Tot welk aantal hersenmetastasen/volume nog stereotactische radiotherapie/radiochirurgie SRT/SRS?

Laatst beoordeeld: 27-08-2020

Uitgangsvraag

Bij hoeveel hersenmetastasen/welk volume is stereotactische radiotherapie/radiochirurgie SRT/SRS nog effectief en veilig?

Aanbeveling

Bespreek alle symptomatische patiënten in een (neuro-) oncologisch MDO en bij voorkeur ook de follow-up (zie de module Organisatie van Zorg).

 

Bij patiënten met 10 hersenmetastasen met totaal volume van de hersenmetastasen ≤30 cm3 en individueel volume van hersenmetastasen ≤20 cm3:

Maak samen met de patiënt een zorgvuldige afweging over behandeling met stereotactische radiochirurgie, systemische therapie of best supportive care. Bespreek de wensen en verwachtingen van de patiënt, de te verwachten therapeutische winst en eventuele verwijzing naar ander centrum voor behandeling en follow-up.

 

Bij patiënten met >10 hersenmetastasen en/of totaal volume van de hersenmetastasen >30 cm3 en/of een individueel volume van hersenmetastasen >20 cm3:
Behandel in principe niet met stereotactische radiochirurgie, tenzij zorgvuldig afgewogen met patiënt of in studieverband.

 

Overweeg WBRT indien patiënt op basis van bovenstaande aanbevelingen niet voor stereotactische radiotherapie in aanmerking komt, er geen systemische therapie met effect op hersenmetastasen voorhanden is en patiënt nog niet voor best supportive care in aanmerking komt.

 

Houd het tijdsinterval tussen de plannings-MRI en stereotactische bestraling bij voorkeur binnen zeven dagen en maximaal binnen twee weken.

 

Behandel (multiple) hersenmetastasen met één enkele radiotherapeutische modaliteit: SRS of WBRT. Er is geen overlevingswinst aangetoond in het combineren van beide modaliteiten. 

Overwegingen

Om de vraagstelling zo zuiver mogelijk te kunnen beantwoorden zijn alleen studies geselecteerd waarin SRS als enige modaliteit is gegeven, dan wel, bij een beperkte subgroep, in combinatie met WBRT. Neurochirurgie en WBRT in het verleden waren wel toegestaan. Tevens diende de late toxiciteit goed gedocumenteerd zijn. Er zijn negentien (uitsluitend retrospectieve) studies gevonden, welke zijn samengevat in tabel 1.

 

Effectiviteit

In een prospectieve observatiestudie bij 1.194 patiënten met 1 tot 10 hersenmetastasen van diverse maligne tumoren werd aangetoond dat de overleving niet verschillend was bij patiënten met 2-4 of 5-10 hersenmetastasen (HR 0,97, 95% CI 0,81-1,18) (Yamamoto, 2014a). De patiëntenselectie in deze studie was KPS (Karnofsky performance score) ≥ 70, grootste metastase < 10 cm3, het cumulatief tumorvolume < 15 cm3 en geen leptomeningeale metastasen (Yamamoto, 2014a). Daarnaast is een case-matched studie bij 720 patiënten uitgevoerd, waarvan 360 met 2-9 hersenmetastasen (groep A) en 360 met 10 hersenmetastasen (groep B) (Yamamoto, 2014b). Deze patiënten waren geselecteerd uit een groep van 1.814 patiënten, die vergelijkbaar waren voor belangrijke klinische factoren, zoals leeftijd, geslacht, KPS, primaire tumorstatus, neurologische symptomen, voorafgaande neurochirurgie en WBRT, volume grootste laesie en de gegeven bestralingsdosis van de SRS. De mediane overlevingsduur tussen beide groepen was niet verschillend: 6,8 maanden voor groep A en 6,0 maanden voor groep B [hazard ratio (HR) 1,13, p=0,10]. De incidentie van neurologisch overlijden was evenmin verschillend: 10,0% voor groep A en 9,4% voor groep B (p=0,89). De lokale controle bij de eerste groep was significant slechter, een observatie die de auteurs zelf ook niet kunnen verklaren. Ook hier moet worden aangemerkt dat deze studiegroep streng geselecteerd is volgens dezelfde criteria als voor de andere studie van Yamamoto (2014a).

Meerdere recente studies hebben de effectiviteit van SRS bestudeerd in relatie tot het totale volume van de hersenmetastasen veeleer dan tot het aantal bestraalde laesies. Het lijkt erop dat het totaal tumorvolume een beter voorspellende factor is voor overleving, ziektevrije overleving en/of lokale controle dan het aantal metastasen, waarbij het afkappunt wel sterk varieert tussen deze studies onderling, variërend van 3 cm3 tot 15 cm3 (Alongi, 2019; Bowden, 2015; Choi, 2013; Izard, 2019; Joshi, 2019; Kim, 2012; Kim, 2017; Limon, 2017; Matsunaga, 2018; Mohammadi, 2012; Ojerholm, 2014; Routman, 2018; Wolf, 2018). Dit is wederom het gevolg van het retrospectieve karakter van deze studies en laat dus voor wat betreft de effectiviteit van SRS niet toe een duidelijke grens te stellen aan het totaal tumorvolume voor ≥ 10 metastasen. Bovendien zijn er naast het totaal tumorvolume uiteraard nog andere prognostische factoren die de kans op overleving bepalen bij patiënten met ≥ 10 hersenmetastasen. De meest voorkomende factoren zijn leeftijd en performance status (Kim, 2017; Mohammadhi, 2012), KPS (Choi, 2013; Grandhi, 2012; Hunter, 2012; Joshi, 2019; Kim, 2008; Matsunaga, 2018; Mohammadi, 2012; Routman, 2018), status van de primaire tumor (Grandhi, 2012; Kim, 2008; Matsunaga, 2018), aard van de primaire tumor (Grandhi, 2012; Hughes, 2018; Routman, 2018) en voorgeschreven bestralingsdosis (Limon, 2017).

 

Veiligheid

In de studies van Yamamoto (2014a; 2014b) werden geen verschillen in toxiciteit gezien tussen beide groepen Het percentage adverse events (ongeacht gradering) bedroeg 9% in beide groepen in de eerste studie. In de tweede studie was de incidentie van late SRS-gerelateerde toxiciteit statistisch niet significant verschillend tussen beide groepen: 2,5% voor groep A en 0,8% voor groep B (HR 0,54, p=0,38)

Van de overige 18 publicaties zijn er vier waarbij er een duidelijke toename van late toxiciteit is beschreven bij toenemend bestraald volume dan wel het aantal metastasen (Bloningen, 2010; Luther, 2013, Minniti, 2011; Wolf, 2018). In twee van deze studies is de incidentie van radionecrose (RN) bestudeerd in relatie tot het volume van de hersenen dat tenminste 12 Gy had gekregen (V12Gy). Deze incidentie varieerde van 24 tot 36% bij V12Gy van 5-11 cm3 en van 47 tot 69% bij V12Gy >11 cm3 (Bloningen, 2010; Minniti, 2011). In beide studies was de incidentie van symptomatische RN 10%.

