Systemische therapie bij hersenmetastasen melanoom

Laatst beoordeeld: 27-08-2020

Uitgangsvraag

Wat is de effectiviteit van systemische therapie bij de behandeling van hersenmetastasen van een melanoom?

 

De uitgangsvraag omvat de volgende deelvragen:

  1. Wat is het effect van systemische therapie op hersenmetastasen van een melanoom bij patiënten die niet eerder voor hun hersenmetastasen behandeld zijn?
  2. Wat is het effect van systemische therapie op hersenmetastasen van een melanoom die eerder met radiotherapie behandeld zijn?
  3. Wat is het effect van systemische therapie in combinatie met gelijktijdige radiotherapie op hersenmetastasen van een mammacarcinoom?

Aanbeveling

Bespreek alle symptomatische patiënten met een hersenmetastase van een melanoom in een (neuro-) oncologisch MDO en bij voorkeur ook de follow-up (zie de module Organisatie van Zorg).

 

Start met immuuntherapie (voor type en toedieninsgschema zie ook Melanoom richtlijn) bij patiënten met asymptomatische hersenmetastasen van een melanoom (ongeacht BRAF-mutatie status). Overweeg bij asymptomatische hersenmetastasen van >2,5 cm, of bij hersenmetastasen met dreiging van snelle ontwikkeling van klinische symptomen, lokale therapie van de betreffende metastase(n) voorafgaand aan start immuuntherapie.

 

Behandel patiënten met symptomatische hersenmetastasen van een melanoom met stereotactische radiotherapie gevolgd doorimmuuntherapie. Tracht hierbij corticosteroiden indien vereist zo kort mogelijk te geven en liever niet in combinatie met immuuntherapie. Geef bij voorkeur een dosis van maximaal 3 mg dexamethason per dag indien corticosteroiden gecontinueerd moeten worden tijdens immuuntherapie.

 

Behandel patiënten met symptomatische hersenmetastasen van een BRAF-mutant melanoom met BRAF-remming in combinatie met MEK inhibitie,

Overwegingen

Algemeen

Voor het bepalen welke behandeling ingezet kan worden voor systemische behandeling van hersenmetastasen van een melanoom zijn de volgende gegevens noodzakelijk: BRAF-mutatiestatus van het melanoom, uitgebreidheid van de intracraniële en extracraniële ziekte met aanwezigheid van viscerale metastasen elders, aantal, grootte en locatie van de hersenmetastasen, massa-effect intracranieel, hersenoedeem, corticosteroïdbehoefte en neurologische symptomatologie, leeftijd en performance status van de patiënt. Dit leidt ertoe dat de afweging voor keuze behandeling steeds in multidisciplinair overleg gemaakt dient te worden.

 

Hieronder worden niet-gerandomiseerde studies bij hersenmetastasen besproken waarbij het effect is onderzocht van achtereenvolgens immuuntherapie, BRAF-remmers, chemotherapie, combinatietherapie en systemische therapie met concurrente radiotherapie. Aan de hand van de resultaten van gerandomiseerde en niet-gerandomiseerde studies worden aanbevelingen onderbouwd voor de systemische behandeling van hersenmetastasen van het melanoom. Kwaliteit van leven net als neurocognitieve klachten zijn uitkomstmaten die helaas niet afdoende bepaald zijn in de literatuur.

 

Immuuntherapie

Een retrospectieve studie bij patiënten met eerder behandelde hersenmetastasen (stereotactische radiochirurgie) onderzocht de effectiviteit van ipilimumab, een CTLA4-remmer als immuuntherapie, op overleving. De mediane overleving bij patiënten behandeld met ipilimumab bedroeg 21,3 maanden (95%BI 6,3 tot 26,7) terwijl de overleving bij patiënten zonder behandeling met ipilimumab 4,9 maanden (95%BI3,3 tot 10,4) bedroeg (Knisely, 2012; zie tabel 1). Een open-label fase 2 studie met ipilimumab verdeelde 72 patiënten met hersenmetastasen in een cohort met asymptomatische en een cohort met symptomatische hersenmetastasen behandeld met corticosteroïden (Margolin, 2012). Na behandeling met ipilimumab, bereikte het eerste cohort 24% intracraniële ziektecontrole (respons of stabilisatie van ziekte langer dan 12 weken) met een mediane progressievrije-overleving van 2,7 maanden en mediane overleving van 7 maanden. In het tweede cohort bedroeg de ziekte controle 10% met 1,3 maanden mediane progressievrije-overleving en 3,7 maanden mediane overleving. Hierbij dient aangegeven te worden dat respectievelijk slechts 28,8% en 23,8% patiënten de behandeling van 12 weken heeft kunnen afronden als gevolg van progressieve ziekte of overlijden. Er is een subpopulatie die langdurig reageert op immuuntherapie vergelijkbaar met data behaald bij extracranieel gemetastaseerde ziekte: de overleving na 6, 12, 18 en 24 maanden was respectievelijk 55% versus 38%, 31% versus 19%, 26% versus 19% en 26% versus 10%. Deze resultaten werden bevestigd in twee vergelijkbare studies waarbij het effect van ipilimumab op asymptomatische hersenmetastasen werd onderzocht: intracraniële ziekte controle 41,7 tot 55%, mediane overleving 13,4 tot 14 maanden en neurologische toxiciteit graad 3-4 2 tot 12,5% (Di Giacomo, 2012; Weber, 2011).

 

De voorlopige uitslagen van een fase-2-studie met pembrolizumab bij 18 patiënten met onbehandelde asymptomatische hersenmetastasen lieten een intracraniële respons van 22% met allen partiële respons (PR) zien (Goldberg, 2016). Neurologische bijwerkingen waren graad 1 tot 2 epileptische insulten bij 17% en graad 3 cognitieve dysfunctie bij 6% van alle patiënten (Goldberg, 2016). In het artikel werd geen onderscheid gemaakt met de relatie tot behandeling en de geregistreerde bijwerkingen. De combinatiebehandeling van ipilimumab met nivolumab, een anti-PD1 remmer, leidde tot een intracraniële respons van 55% met een complete remissie van 21% met concordantie tussen intra- en intracraniële respons in de CheckMate-204 studie bij patiënten met onbehandelde, asymptomatische hersenmetastasen (Tawbi, 2018). Mediane tijd tot respons was 2,3 maanden (range 1,1 tot 10,8). Bij een mediane follow-up van 14,0 maanden had 90% van de 52 patiënten met intracraniële respons een aanhoudende remissie. Subgroep analyse toonde een beduidend kans op respons ongeacht LDH waarde boven of onder de bovengrens van normaalwaarden (67% versus 51%) en ongeacht PD-L1 expressie van meer of minder dan 5% (76% versus 48%). Helaas bleek deze behandeling gepaard te gaan met een hoge toxiciteit: 52% patiënten hadden een graad 3 tot 4 gerelateerde bijwerking, waarvan 8% neurologisch van aard. Eén op de 4 patiënten diende vervolgens door de toxiciteit de behandeling te staken (Tawbi, 2018). Tabel 1 geeft een overzicht weer van de resultaten van de hierboven beschreven studies.

 

Tabel 1 Overzicht studies naar de effectiviteit van behandeling met immuuntherapie voor de behandeling van hersenmetastasen van een melanoom

Studie

Eerdere behandeling hersenmetastasen?

Interventies

Resultaten

 

Knisely (2012)

 

N=77

 

Retrospectief cohort

Allen behandeld met GKS. 33% behandeld met WBRT.

Ipilimumab, n=27

Geen ipilimumab, n=50

Algehele overleving (mediaan), maanden (95%BI)

Ipilimumab:

21,3 (6,43–26,7)

Geen ipilimumab:

4,9 (3,3–10,4)

 

Overleving op 2 jaar (%)

Ipilimumab: 47.2 (24.8–66.8)

Geen ipilimumab: 19.7 (9.0–33.5)

 

Margolin (2012)

 

N=72

 

Open label Fase II

Eerdere radiotherapie mogelijk (40/72)

Beide behandelarmen kregen ipilimumab.

 

Cohort A: asymptomatische hersenmetastasen, n=51

Cohort B: symptomatische hersenmetastasen behandeld met corticosteroïden, n=21

Algehele overleving (mediaan), maanden (95%BI)

Cohort A: 7 (4,1–10,8)

Cohort B: 3,7 (1,6-7,3)

 

Progressievrije-overleving, mediaan, maanden (95%BI)

Cohort A: 2,7 (1,6-3,7)

Cohort B: 1,3 (1,2-2,5)

 

Adverse events, ≥graad 3

Cohort A: 40/51

Cohort B: 13/21

 

CZS ziektecontrole, % (95% BI)
Cohort A: 25 (14-40)

Cohort B: 10 (1-30)

 

Di Giacomo (2012)

 

N=20

 

Open label single arm fase II studie

35% had eerdere radiotherapie ondergaan

ipilimumab

Intracraniële ziektecontrole

55%

 

Algehele overleving, mediaan, maanden (range)

13,4 (10,0 – niet bereikt).

 

Adverse event, ≥graad 3
60%

 

Progressievrije-overleving, mediaan, maanden (95%BI)

3,0 (0–10,9)

 

Ziektecontrole
10/20 (50,0%, 27,2–72,8).

 

Weber (2011)

 

N=12

 

Retrospectieve studie van gerandomiseerde fase II studie

Eerdere behandeling met radiotherapie en systemische therapie voor gemetastaseerde ziekte mogelijk.

I:Ipilimumab+budesonide, n=5

C:Ipilimumab+placebo, n=7*

 

 

*Groepen worden samen ge-analyseerd.

Intracraniële ziektecontrole

41,7%

 

Algehele overleving, mediaan, maanden (range)

14.,0 (2,7–56,4)

 

Adverse event, ≥graad 3
26%

 

Ziektecontrole
41.7% (5/12)

 

Goldberg (2016)

 

N=18

 

Fase II

67% had eerder behandelde hersenmetastasen, waaronder resectie en radiotherapie

pembrolizumab

Intracraniële respons, % (95%BI)

22% (7–48)

 

Adverse event, ≥graad 3,

12,5%

 

Tawbi (2017)

 

N=94

 

Fase II

Ten minste één hersenmetastase onbehandeld

Nivolumab + ipilimumab

Intracraniële respons, % (95%BI)

55 (45-66)

 

Adverse event, ≥graad 3
60%

 

Adverse event, stoppen studie

20%

 

BI=betrouwbaarheidsinterval

WBRT=whole brain radiotherapie/geheelschedelbestraling

CZS=centraal zenuwstelsel

 

GKS=Gamma Knife surgery

 

 

BRAF-remmers

Ongeveer 40 tot 60% van melanoompatiënten heeft een driver-BRAF-mutatie. De effectiviteit van dabrafenib, een BRAF-remmer, bij cerebraal gemetastaseerd melanoom werd voor het eerst waargenomen in een fase 1 studie bij patiënten met therapie-naïeve hersenmetastasen (9 van de 10 patiënten hadden intracraniële respons) (Falchook, 2012). Dit leidde tot een fase 2 studie, de BREAK-MB, bij 173 BRAF gemuteerd melanoom patiënten met minstens één asymptomatische hersenmetastase (Long, 2012). Ongeacht eerder toegediende lokale behandeling kon intracraniële respons bereikt worden onder dabrafenib (intracraniële respons 35% bij BRAF V600E mutatie en slechts 15% bij BRAF V600K mutatie) en bleek de behandeling goed te verdragen. De meest voorkomende graad 3 tot 4 studiegerelateerde bijwerkingen waren koorts, intracraniële bloeding en niet-melanoom huidtumor.

 

De combinatie van dabrafenib met trametinib als MEK-inhibitor werd onderzocht in de COMBI-MB trial bij patiënten met hersenmetastasen en BRAF V600E mutatie (Davies, 2017). De intracraniële respons was 58% bij patiënten zonder voorbehandeling en 56% bij patiënten met een voorbehandeling (chirurgie of radiotherapie) van de hersenmetastasen. Bij patiënten met symptomatische hersenmetastasen werd 59% intracraniële respons waargenomen. Bij asymptomatische V600D of V600K gemuteerde hersenmetastasen werd 44% intracraniële respons geobserveerd. Voor cohort A (BRAFV600E mutant, asymptomatisch en niet voorbehandeld), B (BRAFV600E mutant, asymptomatisch en voorbehandeld), C (BRAFV600D/K/R mutant, asymptomatisch en al dan niet voorbehandeld) en D (BRAFV600D/E/K/R mutant, symptomatisch en al dan niet voorbehandeld) was de mediane PFS respectievelijk 5,6 maanden (95%BI 5,3 tot7,4), 7,2 (4,7 tot 14,6), 4,2 (1,7 tot 6,5) en 5,5 (2,8 tot 7,2). Respectievelijk gold dit voor 6 maanden algehele overleving 79% (68 tot 87), 81% (52 tot 94), 69% (40 tot 86) en 88% (61 tot 97) (Davies, 2017). Dit blijven helaas kortere respons en overlevingsduur in vergelijking met patienten zonder hersenmetastasen. Een review van 22 fase 1 tot 2 en “real-world” studies bij 2.153 patiënten met hersenmetastasen toonde een mediane algehele overleving van 7,0 maanden onder immuuntherapie en 7,9 maanden onder BRAF-remming in fase 1 tot 2 studies, versus 4,3 en 7,7 maanden in “real-world” studies (Spagnolo, 2016). Er werd meer intracraniële respons en minder toxiciteit gezien onder BRAF-remming. Tabel 2 geeft een overzicht weer van de resultaten van de hierboven beschreven studies.

 

Tabel 2 Overzicht studies naar de effectiviteit van behandeling met BRAF-remmers voor de behandeling van hersenmetastasen van een melanoom

Studie

Eerdere behandeling hersenmetastasen?

Interventies

Resultaten

 

Falchook (2012)

N=10

Fase I

Nee

dabrafenib

Intracraniële respons

9/10

 

Long (2012)

 

N=173

 

Fase II

Cohort A: geen eerdere lokale behandeling, Cohort B: eerdere behandeling met radiotherapie of resectie

dabrafenib

Algehele overleving, mediaan, maanden (95%BI)

Cohort A, Val600Glu BRAF mutant:

33,1 (25,6–niet bereikt)

Cohort A, Val600Lys BRAF mutant

16,3 (6,9–22·4)

Cohort B, Val600Glu BRAF mutant:

31,4 (25,7–niet bereikt)

Cohort A, Val600Lys BRAF mutant:

21,9 (15,3–niet bereikt)

 

Progressievrije-overleving, mediaan, maanden (95%BI)

Cohort A, Val600Glu BRAF mutant:

16,1 (15,7–21,9)

Cohort A, Val600Lys BRAF mutant:

8,1 (3,1–16,1)

Cohort B, Val600Glu BRAF mutant:

16,6 (15,9–23,7)

Cohort A, Val600Lys BRAF mutant:

15,9 (7,9–22,4)

 

Intracraniele respons, % (95%BI)

Cohort A, Val600Glu BRAF mutant:

37·8 (26,8–49,9)

Cohort A, Val600Lys BRAF mutant:

0 (0–21,8)

Cohort B, Val600Glu BRAF mutant:

30,8 (19,9–43,5)

Cohort A, Val600Lys BRAF mutant:

27,8(9,7–53,5)

 

Davies (2017)

 

N= 125

 

Fase II

Cohort A is niet eerder behandeld; Cohort B wel

 

Cohort C( BRAFV600D/K/R) was een deel wel en een deel niet eerder behandeld.

Dabrafenib + trametinib

Algehele overleving, maanden, (95%BI)

Cohort A: 10,8 (8,7–19,6)

Cohort B: 24,3 (7,9–niet bereikt)

Cohort C: 10,1 (4,6–17,6)

 

Progressievrije-overleving, mediaan, maanden, (95%BI)

Cohort A: 5,6 (5,3–7,4)

Cohort B: 7,2 (4,7–14,6)

Cohort C: 4,2 (1,7–6,5)

 

Intracraniele respon, %, (95%BI)

Cohort A: 58 (46–69)

Cohort B: 56 (30–80)

Cohort C: 44 (20–70)

 

Spagnolo (2016)

 

N=2153

 

Systematische review van fase 1-II-III en ‘real world’ studies

Gemixed

BRAF-remmers versus immuuntherapie

Algehele overleving, maanden (IQR), in klinische studies

Immuuntherapie: 7,0 (7,0-12,7)

BRAF-remmers: 7,9 (7,1-8,3)

 

OS, maanden (IQR), in ‘real world’ studies

Immuuntherapie: 4,3 (4,3-7,0)

BRAF-remmers: 7,7 (IQR 7,7-7,7)

 

BI=betrouwbaarheidsinterval

 

 

Chemotherapie

Chemotherapie heeft steeds zeer beperkte activiteit tegen melanoom; retrospectieve studies hebben een respons van 6 tot 10% laten zien met een mediane algehele overleving van 3,5 maanden en is dus geen behandeloptie voor patiënten met hersenmetastasen (Sloan, 2009; Long, 2013; Argarwala, 2004).

 

Combinatie met verschillende medicamenteuze therapieën

Het combineren (concomitant dan wel sequentieel) van immuuntherapie met BRAF-inhibitie is onderwerp van menig studie. Helaas bleek de combinatie van ipilimumab en vemurafenib te toxisch te zijn, wat leidde tot dosislimiterende leverschade en het vroegtijdig stopzetten van een fase-2-studie (NCT01673854).

 

Combinatie met neurochirurgie en/of radiotherapie

Het effect van de combinatie van systemische therapie en locoregionale behandeling van melanoom hersenmetastasen door middel van chirurgie of (stereotactische) radiotherapie is onvoldoende onderzocht in gerandomiseerd klinisch onderzoek. Daarnaast zijn er preklinische data en case-reports van patiënten die een abscopal effect (tumorregressie buiten het bestralingsveld) laten zien na eerdere immuuntherapie tijdens bestraling (Postow, 2012; Reynders, 2015). Stereotactische radiochirurgie (SRS) in combinatie met immuuntherapie is onder andere onderzocht in een retrospectieve studie met 77 patiënten met hersenmetastasen, waarbij SRS gecombineerd met ipilimumab grotere overlevingswinst bereikte dan enkel radiotherapie (mediane overleving 21,3 versus 4,9 maanden) (Knisely, 2012). Een andere retrospectieve studie liet eveneens een winst zien nadat ipilimumab aan SRS werd toegevoegd (mediane overleving 19,9 versus 4,0 maanden, p=0,009) zonder toename in gerapporteerde toxiciteit (Silk, 2013). De gepoolde data van deze en twee andere studies (Patel, 2017; Mathew, 2013) met ipilimumab en SRS werden in een review met weliswaar lage wetenschappelijke gradering bestudeerd (Nguyen, 2017). Een meta-analyse bevestigde een significante overlevingswinst met HR 0,38, 95%BI 0,28 tot 0,52, p<0,01), waarbij er geen verschil in lokale controle, radionecrose of intracraniële bloeding werd gezien in de groepen met of zonder toevoeging van ipilimumab. De volgorde waarin radiotherapie en immuuntherapie wordt toegepast lijkt eveneens van belang (Nguyen, 2017). In een studie met 46 patiënten was de één-jaar overleving 65% indien SRS vooraf aan ipilimumab werd toegediend versus 56% bij gelijktijdige toediening en 40% indien eerst ipilimumab vooraf SRS werd toegediend (Kiess, 2015).

 

SRS in combinatie met BRAF-remming wordt op dit moment onderzocht in een open-label fase 2 studie waarbij concomitant dabrafenib en trametinib met SRS wordt onderzocht bij BRAF-mutante melanoom patiënten met maximaal 10 hersenmetastasen (NCT02974803). 58% van de patiënten vertoonde nieuwe hersenmetastasen buiten het bestraalde veld na SRS met concomitant vemurafenib (Ahmed, 2015).

 

Tot op heden zijn er geen prospectieve data over radionecrose bij de combinatie van immuuntherapie of BRAF-remming en radiotherapie. Een retrospectief review van 54 patiënten na SRS liet geen verschil in radionecrose incidentie zien bij patiënten zonder of met ipilimumab binnen 4 maanden na SRS (Patel, 2017). Een andere retrospectief review liet zien dat de kans op radionecrose groter is na immuuntherapie dan na BRAF-remming of chemotherapie (OR 2,4, p=0.03) (Colaco, 2016). Hierbij was wel interessant om op te merken dat radionecrose een gunstige prognostische factor leek te zijn (23,7 versus 9,9 maanden, p 0,01). Patienten onder corticosteroiden behandeling werden bij de meeste studies met immuuntherapie geëxcludeerd vanwege het immuunsuppressieve werkingsmechanisme. Bij studies waarbij corticosteroiden gegeven mochten worden, was een maximale dagdosering equivalent van 3 mg dexamethason toegelaten.

Inleiding

De huidige beschikbaarheid van verschillende systemische behandelingen voor gemetastaseerd melanoom, het frequent voorkomen van hersenmetastasen bij deze groep en de toegenomen mogelijkheden voor radiochirurgie werpen de vraag op welke behandelmogelijkheden de juiste strategie zijn voor het bereiken van ziekteremissie bij patiënten met hersenmetastasen van een melanoom.

Conclusies

Algehele overleving, progressievrije-overleving en intracraniële respons

Zeer laag

GRADE

Er zijn enige aanwijzingen dat nivolumab gecombineerd met ipilimumab een langere algehele overleving, progressievrije-overleving en een grotere kans op intracraniële respons geeft vergeleken met nivolumab als monotherapie bij immuuntherapie-naïeve patiënten met onbehandelde, asymptomatische hersenmetastasen.

 

Bronnen: (Long, 2018)

 

Toxiciteit

Zeer laag

GRADE

Er zijn enige aanwijzingen dat de kans op toxiciteit groter is bij behandeling met nivolumab in combinatie met ipilimumab in vergelijking met behandeling met nivolumab als monotherapie, bij immuuntherapie-naïeve patiënten met onbehandelde, asymptomatische hersenmetastasen

 

Bronnen: (Long, 2018)

 

-

GRADE

Vanwege het ontbreken van data is de effectiviteit van systemische therapie in vergelijking met andere therapievormen op kwaliteit van leven, quality adjusted life years (QALY), tijd tot toename van neurologische klachten en neurocognitieve achteruitgang bij patiënten met hersenmetastasen vanuit melanoom niet te beoordelen.

Samenvatting literatuur

1.1 Systemische therapie -onbehandelde hersenmetastasen

In de open-label, gerandomiseerde fase-2-studie van Long (2018) werden immuuntherapie-naïeve patiënten van 18 jaar en ouder met onbehandelde (dat wil zeggen geen eerdere lokale behandeling ondergaan) en asymptomatische hersenmetastasen van het melanoom gerandomiseerd over twee behandelarmen. Cohort A (36 patiënten) werd eerst behandeld met 4 doses nivolumab i.v. (1 mg/kg ) en ipilimumab i.v. (3 mg/kg) elke drie weken en daarna elke twee weken nivolumab i.v. (3 mg/kg). Cohort B (27 patiënten) werd elke twee weken behandeld met nivolumab (2 mg/kg). De studie werd gefinancierd door het Melanoma Institute Australia en Bristol-Myers Squibb.

 

Resultaten

De primaire uitkomstmaat van de studie was intracraniële respons op week 12. Een positieve intracraniële respons werd gedefinieerd als gedeeltelijke of complete respons gebaseerd op de RECIST 1.1 criteria. Een positieve intracraniële respons werd gerapporteerd bij 46% van de patiënten in cohort A en bij 20% van de patiënten in cohort B. In verband met de kleine aantallen patiënten zijn deze verschillen niet statistisch getoetst. Behandeling-gerelateerde ernstige bijwerkingen (graad 3 of 4) kwamen voor bij 19 (54%) van de patiënten in cohort A en 4 (16%) van de patiënten in cohort B. In cohort A stopte 4 patiënten (11%) met de behandeling als gevolg van ernstige bijwerkingen, in cohort B werd dit bij 1 patiënt (4%) gerapporteerd.

 

De overleving na 6 maanden was 78% in groep A en 68% in groep B. De mediane overleving in groep A is niet gehaald na 24 maanden (overleving > 50% op follow-up) en was 18,5 maanden in cohort B. de progressie-vrije overleving na 6 maanden was 53% in cohort A en 20% in cohort B. De mediane progressie-vrije overleving werd niet gehaald op 24 maanden in cohort A en was 2,5 maanden in groep B.

 

De uitkomstmaten kwaliteit van leven, tijd tot toename van neurologische klachten en neurocognitieve achteruitgang zijn niet onderzocht.

 

Bewijskracht van de literatuur

De uitgangspositie van de bewijskracht bij een RCT is ‘hoog’, de bewijskracht komt uit op ‘zeer laag’. Voor alle uitkomstmaten is de bewijskracht met één niveau verlaagd gezien de sterke beperkingen in de onderzoeksopzet (risk of bias, bij overleving voor het niet volgen van een intention-to-treat analyse en voor alle uitkomstmaten voor gebrek aan blindering) en met twee niveaus verlaagd voor imprecisie (het zeer geringe aantal patiënten).

 

1.2 Systemische therapie - behandelde hersenmetastasen

Er zijn geen studies geïncludeerd die deze vergelijking beschreven in een patiëntengroep met hersenmetastasen van een melanoom.

 

1.3 Radiotherapie met of zonder concurrente therapie

Er zijn geen studies geïncludeerd die deze vergelijking beschreven in een patiëntengroep met hersenmetastasen van een melanoom.

Zoeken en selecteren

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag (vragen):

 

1. Wat is de effectiviteit van systemische therapie in vergelijking van andere therapievormen bij patiënten met onbehandelde hersenmetastasen van een melanoom?

P: patiënten met onbehandelde hersenmetastasen;

I: systemische therapie;

C: andere systemische therapie, radiotherapie, expectatief beleid;

O: prognose/overleving, progressievrije overleving, toxiciteit, intracraniële respons, intracraniële progressievrije overleving, neurologische klachten, kwaliteit van leven.

 

2. Wat is de effectiviteit van systemische therapie in vergelijking met andere therapievormen bij patiënten met reeds behandelde hersenmetastasen van een melanoom?

P: patiënten met hersenmetastasen welke reeds zijn behandeld (radiotherapie of chemotherapie);

I: systemische therapie;

C: andere systemische therapie, radiotherapie, expectatief beleid;

O: prognose/overleving, progressievrije overleving, toxiciteit, intracraniële respons, intracraniële progressievrije overleving, neurologische klachten, kwaliteit van leven.

 

3. Wat is de effectiviteit van systemische therapie in combinatie met radiotherapie in vergelijking met andere therapievormen bij patiënten met hersenmetastasen van een melanoom?

P: patiënten met hersenmetastasen;

I: systemische therapie met gelijktijdige radiotherapie;

C: enkel systemische therapie/enkel radiotherapie/ andere systemische therapie met gelijktijdige radiotherapie;

O: prognose/overleving, progressievrije overleving, toxiciteit, intracraniële respons, intracraniële progressievrije overleving, neurologische klachten, kwaliteit van leven.

 

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep achtte kwaliteit van leven, neurologische klachten, totale overleving en toxiciteit voor de besluitvorming cruciale uitkomstmaten; en progressievrije overleving, intracraniële respons, intracraniële progressie, intracraniële progressievrije overleving voor de besluitvorming belangrijke uitkomstmaten.

 

De werkgroep definieerde niet a priori de genoemde uitkomstmaten, maar hanteerde de in de studies gebruikte definities. Enkel de uitkomstmaat toxiciteit werd specifiek gedefinieerd; toxiciteit werd in de studies tenminste gegradeerd als graad 3 of was gedefinieerd als reden voor het stopzetten van de studiemedicatie.

 

De werkgroep definieerde een verschil in overleving en/of progressievrije overleving van > 12 weken of HR < 0,7 als een klinisch relevant verschil.

 

Zoeken en selecteren (Methode)

In de databases Medline (via OVID) en Embase (via Embase.com) is op 6 augustus 2018 met relevante zoektermen gezocht naar gerandomiseerde studies naar systemische therapie bij patiënten met hersenmetastasen vanuit melanoom. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 495 treffers op. Studies werden verder geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria:

  • Gepubliceerd tussen 1 januari 2004 en 6 augustus 2018.
  • Voldoet aan de PICO.
  • Beschrijven van minimaal één van de bovengenoemde uitkomstmaten.

Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 12 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens 11 studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording), en één studie definitief geselecteerd.

 

Eén onderzoek is opgenomen in de literatuuranalyse. De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidencetabel. De beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) is opgenomen in de risk of bias tabel. Niet gerandomiseerde studies die wel door de werkgroep relevant werden geacht worden kort besproken in de Overwegingen.

Referenties

  1. Ahmed, K. A., Freilich, J. M., Sloot, S., Figura, N., Gibney, G. T., Weber, J. S., ... & Rao, N. G. (2015). LINAC-based stereotactic radiosurgery to the brain with concurrent vemurafenib for melanoma metastases. Journal of neuro-oncology, 122(1), 121-126.
  2. Agarwala, S. S., Kirkwood, J. M., Gore, M., Dreno, B., Thatcher, N., Czarnetski, B., ... & Rankin, E. M. (2004). Temozolomide for the treatment of brain metastases associated with metastatic melanoma: a phase II study. Journal of Clinical Oncology, 22(11), 2101-2107
  3. Colaco, R. J., Martin, P., Kluger, H. M., James, B. Y., & Chiang, V. L. (2016). Does immunotherapy increase the rate of radiation necrosis after radiosurgical treatment of brain metastases?. Journal of neurosurgery, 125(1), 17-23.
  4. Davies, M. A., Saiag, P., Robert, C., Grob, J. J., Flaherty, K. T., Arance, A., ... & Moschos, S. J. (2017). Dabrafenib plus trametinib in patients with BRAFV600-mutant melanoma brain metastases (COMBI-MB): a multicentre, multicohort, open-label, phase 2 trial. The Lancet Oncology, 18(7), 863-873.
  5. Di Giacomo, A. M., Ascierto, P. A., Pilla, L., Santinami, M., Ferrucci, P. F., Giannarelli, D., ... & Fonsatti, E. (2012). Ipilimumab and fotemustine in patients with advanced melanoma (NIBIT-M1): an open-label, single-arm phase 2 trial. The lancet oncology, 13(9), 879-886.
  6. Falchook, G. S., Long, G. V., Kurzrock, R., Kim, K. B., Arkenau, T. H., Brown, M. P., ... & O’Day, S. J. (2012). Dabrafenib in patients with melanoma, untreated brain metastases, and other solid tumours: a phase 1 dose-escalation trial. The Lancet, 379(9829), 1893-1901.
  7. Goldberg, S. B., Gettinger, S. N., Mahajan, A., Chiang, A. C., Herbst, R. S., Sznol, M., ... & Yu, J. (2016). Pembrolizumab for patients with melanoma or non-small-cell lung cancer and untreated brain metastases: early analysis of a non-randomised, open-label, phase 2 trial. The lancet oncology, 17(7), 976-983.
  8. Kiess, A. P., Wolchok, J. D., Barker, C. A., Postow, M. A., Tabar, V., Huse, J. T., ... & Beal, K. (2015). Stereotactic radiosurgery for melanoma brain metastases in patients receiving ipilimumab: safety profile and efficacy of combined treatment. International Journal of Radiation Oncology* Biology* Physics, 92(2), 368-375.
  9. Knisely JPS, Yu JB, Flanigan J, Sznol M, Kluger HM, Chiang VLS. Radiosurgery for melanoma brain metastases in the ipilimumab era and the possibility of longer survival. J Neurosurg. 2012;117(2):227–33.
  10. Long, G. V., Atkinson, V., Lo, S., Sandhu, S., Guminski, A. D., Brown, M. P., ... & Menzies, A. M. (2018). Combination nivolumab and ipilimumab or nivolumab alone in melanoma brain metastases: a multicentre randomised phase 2 study. The Lancet Oncology, 19(5), 672-681.
  11. Long, G. V., Atkinson, V., Menzies, A. M., Lo, S., Guminski, A. D., Brown, M. P., ... & Emmett, L. (2017). A randomized phase II study of nivolumab or nivolumab combined with ipilimumab in patients (pts) with melanoma brain metastases (mets): The Anti-PD1 Brain Collaboration (ABC).
  12. Long, G. V., Trefzer, U., Davies, M. A., Kefford, R. F., Ascierto, P. A., Chapman, P. B., ... & Mortier, L. (2012). Dabrafenib in patients with Val600Glu or Val600Lys BRAF-mutant melanoma metastatic to the brain (BREAK-MB): a multicentre, open-label, phase 2 trial. The lancet oncology, 13(11), 1087-1095.
  13. Long, G. V., & Margolin, K. A. (2013). Multidisciplinary approach to brain metastasis from melanoma: the emerging role of systemic therapies. In American Society of Clinical Oncology educational book. American Society of Clinical Oncology. Meeting (pp. 393-398).
  14. Margolin, K., Ernstoff, M. S., Hamid, O., Lawrence, D., McDermott, D., Puzanov, I., ... & Richards, J. (2012). Ipilimumab in patients with melanoma and brain metastases: an open-label, phase 2 trial. The lancet oncology, 13(5), 459-465.
  15. Mathew, M., Tam, M., Ott, P. A., Pavlick, A. C., Rush, S. C., Donahue, B. R., ... & Narayana, A. (2013). Ipilimumab in melanoma with limited brain metastases treated with stereotactic radiosurgery. Melanoma research, 23(3), 191-195.
  16. Nguyen, S. M., Castrellon, A., Vaidis, O., & Johnson, A. E. (2017). Stereotactic radiosurgery and ipilimumab versus stereotactic radiosurgery alone in melanoma brain metastases. Cureus, 9(7).
  17. Patel, K. R., Shoukat, S., Oliver, D. E., Chowdhary, M., Rizzo, M., Lawson, D. H., ... & Khan, M. K. (2017). Ipilimumab and stereotactic radiosurgery versus stereotactic radiosurgery alone for newly diagnosed melanoma brain metastases. American journal of clinical oncology, 40(5), 444-450.
  18. Postow, M. A., Callahan, M. K., Barker, C. A., Yamada, Y., Yuan, J., Kitano, S., ... & Sedrak, C. (2012). Immunologic correlates of the abscopal effect in a patient with melanoma. New England Journal of Medicine, 366(10), 925-931.
  19. Reynders, K., Illidge, T., Siva, S., Chang, J. Y., & De Ruysscher, D. (2015). The abscopal effect of local radiotherapy: using immunotherapy to make a rare event clinically relevant. Cancer treatment reviews, 41(6), 503-510.
  20. Silk, A. W., Bassetti, M. F., West, B. T., Tsien, C. I., & Lao, C. D. (2013). Ipilimumab and radiation therapy for melanoma brain metastases. Cancer medicine, 2(6), 899-906.
  21. Sloan, A. E., Nock, C. J., & Einstein, D. B. (2009). Diagnosis and Treatment of mela-noma Brain Metastasis: A Literature Review. Cancer Control, 16(3), 248-255.
  22. Tawbi, H. A., Forsyth, P. A., Algazi, A., Hamid, O., Hodi, F. S., Moschos, S. J., ... & Atkins, M. B. (2018). Combined nivolumab and ipilimumab in melanoma metastatic to the brain. New England Journal of Medicine, 379(8), 722-730.
  23. Weber, J. S., Amin, A., Minor, D., Siegel, J., Berman, D., & O’day, S. J. (2011). Safety and clinical activity of ipilimumab in melanoma patients with brain metastases: retrospective analysis of data from a phase 2 trial. Melanoma research, 21(6), 530-534.

Evidence tabellen

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics 2

Intervention (I)

Comparison / control (C) 3

 

Follow-up

Outcome measures and effect size 4

Comments

Long, 2018

Type of study:

Multicentre open-label randomised phase 2 trial

 

Setting and country: Four sites in Australia

 

Funding and conflicts of interest:

Funding by Melanoma Institute Australia and Bristol-Myers Squibb.

 

“The funder of the study had no role in study design, data

collection, data analysis, data interpretation, or writing of

the report.”

 

Inclusion criteria:

  • ≥ 18 years
  • ECOG performance status 0-2
  • one or more target intracranial lesions of 5-40 mm on Gadolinium-enhanced MRI
  • previous BRAF inhibitory therapy with or without MEK-inhibitor therapy allowed if intracranial RECIST 1.1 progression occurred.
  • Cohort A and B consisted of patients with asymptomatic melanoma brain metastases who had no previous local brain therapy.

 

Exclusion criteria:

  • Any melanoma brain metastasis >40mm.
  • Prior treatment with an anti‐PD‐1 or anti‐PD‐L1 , anti‐PD‐L2, anti‐CD137, or anti‐CTLA‐4 antibody, or any other antibody or drug specifically targeting T‐cell co‐stimulation or checkpoint pathways.
  • Current systemic treatment with corticosteroids, except prednisone at nonimmunosuppressive doses of ≤ 10 mg/day (or equivalent).
  • Any investigational drug or other systemic drug therapy for melanoma within 28 days or 5 half‐lives from baseline.
  • history of severe autoimmune disease

 

N total at baseline:

Cohort A: 36

Cohort B: 27

 

Important prognostic factors2:

For example

age ± SD:

A: 59 (53-68)

B: 63 (52-74)

 

Sex:

A: 83 % M

B: 76 % M

 

Groups comparable at baseline?

Yes

 

Describe intervention (treatment/procedure/test):

 

Cohort A:

i.v. nivolumab (1mg/kg) combined with ipilimumab (3 mg/kg) every 3 weeks for 4 doses, then nivolumab 3 mg/kg every 2 weeks

 

 

Treatment was continued until disease progression, withdrawn consent, unacceptable toxicity or death.

 

In December 2016 cohort B was closed and all remaining patients were allocated to cohort A

 

Describe control (treatment/procedure/test):

 

Cohort B:

i.v. nivolumab (3 mg/kg every 2 weeks)

 

 

 

 

 

Treatment was continued until disease progression, withdrawn consent, unacceptable toxicity or death.

 

In December 2016 cohort B was closed and all remaining patients were allocated to cohort A

 

Length of follow-up:

Median follow-up (=data cut-off) was for:

A: 14 months (8-22),

B: 17 months (13-22)

 

Loss-to-follow-up:

Cohort A:

N (%) 19 (54%)

Because of disease progression (5), death (13) and withdrawal consent (1)

 

Cohort B:

N (%) 19 (76%)

Because of disease progression (6), death (12) and withdrawal consent (1)

 

Incomplete outcome data

 

One patient from A and 2 from B were removed from the study before receiving the drug.

Cohort A: 35

Cohort B: 25

 

 

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

 

 

Intracranial response (modified RECIST 1.1, investigator assessed, at data-cut-off)

Cohort A:

Complete response (CR):

6 (17%)

Partial response (PR):

10 (29%)

CR + PR:

16 (46%; 95% CI 29-63)

 

Cohort B:

Complete response (CR):

3 (12%)

Partial response (PR):

2 (8%)

CR + PR:

 5 (20%; 95% CI 7-41)


Intracranial progression-free survival (modified RECIST 1.1, investigator assessed, calculated

from the first dose of study treatment until

earliest intracranial progression or death.

Intracranial PFS event

A: 16/35 (46%)

B: 20/25 (80%)

Median duration:

A: NR (2.9-NR)

B: 2.5 (1.7-2.8)

 

Overall Survival (from the first dose of study

treatment until death)

 

Median duration:

A: NR (8.5-NR)

B: 18.5 (6.9-NR)

 

At six months

A: 78% (65-94)

B: 68% (52-89)

 

A: 13/35 (37%) died

B: 12/25 (48%) died

 

Treatment-related serious adverse events

 

Grade 3

A: 54%

B: 16%

 

Grade 4

A:9%

B:0%

 

Discontinuation study treatment because of adverse effects

A: 9 (26%)

B: 1 (4%)

 

Ceased drug therapy

because of adverse event

A: 4 (11%)

B: 1 (4%)

 

Cohort C consisted of patients with melanoma brain

metastases, who either failed local therapy (ie, had

developed new brain metastases or had Response

Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST) 1.112

progression in treated brain metastases with new lesions

or a ≥20% increase in sum of diameters of previously

treated lesions and an absolute increase of ≥5 mm for existing lesions), had symptoms related to brain

metastases, or had leptomeningeal disease, or any combination of these.

 

 

Long, 2015

Type of study: Double-blind l randomised phase 3 trial

 

Setting and country: Multicenter,

113 sites in 14 countries (Australia, USA, Europe, other)

 

Funding and conflicts of interest: Funding GlaxoSmithKline.

 

“Role of the funding source

The study was designed by the authors and the funder. Data were collected by the study site staff and monitored

by the funder. The funder was also involved in data analysis, data interpretation, and writing the report. All

authors had full access to all data in the study and had final

responsibility for the decision to submit for publication”

 

 

Declaration of interests reported

Inclusion criteria:

 

>=18 years old

 

ECOG performance status score 0 or 1

 

histologically confirmed,

unresectable stage IIIC or stage IV metastatic melanoma

with BRAF Val600Glu or Val600Lys mutations, as

determined by PCR

 

 

Exclusion criteria:

 

previous systemic treatment for

advanced or metastatic cancer

 

Brain metastases unless previously treated with surgery or stereotactic radiosurgery and the disease has been stable for at least 12 weeks

 

Subjects with ocular or mucosal melanoma are not eligible

 

N total at baseline:

N= 423

Group A: N=211

Group B: N=212

 

Important prognostic factors

 

Age

Median (range, years)

A: 55·0 (22–89)

B: 56·5 (22–86)

 

Sex

A: 111 (53%) M

B: 114 (54%) M

 

Groups comparable at baseline?

Yes

 

A: oral dabrafenib

(150 mg twice daily) and oral trametinib (2 mg once

daily

 

B: oral dabrafenib (150 mg twice daily) and

placebo

Length of follow-up:

Patients were followed up for survival and start of new

cancer treatment every 12 weeks until death, withdrawal

of consent, or loss to follow-up.

 

Screening: May - Nov 2012

Final data cut off: Jan 2015

 

Loss-to-follow-up:

A: -

B: n=1

 

Incomplete outcome data

-

 

Overall survival

Died

A: 99 (47%)

B: 123 (58%)

 

Median (95% CI, months)

A: 25·1 (19·2–NR)

B: 18·7 (15·2–23·7)

HR 0·71 (95%CI 0·55–0·92), p=

0·0107

 

1-year overall survival

A: 74% (67–79)

B: 68% (61–74)

 

2-year overall survival

A: 51% (44–58)

B: 42% (35–49)

 

Progression-free survival

A: 139 (66%)

B: 162 (76%)

 

Median (95% CI, months)

A: 11·0 (8·0–13·9)

B: 8·8 (5·9–9·3)

HR= 0·67 (95%CI 0·53–0·84), p= 0·0004

 

Overall response (RECIST)

CR + PR

A: 144 (69%; 62–75)

B: 112 (53%; 46–60)

Difference = 15% (6–25), p=0·0014

 

Treatment related adverse events

Grade 3

A: 66 (32%)

B: 63 (30%)

 

Grade 4

A: 1

B: 3

 

Discontinued treatment because of adverse events

A: 24/209 (11%)

B: 14/211 (7%)

 

 

Risk of bias table for intervention studies (randomized controlled trials)

Study reference

 

 

 

(first author, publication year)

Describe method of randomisation1

Bias due to inadequate concealment of allocation?2

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of participants to treatment allocation?3

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of care providers to treatment allocation?3

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of outcome assessors to treatment allocation?3

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to selective outcome reporting on basis of the results?4

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to loss to follow-up?5

 

 

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to violation of

intention to treat analysis?6

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Long, 2018

biased coin minimisation

method, stratified by site, in a 30:24 ratio (after a safety run-in of six patients)

Unlikely

Treatment allocation was concealed from study staff,

investigators, and patients before randomisation, after

which, open-label treatment was given.

Unlikely, despite open label

Unlikely, despite open label

Likely

Unlikely

Likely

Likely, only patients who received at least one dose of study drug analysed.

Long, 2015

Randomly assigned patients (1:1) , stratified according to baseline lactate

dehydrogenase concentration and BRAF genotype. A

centrally located, computerised, interactive, voice activated

response system controlled the random

assignment.

Unlikely

Unlikely,

Investigators, site staff , and patients were

unaware of assignment throughout the study, and masking was maintained by using tablets and bottles of

active drug and placebo that were identical in appearance.

Unlikely,

 

Unlikely

 

Unlikely

Likely

Unlikely

 

Tabel Exclusie na het lezen van het volledige artikel

Auteur en jaartal

Redenen van exclusie

Nguyen, 2017

Geïncludeerde studies betreffen retrospectieve studies.

Spagnolo, 2016

Systematische search: geen vergelijkende studies geïncludeerd. Voldoet daarmee niet aan PICO

Venur, 2018

Narrative review

Trinh, 2018

Narrative review

Sullivan, 2018

Voldoet niet aan PICO (geen hersenmetastasen)

Glitza, 2018

Geen systematische review

Tan, 2017

Geen systematische review

Bafaloukos, 2005

Voldoet niet aan PICO (geen subgroepanalyse naar patiënten met hersenmetastasen)

Chamberlain, 2017

Geen systematische review

Franceschini, 2016

Geen systematische review

Ajithkumar, 2015

Geen systematische review

Long, 2015

Voldoet niet aan PICO (geen subgroepanalyse naar patiënten met hersenmetastasen)

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 27-08-2020

Laatst geautoriseerd : 27-08-2020

Bij het opstellen van de richtlijn heeft de werkgroep per module een inschatting gemaakt over de maximale termijn waarop herbeoordeling moet plaatsvinden en eventuele aandachtspunten geformuleerd die van belang zijn bij een toekomstige herziening (update). De geldigheid van een module komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

 

De Nederlandse Vereniging voor Neurologie is regiehouder van deze richtlijn en eerstverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van de richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

 

Module

Regiehouder(s)

Jaar van autorisatie

Eerstvolgende beoordeling actualiteit richtlijn

Frequentie van beoordeling op actualiteit

Wie houdt er toezicht op actualiteit

Relevante factoren voor wijzigingen in aanbeveling

Systemische therapie hersenmetastasen melanoom

NVN

2020

2022

3 jaar

NVN/NVMO

-

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Vereniging voor Neurologie
Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Internisten Vereniging
  • Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose
  • Nederlandse Vereniging voor Neurochirurgie
  • Nederlandse Vereniging voor Neurologie
  • Nederlandse Vereniging voor Radiologie
  • Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financierder heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijn.

Doel en doelgroep

Doel

De richtlijn is een document met aanbevelingen ter ondersteuning van de dagelijkse praktijk. De aanbevelingen zijn gebaseerd op een zo hoog mogelijke graad van wetenschappelijk bewijs en consensus binnen de werkgroepleden. De richtlijn biedt de gebruikers inzicht in het tot stand komen van de aanbevelingen. Uitgangspunt zijn de knelpunten die in de dagelijkse praktijk bij patiënten met hersenmetastasen worden gesignaleerd. De richtlijn kan worden gebruikt bij het geven van voorlichting aan patiënten en biedt aanknopingspunten voor lokale protocollen ter bevordering van de implementatie.

 

Doelgroep

Deze richtlijn is geschreven voor de beroepsgroepen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met hersenmetastasen. Hiertoe behoren:

Behandelaars: neurologen, neurochirurgen, radiotherapeuten, medisch oncologen, longartsen, (oncologie)verpleegkundigen, huisartsen, specialisten ouderengeneeskunde;

Ondersteunende specialisten: (neuro)radiologen en (neuro)pathologen

Gespecialiseerde psychosociale hulpverleners: maatschappelijk werkers, (neuro)psychologen, psychiaters. En anderen die bij de zorgverlening voor patienten met hersenmetastasen betrokken zijn.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is eind 2017 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patienten met hersenmetastasen. De patienten zijn vertegenwoordigd via de Stichting Melanoom. De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname en de werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.

 

Werkgroep

  • dr. J.M.M. (Anja) Gijtenbeek, neuroloog, Radboudumc, NVN, voorzitter
  • dr. L.G.H. (Luc) Dewit, radiotherapeut-oncoloog, Antoni van Leeuwenhoek, NVRO
  • Ir. K.J.A. (Koen) van Elst, patiëntvertegenwoordiger, voorzitter van Stichting Melanoom
  • dr. R.H. (Roelien) Enting, neuroloog, UMC Groningen, NVN
  • C.S. (Celine) Gathier MSc, neuroloog, Elisabeth-TweeSteden Ziekenhuis, NVN
  • dr. A. (Alexander) de Graeff, internist-oncoloog en hospice-arts, UMC Utrecht en Hospice Demeter, NIV/NVMO
  • J. (Joska) Heessels-Smetsers MSc, verpleegkundig specialist oncologie, Catharina Ziekenhuis, V&VN
  • dr. L.E.L. (Lizza) Hendriks, longarts, Maastricht UMC+, NVALT
  • J.J.M.G. (José) Jacobs-van Leur MSc, verpleegkundig specialist palliatieve zorg, gepensioneerd, V&VN
  • dr. F.J. (Frank) Lagerwaard, radiotherapeut-oncoloog, Amsterdam UMC, locatie VU, NVRO
  • dr. R.D.S. (Rishi) Nandoe Tewarie, neurochirurg, Haaglanden MC, NVvN
  • prof. dr. M. (Marion) Smits, radioloog, Erasmus MC, NVvR
  • dr. F.Y.F.L. (Filip) de Vos, internist-oncoloog, UMC Utrecht, NIV/NVMO
  • dr. J.D. (Jaap) Zindler, radiotherapeut-oncoloog, Erasmus MC, NVRO

 

Met dank aan

  • dr. J.V. van Thienen, internist-oncoloog, NIV/NVMO

 

Met ondersteuning van

  • dr. J. