Histologische verificatie en receptorbepaling/ genotypering bij patiënten met hersenmetastasen bij een bekende primaire tumor

Laatst beoordeeld: 27-08-2020

Uitgangsvraag

Wanneer is histologische verificatie en/of receptorbepaling/ genotypering geïndiceerd van een hersenmetastase bij patiënten met een bekende primaire tumor?

Aanbeveling

Histologische verificatie

Overweeg een biopt of resectie van een voor hersenmetastase verdachte afwijking bij een bekende primaire tumor bij:

  • atypisch neuroradiologisch beeld van de afwijking(en) en/of verdenking op hersenabcessen bij immuun gecompromitteerde patiënten;
  • metachrone presentatie van intracerebrale afwijkingen bij een bekende primaire tumor die onder controle is, zonder actieve metastasering elders in het lichaam. Houd voor het longcarcinoom een interval > 2 jaar aan. Voor andere tumoren is geen termijn bekend en wordt een interval > 5 jaar geadviseerd;
  • metachrone presentatie van durale afwijking die niet kan worden onderscheiden van een primaire tumor zoals een meningeoom, als aanvullend onderzoek geen duidelijkheid heeft geboden en follow up geen goede optie is.

 

Zie af van histologische verificatie van voor hersenmetastasen verdachte afwijkingen bij bekende primaire tumor bij:

  • ontbreken van therapeutische consequenties van de uitslag;
  • metachrone presentatie van solitaire afwijking in de hersenen en actieve metastasering elders in het lichaam.

 

Receptorbepaling/genotypering

Verricht een biopt of resectie voor genotypering/ bepaling moleculaire status van hersenmetastasen indien dit, na bespreking van patiënt in het MDO, nodig geacht wordt om met systemische doelgerichte therapie te kunnen behandelen

Overwegingen

Histologische verificatie:

Histologische verificatie van een voor hersenmetastase verdachte afwijking bij een bekende primaire tumor wordt aanbevolen indien er:

  • een voor metastasen atypisch neuroradiologisch beeld is van (een) intracerebrale afwijking(en). Hieronder valt ook de situatie van multipele afwijkingen bij immuungecompromitteerde patiënten, waarbij de mogelijkheid van hersenabcessen niet kan worden uitgesloten;
  • een metachrone presentatie is van de intracerebrale afwijking met de bekende primaire tumor die extracraniëel onder controle is, zonder actieve metastasering elders in het lichaam (>2 jaar voor longcarcinoom, > 5 jaar voor overige tumoren);
  • een metachrone presentatie is van een durale afwijking die niet kan worden onderscheiden van een primaire tumor zoals een meningeoom.

 

In geval van diagnostische twijfel is aan te bevelen aanvullende diagnostiek te verrichten, in de zin van een 111indium-octreotide SPECT, al dan niet in combinatie met een FDG-PET (zie richtlijn meningeoom). Deze SPECT/PET diagnostiek blijkt een hoge diagnostische waarde te hebben voor het onderscheid tussen meningeoom en durale metastase. Bij bevindingen die op een meningeoom passen (positieve 111indium-octreotide-SPECT, negatieve FDGPET) lijkt het veilig om af te wachten en dus niet tot biopt/resectie over te gaan. Alternatief voor een 111indium-octreotide SPECT is een Ga-DOTATOC-PET.

 

Daarnaast kan in overweging worden genomen een kleine durale afwijking eerst te vervolgen, indien er niet direct therapeutische consequenties zijn aan het aantonen of uitsluiten van een hersenmetastasen.

 

Er zijn geen studies gevonden die beschrijven vanaf welke termijn een hersenmetastase een andere primaire afkomst heeft dan de initiële tumor. Wel is bekend dat bij in opzet curatief behandelde patiënten met longcarcinoom het merendeel van de hersenmetastasen binnen twee jaar optreedt (Schouten, 2002; Arietta, 2009; Schoenmaekers, 2019; De Ruysscher, 2019). Voorts hebben recent Jiang en collegae (2019) gepubliceerd dat in 3 van de 24 patiënten (12,5%) bij histologische verificatie na chirurgische resectie van een meestal metachrone hersenmetastase er een transformatie van het type tumor is opgetreden, bijvoorbeeld van NSCLC naar SCLC, of van adenocarcinoom naar plaveiselcelcarcinoom.

