & Musini, V. M. (2008). Pharmacological interventions for hypertensive emergencies: a Cochrane systematic review. Journal of human hypertension, 22(9), 596.
Ponikowski P, Voors AA, Anker SD, Bueno H, Cleland JGF, Coats AJS, …& van der Meer P; ESC Scientific Document Group. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure (ESC). Eur Heart J. 2016 Jul 14;37(27):2129-2200.
Ram, C. V. S., & Silverstein, R. L. (2009). Treatment of hypertensive urgencies and emergencies. Current hypertension reports, 11(5), 307-314.
Roffi, M., Patrono, C., Collet, J. P., Mueller, C., Valgimigli, M., Andreotti, F., ... & Gencer, B. (2016). 2015 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation: Task Force for the Management of Acute Coronary Syndromes in Patients Presenting without Persistent ST-Segment Elevation of the European Society of Cardiology (ESC). European heart journal, 37(3), 267-315.
Schreiber, W., Woisetschläger, C., Binder, M., Kaff, A., Raab, H., & Hirschl, M. M. (1998). The nitura study—effect of nitroglycerin or urapidil on hemodynamic, metabolic and respiratory parameters in hypertensive patients with pulmonary edema. Intensive care medicine, 24(6), 557-563.
Sheaves, R., Chew, S. L., & Grossman, A. B. (1995). The dangers of unopposed beta-adrenergic blockade in phaeochromocytoma. Postgraduate medical journal, 71(831), 58.
Singbartl, G., & Metzger, G. (1990). Urapidil-induced increase of the intracranial pressure in head-trauma patients. Intensive care medicine, 16(4), 272-274.
Sladen, R. N., Klamerus, K. J., Swafford, M. W., Prough, D. S., Mann, H. J., Leslie, J. B., ... & Mills, S. A. (1990). Labetalol for the control of elevated blood pressure following coronary artery bypass grafting. Journal of cardiothoracic anesthesia, 4(2), 210-221.
Strandgaard, S., Olesen, J., Skinhøj, E., & Lassen, N. A. (1973). Autoregulation of brain circulation in severe arterial hypertension. Br med J, 1(5852), 507-510.
Suneja, M., & Sanders, M. L. (2017). Hypertensive emergency. Medical Clinics, 101(3), 465-478.
Tauzin‐Fin, P., Sesay, M., Gosse, P., & Ballanger, P. (2004). Effects of perioperative α1 block on haemodynamic control during laparoscopic surgery for phaeochromocytoma. British journal of anaesthesia, 92(4), 512-517.
Thurm, R. H., & Alexander, J. C. (1984). Captopril in the treatment of scleroderma renal crisis. Archives of internal medicine, 144(4), 733-735.
Ulici, A., Jancik, J., Lam, T. S., Reidt, S., Calcaterra, D., & Cole, J. B. (2017). Clevidipine versus sodium nitroprusside in acute aortic dissection: a retrospective chart review. The American journal of emergency medicine, 35(10), 1514-1518.
Van der Stroom, J. G., Van, H. W., Koolen, J. J., Visser, C. A., & Van, P. Z. (1994). Comparison of the effects of urapidil and nitroprusside on hemodynamics and myocardial function in hypertension following cardiac surgery. Blood pressure. Supplement, 4, 31-38.
Van Wezel, H. B., Koolen, J. J., Visser, C. A., Dijkhuis, J. P., Vergroesen, I., Moulijn, A. C., & Deen, L. (1989). Antihypertensive and anti-ischemic effects of nicardipine and nitroprusside in patients undergoing coronary artery bypass grafting. American Journal of Cardiology, 64(15), H22-H27.
van den Born, B. J. H., Lip, G. Y., Brguljan-Hitij, J., Cremer, A., Segura, J., Morales, E., ... & Agabiti Rosei, E. (2018). ESC Council on hypertension position document on the management of hypertensive emergencies. European Heart Journal–Cardiovascular Pharmacotherapy, 5(1), 37-46.
van den Meiracker, A. H., Dees, A. (1999). Hypertensive crisis: definition, pathophysiology and treatment. Nederlands tijdschrift voor geneeskunde, 143(44), 2185-2190.
Vaughan, C. J., & Delanty, N. (2000). Hypertensive emergencies. The Lancet, 356(9227), 411-417.
Verner, I. R. (1974). Sodium nitroprusside: theory and practice. Postgraduate medical journal, 50(587), 576-581.
Verrees, M., Fernandes Filho, J. A., Suarez, J. I., & Ratcheson, R. A. (2003). Primary hypertension—induced cerebellar encephalopathy causing obstructive hydrocephalus: Case report. Journal of neurosurgery, 98(6), 1307-1311.
Wilson, D. J., Wallin, J. D., Vlachakis, N. D., Preis, E. D., Vidt, D. G., Michelson, E. L., ... & Poland, M. P. (1983). Intravenous labetalol in the treatment of severe hypertension and hypertensive emergencies. The American journal of medicine, 75(4), 95-102.
Yang, H. J., Kim, J. G., Lim, Y. S., Ryoo, E., Hyun, S. Y., & Lee, G. (2004). Nicardipine versus nitroprusside infusion as antihypertensive therapy in hypertensive emergencies. Journal of international medical research, 32(2), 118-123.

