Optimale screening bij onbekende tumor bij hersenmetastasen

Laatst beoordeeld: 27-08-2020

Uitgangsvraag

Waaruit bestaat de optimale screening bij patiënten die zich initieel presenteren met verdenking op hersenmetastasen bij onbekende primaire tumor?

Aanbeveling

Neem altijd een anamnese af en doe een lichamelijk onderzoek, gericht op de aanwezigheid van een primaire tumor.

 

Verricht een CT thorax-abdomen met contrast bij patiënten met verdenking hersenmetastasen bij een onbekende primaire tumor om:

  • De aanwezigheid van een primaire tumor vast te stellen.
  • De aanwezigheid van extracraniële metastasen vast te stellen.
  • Een te biopteren laesie te vinden.

 

Verricht geen FDG-PET-CT scan voor het aantonen van de primaire tumor bij verdenking op hersenmetastasen. Voor de toegevoegde waarde van een FDG-PET-CT scan verwijzen we naar de specifieke richtlijnen per tumorsoort.

 

Indien bij anamnese, lichamelijk onderzoek en een CT thorax-abdomen geen primaire tumor of extracraniële metastase is gevonden, waaruit een PA diagnose te verkrijgen is, binnen twee weken na beeldvorming van de hersenen, verwijs de patiënt dan naar de neurochirurg voor het verrichten van een resectie van of biopt uit de hersenmetastase, indien dit therapeutische consequenties heeft. Streef er dan naar om binnen 4 weken na beeldvorming van de hersenen een histologische diagnose van de hersenmetastase te verkrijgen.

Overwegingen

Bij patiënten met verdenking op (een) hersenmetastase(n) is de aanvullende diagnostiek erop gericht een primaire tumor aan te tonen, waarna weefseldiagnostiek van de primaire tumor of van een extracraniële metastase de diagnose kan bevestigen en behandeling kan worden ingezet. Indien geen te biopteren primaire tumor of gemakkelijk te biopteren extracraniële metastase wordt gevonden, is weefseldiagnostiek van de cerebrale laesie(s) aangewezen om de diagnose hersenmetastase te bevestigen en inzicht te krijgen in het type primaire tumor, dan wel een primaire hersentumor of (zelden) een abces aan te tonen (Mavrakis, 2005; Bailey, 2014)

 

Anamnese en lichamelijk onderzoek

De werkgroep is van mening dat er altijd een anamnese en een lichamelijk onderzoek moet worden verricht om een primaire tumor (mammaca, melanoom, testis) en eventueel metastasen (met name lymfogeen) op het spoor te komen en aanvullend gerichte diagnostiek te kunnen verrichten.

 

CT thorax-abdomen

Longcarcinoom is de meest voorkomende primaire tumor bij 60 tot 82% van de patiënten, die zich presenteren met een hersenmetastase (Agazzi, 2004; Mavrakis, 2005; Wolpert 2018). Slechts in 14% wordt de primaire tumor buiten de thorax gevonden (niercelcarcinoom (3%), coloncarcinoom (3%), melanoom (3%), mammacarcinoom (2%)), en bij 10 tot 25% van de patiënten wordt zelfs nooit een primaire tumor gevonden (Agazzi, 2004).

 

Vanwege de overrepresentatie van longcarcinoom zal in eerste instantie het aanvullend onderzoek hierop gericht moeten zijn, zeker als er bij anamnese en lichamelijk onderzoek geen aanwijzingen zijn voor een andere maligniteit en de patiënt rookt of heeft gerookt (Agazzi, 2004; van de Pol, 1996; Mavrakis, 2005; Bailey 2014). Een X-thorax is onvoldoende, aangezien 10% tot 40% van de longcarcinomen gemist wordt, die met CT-scan wel worden aangetoond (Van de Pol, 1996; Mavrakis, 2005).

 

Het is aan te bevelen de CT-thorax uit te breiden naar een CT-thorax-bovenbuik om metastasen in de bijnieren, metastasen in de lever, of een primaire tumor in de nieren aan te tonen. (Agazzi, 2004; Wolpert, 2018).