 

Receptorbepaling en genotypering

In de afgelopen jaren is duidelijk geworden dat er bij verschillende tumorsoorten een discordantie in tumorkarakteristieken (receptoren en genotypering) tussen de primaire tumor en de hersenmetastasen kan bestaan. Indien deze discordantie prognostische implicaties of therapeutische consequenties heeft kan weefselonderzoek van de hersenmetastase aangewezen zijn voor receptorbepaling en/of genotypering. In de toekomst is het waarschijnlijk mogelijk om moleculaire diagnostiek te verrichten met liquid biopsy (vrij circulerend DNA) of in tumorcellen in liquor en bloed (Boire, 2019). Deze techniek zou weefseldiagnostiek mogelijk overbodig maken. Vooralsnog is de liquid biopsy voor de diagnostiek en follow-up van hersenmetastasen in ontwikkeling en niet in de dagelijkse klinische praktijk ingevoerd. Verder lijkt liquid biopsy onderzoek verricht in bloed niet gevoelig genoeg om genotypering te verrichten bij cerebrale oligoprogressie (Aldea, 2019).

 

Doelgerichte therapie (onder andere met TKI’s: tyrosine kinase inhibitors) blijkt zeer succesvol bij patiënten met een specifieke driver aberratie in de tumor, bijvoorbeeld bij melanoom, niet-kleincellig longcarcinoom en mammacarcinoom (hyperlink). Stikt genomen gaat het niet altijd om mutaties, maar kan er sprake zijn van deleties, translocaties, amplificaties of andere DNA afwijkingen. Hier wordt de overkoepelende term driver mutaties aangehouden, zoals ook gebruikelijk is in de Angelsaksische literatuur (driver mutation), tenzij anders aangegeven. Om doelgerichte therapie in te zetten bij de behandeling van hersenmetastasen van genoemde tumoren, is het van belang dat de medicatie de bloed-hersenbarrière passeert en dat het target, de mutatie (of andere DNA afwijking), ook in de hersenmetastase aanwezig is (Venur, 2019). De concordantie tussen de moleculaire status van de primaire tumor, extracraniële metastasen en hersenmetastasen is niet altijd volledig, en varieert per tumortype (Berghoff, 2014; Ferguson, 2018; zie tabel). Het bevestigen van de aanwezigheid van een receptor of mutatie die in de primaire tumor voorkomt, of het aantonen van een andere receptor of mutatie waarvoor een TKI voorhanden is, kan een reden zijn om een biopsie of resectie van de hersenmetastase te verrichten. Ook als er niet eerder moleculaire diagnostiek van de primaire tumor of extracraniële metastasen is verricht, terwijl dat wel van belang is voor de verdere behandeling, kan moleculair onderzoek van een hersenmetastase aangewezen zijn.

 

Indien een receptor of driver mutatie in de hersenmetastasen wordt aangetoond en de beschikbare doelgerichte therapie een goede penetratie door de bloed-hersenbarrière heeft (dit wordt voor het merendeel van de doelgerichte therapieen afgeleid uit klinische studies met beschreven responspercentages in de hersenmetastasen), kan doelgerichte therapie worden ingezet om de hersenmetastasen te behandelen. In andere gevallen is lokale behandeling van de hersenmetastasen aangewezen.

 

Hieronder volgen de momenteel meest relevante mutaties. Onderzoek naar en behandeling gericht op mogelijke relevante targets in hersenmetastasen is onderwerp van meerdere studies (Venur, 2019, Ferguson, 2018).

 

Niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC)

Activerende mutaties in het Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR)-gen worden aangetoond in 10 tot 15% van de patiënten met NSCLC, vaker bij niet-rokers en vrouwen (Berghoff, 2014). Bij Oost-Aziaten wordt een prevalentie van 40% of hoger gezien. De aanwezigheid van de mutatie in hersenmetastasen verschilt sterk in de verschillende studies; een discordantie van 0 tot 32% is gerapporteerd (Berghoff, 2014). Dit houdt ook in dat de hersenmetastase wel de EGFR-mutatie kan bevatten en de primaire tumor (of extracraniële metastase) niet. Kanttekening is dat niet altijd dezelfde technieken qua gevoeligheid zijn gebruikt om extra- en intracraniële mutatiestatus te bepalen. Overwogen kan worden in geselecteerde patiënten weefsel van hersenmetastasen te verkrijgen voor de EGFR mutatie status, indien relevant voor de behandeling, bijvoorbeeld bij gedissocieerde respons bij een patient met een bekende EGFR mutatie in een extracraniële laesie, met extracraniële respons, maar uitblijven van craniële respons bij behandeling met een TKI met goede penetratie door bloed-hersenbarrière. Gezien er geen goede systemische opties zijn indien er afwezigheid van een EGFR mutatie in de hersenmetastase wordt gevonden, met aanwezigheid van EGFR mutatie extracraniel, zal er in de praktijk in dat geval meestal tot bestraling van de hersenmetastasen worden overgegaan.