Evidence tabellen

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics ²

Intervention (I)

Comparison / control (C) ³

Follow-up

Outcome measures and effect size ⁴

Comments

Peacock, 2014

Type of study:

RCT (open-label)

Setting: Emergency department

Country: International

Source of funding: Pharmaceutical

Inclusion criteria:

Men and nonpregnant women older than 18 years presenting to an ED with elevated systolic BP (SBP ≥160 mm Hg).
Sitting dyspnea score ≥50 on a 0- to 100-mm (least to most) visual analog scale (VAS)
Physician's clinical diagnosis of AHF with pulmonary congestion by chest auscultation.

Exclusion criteria:

required endotracheal intubation
contraindications to clevidipine
received any antihypertensive agent within the previous 2 hours (except short-acting non-IV nitrates)
had chest pain
ischemic electrocardiogram changes
suspected aortic dissection
myocardial infarction within 14 days
pregnancy
known liver or renal failure
pancreatitis.

N total at baseline*:

Intervention: 51

Control: 53

Important prognostic factors²:

Age ± SD:

I: 62 (15)

C: 60 (15)

Sex:

I: 51% M

C: 45% M

Prior hypertension

I: 94%

C: 94%

Clevidipine

Dosing was at the discretion of the attending physician.

The recommended titration was initiation at 2.0 mg/h for 3 minutes, then doubling every 3 minutes to a maximum of 32.0 mg/h, or until the TBPR was reached.

During the initial 30 minutes of treatment, clevidipine was administered as monotherapy, except for medical necessity or patient safety. If the desired SBP was not reached within 30

minutes, or not maintained thereafter, alternative antihypertensives were allowed per physician discretion, with or without continuation of study drug. If a clevidipine patient failed to achieve the prespecified TBPR, additional non-CCB antihypertensives

were allowed.

Standard of care

Standard-of-care intravenous antihypertensive therapy was per institutional standard

Length of follow-up:

30 days for serious adverse events

Loss-to-follow-up:

Not stated

Incomplete outcome data:

Not stated

Outcome-1 Blood pressure

Not reported

Outcome-2 Morbidity of CVD

Not reported

Outcome-3 Mortality

Not reported

Outcome-4 Target organ damage

Not reported

Outcome-5 Adverse events

Defined as TEAE, treatment emergent adverse event

I: 5 (10%)

C: 7 (13%)

One author is an employee of the Medicines Company, a pharmaceutical company who also sponsored the study.

*Trial describes two populations, AHF confirmed population and a safety population. It turns out that the safety population were all patients randomized and 19 patients of this population did not meet the predefined confirmed AHF criteria.

Because exclusion of these patients would result in loss of randomization, only data from the safety population was considered.

Peacock, 2011

Type of study: RCT

Setting: 13 academic emergency departments in the USA

Country: USA

Source of funding: Pharmaceutical (“The authors retained access to data and were responsible for all decisions to publish this manuscript.”)