 

Indien de CT thorax-abdomen geen afwijkingen oplevert, of indien een mogelijke primaire tumor of extracraniële metastase niet eenvoudig te biopteren is, is weefseldiagnostiek van de cerebrale laesie de snelste manier om tot een diagnose te komen (Mavrakis, 2005; Bailey, 2014).

 

FDG-PET-CT

In diverse studies is onderzoek gedaan naar de aanvullende waarde van de FDG-PET-CT scan voor het aantonen van een primaire tumor (Klee, 2002; Jeong, 2002; Wolpert, 2018). De sensitiviteit en de specificiteit voor het ontdekken van de primaire tumor zijn respectievelijk 79 tot 87% en 94%. Meestal is er sprake van een longtumor (Jeong, 2002; Klee, 2002; Wolpert, 2018). De toegevoegde waarde ten opzichte van de CT-scan varieert in de verschillende studies. Bij patiënten met een longcarcinoom was de CT-thorax bij 0 tot 4% (Jeong, 2002) negatief, terwijl de PET wel positief was. De PET-scan had bij andere primaire lokalisaties in 7% een toegevoegde waarde, maar in 9% van de patiënten was de PET-scan negatief terwijl CT-scans wel positief waren. In 4% was er sprake van vals-positieve bevindingen (Jeong, 2002).

 

In een recente studie wordt bevestigd dat de sensitiviteit van FDG-PET-CT en CT thorax-abdomen niet van elkaar verschilt voor het aantonen van een primaire tumor, omdat longcarcinoom de meest voorkomende primaire tumor is; in 66 % van de patiënten bleek sprake van een NSCLC, SCLC in 12,7 %, lung not conclusive 2,4%, melanoom 7,9%, niercelcarcinoom 4%, colorectaalcarcinoom 1,6%, unknown primary 4% (Wolpert, 2018).

 

Hierdoor is de inzet van de FDG-PET-CT voor het aantonen van een primaire tumor bij voor hersenmetastasen verdachte laesies waarschijnlijk niet kosteneffectief, terwijl dat voor onbekende primaire tumoren in het algemeen mogelijk wel het geval is (Smith, 2015). Hier is geen vergelijkend onderzoek over beschikbaar bij hersenmetastasen.

 

De FDG-PET-CT kan naast het aantonen van een primaire tumor ook worden ingezet om extracraniële metastasen aan te tonen (Jeong, 2002; Wolpert, 2018). Voor het bepalen van het behandelbeleid bij longcarcinoom (bijvoorbeeld oligometastatische radicale behandeling of alleen palliatieve systeembehandeling) heeft een PET-CT meerwaarde boven een CT om de aanwezigheid en uitgebreidheid van extracraniële metastasen aan te tonen (Wolpert, 2018). In deze situaties is er echter al een verdenking op een longcarcinoom of andere primaire tumor, en is het behandelplan afhankelijk van de aanwezigheid van extracraniële metastasen.

In een recente studie werden bij 28 van de 64 patiënten (44%) met hersenmetastasen met FDG-PET-CT additionele voor extracraniële metastasen verdachte laesies gevonden, in vergelijking met CT thorax-abdomen alleen. Achttien patiënten (van deze 28) ondergingen een biopsie, bij 10 patiënten werden een maligne afwijking gevonden (waarvan 2 zich buiten het scanvlak van de CT thorax-abdomen bevonden); bij 4 patiënten bleek de afwijking benigne. Bij 16 patiënten werd de verwachte prognose volgens de GPA (Graded Prognostic Assesment, zie de module Beslissing tot behandeling met radiotherapie) aangepast: de GPA daalde van 3 met CT thorax-abdomen alleen, naar 2,5 met PET, resulterend in een verwachte overleving van 5,3 naar 3,8 maanden. (Wolpert 2018). Aanpassing van de GPA op basis van de PET-CT resultaten was het meest uitgesproken bij de patiënten met longcarcinoom. In de kleine groep patiënten met een daling van de GPA op basis van de PET-CT werd overigens geen slechtere uitkomst vastgesteld. Het aantonen van additionele laesies op de PET-CT kan resulteren in extra biopsieën en interventies, zonder verbetering van de overleving (Wolpert, 2018).