 

ALK-translocaties zijn een andere belangrijke biologische marker voor targeted therapie, en worden gedetecteerd in < 5% van de patiënten met een NSCLC, vaker bij niet-rokers, jongere patiënten en patiënten met een adenocarcinoom. ALK translocaties worden gevonden in 100% van de gematchte hersenmetastasen en extracraniële metastasen (Berghoff, 2014). ALK amplificaties worden daarentegen vaker aangetoond in hersenmetastasen dan in de primaire tumor, met een discordantie van 12,5%.

 

Weefselonderzoek voor genotypering kan aangewezen zijn als dit noodzakelijk is voor de keuze voor (aanpassing van) systemische therapie. In de dagelijkse praktijk wordt echter meestal een behandelbeslissing genomen op basis van moleculair onderzoek op de primaire tumor of een extracraniële metastase.

 

Melanoom

Ongeveer 50% van de patiënten met een melanoom heeft een BRAF-mutatie. In meer dan 90% betreft dit de V600E mutatie (Venur, 2019). De prevalentie in hersenmetastasen en extracraniële metastasen komen in sommige studies vrijwel overeen (Berghof, 2014). Hannan en collegae (2017) beschrijven echter in een observationele studie een discordantie met hersenmetastasen in zes van de 42 patiënten (14%). Opvallend genoeg is bij drie van deze patiënten de BRAF-mutatie positief bij de primaire tumor en negatief in de hersenmetastase - en bij de andere 3 precies andersom. In een recente meta-analyse werd eveneens een discordantie gevonden tussen de primaire tumor en extracraniële metastasen en tussen metastasen onderling, van 14%. (Valachis, 2017). Bij het melanoom zal er in de huidige praktijk zelden aanleiding zijn om bij uitblijven van een cerebrale respons bij een BRAF positieve primaire tumor weefselonderzoek van de hersenmetastase te verrichten. Indien de BRAF-status van de primaire tumor niet bekend is, kan een biopt of resectie van de hersenmetastase geïndiceerd zijn voor histologisch onderzoek en genotypering, als dit implicaties heeft voor de behandeling.

 

Mammacarcinoom

Vijftien procent van de patiënten met een mammacarcinoom hebben een HER2 amplificatie in de tumor. HER2 discordantie tussen de primaire tumor en zowel extracraniële metastasen als hersenmetastasen wordt beschreven, met variërende percentages tot 24% in verschillende studies (Berghoff, 2014; Jung, 2018). In een recente meta-analyse werd een discordantie van 12,5% gerapporteerd (Schrijver, 2018). Deze verandering in HER2 status kan zowel van positief (in de primaire tumor) naar negatief (in de hersenmetastase) als omgekeerd zijn.

 

Uit een gepoolde analyse van 48 mammacarcinoom studies wordt een discordantie tussen histologie van de primaire tumor en metastasen beschreven tussen 8 en 33%. In deze analyse wordt echter niet ingegaan op het orgaan van metastasering (Aurilio, 2014, Priedigkeit, 2017, Kaider-Pederson, 2018, Akrami, 2018). Met name HER2 positieve, ER/PR negatieve en triple negatieve tumoren hebben een groter risico op metastasering naar de hersenen (Bachmann, 2014; Pogoda, 2013; Akrami, 2018).

 

Het is algemeen aanvaard dat de groep patiënten met mammacarcinoom een heterogene groep is, waarbij de verschillende subtypen een uiteenlopende prognose en behandeling hebben. Een ander receptor-profiel bij de hersenmetastase kan tot een aanpassing van de behandelmodulatie leiden of bijdragen tot begrip van (gebrekkig) effect van een reeds ingezette behandeling (Kaider-Pederson, 2018).

 

De aanbeveling in deze studies is dan ook om receptor genotypering bij voor mammacarcinoom verdachte uitzaaiingen in de hersenen laagdrempelig te overwegen. De werkgroep adviseert om deze groep patienten altijd in een MDO te bespreken daar dit veld in beweging is.

 

Tabel 1 Belangrijkste mutaties in melanoom, NSCLC en mammacarcinoom en hun prevalentie in metastasen.

 

Melanoom: BRAF mutatie

NSCLC: EGFR mutatie

NSCLC: ALK translocatie

Mammaca; HER2 amplificatie

Primaire tumor

50%

10 tot 15%

5%

15%

Extracraniële metastastasen

Discordantie: 14%

Discordantie: 4.5 tot 36%

Discordantie: 0%

Discordantie: 12,5%

Hersenmetastasen

Discordantie: 14%

Discordantie: 0 tot 32%

Discordantie 0%

Discordantie: 12,5%

Inleiding

Histologische verificatie kan ook bij patiënten met een bekende primaire tumor noodzakelijk zijn om de diagnose hersenmetastasen met zekerheid te stellen. Hiervoor kan een biopt of een resectiepreparaat gebruikt worden. Voor de rol van histologische verificatie bij patiënten met verdenking op hersenmetastasen bij een onbekende primaire tumor wordt verwezen naar de module Chirurgie.

 

Daarnaast kan weefselonderzoek noodzakelijk zijn voor het bepalen van de receptor- of moleculaire status.

Zoeken en selecteren

Voor deze vraag is geen systematische literatuurzoekactie uitgevoerd. De tekst is gebaseerd op literatuurzoekacties van de werkgroepleden.

 

In de databases Medline (via OVID) en Embase (via Embase.com) is op 13 juni 2019 met relevante zoektermen gezocht naar systematische reviews, RCT’s en observationele studies over histologische verificatie bij patiënten met (een verdenking op) hersenmetastasen met in de voorgeschiedenis een bekende primaire tumor, die echter al langere tijd onder controle is, en waarbij de vraag rijst of de hersenmetastase dezelfde histologie heeft als de eerdere primaire tumor, of dat dit een tweede primaire tumor is. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 427 treffers op. De relevante studies worden besproken in de Overwegingen.