Inclusion criteria:

Age > 18 years
SBP≥180 mm Hg on two consecutive cuff measurements 10 min apart
Able to provide informed consent

Exclusion criteria:

Specific contraindications to receive either a β-blocker or a calcium channel blocker or if they presented with a condition associated with an evidence based guideline indication for a certain agent;
Use of any investigational drug within 30 days
Pregnant or breastfeeding
Contraindications or allergy to β-blockers and calcium channel blockers (per FDA-approved labelling for nicardipine and labetalol)
Advanced aortic stenosis
Bronchial asthma
Overt cardiac failure
Greater than a first-degree heart block
Cardiogenic shock
Severe bradycardia
Obstructive airway disease
Decompensated heart failure
Known left ventricular ejection fraction <35%
Cerebral vascular accident (CVA) within 30 days
Known impaired hepatic function
Suspected myocardial infarction
Suspected aortic dissection
Suspected cocaine use as the cause of ED presentation
If they were concurrently receiving any intravenous antihypertensive medication.

N total at baseline:

Intervention: 110

Control:116

Important prognostic factors²:

age ± SD:

I: 53 (15)

C: 51 (14)

Sex:

I: 45% M

C: 49% M

History of hypertension

I: 96%

C: 94%

Prior admission for hypertension

I: 39%

C: 36%

Groups comparable at baseline? Yes

Intravenous nicardipine for 30 min

Nicardipine was started at 5 mg/h and increased every 5 min by 2.5 mg/h, until the target SBP range or a maximum of 15 mg/h was achieved. If target SBP range was reached sooner than 30 min, the infusion rate was decreased to 3 mg/h with

subsequent adjustment to maintain the desired BP range.

Bolus intravenous labetalol for 30 min

Labetalol was given as an initial intravenous bolus of 20 mg over 2 min, with repeat dosing at 20, 40 or 80 mg every 10 min until the target SBP range was reached or a maximum of 300 mg had been administered

Length of follow-up:

30 min

Loss-to-follow-up:

Intervention:

N=1 (1%)

Reasons (withdrew consent)

Control:

N=2(2%)

Reasons (withdrew consent)

Incomplete outcome data:

Intervention:

N=1 (1%)

Reasons (withdrew consent)

Control:

N=2(2%)

Reasons (withdrew consent)

Outcome-1 Blood pressure

Defined as a target SBP ±20 mm Hg (defined as the target range (TR)) set by the treating

Physician.

Initial, median (IQR)

I: 212 (IQR 197, 230) mmHg

C: 210 (IQR 200, 225) mm Hg

Target value, median (IQR)

I: 169 (160, 180) mm Hg

C: 165 (160, 170) mm Hg

Reached target range within 30 min

I: 91.7%

C: 82.5%

Difference: 9.2% (95%CI: 0.6 to 18.0)

Outcome-2 Morbidity of CVD

Not reported

Outcome-3 Mortality

Not reported

Outcome-4 Target organ damage

Not reported

Outcome-5 Adverse events

Results are described, few patients had an adverse event.

Adverse events attributed to the study drug were rare, occurring in only one nicardipine patient who developed elevated cardiac markers after admission (felt to be unlikely related to study drug) and in no labetalol patients. Labetalol patients had slower heart rates at all time points after treatment, although none required treatment or cessation of the study drug as a consequence of bradycardia.

Hirschl, 1997

Type of study: RCT

Setting: Emergency department in a 2000-bed inner city hospital

Country: Austria

Source of funding: Unclear (not reported)

Inclusion criteria:

Patients with hypertensive emergencies*

Exclusion criteria:

age over 80 years
evidence of acute or chronic renal failure
known pheochromocytoma,
a history of organ transplantation
pregnancy
lactation.

N total at baseline:

Intervention: 35

Control: 46

Important prognostic factors²:

Age ± SD:

I: 58 (15)

C: 62 (13)

Sex:

I: 49% M

C: 48% M

Sodium nitroprusside

Continuous intravenous administration with a starting dose of 0.5 mg/kg per min; increase in increments of 0.5 mg/kg per min every 15 min until response to treatment or a maximum of 3 mg/kg per min)

Urapidil

Intravenous bolus; starting dose: 12.5 mg; repetitive administration of 12.5 mg every 15 min until response or a maximum dose of 75 mg).