In de studie van Wolf en collega’s werd in 43 laesies van 39 patiënten (19,5%) radiatie oedeem beschreven. Bij 13 patiënten (6,5%) was dit oedeem symptomatisch. Bij metastasen < 1 cm was de incidentie van radiatie oedeem slechts 3,5% (Wolf, 2018).

In de studie van Luther en collega’s werd specifiek gekeken naar het effect van SRS op de motorische functie bij 94 patiënten met hersenmetastasen in of dicht bij de motore cortex gelegen (Luther, 2013). Na SRS verbeterde de motorische functie bij 31% van de patiënten en bleef stabiel bij 50%. Bij 19% van de patiënten verslechterde de motorische functie na SRS. Het mediane tumorvolume bij de eerste groep was 5,3 cc, dat van de tweede groep bedroeg 9,2 cc. Het verschil tussen beide tumorvolumes was statistisch significant (p<0,05). Adverse radiation effects (ARE’s) werden bij 5 patiënten (2,5%) gerapporteerd (Luther, 2013).

In vijf van de overige studies is er geen duidelijke relatie gevonden tussen het aantal bestraalde laesies, cq. bestraald totaal tumorvolume, en de kans op radionecrose (Chang, 2010; Cho, 2015, Grandhi, 2012, Hughes, 2018, Knoll, 2018). In negen studies is deze relatie niet eens bestudeerd (Banfill, 2012; Kim, 2008; Lesueur, 2018; Lippitz, 2004; Matsunaga, 2018; Miller, 2017; Mohammadi, 2012; Ojerholm, 2014; Rava, 2013). Op basis van deze gegevens is het derhalve zeer moeilijk om een duidelijke uitspraak te doen wanneer SRS veilig kan worden gegeven, gebruik makend van het eindpunt RN. Anderzijds is deze complicatie zelden levensbedreigend en is ze goed te behandelen. ARE’s graad 4 en 5 zijn zeldzaam (< 2%). Op basis hiervan zou men kunnen stellen dat voor patiënten met meer dan 10 hersenmetastasen, zelfs met individuele laesies van 3 cm diameter (volume van ~ 14 cc), het criterium veiligheid van SRS, namelijk ARE graad 4 < 2%, gehaald wordt.

 

Hoewel niet onderbouwd door gerandomiseerd onderzoek, is de werkgroep op grond van de data over effectiviteit en veiligheid van bovengenoemde retrospectieve studies van mening dat er onvoldoende grond is om het afkappunt van 1-3 hersenmetastasen van de vorige richtlijn te handhaven. Vooralsnog kan SRS overwogen worden bij patiënten met 4-9 hersenmetastasen en een totaal tumorvolume ≤ 30 cm3 dan wel een tumorvolume van een individuele laesie ≤ 20 cm3. Indien in deze situatie gekozen wordt voor radiotherapie heeft SRS de voorkeur boven WBRT.

Er is evenwel onvoldoende bewijs om het als behandelingsmodaliteit buiten studieverband aan te bieden aan patiënten met ≥ 10 hersenmetastasen en/of een totaal tumorvolume van > 30 cm3 en/of een volume van de individuele metastase >20 cm3. Indien de patiënt op basis van bovenstaande aanbevelingen niet voor stereotactische radiotherapie in aanmerking komt, er geen systemische therapie met effect op hersenmetastasen voorhanden is en patiënt nog niet voor best supportive care in aanmerking komt, is de werkgroep van mening dat men behandeling met WBRT kan overwegen.

 

Er is geen systematische literatuursearch verricht naar de invloed van het tijdsinterval tussen de plannings-MRI en de stereotactische bestraling. Mede gezien de bij de werkgroep bekende literatuur (Seymour, 2015; Shalkeld, 2018) en de Canadeze richtlijn (Sahgal, 2019), is de werkgroep van mening dat dit tijdsinterval bij voorkeur zeven dagen is en niet meer dan twee weken mag bedragen.

 

Tabel 1. Overzichtstabel studies waarbij (een deel van) de studiepopulatie ≥4 hersenmetastasen/>15cc cumulatif tumorvolume/>10cc tumorvolume heeft

 

Auteur (jaar)

Type studie

In- en exclusiecriteria

 

Aantal metastasen/

tumorvolume per aantal patiënten

Primaire tumor

en leeftijd

 

Follow-up

Toxiciteit

Chang (2010)

Retrospectieve studie

Inclusie
Patiënten met hersenmetastasen die voor het eerst SRS ondergingen.

 

Exclusie

Patiënten met KPS <70
Patiënten met RPA klasse III

Patiënten konden eerder met WBRT zijn behandeld.

Alle patiënten (n= 323) werden naar aantal laesies onderverdeeld in vier groepen, waarvan

één groep 11-15 (n=17) laesies had en één groep meer dan 15 (n=33) laesies had.

 

 

 

NSCLC= 39%

Mammacarcinoom=12

Niercelkanker=9%

Colorectale kanker=8%
Overige primaire tumorsoorten <5%.

Bovenstaande verdeling is gebaseerd op de gehele studiepopulatie.

 

Gemiddelde leeftijd 59 (range 30-89) (gebaseerd op gehele populatie)

 

Frequentie follow-up
Na behandeling met SRS werd er elke drie maanden een MRI gemaakt -indien de conditie van de patiënt dit toeliet- totdat laesies verdwenen waren of de patiënt was overleden.

 

Gemiddelde follow-up duur (range):

6 maanden (0–44).

 

 

Radiotherapie-geïnduceerde veranderingen
>15 laesies:1/33 (3%)
11-15 laesies: 2/17 (12%)
6-10 laesies: 6/58 (10%)
1-5 laesies: 17/215 (8%)

 

* Radiotherapie-geïnduceerde verandering werd gedefinieerd als een toename in peritumorale oedeem met afname relatief cerebrale bloedvolume op perfusie MRI zonder toename van de tumor.

 

Cho (2015)

Retrospectieve studie

Inclusie:

Patiënten met kleine (≤ 3 cm) en grote (> 3 cm) hersenmetastasen

77 patiënten:

40 ptn met 1-4 kleine hersenmetastasen: SRS single dose mediaan 22 Gy; mediaan cumulatief tumorvolume 1 cc (range 0.001-20 cc)

37 ptn met 1-6 grote hersenmetastasen: SRT 3-5 fracties, mediaan 35 Gy; mediaan cumulatief tumorvolume 17.6 cc (range9.4-49.6 cc)

Long: 61%

Gastro-intestinaal: 15.6%

Mammacarcinoom: 14.3 %

Anders: 9.1%.

 

Mediane leeftijd: 60 jaar

(range 32-77)

Klinische follow-up en MRI om de 3 maanden.

 

 

 

Mediane follow-up: 12 maanden.

Geen significant verschil in radionecrose tussen single dose en gefractioneerde bestraling (12,3 en 15,8%, respectievelijk), niet gespecificeerd naar volume of aantal hersenmetastasen. Geen factoren geïdentificeerd die het optreden van radionecrose kunnen voorspellen. Onbekend hoeveel patiënten symptomatische radionecrose hadden.

Grandhi (2012)

Retrospectieve studie

Inclusie
≥10 hersenmetastasen



61 patiënten met ≥10 hersenmetastasen

 

8 patiënten kregen alleen SRS;

22 patiënten + WBRT;

16 patiënten hadden eerder SRS en WBRT.

 

Mediaan cumulatief tumorvolume 4.86 cc (range 0,14-40,21cc)

Melanoom=31%
NSCLC=30%
Mammacarcinoom=25%

SCLC=8%

Anders=7%

 

Mediane leeftijd: 60 (range 34-79)

 

Follow-up beeldvorming was beschikbaar van 49 patiënten, 12 patiënten had geen follow-up beeldvorming omdat zij snel kwamen te overlijden.

 

Gemiddelde follow-up duur (range):

5,4 maanden (0,25-17)

 

Adverse radiation effects (AREs) reeds zichtbaar bij 6 patiënten (10%) op moment van de SRS (t.g.v. eerdere bestraling)

 

AREs tijdens follow-up bij 9 patiënten (18%), waarvan 1 reeds op moment van de SRS.

 

 

Totaal aantal hersenmetastasen, totale targetvolume en V12Gy waren geen significantepredictieve factoren voor toxiciteit.

 

WBRT was de enige significante predictieve factor voor ARE (p = 0,02, log-rank test).

Hughes (2018)

Retrospectieve studie

Inclusie:

2-15 hersenmetastasen

 

Exclusie

WBRT vooraf of < 1 maand na SRS; inadequate follow-up

478 patiënten, 220 met 1 meta, 190 met 2-4 meta’s, 68 met 5-15 meta’s.

Long: 56%

Melanoom: 15%

Mammacarcinoom: 12%

Niercelcarcinoom: 9%

Gastro-intestinaal: 5%

Anders: 3%

 

Mediane leeftijd: 64

(range: 55-72)

MRI om de 3 maanden

 

Mediane follow-up: 6 maanden.

Geen significant verschil in graad 3-4 toxicititeit tussen de groepen met 1, 2-4 of 5-15 metastasen (4-7%)

SRS target volume, V12Gy en de integrale hersendosis zijn niet geïdentificeerd als predictieve factoren voor toxiciteit.

Kim (2008)

Retrospectieve studie

Inclusie
Patiënten met ≥10 hersenmetastasen

De helft van de patiënten werd eerder behandeld met WBRT.

 

5 patiënten met concurrent WBRT

26 patiënten met ≥10 hersenmetastasen, waarvan 9 eerder waren behandeld voor remote of recurrent laesies.

 

Gemiddeld cumulatief tumorvolume: 10,9 cc (range1,0-19,8 cc)

 

 

NSCLC: 81%
Mammacarcinoom: 12%
Onbekend: 7%

 

55 years (range 32-80 years).

Patiënten werden 1 maand en 3 maanden na SRS onderzocht, elke drie maanden werd er een MRI gemaakt.

 

 

 

Radionecrose
 1 patiënt kreeg syptomatische radionecrose in 1 van de 19 hersenmetastasen. SRS marginale dosis van 15 Gy op een cumulatief TV van 8,77cc.

 

 

Knoll (2018)

Retrospectieve studie

Inclusie:

>4 hersenmetastasen

 

Exclusie:

Eerder chirurgie of hersenbestraling.

Aanvullend WBRT

 

173 patiënten met < 5 hersenmeta’s (mediaan TV: 1.7 cc) en 70 met ≥ 5 hersenmeta’s (mediaan TV: 1.8 cc)

NSCLC 44%

Mammacarcinoom 20%

Melanoma 13%

Niercelcarcinoom 3%

Anders: 7%

 

Mediane leeftijd: 65 jaar (range 57-71)

Follow-up met MRI om de 2-3 maanden

 

Mediane follow-up: niet gespecificeerd

Geen verschil in late toxiciteit (intracranieel oedeem) tussen de groep met < 5 en deze met ≥ 5 hersenmetastasen (4 en 7%).

Lesueur (2018)

Retrospectieve studie

Inclusie:

Hersenmetastasen ≤ 3cm van melanoom of niercelcarcinoom,

 

16 patiënten met gelijktijdig WBRT.

 

Exclusie:

Eerder SRS of WBRT

60 patiënten met in totaal 193 metastasen (gemiddeld 3 per patiënt, range 1-11)

 

52 laesies SRS: 20 Gy

(mediaan GTV: 0,125 cc, mediaan PTV: 0.475cc)

141 laesies SRT: 3 x 10 Gy of 5 x 6 Gy

(mediaan GTV: 0,699cc, mediaan PTV: 1,752cc)

 

Melanoma 62%

Niercelcarcinoom 38%

 

Follow-up met MRI na 1 maand en daarna om de 2 maanden

 

Geen significant verschil in RN na SRS (9,6%) en SRT (7,1%) (p=0,55)

Lippitz (2004)

Retrospectieve studie

Inclusie: Hersenmetastasen met individueel TV< 12 cc.

 

172 patiënten met in totaal 645 metastasen, 1-11 per patiënt.

 Mediaan aantal hersenmetastasen:3
Mediaan TV: 0,6 cc

(range 0,04-24,7cc)

Long: 44%.

Mammacarcinoom: 11%.

Melanoom: 21%.

Niercelcarcinoom: 9%.

Gastro-intestinaal: 4%.

 

Mediane leeftijd: 63 jaar

(range 31-90).

Mediane follow-up: 7,8 maanden.

Adverse radiation effects (ARE) 11,6%. Geen correlatie met tumorvolume beschreven.

 

 

Luther (2013)

Retrospectieve studie

Inclusie:

Hersenmetastasen ≥ 1.5 cm en dicht bij of in de motore cortex.

92 patiënten met 1 metastase en 2 met 2 meta’s.

Long: 48 pt.

Mammacarcinoom: 17 pt.

Melanoom: 12 pt.

Colon: 8 pt.

Motore functie evaluatie om de 3 maanden.

 

Mediane follow-up: 7.3 maanden.

Significante toename van achteruitgang in motore functie bij tumorvolume ≥ 9 cc: 37% versus 12% bij tumorvolume < 9 cc (p=0.013, multivariaat analyse).

 

Matsunaga (2018)

Retrospectieve studie

Inclusie:

Hersenmetastasen van melanoom patiënten.

177 patiënten met 1 tot 28 hersenmetastasen, mediaan tumorvolume 1 cc (range 0.001-27.4 cc).

Allen melanoom

 

Mediane leeftijd: 66 jaar (range 25-88)

“Periodisch” klinische en neuroradiologische evaluatie.

Adverse radiation effects (ARE) na 2 jaar bij 7,3%. Geen correlatie met het aantal metastasen of cumulatief tumorvolume beschreven. Wel significant hoger risico bij patiënten die eerder behandeld waren met immunotherapie (hazard ratio 3, p=0.037).

Miller (2017)

Prospectieve studie

Inclusie:

Patiënten met 1 of meerderde hersenmetastasen en KPS ≥ 70.

67 patiënten met 1 tot > 3 hersenmetastasen, mediaan tumorvolume 1.45 cc (range 0.38-5.44 cc).

NSCLC: 45%

Mammacarcinoom: 21%

Melanoma: 13%

Niercelcarcinoom: 11%

SCLC: 1%

Anders: 9%.

Klinische en radiologische evaluatie om de 3 maanden, inclusief QoL metingen (EQ-5D, PHQ-9)

 

Mediane follow-up: 11-12 maanden.

Radionecrose bij 7%. Geen informatie over relatie tot aantal metastasen of cumulatief tumorvolume. Wel significante toename van verlies aan EQ-D5 index bij patiënten met > 3 hersenmetastasen dan bij patiënten met ≤ 3 hersenmetastasen.

Minniti (2011)

 

 

 Retrospectieve studie

Inclusie
Patiënten. met 1-3 hersenmetastasen van minder dan 3,5 cm met die met SRS als primaire behandeling werden behandeld

 

Exclusie:

Vooraf resectie en WBRT voor of na SRS.

 

206 patiënten:.

126 met 1 metastase

56 met 2 metastasen

24 met 3 metastasen

 

Mediaan tumor-volume 1.88 cc. (range 0.03-18.1 cc)

 

Mediaan planning target volume (PTV): 2.81 cc (range 0.2-23.7 cc)

 

 

Longcarcinoom: 51%
Mammacarcinoom: 18%
Melanoom: 17%
Anders: 14%

 

Mediane leeftijd: 62 jaar (range 26-81)

Patiënten werden na 1 maand en daarna elke 2 maanden onderzocht. MRI werd in het eerste jaar elke 2 maanden gemaakt, daarna elke 3 maanden

 

 

Mediane follow-up
9,4 maanden (range 2-

42)

RTOG graad 3-4 toxiciteit bij 12 patiënten (5.8%)


Radionecrosebij 75/310 laesies (24%), symptomatisch bij 31 laesies (10%)

Risico op radionecrose neemt significant toe bij toenemend bestraald volume:

V12Gy Q1 (< 3.3 cc): 2.6%

V12Gy Q2 (3.3-5.9 cc): 11%

V12Gy Q3 (6-10.9 cc): 24%

V12Gy Q4 (> 10.9 cc): 47%.

 

 

Mohammadi (2012)

Retrospectieve studie

Inclusie:

Patiënten met ≥5 hersenmetastasen en ≥18 jaar oud

 

SRS alleen bij 19%

WBRT + SRS bij 16%

Salvage SRS na WBRT: 65%

170 patiënten met 5-20 hersenmetastasen

 

Totaal TV < 1 cc: 35%

Totaal TV 1-10cc: 60%

Totaal TV > 10cc: 19%

Long: 49%

Mammacarcinoom: 20%

Melanoom: 16%

Niercelcarcinoom: 9%

Anders: 5%

 

Leeftijd < 60 jaar: 64%

Leftijd > 60 jaar: 36%.

Klinisch-radiologische follow-up met MRI na 4-8 weken en daarna om de 3 maanden.

 

Mediane follow-up: 6.2 maanden.

Asymptomatische radionecrose bij 5%.

Geen relatie beschreven tussen kans op radionecrose en totaal TV.

Ojerholm (2014)

Retrospectieve studie

Inclusie:

Patiënten met ≥ 4 hersenmetastasen, die SRS als enige behandelingsmodaliteit kregen en eerder geen bestraling of chirurgie hadden ondergaan.

38 patiënten met 4-12 hersenmetastasen

 

Mediaan totaal TV: 1.2 cc

(range 0.1-15.7 cc)

 

Mediaan treatment volume: 5.4 cc

(range 0.97-24.5 cc)

NSCLC: 45%
Melanoom: 37%
Mammacarcinoom: 8%

Blaaskanker: 3%

Ovariumkanker: 3%

Niercelcarcinoom: 3%

Mesothelioom: 3%

 

Meiane leeftijd: 66 jaar

(range 30-85 jaar)

 

Klinisch-radiologische follow-up met MRI na 1-3 maanden en daarna om de 3 maanden.

 

Symptomatische radionecrose bij 2 patiënten (3 laesies)

Geen relatie beschreven tussen kans op radionecrose en totaal TV of treatment volume.

Rava (2013)

Retrospectieve studie

Inclusie
Patiënten met ≥10 hersenmetastasen en een KPS ≥70

 

 

53 patiënten met 10-34 hersenmetastasen

 

 

NSCLC: 38%
Mammacarcinoom: 34%
Melanoom: 13%
Rest, allen ≤6%

 

 

Gemiddelde leeftijd: 57,8 jaar (range 35–86 jaar)

Geen beschrijving hoe vaak de patiënten werden onderzocht gedurende de follow-up

 

Mediane follow-up:
niet gerapporteerd

 

 

Asymptomatische radionecrose bij 13%. Geen van de patiënten ontwikkelde symptomatische radionecrose. Bij 7 patiënten werd er op MR spectroscopie of MR perfusie afwijkingen gezien karakteristiek voor radionecrose.

 

 

 

Wolf (2018)



 Prospectieve registratiestudie

Inclusie
Pathologisch bewezen primaire maligniteit met hersenmetastasen.

 

 

 

14% van de totale studiepopulatie is eerder behandeld met WBRT.

200 patiënten met in totaal 1.247 hersenmetastasen.

- 9 metastasen diameter > 3 cm - 23 metastasen met een individueel tumorvolume >5cc 3

 

NSCLC: 48%
Melanoom: 20%
Mammacarcinoom: 18%
rest, allen: <4

(gebaseerd op gehele studiepopulatie)

 

63 years (range

28–91 years),

Elke 1-3 maanden een follow-up MRI, minder frequent na 2 jaar

 

Mediane follow-up: 7,9 maanden (1-38,9)

 

Radiatie oedeem in 39 patiënten (19.5%), maar slechts bij 7 (3.5%) indien de metastasen < 1 cm waren. Symptomatische radiatie oedeem trad op bij 13 patiënten (6.5%).

