Tromboseprofylaxe bij hyperemesis gravidarum

Beoordeeld: 09-01-2025

Uitgangsvraag

Wat is de plaats van tromboseprofylaxe bij vrouwen met hyperemesis gravidarum?

Aanbeveling

Geef niet standaard tromboseprofylaxe aan vrouwen met hyperemesis gravidarum.

Volg de geldende richtlijn antitrombotisch beleid. Maar bedenk dat dehydratie en immobilisatie factoren zijn die de kans op trombose vergroten. Her evalueer aan de hand van verandering van klachten.

Overwegingen

Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs

De werkgroep heeft een literatuurstudie verricht naar de effectiviteit van thromboseprofylaxe bij het voorkómen van trombose bij vrouwen met hyperemesis gravidarum. Er werden geen vergelijkende studies gevonden die voldeden aan de PICO.

Op basis van de beschikbare literatuur wordt geschat dat vrouwen met hyperemesis een odds ratio hebben op het krijgen van trombose tussen de 2.5 en 4.4 ten opzichte van vrouwen zonder hyperemesis. (Greentop Guideline No. 37, 2015). Het absolute risico stijgt van 0.1-0.2 naar 0.2-0.9 (Ned Tijdschr Geneeskd, 2011). Daar er geen vergelijkende studies zijn met betrekking tot het gebruik van wel of geen tromboseprofylaxe in deze populatie is niet duidelijk in hoeverre dit risico afneemt bij het gebruik van LMWH, al lijkt dit wel waarschijnlijk gezien de reductie op de kans op trombose bij gebruik van LMWH voor andere indicaties.

De RCOG (Royal College of Obstetricians and Gynaecologists) beveelt aan om laagdrempelig trombose profylaxe aan te bieden bij vrouwen met hyperemesis gravidarum die worden opgenomen in het ziekenhuis. Deze aanbeveling is gebaseerd op de verhoogde incidentie van trombose bij vrouwen met hyperemesis in verschillende cohort onderzoeken (James, 2006 & Liu, 2009)

Verder beveelt de RCOG aan om vrouwen met hyperemesis tromboseprofylaxe aan te bieden indien er naast de hyperemesis nog twee of meer andere risicofactoren aanwezig zijn zoals obesitas met BMI >30, leeftijd >35, para drie of meer, roken, varicosis, pre-eclampsie in de huidige zwangerschap, immobiliteit, 1^e graads familielid met VTE (veneuze trombo embolie), laag risico trombofilie, meerlingzwangerschap of zwangerschap na ART (artificiële reproductieve technieken).

De evidence waarop de RCOG deze aanbevelingen doet is afkomstig van louter observationeel onderzoek en wordt door de RCOG zelf beschouwd als matig tot laag.

De belangrijkste potentiële bijwerking van tromboseprofylaxe betreft het risico op bloedingen. Het is op basis van de bekende literatuur niet duidelijk hoe hoog het risico op bloedingen is voor deze specifieke populatie en vaak korte duur van het gebruik van trombose profylaxe.

Waarden en voorkeuren van patiënten (en evt. hun verzorgers)

Over het algemeen wordt het dagelijks injecteren van laag moluculair gewichts heparine (LMWH) als tromboseprofylaxe door patiënten goed verdragen. Er zijn patiënten die het lastig vinden om zichzelf te injecteren, maar in de praktijk leren de meesten het toch zelf, of vinden anders een familielid bereid om dit te doen. Potentiële nadelige effecten kunnen zijn een allergische reactie (waarbij er vaak een ander LMWH voorgeschreven kan worden) of een HIT (heparine geïnduceerde trombocytopenie). Dit komt bij ongeveer 1.4% van de nieuwe gebruikers voor en leidt in 30-50% van de patiënten tot trombose. (FMS richtlijn antitrombotisch beleid)

Kosten (middelenbeslag)