Length of follow-up:

4 h

Loss-to-follow-up:

Not reported

Incomplete outcome data:

Not reported

Outcome-1 Blood pressure

Response to treatment was defined as a reduction of SBP below 180 mmHg and DBP below 95 mmHg within 90 min after the start of treatment

Baseline

SBP, mean (SD)

I: 211 mmHg (14)

C: 215 mmHg (12)

DBP, mean (SD)

I: 109 mmHg (14)

C: 107 mmHg (16)

Response after 90 min

SBP, mean:

I: 65 mmHg

C: 48 mmHg

DBP, mean:

I: 30 mmHg

C: 24 mmHg

Primary treatment responders (n, %)

I: 34 (97%)

C: 41 (89%)

Outcome-2 Morbidity of CVD

Not reported

Outcome-3 Mortality

Not reported

Outcome-4 Target organ damage

Not reported

Outcome-5 Adverse events

Major adverse events were reduction of BP by more than 50% of the initial value and/or heart rate more than 120 beats/min or more than 50 beats/min and aggravation of clinical symptoms, requiring immediate therapeutic interventions by the emergency physician, i.e. volume substitution, administration of inotropic agents or antiarrhythmica. Minor adverse events included symptoms described by the patient without any significant changes in BP or heart rate.

Major adverse events (n, %)

I: 7 (20%) (all hypotension)

C: 2 (4%) (1 hypotension, 1 bradycardia)

Minor adverse events (n, %)

I: 1 (3%) (flush)

C: 3 (7%) (2 orthostatic dysregulation, 1 vertigo)

*Defined as systolic blood pressure (SBP) above 200 mmHg and/or diastolic blood pressure (DBP) above 110 mmHg plus evidence of end-organ damage, i.e. hypertensive encephalopathy, stroke, acute congestive heart failure, angina pectoris or aortic dissection.

Adjunctive therapy included 40 mg furosemide intravenously and 5 mg morphine subcutaneously for patients with acute congestive heart failure, 100 mg aspirin and 1000 IU/h heparin for patients with angina pectoris and 5–10 mg morphine for patients with aortic dissection.

Notes:

Prognostic balance between treatment groups is usually guaranteed in randomized studies, but non-randomized (observational) studies require matching of patients between treatment groups (case-control studies) or multivariate adjustment for prognostic factors (confounders) (cohort studies); the evidence table should contain sufficient details on these procedures.
Provide data per treatment group on the most important prognostic factors ((potential) confounders).
For case-control studies, provide sufficient detail on the procedure used to match cases and controls.
For cohort studies, provide sufficient detail on the (multivariate) analyses used to adjust for (potential) confounders.

Study reference (first author, publication year)	Describe method of randomisation¹	Bias due to inadequate concealment of allocation?² (unlikely/likely/unclear)	Bias due to inadequate blinding of participants to treatment allocation?³ (unlikely/likely/unclear)	Bias due to inadequate blinding of care providers to treatment allocation?³ (unlikely/likely/unclear)	Bias due to inadequate blinding of outcome assessors to treatment allocation?³ (unlikely/likely/unclear)	Bias due to selective outcome reporting on basis of the results?⁴ (unlikely/likely/unclear)	Bias due to loss to follow-up?⁵ (unlikely/likely/unclear)	Bias due to violation of intention to treat analysis?⁶ (unlikely/likely/unclear)
Hirschl, 1997	“(…) patients were randomized either to urapidil (n=46) or to soidum nitroprusside (n=35).”	Unclear, not stated	Unlikely, although not stated, both medications were given iv.	Likely. Medication was adjusted to reach a target range of SBP.	Unclear, not stated	Unclear. Trial was not registered.	Unlikely. Although not stated, the follow-up was 4 hours	Unlikely
Peacock, 2011	“Subjects were randomised in a 1 : 1 ratio to receive either an intravenous nicardipine or bolus intravenous labetalol and the active treatment period was 30 min.”	Unclear, not stated	Unlikely	Likely. Medication was adjusted to reach a target range of SBP.	Unclear, not stated	Unlikely, trial was registered (before completion)	Unlikely, only 3 patient in total withdrew consent.	Unlikely.
Peacock, 2014	“Eligible patients were randomized 1:1 to receive either clevidipine or SOC. “	Unclear, not stated	Unlikely, although not stated, both medications were given iv.	Likely, clevidipine was given in monotherapy for the first 30 minutes, after which other medications could be given.	Unclear, not stated	Likely, all reported outcomes were registered; however, only reported for the AHF confirmed population.	Unclear, not stated	Unlikely.