 

Biopsie

Bij patiënten met cerebrale laesies verdacht voor (een) hersenmetastase(n) is de diagnostiek erop gericht zo snel mogelijk een definitieve diagnose te verkrijgen en een behandelplan op te stellen. Daarvoor is een PA-diagnose essentieel; naast een hersenmetastase kan er differentiaal-diagnostisch ook sprake zijn van een primaire hersentumor (glioom) of hersenabces. Zelfs als er bij aanvullende diagnostiek sprake is van een primaire tumor, kan het zinvol zijn de hersenmetastase histologisch te bevestigen, bijvoorbeeld bij tumoren die niet snel of in een vroege fase naar de hersenen metastaseren, of als moleculaire diagnostiek van de hersenmetastase het behandelplan bepaalt. Indien een operatie geïndiceerd is, ook als het alleen gaat om histologische verificatie van de hersenmetastase, zal gestreefd worden naar volledige resectie van de hersenmetastase en niet alleen naar het verrichten van een biopt.

 

De werkgroep is van mening dat er niet te veel tijd verloren moet gaan met een zoektocht naar een primaire tumor. Indien de diagnostiek binnen 2 weken geen primaire tumor heeft opgeleverd, verwacht wordt dat de patiënt operabel is en een definitieve diagnose therapeutische consequenties heeft, dient verwijzing naar de neurochirurgie voor histologische verificatie van de hersenmetastase plaats te vinden.

Inleiding

Patiënten presenteren zich met neurologische klachten, op basis van één of meerdere cerebrale laesies. Differentiaal diagnostisch moet behalve aan (een) hersenmetastase(n) gedacht worden aan een abces of een primaire hersentumor, zeker bij enkelvoudige laesies. Meestal treden hersenmetastasen op bij patiënten die bekend zijn met een maligniteit; in 30% van de patiënten is een hersenmetastase echter de eerste presentatie van een maligniteit en is onderzoek naar een primaire tumor aangewezen (Agazzi, 2004; Wolpert, 2018).

 

Nader onderzoek levert in geval van hersenmetastasen in meer dan 70% een longcarcinoom op, vooral bij patiënten die roken. Het ligt voor de hand om het onderzoek te richten op de longen; met een CT thorax-abdomen kan zowel een longmaligniteit, als eventuele bijnier- of levermetastasen of een andere solide tumor worden aangetoond. In de huidige praktijk wordt regelmatig gekozen voor primair een FDG-PET-CT onderzoek, of, als de CT thorax-abdomen geen afwijkingen oplevert, mammografie, botscan of ander aanvullend onderzoek. Nadelen hiervan zijn het vinden van niet-relevante afwijkingen, tijdsverlies en het verrichten van onnodig, duur, onderzoek.

Zoeken en selecteren

Gezien de aard van de vraag is er voor gekozen wel een systematische literatuursearch uit te voeren voor deze vraag, maar geen literatuuranalyse met niveau van bewijs te verrichten. De tekst uit de vorige richtlijn Hersenmetastasen ‘Diagnostiek bij onbekende primaire tumor’ is als basis genomen, aangepast en aangevuld met literatuur uit de literatuursearch.