De prijs van nadroparine (meest toegepaste LMWH) als tromboseprofylaxe is in Nederland momenteel 1,73 euro per dag. De incidentie van ernstige hyperemesis wordt geschat tussen de 2.0 en 3.6%, wat zou neer komen op ongeveer 3600 tot 6000 zwangeren per jaar. Slechts enkelen van hen zullen een indicatie hebben voor opname in het ziekenhuis. Elders in deze richtlijn wordt de aanbeveling gedaan voor rehydratie in dagbehandeling, wat reeds in vele klinieken de heersende praktijk is. Het is onduidelijk welk deel van deze vrouwen met ernstige hyperemesis een twee of meer andere door de RCOG geformuleerde risico factoren heeft. Het is daardoor lastig om aannames te doen met betrekking tot de hoeveelheid vrouwen die eventueel in aanmerking zouden komen voor LMWH. En aangezien er geen vergelijkende studies zijn ten aanzien van het wel of niet gebruiken van LMWH ter reductie van de kans op trombose bij LMWH is ook niet duidelijk wat de potentiële gezondheidswinst (en kostenbesparing) zou kunnen zijn.

Aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie

Zorg voor vrouwen met hyperemesis gravidarum wordt in Nederland door meerdere professionals geleverd. Zo kan een huisarts, een verloskundige en een gynaecoloog een vrouw met hyperemesis gravidarum behandelen. Vrouwen met ernstige hyperemesis gravidarum, wanneer er bijvoorbeeld ook een indicatie bestaat voor rehydratie zullen doorgaans door de gynaecoloog worden gezien en behandeld. Het zal dan ook met name de taak van de gynaecoloog zijn om te overwegen of er een indicatie bestaat voor gebruik van LMWH. Desalniettemin zouden huisartsen en verloskundigen op de hoogte moeten worden gebracht van de indicaties voor het wel of niet adviseren van tromboseprofylaxe voor vrouwen met hyperemesis zodat zij ook vrouwen met deze vraagstelling eventueel kunnen verwijzen.

Rationale van de aanbeveling: weging van argumenten voor en tegen de interventies

Hoewel de kans op trombose verhoogd lijkt bij vrouwen met hyperemesis gravidarum is niet bewezen dat gebruik van tromboseprofylaxe in de vorm van LMWH dat risico gunstig beïnvloedt. De kans op ernstige bijwerkingen van LMWH is daarentegen gering. Derhalve kan in specifieke situaties zoals langdurige immobilisatie ten tijde van ziekenhuisopname of bij additionele risicofactoren voor trombose het gebruik van LMWH zeker overwogen worden.

Onderbouwing

Achtergrond

Theoretisch gezien lopen vrouwen met hyperemesis gravidarum meer risico op het ontwikkelen van trombo-embolische events gezien de aanwezigheid van meerdere risicofactoren; zwangerschap, immobiliteit en dehydratie. Op dit moment is het geven van tromboseprofylaxe geen standaard zorg. Mogelijk draagt tromboseprofylaxe bij vrouwen met hyperemesis gravidarum bij aan een lagere kans op trombo-embolische events.

Conclusies

No GRADE

No evidence was found regarding the effect of LMWH prophylaxis on thrombosis, side effects, and bleeding when compared with no or standard care in pregnant women with hyperemesis gravidarum.

Zoeken en selecteren

A systematic review of the literature was performed to answer the following question: What is the effectiveness of thromboprophylaxis in preventing thrombosis in women with hyperemesis gravidarum?

P:	Pregnant women with hyperemesis gravidarum
I:	LMWH (light molecular weight heparin) prophylaxis
C:	No or standard care
O:	Risk of thrombosis (thromboembolic event, thrombosis, embolism, pulmonary embolism), side effects (allergic reactions, bruising, hematomas, gastrointestinal haemorrhage, haemorrhage), bleeding, heparin induced thrombocytopenia (HIT)

Relevant outcome measures

The guideline development group considered thrombosis as a critical outcome measure for decision making; and side effects and bleeding as important outcome measures for decision making.