Randomisation: generation of allocation sequences have to be unpredictable, for example computer generated random-numbers or drawing lots or envelopes. Examples of inadequate procedures are generation of allocation sequences by alternation, according to case record number, date of birth or date of admission.
Allocation concealment: refers to the protection (blinding) of the randomisation process. Concealment of allocation sequences is adequate if patients and enrolling investigators cannot foresee assignment, for example central randomisation (performed at a site remote from trial location) or sequentially numbered, sealed, opaque envelopes. Inadequate procedures are all procedures based on inadequate randomisation procedures or open allocation schedules.
Blinding: neither the patient nor the care provider (attending physician) knows which patient is getting the special treatment. Blinding is sometimes impossible, for example when comparing surgical with non-surgical treatments. The outcome assessor records the study results. Blinding of those assessing outcomes prevents that the knowledge of patient assignement influences the proces of outcome assessment (detection or information bias). If a study has hard (objective) outcome measures, like death, blinding of outcome assessment is not necessary. If a study has “soft” (subjective) outcome measures, like the assessment of an X-ray, blinding of outcome assessment is necessary.
Results of all predefined outcome measures should be reported; if the protocol is available, then outcomes in the protocol and published report can be compared; if not, then outcomes listed in the methods section of an article can be compared with those whose results are reported.
If the percentage of patients lost to follow-up is large, or differs between treatment groups, or the reasons for loss to follow-up differ between treatment groups, bias is likely. If the number of patients lost to follow-up, or the reasons why, are not reported, the risk of bias is unclear.
Participants included in the analysis are exactly those who were randomized into the trial. If the numbers randomized into each intervention group are not clearly reported, the risk of bias is unclear; an ITT analysis implies that (a) participants are kept in the intervention groups to which they were randomized, regardless of the intervention they actually received, (b) outcome data are measured on all participants, and (c) all randomized participants are included in the analysis.

PICO-1

Tabel Exclusie na het lezen van het volledige artikel

Auteur en jaartal	Redenen van exclusie
Alviar, 2018	Inclusie van patiënten met acuut aorta syndroom met of zonder een verhoogde bloeddruk; geen RCT; vergelijking tussen twee medicamenten
Ayalon-Dangur, 2016	Hypertensieve spoedgevallen waren geëxcludeerd
Cherney, 2002	Systematische review, gezocht tot 2001; betreft de behandeling van spoedgevallen en urgenties.
Culyer, 2013	Patiënten met een beroerte met of zonder een verhoogde bloeddruk; geen RCT
Duro-Gomez, 2017	Patiënten met pre-eclampsie
Finger, 2017	Patiënten met dezelfde bloeddrukdoelen waren gematcht
Freiermuth, 2015	Betrof een sub-analyse van de CLUE-trial: resistentie tegen IV-medicatie
Hennessy, 2007	Zwangeren en postpartum vrouwen
Kazeraani, 2009	Sublinguale medicatie bij hypertensieve urgentie
Levy, 2015	Patiënten zonder orgaanschade
Mohan, 2017	IV-behandeling bij patiënten met hypertensieve urgentie
Mousavi, 2018	Patiënten met een hypertensieve urgentie
Pak, 2014	Review van bestaande richtlijnen
Pollack, 2009	Titratie van 1 middel
Qureshi, 2010	Patiënten met intracerebrale bloedingen
Raheem, 2012	Vergelijking oraal versus iv bij zwangeren
Rey, 1997	Zwangeren
Rezaei, 2011	Zwangeren
Rubio-Guerra, 2001	Oraal versus iv
Sathya, 2012	Oraal versus iv bij zwangeren
Sharma, 2017	Zwangeren
Shekbar, 2013	Zwangeren
Slama, 2006	Narratieve review
Sruamsiri, 2014	Patiënten zonder orgaanschade
Tumlin, 2000	Patiënten met hypertensieve spoedgeval, niet per subgroep bekeken; dosisgerelateerd onderzoek.
Varon, 2014	Betrof een sub-analyse van de CLUE-trial; target is per individueel bepaald.
Webster, 2017	Zwangeren
Wu, 2014	Streefwaarde voor iedereen hetzelfde
Zarnke, 2002	Canadese richtlijn
Zhou, 2017	Potentieel relevante trial; echter, dit betreft een studieprotocol