12 patiënten ontwikkelden graad 2 toxiciteit Geen graad 4-5 toxiciteit

43 metastasen vertoonden significant radiatie oedeem.

Yamamoto (2014)

Retrospectieve studie, case-matches met

propensity score matching

 

 

Inclusie
Patiënten met 2 of meer hersenmetastasen die werden behandeld met SRS zonder WBRT

 

Exclusie:
1)patiënten met een lage KPS ten gevolgde van systemische ziekte
 2) patiënten die niet willen meewerken gezien de slechte neurocognitieve status
3) meningeale spreiding of
4) een verwachte overlevingsduur <3 maanden

 

 

Na propensity score matching: 720 patiënten, waarvan
-360 met 2-9 hersenmetastasen

-360 met ≥10 hersenmetastasen

 

 

Primaire tumorsoort-verdeling is gelijkwaardig over groep A en B:

Longcarcinoom: 69%
Mammacarcinoom: 14%
Gastro-intestinale kanker: 7%
rest, allen: <7%

Advies: 2-3 maanden MRI en klinische beoordeling

 

De studie duurde ten minste 60 maanden.

Geen significant verschil in SRS-gerelateerde complicaties
2-9 tumoren: 2,5%
≥10 tumoren: 0,8%
p=0,14

 

Inleiding

In de vorige richtlijn werd bij meer dan 3 hersenmetastasen whole brain radiotherapie(WBRT) geadviseerd. Sindsdien zijn er meerdere studies gepubliceerd die suggereren dat stereotactische radiochirurgie (SRS) voor ≥ 4 hersenmetastasen en/of bij een groter volume van de hersenmetastasen effectief en veilig is. Bij SRS wordt een eenmalige hoge dosis toegediend, van SRT (stereotactische radiotherapie) wordt veelal gesproken als de bestralingsdosis gefractioneerd wordt gegeven. In de meeste studies wordt behandeld met SRS, daarom wordt in deze module verder uitgegaan van SRS. De vraag is dus bij hoeveel metastasen, dan wel bij welk totaal tumorvolume SRS nog veilig en effectief gegeven kan worden.

Zoeken en selecteren

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht aan de hand van de volgende zoekvraag:

 

Wat is de effectiviteit en veiligheid van SRS bij patiënten met 4 of meer hersenmetastasen en/of hersenmetastasen met een volume van >10 cc3?

 

P Patiënten met 4 of meer hersenmetastasen, volume van afzonderlijke hersenmetastase >10 cc3 en/of totaal volume van hersenmetastasen > 15 cm3

I Stereotactische radiotherapie

C WBRT of best supportive care (BSC)

O Totale overleving, toxiciteit, neurologische klachten en kwaliteit van leven progressievrije overleving, intracraniële respons, en lokale controle

 

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep achtte intracraniële progressievrije overleving, adverse events (tenminste graad 3) en symptomatische radionecrose kritieke uitkomsten.

 

Zoeken en selecteren (Methode)

In de databases Medline (via OVID) en Embase (via Embase.com) is op 13 maart 2019 met relevante zoektermen gezocht. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad.


Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 180 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werd duidelijk dat geen van de studies volledig voldeed aan de PICO. Er werden voor deze studiepopulatie geen prospectief gerandomiseerde studies gevonden die SRS met WBRT en/of BSC vergeleken.

Gezien de bekende nadelige effecten van WBRT op onder andere neurocognitief functioneren (Brown, 2016; Chang, 2009; Soffietti 2013) heeft de werkgroep besloten ook te kijken naar single-arm studies waarbij de patiënten SRS kregen en waarbij tenminste de uitkomst ‘toxiciteit’ werd besproken. Gezien het ontbreken van prospectief,vergelijkende studies is er geen GRADE-beoordeling uitgevoerd. Deze studies zijn niet beschreven in evidence tabellen en er zijn geen risk of bias tabellen opgesteld.

Om te beoordelen of SRS veilig is wordt de volgende afkapwaarde voor adverse events aangehouden aan gehouden:

  • <2% symptomatische graad 4/5 complicaties

Referenties

  1. Banfill, K. E., Bownes, P. J., St Clair, S. E., Loughrey, C., & Hatfield, P. (2012). Stereotactic radiosurgery for the treatment of brain metastases: impact of cerebral disease burden on survival. British journal of neurosurgery, 26(5), 674-678.
  2. Blonigen, B. J., Steinmetz, R. D., Levin, L., Lamba, M. A., Warnick, R. E., & Breneman, J. C. (2010). Irradiated volume as a predictor of brain radionecrosis after linear accelerator stereotactic radiosurgery. International Journal of Radiation Oncology* Biology* Physics, 77(4), 996-1001.
  3. Brown, P. D., Jaeckle, K., Ballman, K. V., Farace, E., Cerhan, J. H., Anderson, S. K., ... & Ménard, C. (2016). Effect of radiosurgery alone vs radiosurgery with whole brain radiation therapy on cognitive function in patients with 1 to 3 brain metastases: a randomized clinical trial. Jama, 316(4), 401-409.
  4. Chang, W. S., Kim, H. Y., Chang, J. W., Park, Y. G., & Chang, J. H. (2010). Analysis of radiosurgical results in patients with brain metastases according to the number of brain lesions: is stereotactic radiosurgery effective for multiple brain metastases?. Journal of neurosurgery, 113(Special_Supplement), 73-78.
  5. Chang, E. L., Wefel, J. S., Hess, K. R., Allen, P. K., Lang, F. F., Kornguth, D. G., ... & Meyers, C. A. (2009). Neurocognition in patients with brain metastases treated with radiosurgery or radiosurgery plus whole-brain irradiation: a randomised controlled trial. The lancet oncology, 10(11), 1037-1044.
  6. Cho, Y. H., Lee, J. M., Lee, D., Park, J. H., Yoon, K., Kim, S. O., ... & Roh, S. W. (2015). Experiences on two different stereotactic radiosurgery modalities of Gamma Knife and Cyberknife in treating brain metastases. Acta neurochirurgica, 157(11), 2003-2009.
  7. Grandhi, R., Kondziolka, D., Panczykowski, D., Monaco, E. A., Kano, H., Niranjan, A., ... & Lunsford, L. D. (2012). Stereotactic radiosurgery using the Leksell Gamma Knife Perfexion unit in the management of patients with 10 or more brain metastases. Journal of neurosurgery, 117(2), 237-245.
  8. Hartgerink, D., Swinnen, A., Roberge, D., Nichol, A., Zygmanski, P., Yin, F. F., ... & Aizer, A. (2019). LINAC based stereotactic radiosurgery for multiple brain metastases: guidance for clinical implementation. Acta Oncologica, 58(9), 1275-1282.
  9. Hughes, R. T., McTyre, E. R., LeCompte, M., Cramer, C. K., Munley, M. T., Laxton, A. W., ... & Chan, M. D. (2018). Clinical outcomes of upfront stereotactic radiosurgery alone for patients with 5 to 15 brain metastases. Neurosurgery.
  10. Kim, C. H., Im, Y. S., Nam, D. H., Park, K., Kim, J. H., & Lee, J. I. (2008). Gamma knife radiosurgery for ten or more brain metastases. Journal of Korean Neurosurgical Society, 44(6), 358.
  11. Knoll, M. A., Oermann, E. K., Yang, A. I., Paydar, I., Steinberger, J., Collins, B., ... & Kondziolka, D. (2018). Survival of Patients With Multiple Intracranial Metastases Treated With Stereotactic Radiosurgery. American journal of clinical oncology, 41(5), 425-431.
  12. Lesueur, P., Lequesne, J., Barraux, V., Kao, W., Geffrelot, J., Grellard, J. M., ... & Stefan, D. (2018). Radiosurgery or hypofractionated stereotactic radiotherapy for brain metastases from radioresistant primaries (melanoma and renal cancer). Radiation Oncology, 13(1), 138.
  13. Lippitz, B. E., Kraepellen, T., Hautanen, K., Ritzling, M., Rähn, T., Uffarsson, E., & Boethius, J. (2004). Gamma knife radiosurgery for patients with multiple cerebral metastases. In Gamma Knife Radiosurgery (pp. 79-87). Springer, Vienna.
  14. Luther, N., Kondziolka, D., Kano, H., Mousavi, S. H., Flickinger, J. C., & Lunsford, L. D. (2013). Motor function after stereotactic radiosurgery for brain metastases in the region of the motor cortex. Journal of neurosurgery, 119(3), 683-688.
  15. Matsunaga, S., Shuto, T., Yamamoto, M., Yomo, S., Kondoh, T., Kobayashi, T., ... & Kenai, H. (2018). Gamma Knife Radiosurgery for Metastatic Brain Tumors from Malignant Melanomas: A Japanese Multi-Institutional Cooperative and Retrospective Cohort Study (JLGK1501). Stereotactic and functional neurosurgery, 96(3), 162-171.
  16. Miller, J. A., Kotecha, R., Barnett, G. H., Suh, J. H., Angelov, L., Murphy, E. S., ... & Chao, S. T. (2017). Quality of life following stereotactic radiosurgery for single and multiple brain metastases. Neurosurgery, 81(1), 147-155.
  17. Minniti, G., Clarke, E., Lanzetta, G., Osti, M. F., Trasimeni, G., Bozzao, A., ... & Enrici, R. M. (2011). Stereotactic radiosurgery for brain metastases: analysis of outcome and risk of brain radionecrosis. Radiation oncology, 6(1), 48.
  18. Mohammadi, A. M., Recinos, P. F., Barnett, G. H., Weil, R. J., Vogelbaum, M. A., Chao, S. T., ... & Angelov, L. (2012). Role of Gamma Knife surgery in patients with 5 or more brain metastases. Journal of neurosurgery, 117(Special_Suppl), 5-12.
  19. Ojerholm, E., Lee, J. Y., Kolker, J., Lustig, R., Dorsey, J. F., & Alonso‐Basanta, M. (2014). Gamma Knife radiosurgery to four or more brain metastases in patients without prior intracranial radiation or surgery. Cancer medicine, 3(3), 565-571.
  20. Rava, P., Leonard, K., Sioshansi, S., Curran, B., Wazer, D. E., Cosgrove, G. R., ... & Hepel, J. T. (2013). Survival among patients with 10 or more brain metastases treated with stereotactic radiosurgery. Journal of neurosurgery, 119(2), 457-462.
  21. Sahgal, A., Kellett, S., Ruschin, M., Greenspoon, J., Follwell, M., Sinclair, J., ... & Perry, J. (2019). A Cancer Care Ontario Organizational Guideline for the Delivery of Stereotactic Radiosurgery for Brain Metastasis in Ontario, Canada. Practical Radiation Oncology.
  22. Seymour, Z. A., Fogh, S. E., Westcott, S. K., Braunstein, S., Larson, D. A., Barani, I. J., ... & Sneed, P. K. (2015). Interval from imaging to treatment delivery in the radiation surgery age: how long is too long?. International Journal of Radiation Oncology* Biology* Physics, 93(1), 126-132.
  23. Salkeld, A. L., Hau, E. K., Nahar, N., Sykes, J. R., Wang, W., & Thwaites, D. I. (2018). Changes in brain metastasis during radiosurgical planning. International Journal of Radiation Oncology* Biology* Physics, 102(4), 727-733.
  24. Wolf, A., Kvint, S., Chachoua, A., Pavlick, A., Wilson, M., Donahue, B., ... & Kondziolka, D. (2017). Toward the complete control of brain metastases using surveillance screening and stereotactic radiosurgery. Journal of neurosurgery, 128(1), 23-31.
  25. Yamamoto, M., Serizawa, T., Shuto, T., Akabane, A., Higuchi, Y., Kawagishi, J., ... & Nagano, O. (2014a). Stereotactic radiosurgery for patients with multiple brain metastases (JLGK0901): a multi-institutional prospective observational study. The lancet oncology, 15(4), 387-395.
  26. Yamamoto, M., Kawabe, T., Sato, Y., Higuchi, Y., Nariai, T., Watanabe, S., & Kasuya, H. (2014b). Stereotactic radiosurgery for patients with multiple brain metastases: a case-matched study comparing treatment results for patients with 2–9 versus 10 or more tumors. Journal of neurosurgery, 121(Suppl_2), 16-25.

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 27-08-2020

Laatst geautoriseerd : 27-08-2020

Bij het opstellen van de richtlijn heeft de werkgroep per module een inschatting gemaakt over de maximale termijn waarop herbeoordeling moet plaatsvinden en eventuele aandachtspunten geformuleerd die van belang zijn bij een toekomstige herziening (update). De geldigheid van een module komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

 

De Nederlandse Vereniging voor Neurologie is regiehouder van deze richtlijn en eerstverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van de richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

 

Module

Regiehouder(s)

Jaar van autorisatie

Eerstvolgende beoordeling actualiteit richtlijn

Frequentie van beoordeling op actualiteit

Wie houdt er toezicht op actualiteit

Relevante factoren voor wijzigingen in aanbeveling

Tot welk aantal hersenmetastasen/volume nog SRS

NVN

2020

2025

5 jaar

NVN/LPRNO

Resultaten CAR-B studie

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Vereniging voor Neurologie
Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Internisten Vereniging
  • Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose
  • Nederlandse Vereniging voor Neurochirurgie
  • Nederlandse Vereniging voor Neurologie
  • Nederlandse Vereniging voor Radiologie
  • Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financierder heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijn.

Doel en doelgroep

Doel

De richtlijn is een document met aanbevelingen ter ondersteuning van de dagelijkse praktijk. De aanbevelingen zijn gebaseerd op een zo hoog mogelijke graad van wetenschappelijk bewijs en consensus binnen de werkgroepleden. De richtlijn biedt de gebruikers inzicht in het tot stand komen van de aanbevelingen. Uitgangspunt zijn de knelpunten die in de dagelijkse praktijk bij patiënten met hersenmetastasen worden gesignaleerd. De richtlijn kan worden gebruikt bij het geven van voorlichting aan patiënten en biedt aanknopingspunten voor lokale protocollen ter bevordering van de implementatie.

 

Doelgroep

Deze richtlijn is geschreven voor de beroepsgroepen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met hersenmetastasen. Hiertoe behoren:

Behandelaars: neurologen, neurochirurgen, radiotherapeuten, medisch oncologen, longartsen, (oncologie)verpleegkundigen, huisartsen, specialisten ouderengeneeskunde;

Ondersteunende specialisten: (neuro)radiologen en (neuro)pathologen

Gespecialiseerde psychosociale hulpverleners: maatschappelijk werkers, (neuro)psychologen, psychiaters. En anderen die bij de zorgverlening voor patienten met hersenmetastasen betrokken zijn.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is eind 2017 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patienten met hersenmetastasen. De patienten zijn vertegenwoordigd via de Stichting Melanoom. De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname en de werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.

 

Werkgroep

  • dr. J.M.M. (Anja) Gijtenbeek, neuroloog, Radboudumc, NVN, voorzitter
  • dr. L.G.H. (Luc) Dewit, radiotherapeut-oncoloog, Antoni van Leeuwenhoek, NVRO
  • Ir. K.J.A. (Koen) van Elst, patiëntvertegenwoordiger, voorzitter van Stichting Melanoom
  • dr. R.H. (Roelien) Enting, neuroloog, UMC Groningen, NVN
  • C.S. (Celine) Gathier MSc, neuroloog, Elisabeth-TweeSteden Ziekenhuis, NVN
  • dr. A. (Alexander) de Graeff, internist-oncoloog en hospice-arts, UMC Utrecht en Hospice Demeter, NIV/NVMO
  • J. (Joska) Heessels-Smetsers MSc, verpleegkundig specialist oncologie, Catharina Ziekenhuis, V&VN
  • dr. L.E.L. (Lizza) Hendriks, longarts, Maastricht UMC+, NVALT
  • J.J.M.G. (José) Jacobs-van Leur MSc, verpleegkundig specialist palliatieve zorg, gepensioneerd, V&VN
  • dr. F.J. (Frank) Lagerwaard, radiotherapeut-oncoloog, Amsterdam UMC, locatie VU, NVRO
  • dr. R.D.S. (Rishi) Nandoe Tewarie, neurochirurg, Haaglanden MC, NVvN
  • prof. dr. M. (Marion) Smits, radioloog, Erasmus MC, NVvR
  • dr. F.Y.F.L. (Filip) de Vos, internist-oncoloog, UMC Utrecht, NIV/NVMO
  • dr. J.D. (Jaap) Zindler, radiotherapeut-oncoloog, Erasmus MC, NVRO

 

Met dank aan

  • dr. J.V. van Thienen, internist-oncoloog, NIV/NVMO

 

Met ondersteuning van

  • dr. J. Buddeke, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • dr. M. Pols, senior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • dr. L. Viester, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten

Belangenverklaringen

De KNMG-code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Werkgroeplid

Functie

Nevenfuncties

Gemelde belangen

Ondernomen actie

Gijtenbeek

Neuroloog

Radboud UMC

Voorzitter subcie Richtlijnen NVN (onbetaald) tot maart 2019

Voorzitter Landelijke werkgroep Neuro-oncologie (onbetaald) tot oktober 2019

Cielid adviescie Richtlijnen FMS, vergaderuren vergoed tot december 2018

Geen

Geen

Dewit

Radiotherapeut-oncoloog

Antoni van Leeuwenhoek ziekenhuis

Geen

Centrum behandelt ook met Gamma Knife

Geen; er worden in de aanbevelingen geen merknamen van de apparatuur genoemd.

Van Elst

Voorzitter Stichting Melanoom (onbetaald)

Vrijwilliger actief in de rol van voorzitter bij kankerpatienorganisatie (KPO) Stichting

Consultant bij ASML N.V. Zowel deze organisatie zelf, als de branch waarin deze organisatie actief is, heeft als zodanig geen enkele connectie met de belangen en de praktijk van de omgeving waarin het te leveren advies op van toepassing is.

In februari 2018 als 'Patient Advocate' (belangenbehartiger voor patiënten) een Patient Advisory Board van de firma Amgen in Zurich bijgewoond (betaald).

Geen

Geen

Enting

Neuroloog

UMC Groningen

Geen

Geen

Geen

Gathier

Neuroloog

Elisabeth-TweeSteden Ziekenhuis

Promovenda afdeling neurologie / intensive care UMC Utrecht (betaald)

Bestuurslid Vereniging voor Arts Assistenten Neurologie (VAAN) tot december 2018 (onbetaald)

Adviserend bestuurslid Nederlandse Vereniging van Neurologie (NVN) tot december 2018 (onbetaald)

Docent bij de cursus 'Neurologic ALS’ van Expert College (betaald)

Geen

Geen

de Graeff

Internist-oncoloog

UMC Utrecht

Hospice-arts, Hospice Demeter, De Bilt

Geen

Geen

Heessels-Smetsers

verpleegkundig specialist oncologie

Catharina ziekenhuis

Lid verpleegkundig stafbestuur, adviseren/signaleren in verpleegkundige ontwikkelingen naar Raad van bestuur, 4 uur in loondienst

Lid LWNO-V, deskundigheidsbevordering, kwaliteitszorg, netwerken op landelijk niveau (onbetaald)

Geen

Geen

Hendriks

Longarts

Maastricht UMC+,

PI van drie onderzoeken naar hersenmetastasen welke deels gesponsord worden door de farmaceutische industrie
I) onderzoek naar neurocognitieve klachten na craniele RT met gelijktijdige TKI (sponsoring Boehringer Ingelheim, Roche, Astrazeneca)
II) onderzoek naar psychische belast bij patienten met hersenmetastasen (sponsoring Roche)
III) onderzoek naar vermoeidheid na profylactische schedelbestraling bij niet-kleincellig longcarcinoom (sponsoring Roche) – studie in 2018 gesloten

co-PI: studie die effect van PCI bij stadium III NSCLC bestudeert (Astrazeneca, studie in opstart)

Adviesraad BMS (nivolumab), Boehringer Ingelheim (afatinib), vergoeding gaat naar instituut. Tijdens richtlijnontwikkeling zijn deze bijeenkomsten niet bijgewoond.

Adviesraad Eli Lilly (ramucirumab), Roche (atezolizumab), geen betrekking op hersenmetastasen.

Quadia : vergoeding webinars (niet specifiek gerelateerd aan hersenmetastasen)

Mentorship programma met key opinion leaders, (Astrazeneca, niets met hersenmetastasen te maken)

 

 

De literatuurselectie voor de module ‘systemische therapie van hersenmetastasen van een longcarcinoom’ is door twee werkgroepleden uitgevoerd. Aanbevelingen voor deze module zijn tijdens de werkgroepvergadering door de gehele werkgroep geformuleerd.

Jacobs-van Leur

Verpleegkundig specialist palliatieve zorg (gepensioneerd)

Bestuurslid VPTZ (vrijwilligers palliatieve terminale zorg) (onbetaald)

Geen

Geen

Lagerwaard

Radiotherapeut-oncoloog

Amsterdam UMC, locatie VUmc

Geen

Geen

Geen

Nandoe Tewarie

Neurochirurg

Haaglanden MC

Geen

Geen

Geen

Smits

Radioloog en professor

Erasmus MC

Secretaris van de sectie Neuroradiologie NVvR (onbetaald)

Trial reviewer voor de EORTC-1410 trial (betaald, niet persoonlijk)

Chair-elect van de Imaging Group EORTC (onbetaald)

President-elect van de ESMRMB

Honarary consultant University College London Hospital NHS Foundation Trust in London (betaald)

Geen

Geen

de Vos

Internist-oncoloog

UMC Utrecht

Lid Webredactieraad NVMO (onbetaald)

Landelijke Werkgroep Neuro-oncologie (LWNO): bestuurslid
(onbetaald)

Bestuurslid Dutch Brain Tumor Registry (onbetaald)

Lid werkgroep kwalitetiscriteria LWNO, lid protocol comité zeldzame tumoren LWNO, werkgroeplid richtlijn gliomen (alle onbetaald)

European Organization for Research and Treatment in Cancer (EORTC) - Brain Tumour Group - Member Quality Assurance EORTC BTG (onbetaald)

Principal investigator van meerdere door de industrie gesponsorde studies. Echter, haast al deze studies hebben hersenmetastase als exclusiecriterium. Daarnaast zijn er geen studies die zich richten op patiënten met hersenmetastasen als doelgroep waaraan als principal of sub-investigator is meegewerkt.

Geen

Zindler

Radiotherapeut-oncoloog

Erasmus MC

Principal investigator van een fase III multicenter studie waarbij totale schedelbestraling rechtstreeks vergeleken wordt met stereotactische radiochirurgie in patiënten met minimaal 4 en maximaal 10 hersenmetastasen.

Onderzoek wordt gesponsord door Varian Medical Systems

Varian heeft geen belang bij bepaalde uitkomst omdat beide behandelingen met dezelfde apparaten uitgevoerd worden

Geen

Inbreng patiëntenperspectief

Tijdens alle stappen van het ontwikkelproces is rekening gehouden met het patiëntperspectief. De voorzitter van Stichting Melanoom had zitting in de werkgroep. Tevens is de conceptrichtlijn voor commentaar aan Stichting Melanoom en Patientenfederatie Nederland voorgelegd. Bij de knelpunteninventarisatievergadering (invitational conference) was tevens een afgevaardigde namens hersenletsel.nl aanwezig.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn (module) en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het implementatieplan is te vinden in de aanverwante producten bij elke module.

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stap-voor-stap beschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

 

Knelpuntenanalyse

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseur de ervaren knelpunten rondom de zorg van patienten met hersenmetastasen onder relevante partijen. Middels een knelpunteninventarisatievergadering is er input gevraagd op het conceptraamwerk aan de Nederlandse Vereniging voor Neurologie, Nederlandse Internisten Vereniging, Nederlandse Associatie Physician Assistants, Nederlands Huisartsen Genootschap, Verpleegkundige en Verzorgende Nederland, Integraal Kanker Centrum Nederland, Nederlandse Vereniging voor Neurochirurgie, Stichting Melanoom, Patientenfederatie Nederland, Nederlands Instituut Psychologen, Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose, Nederlandse Vereniging voor Radiologie, Verenso, Hersenletsel.nl, Inspectie voor de Gezondheidszorg en Jeugd, Nederlandse Federatie van Universitair Medische Centra, Nederlandse Vereniging van Ziekenhuizen, Samenwerkende Topklinische opleidingsZiekenhuizen, Zorginstituut Nederland, Zelfstandige Klinieken Nederland, Zorgverzekeraars Nederland, en de Nederlandse Zorgautoriteit. Een beknopte samenvatting van de schriftelijke knelpuntenanalyse is opgenomen in de aanverwante producten.

 

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de vorige versie van de richtlijn en de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de voorzitter en de adviseur conceptuitgangsvragen opgesteld. Deze zijn met de werkgroep besproken waarna de werkgroep de definitieve uitgangsvragen heeft vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal, belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

 

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Voor de uitgangsvragen waarvoor een systematische literatuuranalyse was gepland, werd aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module met desbetreffende uitgangsvraag.

 

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB) tabellen. De gebruikte RoB instrumenten zijn gevalideerde instrumenten die worden aanbevolen door de Cochrane Collaboration: Cochrane - voor gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek en PROBAST - voor prognostisch onderzoek.

 

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidencetabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

A) Voor interventievragen (vragen over therapie of screening)

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).

 

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).

 

GRADE

Definitie

Hoog

  • er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Redelijk

  • er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Laag

  • er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Zeer laag

  • er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • de literatuurconclusie is zeer onzeker.

 

B) Voor vragen over diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd eveneens bepaald volgens de GRADE-methode: GRADE-diagnostiek voor diagnostische vragen (Schünemann, 2008), en een generieke GRADE-methode voor vragen over schade of bijwerkingen, etiologie en prognose. In de gehanteerde generieke GRADE-methode werden de basisprincipes van de GRADE-methodiek toegepast: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van bewijskracht op basis van de vijf GRADE-criteria (startpunt hoog; downgraden voor risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias).

 

Formuleren van de conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de cruciale uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje Overwegingen.

 

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast de kwaliteit van het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje Overwegingen.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. Alle aanbevelingen zijn met de werkgroep vastgesteld.

 

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht, is weergegeven in de aanverwante producten van deze richtlijn.

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

 

Literatuur

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, et al. AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. https://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/richtlijnontwikkeling.html.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Schünemann HJ, Oxman AD, Brozek J, et al. Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ. 2008;336(7653):1106-10. doi: 10.1136/bmj.39500.677199.AE. Erratum in: BMJ. 2008;336(7654). doi: 10.1136/bmj.a139. PubMed PMID: 18483053.

Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen: stappenplan. Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.