Referenties

  1. Agazzi, S., Pampallona, S., Pica, A., Vernet, O., Regli, L., Porchet, F., ... & Leyvraz, S. (2004). The origin of brain metastases in patients with an undiagnosed primary tumour. Acta neurochirurgica, 146(2), 153-157.
  2. Bailey M, Qureshi A, Kamaly-Asl I. The role of CT body scans in the investigation of patients with newly diagnosed brain tumours. B J of Neurosurg. 2014:28:347-50.
  3. Jeong, H. J., Chung, J. K., Kim, Y. K., Kim, C. Y., Kim, D. G., Jeong, J. M., ... & Lee, M. C. (2002). Usefulness of whole-body 18F-FDG PET in patients with suspected metastatic brain tumors. Journal of Nuclear Medicine, 43(11), 1432-1437.
  4. Klee B, Law I, Højgaard L, Kosteljanetz M. Detection of unknown primary tumours in patients with cerebral metastases using whole-body 18F-flouorodeoxyglucose positron emission tomography. Eur J Neurol.2002;9(6):657-62.
  5. Mavrakis AN, Halpern, EF, BarkerII FG, et al. Diagnostic evaluation of patients with a brain mass as the presenting manifestation of cancer. Neurology 2005;65:908-11.
  6. Smith KA, Dort JC, Hall SF et al. Cost-effectiveness of positron emission tomography-CT in the evaluation of cancer of unknown primary of the head and neck. Head Neck 2015; 37: 1781-7
  7. van de Pol M, van Aalst V, Wilmink JT, Twijnstra A. Brain metastases from an unknown primary tumour: which diagnostic procedures are indicated? J Neurol Neurosurg Psychiatry 1996 Sep;61(3):321-3.
  8. Wolpert F, Weller M, Berghoff AS, et al. Diagnostic value of 18F-fluordesoxyglucose positron emission tomography for patients with brain metastasis from unknown primary site. Eur J of Cancer 2018;96;64-72.

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 27-08-2020

Laatst geautoriseerd : 27-08-2020

Bij het opstellen van de richtlijn heeft de werkgroep per module een inschatting gemaakt over de maximale termijn waarop herbeoordeling moet plaatsvinden en eventuele aandachtspunten geformuleerd die van belang zijn bij een toekomstige herziening (update). De geldigheid van een module komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

 

De Nederlandse Vereniging voor Neurologie is regiehouder van deze richtlijn en eerstverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van de richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

 

Module

Regiehouder(s)

Jaar van autorisatie

Eerstvolgende beoordeling actualiteit richtlijn

Frequentie van beoordeling op actualiteit

Wie houdt er toezicht op actualiteit

Relevante factoren voor wijzigingen in aanbeveling

Systemische therapie hersenmetastasen melanoom

NVN

2020

2025

5 jaar

LWNO

-

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Vereniging voor Neurologie
Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Internisten Vereniging
  • Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose
  • Nederlandse Vereniging voor Neurochirurgie
  • Nederlandse Vereniging voor Neurologie
  • Nederlandse Vereniging voor Radiologie
  • Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financierder heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijn.

Doel en doelgroep

Doel

De richtlijn is een document met aanbevelingen ter ondersteuning van de dagelijkse praktijk. De aanbevelingen zijn gebaseerd op een zo hoog mogelijke graad van wetenschappelijk bewijs en consensus binnen de werkgroepleden. De richtlijn biedt de gebruikers inzicht in het tot stand komen van de aanbevelingen. Uitgangspunt zijn de knelpunten die in de dagelijkse praktijk bij patiënten met hersenmetastasen worden gesignaleerd. De richtlijn kan worden gebruikt bij het geven van voorlichting aan patiënten en biedt aanknopingspunten voor lokale protocollen ter bevordering van de implementatie.

 

Doelgroep

Deze richtlijn is geschreven voor de beroepsgroepen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met hersenmetastasen. Hiertoe behoren:

Behandelaars: neurologen, neurochirurgen, radiotherapeuten, medisch oncologen, longartsen, (oncologie)verpleegkundigen, huisartsen, specialisten ouderengeneeskunde;

Ondersteunende specialisten: (neuro)radiologen en (neuro)pathologen

Gespecialiseerde psychosociale hulpverleners: maatschappelijk werkers, (neuro)psychologen, psychiaters. En anderen die bij de zorgverlening voor patienten met hersenmetastasen betrokken zijn.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is eind 2017 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patienten met hersenmetastasen. De patienten zijn vertegenwoordigd via de Stichting Melanoom. De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname en de werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.