A priori, the guideline development group did not define the outcome measures listed above but used the definitions used in the studies.

The guideline development group did not define limits of clinically important differences for the reported outcomes.

Search and select (Methods)

The databases Medline (via OVID) and Embase (via Embase.com) were searched with relevant search terms until January 12^th, 2022. The detailed search strategy is depicted under the tab Methods. The systematic literature search resulted in 62 hits. Studies were selected based on the following criteria:

The study population had to meet the criteria as defined in the PICO
The intervention had to be as defined in the PICO
Research type: systematic review, randomized-controlled trial, or other comparative research
Articles written in English or Dutch

Ten studies were initially selected based on title and abstract screening. After reading the full text, ten studies were excluded (see the table with reasons for exclusion under the tab Methods), and no studies were included.

Results

None of the initially selected studies were included in the analysis of the literature because they did not match with the PICO or research type. No conclusions can be drawn on the effectiveness of LMWH prophylaxis for preventing thrombosis in pregnant women with hyperemesis gravidarum.

Referenties

Green-top Guideline No. 37, Reducing the Risk of Venous Thromboembolism during Pregnancy and the Puerperim, April 2015.
Liu, S., Rouleau, J., Joseph, K. S., Sauve, R., Liston, R. M., Young, D., & Kramer, M. S. (2009). Epidemiology of pregnancy-associated venous thromboembolism: a population-based study in Canada. Journal of Obstetrics and Gynaecology Canada, 31(7), 611-620.
James, A. H., Jamison, M. G., Brancazio, L. R., & Myers, E. R. (2006). Venous thromboembolism during pregnancy and the postpartum period: incidence, risk factors, and mortality. American journal of obstetrics and gynecology, 194(5), 1311-1315.

Evidence tabellen

Table of excluded studies

Reference	Reason for exclusion
Bottomley, 2009	Wrong study design: narrative review
Calderwood, 2013	Wrong study design: narrative review
D'Alton, 2016	Wrong study design: narrative review
De Oliveira, 2016	Wrong study design: narrative review
Fiaschi, 2018	Wrong comparison: no comparison between thromboprophylaxis versus no prophylaxis
Galambosi, 2017	Wrong participants: not specifically about women with hyperemesis gravidarum Wrong comparison: no comparison between thromboprophylaxis versus no prophylaxis
Ho, 2018	Wrong study design: narrative review
McLintock, 2012	Wrong study design: guideline
Ozturk, 2018	Wrong study design: case report Wrong participants: no women with hyperemesis gravidarum
Sonkusare, 2011	Wrong study design: narrative review

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 09-01-2025

Laatst geautoriseerd : 09-01-2025

Geplande herbeoordeling : 09-01-2030

Initiatief en autorisatie

Initiatief:

Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie

Geautoriseerd door:

Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie
Nederlandse Vereniging voor Psychiatrie
Koninklijke Nederlandse Organisatie van Verloskundigen
Vereniging Verloskunde Artsen Nederland

Algemene gegevens

De ontwikkeling van deze richtlijnmodule werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (www.demedischspecialist.nl/kennisinstituut) en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten 2 (SKMS 2).

De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodule.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodule is in 2021 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen (zie hiervoor de Samenstelling van de werkgroep) die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met Hyperemesis gravidarum.

Werkgroep

van Dunné F.M. (Frédérique), (voorzitter), Gynaecoloog, Haaglanden Medisch Centrum te Den Haag, NVOG
Painter R.C. (Rebecca), Gynaecoloog-perinatoloog, Amsterdam UMC te Amsterdam, NVOG
Lemmers M. (Marike), Gynaecoloog, Canisius Wilhelmina Ziekenhuis te Nijmegen, NVOG
Meijer S. (Saskia), Gynaecoloog, Gelre Ziekenhuizen te Apeldoorn, NVOG
Wijnberger D.E. (Lia), Gynaecoloog- perinatoloog, Ziekenhuis Rijnstate te Arnhem, NVOG
Lashley E.E.L.O. (Lisa), Gynaecoloog, subspecialist voortplantingsgeneeskunde, Leids Universitair Medisch Centrum te Leiden, NVOG
Grooten I.J. (Iris), Gynaecoloog in opleiding, Amsterdam UMC te Amsterdam, NVOG
De Weerd S. (Sabina), Gynaecoloog, Albert Schweitzer ziekenhuis te Dordrecht, NVOG
Niemeijer M.N. (Marieke), Verloskundearts, Haaglanden Medisch Centrum te Den Haag, VVAN
Jurrius- van Meegen M. (Marieke), Verloskundige eerstelijn, Verloskundigenpraktijk Buik Baby Borst te Zetten, KNOV
Houben M. (Marjolein), trainer & coach hyperemesis gravidarum, KNOV
Baptist E. (Esther), Psychiater, Haaglanden Medisch Centrum te Den Haag, NVvP
Rodenburg J. (Jessica), Huisarts, Medisch Centrum Czaar Peter te Amsterdam, NHG
Gauw N.E. (Norah) Gauw, Voorzitter Stichting Zwangerschapsmisselijkheid en Hyperemesis Gravidarum te Dussen, ZEHG

Klankbordgroep

Mertens V.C (Vera-Christina), Epidemioloog- wetenschappelijk medewerker, NHG
Schram L. (Laura), diëtist, Tergooi MC te Hilversum, NVD
Ee I. (Ilse), Adviseur patiëntenbelang, PFN
Rozemeijer E.M. (Liesbeth), gespecialiseerd obstetrie verpleegkundige, V&VN
Van der Mijle A. (Annerose), Apotheker – wetenschappelijk medewerker Moeder van Morgen Lareb te s’-Hertogenbosch
Cuppers B. (Benedikte), Apotheker - Wetenschappelijk medewerker Moeders van Morgen Lareb te s’-Hertogenbosch
Kool L. (Laura), diëtist, Eigenaar diëtistenpraktijk Novita te Utrecht, bijdrage op persoonlijke titel

Met ondersteuning van

Mostovaya I.M. (Irina), senior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
Schultink J.M (Janneke), adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
Abdollahi M. (Mohammadreza), adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
Middelhuis D. (Danique), junior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
Viester L. (Laura), adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
Niesink-Boerboom L.H.M. (Linda), literatuurspecialist, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten

Belangenverklaringen

De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.

Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

*Achternaam werkgroeplid*	*Hoofdfunctie*	*Nevenwerkzamheden*	*Persoonlijke financiele belangen*	*Persoonlijke relaties*	*Extern gefinancierd onderzoek*	*Intellectuele belangen en reputatie*	*Overige belangen*	*Ondernomen actie*
*Van Dunné*	Medisch specialist: Gynaecoloog Haaglanden Medisch Centrum, Den Haag	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen restricties
*Painter*	Gynaecoloog-perinatoloog en verloskundige Erasmus MC	Richtlijn Schildklier en Zwangerschap NVOG Werkgroep richtlin schildklier en zwangerschap Alle nevenfuncties zijn onbetaald: RIchtlijn werkgroep hyperemesis gravidarum NVOG Richtlijn leverziekten en zwangerschap EASL Wetenschapscommissie vice voorzitter Pijler FMG NVOG Koepel wetenschap lid namens Pijler FMG NVOG Projectleider Regionetwerk geboortezorg NoordWest Nederland Stadsbrede Coalitie Kansrijke Start Commissielid namens ziekenhuizen Amsterdam.	Geen	Geen	Leading the Change: ZonMW, TANGO DM: RCT, Afkapwaarden voor diabetes gravidarum. Afkapwaarden voor diabetes projectleider. ZonMw: SugarDip: behandeling GDM met orale antidiabetica , projectleider. * ZonMw: Inclusieversneller TANGO DM. *Bikkja Trust; Developing a core outcome measures set for hyperemesis gravidarum, projectleider	Geen	Ik heb een tweetal papers geschreven over de rol van de schildklierfunctie bij hyperemesis gravidarum.	Geen restricties
*Niemeijer*	Verloskundearts in Haaglanden Medisch Centrum in Den Haag	Lid regionale perinatale audit team - onderdeel van hoofdtaak Voorzitter perinatale audit regio Leiden	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen restricties
*Lemmers*	Gynaecoloog in Canisius Wilhelmina Ziekenhuis, Nijmegen	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen restricties
*Meijer*	Gynaecoloog Gelre Ziekenhuizen Apeldoorn	Voorzitter werkgroep WPOG – niet betaald	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen restricties
*Gauw*	Directeur IMK Levensvatbaar bv (& kleinaandeelhouder) (onderdeel Instituut voor het Midden- en Kleinbedrijf, audits en advies aan kleine en middelgrote ondernemingen)	Voorzitter Stichting ZEHG (Stichting ZEHG behartigt de belangen van vrouwen met HG, onbezoldigd. Stichting ZEHG ontvangt uitsluitend donaties van particulieren en neemt geen donaties aan van farmaceuten of andere organisaties die belang bij de richtlijn zouden kunnen hebben	Geen enkele vorm van financieel belang bij de richtlijn, of de medische sector in z’n algemeenheid. Mijn contacten en relaties liggen voornamelijk buiten de sector.	Geen	Geen	Geen	Mijn belang ligt bij een goede inhoudelijke wetenschappelijk onderbouwde richtlijn waardoor de zorg aan vrouwen met HG verbeterd wordt. Geen andere belangen in het kader van de richtlijn dan deze.	Geen restricties
*Wijnberger*	Gynaecoloog Rijnstate Ziekenhuis Arnhem	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen restricties
*Jurrius- van Meegen*	1st lijns verloskundige praktijkhouder van verloskundigenpraktijk Buik Baby Borst te Zetten Lactatiekundige IBCLC, zelfstandig praktiserend	Lid van de accreditatie KNOV t.b.v. het kwaliteitsregister, beoordelen van accreditatie aanvragen scholingen, dit is een betaalde functie gastdocent aan de verloskunde Academie Rotterdam, het verzorgen van de lessen lactatiekunde aan de 3e jaars verloskunde studenten, dit is een betaalde functie Versiekundige, het verrichten van uitwendige versies in de 1ste lijn, vanuit het verloskundige Centrum Nijmegen, dit is een betaalde functie Echoscopist (basis), in de 1ste lijn, werkzaamheden verweven in de verloskundigenpraktijk	Er is voor mij geen enkel financieel belang bij het verrichten van mijn werkzaamheden in de werkgroep HG	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen restricties
*Lashley*	Gynaecoloog, subspecialist voortplantingsgeneeskunde LUMC	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen restricties
*Grooten*	Gynaecoloog in WKZ UMC Utrecht	Co-promotor, onbetaald	Geen	Er zijn geen personen in de directe omgeving op dit moment die baat hebben bij een bepaalde uitkomst van het advies.		Als onderzoeker ben ik onder ander nauw betrokken geweest bij de MOTHER trial, een nationale multicenter studie waarmee de aandacht voor de behandeling van hyperemesis gravidarum is toegenomen. Daarnaast ben ik betrokken bij de ontwikkeling van een internationale consensusdefinitie en core outcome set voor hyperemesis gravidarum interventiestudies. Expertise op het gebied van hyperemesis wordt mogelijk meer zichtbaar door deze richtlijn.	Voor zover mij bekend heb ik geen belangen die tot verlegenheid zouden kunnen leiden	Geen restricties
*Rodenburg*	Huisarts eigenaar te Medisch Centrum Czaar Peter. Docent HA geneeskunde aan de UVA	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen restricties
*Baptist*	Psychiater, Haaglanden Medisch Centrum, Den Haag	Consulent Psychiatrie Middin Den Haag, betaald. gedetacheerd vanuit HMC Lid afdelingsbestuur Afdeling Consultatieve en Ziekenhuispsychiatrie NVvP. Lid beroepsbelangencommissie NVvP, onbetaald Lid werkgroep VBI richtlijn V&VN, vacatiegelden Lid clusterstuurgroep Neuro-oncologie, vacatiegelden	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen restricties
*Houben (deelname gepauzeerd juni 2023)*	Verloskundige 1e lijn, coach EMDR	Geen	Nee, geef wel trainingen aan verloskundigen (en sporadisch aan aanverwante beroepsgroepen in de geboortezorg) en deze zullen wellicht inhoudelijk aangepast worden nav de richtlijn, maar dat levert mij geen voordeel op financieel gezien	Geen	Geen	Nee, omdat ik traingen geef over het onderwerp Hyperemesis Gravidarum krijg ik door deel te nemen aan deze werkgroep wellicht nog meer inzicht in de materie en kan dit (wanneer de richtlijn er is) deze richtlijn gebruiken voor mijn trainingen inhoudelijk nog beter maken. Dit is echter niet het doel. het gaat erom dat de zorg rondom vrouwen met HG zo optimaal mogelijk is.	Geen	Geen restricties
*De Weerd (gestopt met deelname december 2022, maart 2024 weer opgepakt)*	Gynaecoloog, aandachtsgebied verloskunde en prenatale diagnostiek	Geen	Geen	Nee, alleen (toekomstige) patienten	Geen	Geen	Geen	Geen restricties

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door het afvaardigen van een patiëntvertegenwoordiger van Stichting Zwangerschapsmisselijkheid en Hyperemesis Gravidarum in de werkgroep (zie Samenstelling van de werkgroep). Zij heeft deelgenomen aan diverse werkgroepvergaderingen waarin inbreng van de patiëntvertegenwoordiger is gevraagd. De input die zij heeft geleverd op de overwegingen (patiëntenperspectief) is verwerkt door de betreffende auteurs van de module. Ook is het betreffende werkgroeplid nauw betrokken geweest bij de ontwikkeling van de modules aangaande Preconceptioneel advies en Organisatie van zorg. De richtlijn is ter commentaar voorgelegd aan Stichting Zwangerschapsmisselijkheid en Hyperemesis Gravidarum en de aangeleverde commentaren zijn verwerkt.

Kwalitatieve raming van mogelijke financiële gevolgen in het kader van de Wkkgz

Bij de richtlijnmodule is conform de Wet kwaliteit, klachten en geschillen zorg (Wkkgz) een kwalitatieve raming uitgevoerd om te beoordelen of de aanbevelingen mogelijk leiden tot substantiële financiële gevolgen. Bij het uitvoeren van deze beoordeling is de richtlijnmodule op verschillende domeinen getoetst (zie het stroomschema op de Richtlijnendatabase). Uit de kwalitatieve raming blijkt dat er waarschijnlijk geen substantiële financiële gevolgen zijn, zie onderstaande tabel.

Module	Uitkomst raming	Toelichting
Tromboseprofylaxe	Geen financiële gevolgen	Uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn (<5.000 patiënten) en daarom naar verwachting geen substantiële financiële gevolgen zal hebben voor de collectieve uitgaven.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijnmodule is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010).

Knelpuntenanalyse en uitgangsvragen

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerde de wetenschappelijke vereniging bij de beroepsgroep knelpunten in de zorg voor patiënten met Hyperemesis gravidarum. Tevens zijn er knelpunten aangedragen vanuit de NVOG, KNOV, VVAN, V&VN en patiëntenorganisatie ZEHG via een invitational conference. Een verslag kan opgevraagd worden bij secretariaat@kennisinstituut.nl.

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroep concept-uitgangsvragen opgesteld en definitief vastgesteld.

Uitkomstmaten

Na het opstellen van de zoekvraag behorende bij de uitgangsvraag inventariseerde de werkgroep welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. Hierbij werd een maximum van acht uitkomstmaten gehanteerd. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

Methode literatuursamenvatting

Een uitgebreide beschrijving van de strategie voor zoeken en selecteren van literatuur is te vinden onder ‘Zoeken en selecteren’ onder Onderbouwing. Indien mogelijk werd de data uit verschillende studies gepoold in een random-effects model. Het programma Review Manager 5.4 werd gebruikt voor de statistische analyses. De beoordeling van de kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt hieronder toegelicht.

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/). De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding).

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).

GRADE	Definitie
Hoog	er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt; het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Redelijk	er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt; het is mogelijk dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Laag	er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt; er is een reële kans dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Zeer laag	er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt; de literatuurconclusie is zeer onzeker.

Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals aanvullende argumenten uit bijvoorbeeld de biomechanica of fysiologie, waarden en voorkeuren van patiënten, kosten (middelenbeslag), aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Deze aspecten zijn systematisch vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’ en kunnen (mede) gebaseerd zijn op expert opinion. Hierbij is gebruik gemaakt van een gestructureerd format gebaseerd op het evidence-to-decision framework van de internationale GRADE Working Group (Alonso-Coello, 2016a; Alonso-Coello 2016b). Dit evidence-to-decision framework is een integraal onderdeel van de GRADE methodiek.

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. De werkgroep heeft bij elke aanbeveling opgenomen hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling zijn gekomen.

In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.

Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers

	Sterke aanbeveling	Zwakke (conditionele) aanbeveling
Voor patiënten	De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet.	Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet.
Voor behandelaars	De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen.	Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren.
Voor beleidsmakers	De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid.	Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen.

Organisatie van zorg

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijnmodule is expliciet aandacht geweest voor de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, mankracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van deze specifieke uitgangsvraag zijn genoemd bij de overwegingen. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van zorg.

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijnmodule werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijnmodule aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijnmodule werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

Literatuur

Agoritsas T, Merglen A, Heen AF, Kristiansen A, Neumann I, Brito JP, Brignardello-Petersen R, Alexander PE, Rind DM, Vandvik PO, Guyatt GH. UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ Open. 2017 Nov 16;7(11):e018593. doi: 10.1136/bmjopen-2017-018593. PubMed PMID: 29150475; PubMed Central PMCID: PMC5701989.

Alonso-Coello P, Schünemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Rada G, Rosenbaum S, Morelli A, Guyatt GH, Oxman AD; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ. 2016 Jun 28;353:i2016. doi: 10.1136/bmj.i2016. PubMed PMID: 27353417.

Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089. doi: 10.1136/bmj.i2089. PubMed PMID: 27365494.

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, Burgers JS, Cluzeau F, Feder G, Fervers B, Graham ID, Grimshaw J, Hanna SE, Littlejohns P, Makarski J, Zitzelsberger L; AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010 Dec 14;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348; PubMed Central PMCID: PMC3001530.

Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, Treweek S, Mustafa RA, Iorio A, Alper BS, Meerpohl JJ, Murad MH, Ansari MT, Katikireddi SV, Östlund P, Tranæus S, Christensen R, Gartlehner G, Brozek J, Izcovich A, Schünemann H, Guyatt G. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13. doi: 10.1016/j.jclinepi.2017.05.006. Epub 2017 May 18. PubMed PMID: 28529184; PubMed Central PMCID: PMC6542664.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. http://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html

Neumann I, Santesso N, Akl EA, Rind DM, Vandvik PO, Alonso-Coello P, Agoritsas T, Mustafa RA, Alexander PE, Schünemann H, Guyatt GH. A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. J Clin Epidemiol. 2016 Apr;72:45-55. doi: 10.1016/j.jclinepi.2015.11.017. Epub 2016 Jan 6. Review. PubMed PMID: 26772609.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.