PICO-2

Tabel Exclusie na het lezen van het volledige artikel

Auteur en jaartal	Redenen van exclusie
Allison, 2017	Cohortstudie, geen correctie voor confounding.
Alviar, 2018	Cohortstudie, geen correctie voor confounding.
Barnes, 2012	Cohortstudie, geen correctie voor confounding.
Bebawy, 2015	Behandeling tijdens operatie bij een SBP > 130 mmHg
Brower, 2017	Case series van clevidipine
Campos, 2018	Patiënten met hypertensieve urgentie
Cannon, 2013	Subgroepanalyse van trial reeds geïncludeerd (CLUE-trial, Peacock (2011))
Deeks, 2009	Farmacologisch rapport over clevidipine
Farias, 2014	Initiale SBP als voorspeller voor het bepalen van target
Freiermuth, 2015	Voorspellers voor failure to respond
Liu-DeRyke, 2013	Patienten met een beroerte
Malesker, 2012	Cohortstudie, geen correctie voor confounding.
Manning, 2014	Narratieve review
Mayer, 2011	Geen vergelijking tussen middelen onderling
Miller, 2019	Patiënten met orgaanschade werden geëxcludeerd
Mohan, 2017	Patiënten met orgaanschade werden geëxcludeerd
Pacheco, 2013	Middelen voor iv-behandeling werden niet onderling vergeleken
Peacock, 2012	Oude systematische review & gezocht in 1 database
Qureshi, 2010	Dosering van nicardipine
Radwan, 2016	Behandeling van hypertensie na operatie (en ter voorkoming van)
Rosenfeldt, 2018	Cohortstudie waar de cruciale uitkomstmaat in een samengesteld eindpunt is gerapporteerd
Sharma, 2017	Zwangere vrouwen
Shi, 2019	Systematische review van Chinese studies, ander metabolisme en referenties naar geïncludeerde studie ontbraken.
Sirivanasandha, 2015	Behandeling bij hypertensie na operatie
Varon, 2014	Subgroepanalyse van trial reeds geïncludeerd (CLUE-trial, Peacock (2011))
Wilson, 2017	Wijze van toediening van nitroglycerin
Wu, 2014	Cohort studies van Chinese patiënten, ander metabolisme

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 25-03-2021

Laatst geautoriseerd : 25-03-2021

Geplande herbeoordeling : 01-01-2027

Voor het beoordelen van de actualiteit van deze richtlijn is de werkgroep niet in stand gehouden. Uiterlijk in 2025 bepaalt het bestuur van de Nederlandse Internisten Vereniging of de modules van deze richtlijn nog actueel zijn. Op modulair niveau is een onderhoudsplan beschreven. Bij het opstellen van de richtlijn heeft de werkgroep per module een inschatting gemaakt over de maximale termijn waarop herbeoordeling moet plaatsvinden en eventuele aandachtspunten geformuleerd die van belang zijn bij een toekomstige herziening (update). De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

De Nederlandse Internisten Vereniging is regiehouder van deze richtlijn en eerstverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van de richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

Module	Regiehouder(s)	Jaar van autorisatie	Eerstvolgende beoordeling actualiteit richtlijn	Frequentie van beoordeling op actualiteit	Wie houdt er toezicht op actualiteit	Relevante factoren voor wijzigingen in aanbeveling
Behandeling van een hypertensief spoedgeval	NIV	2020	2025	Vijf jaar	NIV	-

Initiatief en autorisatie

Initiatief:

Nederlandse Internisten Vereniging

Geautoriseerd door:

Nederlands Oogheelkundig Gezelschap
Nederlandse Internisten Vereniging
Nederlandse Vereniging van Spoedeisende Hulp Artsen
Nederlandse Vereniging voor Neurologie
Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie
Nederlandse Vereniging voor Intensive Care

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). Patiëntenparticipatie bij deze richtlijn werd medegefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Patiënten Consumenten (SKPC) binnen het programma KIDZ.

De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijn.

Doel en doelgroep

Doel

Deze richtlijn beschrijft de optimale zorg voor patiënten met een extreem verhoogde bloeddruk op de spoedeisende hulp (SEH), waarbij onderscheid moet worden gemaakt tussen een hypertensief spoedgeval (“hypertensive emergency”), waarbij snelle bloeddrukdaling noodzakelijk is, en een ernstig verhoogde bloeddruk zonder acute hypertensieve orgaanschade.