 

Werkgroep

  • dr. J.M.M. (Anja) Gijtenbeek, neuroloog, Radboudumc, NVN, voorzitter
  • dr. L.G.H. (Luc) Dewit, radiotherapeut-oncoloog, Antoni van Leeuwenhoek, NVRO
  • Ir. K.J.A. (Koen) van Elst, patiëntvertegenwoordiger, voorzitter van Stichting Melanoom
  • dr. R.H. (Roelien) Enting, neuroloog, UMC Groningen, NVN
  • C.S. (Celine) Gathier MSc, neuroloog, Elisabeth-TweeSteden Ziekenhuis, NVN
  • dr. A. (Alexander) de Graeff, internist-oncoloog en hospice-arts, UMC Utrecht en Hospice Demeter, NIV/NVMO
  • J. (Joska) Heessels-Smetsers MSc, verpleegkundig specialist oncologie, Catharina Ziekenhuis, V&VN
  • dr. L.E.L. (Lizza) Hendriks, longarts, Maastricht UMC+, NVALT
  • J.J.M.G. (José) Jacobs-van Leur MSc, verpleegkundig specialist palliatieve zorg, gepensioneerd, V&VN
  • dr. F.J. (Frank) Lagerwaard, radiotherapeut-oncoloog, Amsterdam UMC, locatie VU, NVRO
  • dr. R.D.S. (Rishi) Nandoe Tewarie, neurochirurg, Haaglanden MC, NVvN
  • prof. dr. M. (Marion) Smits, radioloog, Erasmus MC, NVvR
  • dr. F.Y.F.L. (Filip) de Vos, internist-oncoloog, UMC Utrecht, NIV/NVMO
  • dr. J.D. (Jaap) Zindler, radiotherapeut-oncoloog, Erasmus MC, NVRO

 

Met dank aan

  • dr. J.V. van Thienen, internist-oncoloog, NIV/NVMO

 

Met ondersteuning van

  • dr. J. Buddeke, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • dr. M. Pols, senior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • dr. L. Viester, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten

Belangenverklaringen

De KNMG-code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Werkgroeplid

Functie

Nevenfuncties

Gemelde belangen

Ondernomen actie

Gijtenbeek

Neuroloog

Radboud UMC

Voorzitter subcie Richtlijnen NVN (onbetaald) tot maart 2019

Voorzitter Landelijke werkgroep Neuro-oncologie (onbetaald) tot oktober 2019

Cielid adviescie Richtlijnen FMS, vergaderuren vergoed tot december 2018

Geen

Geen

Dewit

Radiotherapeut-oncoloog

Antoni van Leeuwenhoek ziekenhuis

Geen

Centrum behandelt ook met Gamma Knife

Geen; er worden in de aanbevelingen geen merknamen van de apparatuur genoemd.

Van Elst

Voorzitter Stichting Melanoom (onbetaald)

Vrijwilliger actief in de rol van voorzitter bij kankerpatienorganisatie (KPO) Stichting

Consultant bij ASML N.V. Zowel deze organisatie zelf, als de branch waarin deze organisatie actief is, heeft als zodanig geen enkele connectie met de belangen en de praktijk van de omgeving waarin het te leveren advies op van toepassing is.

In februari 2018 als 'Patient Advocate' (belangenbehartiger voor patiënten) een Patient Advisory Board van de firma Amgen in Zurich bijgewoond (betaald).

Geen

Geen

Enting

Neuroloog

UMC Groningen

Geen

Geen

Geen

Gathier

Neuroloog

Elisabeth-TweeSteden Ziekenhuis

Promovenda afdeling neurologie / intensive care UMC Utrecht (betaald)

Bestuurslid Vereniging voor Arts Assistenten Neurologie (VAAN) tot december 2018 (onbetaald)

Adviserend bestuurslid Nederlandse Vereniging van Neurologie (NVN) tot december 2018 (onbetaald)

Docent bij de cursus 'Neurologic ALS’ van Expert College (betaald)

Geen

Geen

de Graeff

Internist-oncoloog

UMC Utrecht

Hospice-arts, Hospice Demeter, De Bilt

Geen

Geen

Heessels-Smetsers

verpleegkundig specialist oncologie

Catharina ziekenhuis

Lid verpleegkundig stafbestuur, adviseren/signaleren in verpleegkundige ontwikkelingen naar Raad van bestuur, 4 uur in loondienst

Lid LWNO-V, deskundigheidsbevordering, kwaliteitszorg, netwerken op landelijk niveau (onbetaald)

Geen

Geen

Hendriks

Longarts

Maastricht UMC+,

PI van drie onderzoeken naar hersenmetastasen welke deels gesponsord worden door de farmaceutische industrie
I) onderzoek naar neurocognitieve klachten na craniele RT met gelijktijdige TKI (sponsoring Boehringer Ingelheim, Roche, Astrazeneca)
II) onderzoek naar psychische belast bij patienten met hersenmetastasen (sponsoring Roche)
III) onderzoek naar vermoeidheid na profylactische schedelbestraling bij niet-kleincellig longcarcinoom (sponsoring Roche) – studie in 2018 gesloten

co-PI: studie die effect van PCI bij stadium III NSCLC bestudeert (Astrazeneca, studie in opstart)

Adviesraad BMS (nivolumab), Boehringer Ingelheim (afatinib), vergoeding gaat naar instituut. Tijdens richtlijnontwikkeling zijn deze bijeenkomsten niet bijgewoond.

Adviesraad Eli Lilly (ramucirumab), Roche (atezolizumab), geen betrekking op hersenmetastasen.

Quadia : vergoeding webinars (niet specifiek gerelateerd aan hersenmetastasen)

Mentorship programma met key opinion leaders, (Astrazeneca, niets met hersenmetastasen te maken)

 

 

De literatuurselectie voor de module ‘systemische therapie van hersenmetastasen van een longcarcinoom’ is door twee werkgroepleden uitgevoerd. Aanbevelingen voor deze module zijn tijdens de werkgroepvergadering door de gehele werkgroep geformuleerd.

Jacobs-van Leur

Verpleegkundig specialist palliatieve zorg (gepensioneerd)

Bestuurslid VPTZ (vrijwilligers palliatieve terminale zorg) (onbetaald)

Geen

Geen

Lagerwaard

Radiotherapeut-oncoloog

Amsterdam UMC, locatie VUmc

Geen

Geen

Geen

Nandoe Tewarie

Neurochirurg

Haaglanden MC

Geen

Geen

Geen

Smits

Radioloog en professor

Erasmus MC

Secretaris van de sectie Neuroradiologie NVvR (onbetaald)

Trial reviewer voor de EORTC-1410 trial (betaald, niet persoonlijk)

Chair-elect van de Imaging Group EORTC (onbetaald)

President-elect van de ESMRMB

Honarary consultant University College London Hospital NHS Foundation Trust in London (betaald)

Geen

Geen

de Vos

Internist-oncoloog

UMC Utrecht

Lid Webredactieraad NVMO (onbetaald)

Landelijke Werkgroep Neuro-oncologie (LWNO): bestuurslid
(onbetaald)

Bestuurslid Dutch Brain Tumor Registry (onbetaald)

Lid werkgroep kwalitetiscriteria LWNO, lid protocol comité zeldzame tumoren LWNO, werkgroeplid richtlijn gliomen (alle onbetaald)

European Organization for Research and Treatment in Cancer (EORTC) - Brain Tumour Group - Member Quality Assurance EORTC BTG (onbetaald)

Principal investigator van meerdere door de industrie gesponsorde studies. Echter, haast al deze studies hebben hersenmetastase als exclusiecriterium. Daarnaast zijn er geen studies die zich richten op patiënten met hersenmetastasen als doelgroep waaraan als principal of sub-investigator is meegewerkt.

Geen

Zindler

Radiotherapeut-oncoloog

Erasmus MC

Principal investigator van een fase III multicenter studie waarbij totale schedelbestraling rechtstreeks vergeleken wordt met stereotactische radiochirurgie in patiënten met minimaal 4 en maximaal 10 hersenmetastasen.

Onderzoek wordt gesponsord door Varian Medical Systems

Varian heeft geen belang bij bepaalde uitkomst omdat beide behandelingen met dezelfde apparaten uitgevoerd worden

Geen

Inbreng patiëntenperspectief

Tijdens alle stappen van het ontwikkelproces is rekening gehouden met het patiëntperspectief. De voorzitter van Stichting Melanoom had zitting in de werkgroep. Tevens is de conceptrichtlijn voor commentaar aan Stichting Melanoom en Patientenfederatie Nederland voorgelegd. Bij de knelpunteninventarisatievergadering (invitational conference) was tevens een afgevaardigde namens hersenletsel.nl aanwezig.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn (module) en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het implementatieplan is te vinden in de aanverwante producten bij elke module.

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stap-voor-stap beschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

 

Knelpuntenanalyse

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseur de ervaren knelpunten rondom de zorg van patienten met hersenmetastasen onder relevante partijen. Middels een knelpunteninventarisatievergadering is er input gevraagd op het conceptraamwerk aan de Nederlandse Vereniging voor Neurologie, Nederlandse Internisten Vereniging, Nederlandse Associatie Physician Assistants, Nederlands Huisartsen Genootschap, Verpleegkundige en Verzorgende Nederland, Integraal Kanker Centrum Nederland, Nederlandse Vereniging voor Neurochirurgie, Stichting Melanoom, Patientenfederatie Nederland, Nederlands Instituut Psychologen, Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose, Nederlandse Vereniging voor Radiologie, Verenso, Hersenletsel.nl, Inspectie voor de Gezondheidszorg en Jeugd, Nederlandse Federatie van Universitair Medische Centra, Nederlandse Vereniging van Ziekenhuizen, Samenwerkende Topklinische opleidingsZiekenhuizen, Zorginstituut Nederland, Zelfstandige Klinieken Nederland, Zorgverzekeraars Nederland, en de Nederlandse Zorgautoriteit. Een beknopte samenvatting van de schriftelijke knelpuntenanalyse is opgenomen in de aanverwante producten.

 

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de vorige versie van de richtlijn en de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de voorzitter en de adviseur conceptuitgangsvragen opgesteld. Deze zijn met de werkgroep besproken waarna de werkgroep de definitieve uitgangsvragen heeft vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal, belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

 

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Voor de uitgangsvragen waarvoor een systematische literatuuranalyse was gepland, werd aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module met desbetreffende uitgangsvraag.

 

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB) tabellen. De gebruikte RoB instrumenten zijn gevalideerde instrumenten die worden aanbevolen door de Cochrane Collaboration: Cochrane - voor gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek en PROBAST - voor prognostisch onderzoek.

 

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidencetabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

A) Voor interventievragen (vragen over therapie of screening)

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).

 

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).

 

GRADE

Definitie

Hoog

  • er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Redelijk

  • er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Laag

  • er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Zeer laag

  • er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • de literatuurconclusie is zeer onzeker.

 

B) Voor vragen over diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd eveneens bepaald volgens de GRADE-methode: GRADE-diagnostiek voor diagnostische vragen (Schünemann, 2008), en een generieke GRADE-methode voor vragen over schade of bijwerkingen, etiologie en prognose. In de gehanteerde generieke GRADE-methode werden de basisprincipes van de GRADE-methodiek toegepast: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van bewijskracht op basis van de vijf GRADE-criteria (startpunt hoog; downgraden voor risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias).

 

Formuleren van de conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de cruciale uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje Overwegingen.

 

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast de kwaliteit van het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje Overwegingen.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. Alle aanbevelingen zijn met de werkgroep vastgesteld.

 

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht, is weergegeven in de aanverwante producten van deze richtlijn.

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

 

Literatuur

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, et al. AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. https://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/richtlijnontwikkeling.html.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Schünemann HJ, Oxman AD, Brozek J, et al. Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ. 2008;336(7653):1106-10. doi: 10.1136/bmj.39500.677199.AE. Erratum in: BMJ. 2008;336(7654). doi: 10.1136/bmj.a139. PubMed PMID: 18483053.

Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen: stappenplan. Kennisinstituut van Medisch Specialisten.