Referenties

  1. Akrami M, Sepahdar A, Arasteh P, Tahmasebi S, Zangouri V, Askari A, Pezeshki B, Talei A. Do site and type of metastasis in breast cancer show a changing pattern with increased age? A cross comparison of clinicopathological characteristics between age groups. World J Surg Oncol 2018; 16: 147.
  2. Aldea, M., Hendriks, L., Mezquita, L., Jovelet, C., Planchard, D., Auclin, E., ... & Lavaud, P. (2020). Circulating tumor DNA analysis for patients with oncogene-addicted NSCLC with isolated central nervous system progression. Journal of Thoracic Oncology, 15(3), 383-391.
  3. Arrieta O, Saavedra-Perez D, Kuri R, Aviles-Salas A, Martinez L, Mendoza-Posada D, Castillo† P, Astorga A, Guzman E, De la Garza J. Brain metastasis development and poor survival associated with carcinoembryonic antigen (CEA) level in advanced non-small cell lung cancer: a prospective analysis. BMC Cancer 2009; 9.
  4. Aurilio G, Disalvatore D, Pruneri G, Bagnardi V, Viale G, Curigliano G, Adamoli L, Munzone E, Sciandivasci A, De Vita F et al. A meta-analysis of oestrogen receptor, progesterone receptor and human epidermal growth factor receptor 2 discordance between primary breast cancer and metastases. Eur J Cancer 2014; 50: 277–289.
  5. Bachmann C, Schmidt S, Staebler A, Fehm T, Fend F, Schittenhelm J, Wallwiener D, Grischke E. CNS metastases in breast cancer patients: prognostic implications of tumor subtype. Medical Oncol 2014; 32(1):400.
  6. Berghoff AS, Barts R, Wohrer A, et al. Predictive molecular markers in metastases to the central nervous system: recent advances and future avenues. Acta Neuropathol 2014; 128: 879-891.
  7. Boire A, Brandsma D, Brastianos PK et al. Liquid biopsy in central nervous system metastases: a RANO rewiew and proposals for clinical applications. Neuro-Oncology 2019:22.
  8. De Ruysscher D, Dingemans A, Praag J, et al. Prophylactic Cranial Irradiation Versus Observation in Radically Treated Stage III Non-Small-Cell Lung Cancer: A Randomized Phase III NVALT-11/DLCRG-02 Study. J Clin Oncol 2018;36(23):2366-2377.
  9. Ferguson S,D, Zhen, S Xiu J, et al. Profiles of brain metastases: prioritization of therapeutic targets. Int J Cancer 2018;143:3019-26.
  10. Hannan EJ, O'Leary DP, MacNally SP, et al. The significance of BRAF V600E mutation status discordance between primary cutaneous melanoma and brain metastases: The implications for BRAF inhibitor therapy. Medicine 2017; 96: e8404.
  11. Jiang M, Zhu X, Han X, Jing H, Han T, Li Q, Ding X. Histologic transformation of non-small-cell lung cancer in brain metastases. Int J Clin Oncol 2019; 24: 375-384.
  12. Jung J, Lee S, Park M, Youn J, Shin S, Gwak H, Yoo H. Discordances in ER, PR, and HER2 between primary breast cancer and brain metastasis. J Neuro Oncol 2018; 137: 295–302.
  13. Kaidar-Person O, Meattini I, Jain P, Bult P, Simone N, Kindts I, Steffens R, Weltens C, Navarria P, Belkacemi Y, Lopez-Guerra J, Livi L, Baumert BG, Vieites B, Limon D, Kurman N, Ko K, Yu JB, Chiang V, Poortmans P, Zagar T. Discrepancies between biomarkers of primary breast cancer and subsequent brain metastases: an international multicenter study. Breast Cancer Res Treat 2018; 167: 479-483.
  14. Pogoda K, Niwinska A, Murawska M, Pienkowski T. Analysis of pattern, time and risk factors influencing recurrence in triple-negative breast cancer patients. Med Oncol. 2013;30(1):388. https://doi.org/10.1007/s12032-012-0388-4.
  15. Priedigkeit N, Hartmaier RJ, Chen Y, Vareslija D, Basudan A, Watters RJ, Thomas R, Leone JP, Lucas PC, Bhargava R et al (2017) Intrinsic subtype switching and acquired ERBB2/HER2 amplifications and mutations in breast cancer brain metastases. JAMA Oncol 3(5):666–671.
  16. Rangachari D, Yamaguchi N, VanderLaan P, Folch E, Mahadevan A, Floyd S, Uhlmann E, Wong E, Dahlberg S, Huberman M, Costa D. Brain metastases in patients with EGFR-mutated or ALK-rearranged non-small-cell lung cancers. Lung Cancer 2015; 88: 108-11.
  17. Schoenmaekers J, Hofman P, Bootsma G, Westenend M, de Booij M, Schreurs W, Houben R, De Ruysscher D, Dingemans AM, Hendriks L. Screening for brain metastases in patients with stage III non-small-cell lung cancer, magnetic resonance imaging or computed tomography? A prospective study. Eur J Cancer 2019; 115: 88-96..
  18. Schouten L, Rutten J, Huveneers H, Twijnstra A. Incidence of brain metastases in a cohort of patients with carcinoma of the breast, colon, kidney, and lung and melanoma. Cancer 2002; 94: 2698-705.
  19. Schrijver WAME, Suijkerbuijk KPM, van Gils CH, et al. Receptor conversion in distant breast cancer metastases; a systematic review and meta-analysis. J Natl Cancer Inst. 2018 Jun 1;110(6):568-580. doi: 10.1093/jnci/djx273.
  20. Thomson A, McGrane J, Mathew J, Palmer J, Hilton D, Purvis G, Jenkins R. Changing molecular profile of brain metastases compared with matched breast primary cancer. Br J Cancer. 2016; 114: 793-800.
  21. Valachis A, Ullenhag G. Dicrepancy in BRAF status among patients with metastatic malignant melanoma: A meta-analysis. E J Cancer 2017; 81: 106-115.
  22. Venur VA, Chohen JV, Brastinanos PK. Targeting molecular pathways in intracranial metastatic disease. Front Oncol 2019;9:99.

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 27-08-2020

Laatst geautoriseerd : 27-08-2020

Bij het opstellen van de richtlijn heeft de werkgroep per module een inschatting gemaakt over de maximale termijn waarop herbeoordeling moet plaatsvinden en eventuele aandachtspunten geformuleerd die van belang zijn bij een toekomstige herziening (update). De geldigheid van een module komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

 

De Nederlandse Vereniging voor Neurologie is regiehouder van deze richtlijn en eerstverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van de richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

 

Module

Regiehouder(s)

Jaar van autorisatie

Eerstvolgende beoordeling actualiteit richtlijn

Frequentie van beoordeling op actualiteit

Wie houdt er toezicht op actualiteit

Relevante factoren voor wijzigingen in aanbeveling

Histologische verificatie en genotypering

NVN

2020

2025

Eens in vijf jaar

LWNO/NVvN

-

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Vereniging voor Neurologie
Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Internisten Vereniging
  • Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose
  • Nederlandse Vereniging voor Neurochirurgie
  • Nederlandse Vereniging voor Neurologie
  • Nederlandse Vereniging voor Radiologie
  • Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financierder heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijn.

Doel en doelgroep

Doel

De richtlijn is een document met aanbevelingen ter ondersteuning van de dagelijkse praktijk. De aanbevelingen zijn gebaseerd op een zo hoog mogelijke graad van wetenschappelijk bewijs en consensus binnen de werkgroepleden. De richtlijn biedt de gebruikers inzicht in het tot stand komen van de aanbevelingen. Uitgangspunt zijn de knelpunten die in de dagelijkse praktijk bij patiënten met hersenmetastasen worden gesignaleerd. De richtlijn kan worden gebruikt bij het geven van voorlichting aan patiënten en biedt aanknopingspunten voor lokale protocollen ter bevordering van de implementatie.

 

Doelgroep

Deze richtlijn is geschreven voor de beroepsgroepen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met hersenmetastasen. Hiertoe behoren:

Behandelaars: neurologen, neurochirurgen, radiotherapeuten, medisch oncologen, longartsen, (oncologie)verpleegkundigen, huisartsen, specialisten ouderengeneeskunde;

Ondersteunende specialisten: (neuro)radiologen en (neuro)pathologen

Gespecialiseerde psychosociale hulpverleners: maatschappelijk werkers, (neuro)psychologen, psychiaters. En anderen die bij de zorgverlening voor patienten met hersenmetastasen betrokken zijn.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is eind 2017 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patienten met hersenmetastasen. De patienten zijn vertegenwoordigd via de Stichting Melanoom. De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname en de werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.

 

Werkgroep

  • dr. J.M.M. (Anja) Gijtenbeek, neuroloog, Radboudumc, NVN, voorzitter
  • dr. L.G.H. (Luc) Dewit, radiotherapeut-oncoloog, Antoni van Leeuwenhoek, NVRO
  • Ir. K.J.A. (Koen) van Elst, patiëntvertegenwoordiger, voorzitter van Stichting Melanoom
  • dr. R.H. (Roelien) Enting, neuroloog, UMC Groningen, NVN
  • C.S. (Celine) Gathier MSc, neuroloog, Elisabeth-TweeSteden Ziekenhuis, NVN
  • dr. A. (Alexander) de Graeff, internist-oncoloog en hospice-arts, UMC Utrecht en Hospice Demeter, NIV/NVMO
  • J. (Joska) Heessels-Smetsers MSc, verpleegkundig specialist oncologie, Catharina Ziekenhuis, V&VN
  • dr. L.E.L. (Lizza) Hendriks, longarts, Maastricht UMC+, NVALT
  • J.J.M.G. (José) Jacobs-van Leur MSc, verpleegkundig specialist palliatieve zorg, gepensioneerd, V&VN
  • dr. F.J. (Frank) Lagerwaard, radiotherapeut-oncoloog, Amsterdam UMC, locatie VU, NVRO
  • dr. R.D.S. (Rishi) Nandoe Tewarie, neurochirurg, Haaglanden MC, NVvN
  • prof. dr. M. (Marion) Smits, radioloog, Erasmus MC, NVvR
  • dr. F.Y.F.L. (Filip) de Vos, internist-oncoloog, UMC Utrecht, NIV/NVMO
  • dr. J.D. (Jaap) Zindler, radiotherapeut-oncoloog, Erasmus MC, NVRO

 

Met dank aan

  • dr. J.V. van Thienen, internist-oncoloog, NIV/NVMO

 

Met ondersteuning van

  • dr. J. Buddeke, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • dr. M. Pols, senior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • dr. L. Viester, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten

Belangenverklaringen

De KNMG-code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Werkgroeplid

Functie

Nevenfuncties

Gemelde belangen

Ondernomen actie

Gijtenbeek

Neuroloog

Radboud UMC

Voorzitter subcie Richtlijnen NVN (onbetaald) tot maart 2019

Voorzitter Landelijke werkgroep Neuro-oncologie (onbetaald) tot oktober 2019

Cielid adviescie Richtlijnen FMS, vergaderuren vergoed tot december 2018

Geen

Geen

Dewit

Radiotherapeut-oncoloog

Antoni van Leeuwenhoek ziekenhuis

Geen

Centrum behandelt ook met Gamma Knife

Geen; er worden in de aanbevelingen geen merknamen van de apparatuur genoemd.

Van Elst

Voorzitter Stichting Melanoom (onbetaald)

Vrijwilliger actief in de rol van voorzitter bij kankerpatienorganisatie (KPO) Stichting

Consultant bij ASML N.V. Zowel deze organisatie zelf, als de branch waarin deze organisatie actief is, heeft als zodanig geen enkele connectie met de belangen en de praktijk van de omgeving waarin het te leveren advies op van toepassing is.

In februari 2018 als 'Patient Advocate' (belangenbehartiger voor patiënten) een Patient Advisory Board van de firma Amgen in Zurich bijgewoond (betaald).

Geen

Geen

Enting

Neuroloog

UMC Groningen

Geen

Geen

Geen

Gathier

Neuroloog

Elisabeth-TweeSteden Ziekenhuis

Promovenda afdeling neurologie / intensive care UMC Utrecht (betaald)

Bestuurslid Vereniging voor Arts Assistenten Neurologie (VAAN) tot december 2018 (onbetaald)

Adviserend bestuurslid Nederlandse Vereniging van Neurologie (NVN) tot december 2018 (onbetaald)

Docent bij de cursus 'Neurologic ALS’ van Expert College (betaald)

Geen

Geen

de Graeff

Internist-oncoloog

UMC Utrecht

Hospice-arts, Hospice Demeter, De Bilt

Geen

Geen

Heessels-Smetsers

verpleegkundig specialist oncologie

Catharina ziekenhuis

Lid verpleegkundig stafbestuur, adviseren/signaleren in verpleegkundige ontwikkelingen naar Raad van bestuur, 4 uur in loondienst

Lid LWNO-V, deskundigheidsbevordering, kwaliteitszorg, netwerken op landelijk niveau (onbetaald)

Geen

Geen

Hendriks

Longarts

Maastricht UMC+,

PI van drie onderzoeken naar hersenmetastasen welke deels gesponsord worden door de farmaceutische industrie
I) onderzoek naar neurocognitieve klachten na craniele RT met gelijktijdige TKI (sponsoring Boehringer Ingelheim, Roche, Astrazeneca)
II) onderzoek naar psychische belast bij patienten met hersenmetastasen (sponsoring Roche)
III) onderzoek naar vermoeidheid na profylactische schedelbestraling bij niet-kleincellig longcarcinoom (sponsoring Roche) – studie in 2018 gesloten

co-PI: studie die effect van PCI bij stadium III NSCLC bestudeert (Astrazeneca, studie in opstart)

Adviesraad BMS (nivolumab), Boehringer Ingelheim (afatinib), vergoeding gaat naar instituut. Tijdens richtlijnontwikkeling zijn deze bijeenkomsten niet bijgewoond.

Adviesraad Eli Lilly (ramucirumab), Roche (atezolizumab), geen betrekking op hersenmetastasen.

Quadia : vergoeding webinars (niet specifiek gerelateerd aan hersenmetastasen)

Mentorship programma met key opinion leaders, (Astrazeneca, niets met hersenmetastasen te maken)

 

 

De literatuurselectie voor de module ‘systemische therapie van hersenmetastasen van een longcarcinoom’ is door twee werkgroepleden uitgevoerd. Aanbevelingen voor deze module zijn tijdens de werkgroepvergadering door de gehele werkgroep geformuleerd.

Jacobs-van Leur

Verpleegkundig specialist palliatieve zorg (gepensioneerd)

Bestuurslid VPTZ (vrijwilligers palliatieve terminale zorg) (onbetaald)

Geen

Geen

Lagerwaard

Radiotherapeut-oncoloog

Amsterdam UMC, locatie VUmc

Geen

Geen

Geen

Nandoe Tewarie

Neurochirurg

Haaglanden MC

Geen

Geen

Geen

Smits

Radioloog en professor

Erasmus MC

Secretaris van de sectie Neuroradiologie NVvR (onbetaald)

Trial reviewer voor de EORTC-1410 trial (betaald, niet persoonlijk)

Chair-elect van de Imaging Group EORTC (onbetaald)

President-elect van de ESMRMB

Honarary consultant University College London Hospital NHS Foundation Trust in London (betaald)

Geen

Geen

de Vos

Internist-oncoloog

UMC Utrecht

Lid Webredactieraad NVMO (onbetaald)

Landelijke Werkgroep Neuro-oncologie (LWNO): bestuurslid
(onbetaald)

Bestuurslid Dutch Brain Tumor Registry (onbetaald)

Lid werkgroep kwalitetiscriteria LWNO, lid protocol comité zeldzame tumoren LWNO, werkgroeplid richtlijn gliomen (alle onbetaald)

European Organization for Research and Treatment in Cancer (EORTC) - Brain Tumour Group - Member Quality Assurance EORTC BTG (onbetaald)

Principal investigator van meerdere door de industrie gesponsorde studies. Echter, haast al deze studies hebben hersenmetastase als exclusiecriterium. Daarnaast zijn er geen studies die zich richten op patiënten met hersenmetastasen als doelgroep waaraan als principal of sub-investigator is meegewerkt.

Geen

Zindler

Radiotherapeut-oncoloog

Erasmus MC

Principal investigator van een fase III multicenter studie waarbij totale schedelbestraling rechtstreeks vergeleken wordt met stereotactische radiochirurgie in patiënten met minimaal 4 en maximaal 10 hersenmetastasen.

Onderzoek wordt gesponsord door Varian Medical Systems

Varian heeft geen belang bij bepaalde uitkomst omdat beide behandelingen met dezelfde apparaten uitgevoerd worden

Geen

Inbreng patiëntenperspectief

Tijdens alle stappen van het ontwikkelproces is rekening gehouden met het patiëntperspectief. De voorzitter van Stichting Melanoom had zitting in de werkgroep. Tevens is de conceptrichtlijn voor commentaar aan Stichting Melanoom en Patientenfederatie Nederland voorgelegd. Bij de knelpunteninventarisatievergadering (invitational conference) was tevens een afgevaardigde namens hersenletsel.nl aanwezig.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn (module) en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het implementatieplan is te vinden in de aanverwante producten bij elke module.

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stap-voor-stap beschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

 

Knelpuntenanalyse

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseur de ervaren knelpunten rondom de zorg van patienten met hersenmetastasen onder relevante partijen. Middels een knelpunteninventarisatievergadering is er input gevraagd op het conceptraamwerk aan de Nederlandse Vereniging voor Neurologie, Nederlandse Internisten Vereniging, Nederlandse Associatie Physician Assistants, Nederlands Huisartsen Genootschap, Verpleegkundige en Verzorgende Nederland, Integraal Kanker Centrum Nederland, Nederlandse Vereniging voor Neurochirurgie, Stichting Melanoom, Patientenfederatie Nederland, Nederlands Instituut Psychologen, Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose, Nederlandse Vereniging voor Radiologie, Verenso, Hersenletsel.nl, Inspectie voor de Gezondheidszorg en Jeugd, Nederlandse Federatie van Universitair Medische Centra, Nederlandse Vereniging van Ziekenhuizen, Samenwerkende Topklinische opleidingsZiekenhuizen, Zorginstituut Nederland, Zelfstandige Klinieken Nederland, Zorgverzekeraars Nederland, en de Nederlandse Zorgautoriteit. Een beknopte samenvatting van de schriftelijke knelpuntenanalyse is opgenomen in de aanverwante producten.

 

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de vorige versie van de richtlijn en de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de voorzitter en de adviseur conceptuitgangsvragen opgesteld. Deze zijn met de werkgroep besproken waarna de werkgroep de definitieve uitgangsvragen heeft vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal, belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

 

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Voor de uitgangsvragen waarvoor een systematische literatuuranalyse was gepland, werd aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module met desbetreffende uitgangsvraag.

 

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB) tabellen. De gebruikte RoB instrumenten zijn gevalideerde instrumenten die worden aanbevolen door de Cochrane Collaboration: Cochrane - voor gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek en PROBAST - voor prognostisch onderzoek.

 

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidencetabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

A) Voor interventievragen (vragen over therapie of screening)

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).

 

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).

 

GRADE

Definitie

Hoog

  • er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Redelijk

  • er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Laag

  • er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Zeer laag

  • er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • de literatuurconclusie is zeer onzeker.

 

B) Voor vragen over diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd eveneens bepaald volgens de GRADE-methode: GRADE-diagnostiek voor diagnostische vragen (Schünemann, 2008), en een generieke GRADE-methode voor vragen over schade of bijwerkingen, etiologie en prognose. In de gehanteerde generieke GRADE-methode werden de basisprincipes van de GRADE-methodiek toegepast: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van bewijskracht op basis van de vijf GRADE-criteria (startpunt hoog; downgraden voor risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias).

 

Formuleren van de conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de cruciale uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje Overwegingen.

 

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast de kwaliteit van het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje Overwegingen.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. Alle aanbevelingen zijn met de werkgroep vastgesteld.

 

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht, is weergegeven in de aanverwante producten van deze richtlijn.

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

 

Literatuur

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, et al. AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. https://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/richtlijnontwikkeling.html.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Schünemann HJ, Oxman AD, Brozek J, et al. Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ. 2008;336(7653):1106-10. doi: 10.1136/bmj.39500.677199.AE. Erratum in: BMJ. 2008;336(7654). doi: 10.1136/bmj.a139. PubMed PMID: 18483053.

Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen: stappenplan. Kennisinstituut van Medisch Specialisten.