Doelgroep

Deze richtlijn is primair bedoeld voor zorgverleners die te maken hebben met patiënten die een hypertensief spoedgeval hebben op de spoedeisende hulp en op bewaakte afdelingen zoals hartbewaking, medium care of intensive care. Voor zwangerschapsgerelateerde hypertensieve aandoeningen wordt naar richtlijn Hypertensieve aandoeningen tijdens de zwangerschap verwezen.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2017 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met een verdenking op een hypertensief spoedgeval.

Dr. B.J.H. van den Born, internist-vasculair geneeskundige, werkzaam in het Amsterdam UMC te Amsterdam, NIV (voorzitter)
Dr. J. Versmissen, internist-klinisch farmacoloog/-vasculair geneeskundige, werkzaam in het Erasmus MC te Rotterdam, NIV
A.H. Boonstra, internist-nefroloog, werkzaam in het Flevoziekenhuis te Almere, NIV
A. de Gooijer, internist-intensivist, werkzaam in het Máxima MC te Veldhoven, NVIC
Dr. S.E. Vermeer, neuroloog, werkzaam in het Rijnstate Ziekenhuis te Arnhem, NVN
Dr. O. van der Heijden, gynaecoloog-perinatoloog, werkzaam in het Radboud UMC te Nijmegen, NVOG
M. van der Velde, internist acute geneeskunde, werkzaam in het Amphia Ziekenhuis te Breda, NIV
F. Frenkel, spoedeisende hulparts, werkzaam in het Dijklander Ziekenhuis te Hoorn, NVSHA
M. van den Maegdenbergh, oogarts, werkzaam in Zuyderland Eyescan Oogzorgkliniek te Sittard-Geleen, NOG (tot oktober 2018)
B.A.E. van der Pol, niet-praktiserend oogarts, NOG (vanaf november 2018)

Met ondersteuning van

Dr. B.H. (Bernardine) Stegeman, senior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten

Met dank aan

A. (Anne-Margreet) Strijbis, beleidsadviseur, Harteraad, Den Haag

Belangenverklaringen

De KNMG-code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

Werkgroeplid	Functie	Nevenfuncties	Gemelde belangen	Ondernomen actie
Born, van den (voorzitter)	Internist-vasculair geneeskundige	Voorzitter ESC-standpunt over hypertensieve crisis	-	Geen actie
Versmissen	Internist-klinisch farmacoloog/-vasculair geneeskundige	Lid Jong CBG (tot 2019)	ZonMw-gesponsorde onderzoek naar het verbeteren van therapietrouw bij therapieresistente hypertensie	Geen actie; belangen vallen buiten de afbakening van de richtlijn
Boonstra	Internist-nefroloog	Nefrologie onderwijs aan huisartsen in opleiding	PI Fidelio- en Figaro-studies bij patiënten met diabetische nefropathie	Geen actie; belangen vallen buiten de afbakening van de richtlijn
Velde, van der	Internist acute geneeskunde	Voorzitter junior DAM Instructeur Geriatric Education for Emergency Medical Services (GEMS) – Academie voor Ambulancezorg	-	Geen actie
De Gooijer	Intensivist (0,6 fte) Stafarts Kwaliteit (0,4 fte)	-	-	Geen actie
Vermeer	Neuroloog	-	Onderzoek naar acuut herseninfarct	Geen actie; belangen vallen buiten de afbakening van de richtlijn
Heijden, van der	Gynaecoloog- perinatoloog	-	-	Geen actie
Frenkel	Spoedeisende hulparts	-	-	Geen actie
Pol, van der	Niet-praktiserend oogarts	Voorzitter subcommissie richtlijnen NOG	-	Geen actie

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door een focusgroep. Een verslag hiervan (zie de aanverwante producten) is besproken in de werkgroep en de belangrijkste knelpunten zijn verwerkt in de richtlijn. De richtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan Harteraad.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stap-voor-stap beschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

Knelpuntenanalyse

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseur de knelpunten. De werkgroep beoordeelde de aanbevelingen uit de eerdere richtlijn NIV, 2010) op noodzaak tot revisie. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door IGJ, NHG, V&VN, Harteraad, NVSHA, NVA, NIV, NVIC, NOG en NVOG via Invitational conference (zie aanverwante producten) en door een patiënten focusgroep. De werkgroep stelde vervolgens een long list met knelpunten op en prioriteerde de knelpunten op basis van: (1) klinische relevantie, (2) de beschikbaarheid van (nieuwe) evidence van hoge kwaliteit, (3) en de te verwachten impact op de kwaliteit van zorg, patiëntveiligheid en (macro)kosten.

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de voorzitter en de adviseur concept-uitgangsvragen opgesteld. Deze zijn met de werkgroep besproken waarna de werkgroep de definitieve uitgangsvragen heeft vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Er werd voor de afzonderlijke uitgangsvragen aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module met desbetreffende uitgangsvraag. De zoekstrategie voor de oriënterende zoekactie en patiëntenperspectief zijn opgenomen onder aanverwante producten.

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB) tabellen. De gebruikte RoB instrumenten zijn gevalideerde instrumenten die worden aanbevolen door de Cochrane Collaboration: AMSTAR - voor systematische reviews; Cochrane - voor gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek; Newcastle-Ottowa - voor observationeel onderzoek; QUADAS II - voor diagnostisch onderzoek.

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidencetabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

A) Voor interventievragen (vragen over therapie of screening)

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).

GRADE	Definitie
Hoog	er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Redelijk	er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Laag	er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Zeer laag	er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; de literatuurconclusie is zeer onzeker.

B) Voor vragen over diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd eveneens bepaald volgens de GRADE-methode: GRADE-diagnostiek voor diagnostische vragen (Schünemann, 2008), en een generieke GRADE-methode voor vragen over schade of bijwerkingen, etiologie en prognose. In de gehanteerde generieke GRADE-methode werden de basisprincipes van de GRADE-methodiek toegepast: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van bewijskracht op basis van de vijf GRADE-criteria (startpunt hoog; downgraden voor risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias).

Formuleren van de conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de cruciale uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje 'Overwegingen'.

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’.

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.

Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van zorg.

Indicatorontwikkeling

Gelijktijdig met het ontwikkelen van de conceptrichtlijn werden er interne kwaliteitsindicatoren ontwikkeld om het toepassen van de richtlijn in de praktijk te volgen en te versterken. Bij het evalueren van de aanbevelingen bleek geen enkele aanbeveling zich te lenen om een indicator bij op te stellen. Het merendeel van de aanbevelingen bleek niet registreerbaar te zijn of geen sterke aanbeveling te zijn.

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht, is als aanbeveling in de Kennislacunes beschreven (onder aanverwante producten).

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

Literatuur

Brouwers, M. C., Kho, M. E., Browman, G. P., Burgers, J. S., Cluzeau, F., Feder, G., ... & Littlejohns, P. (2010). AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. Canadian Medical Association Journal, 182(18), E839-E842.

Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten. Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen: stappenplan. Utrecht, 2015

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. https://www.demedischspecialist.nl/publicaties/medisch-specialistische-richtlijnen-20-rapport

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Schünemann, H. J., Oxman, A. D., Brozek, J., Glasziou, P., Jaeschke, R., Vist, G. E., ... & Bossuyt, P. (2008). Rating Quality of Evidence and Strength of Recommendations: GRADE: Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ: British Medical Journal, 336(7653), 1106.

Wessels, M., Hielkema, L., & van der Weijden, T. (2016). How to identify existing literature on patients' knowledge, views, and values: the development of a validated search filter. Journal of the Medical Library Association: JMLA, 104(4), 320.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.

Hypertensief spoedgeval

Hypertensief spoedgeval

Uitgangsvraag

Aanbeveling

Overwegingen

Onderbouwing

Achtergrond

Conclusies

Samenvatting literatuur

Zoeken en selecteren

Referenties

Evidence tabellen

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Initiatief en autorisatie

Algemene gegevens

Doel en doelgroep

Samenstelling werkgroep

Belangenverklaringen

Inbreng patiëntenperspectief

Methode ontwikkeling

Werkwijze

Zoekverantwoording

Bijlagen

De Federatie Medisch Specialisten maakt gebruik van cookies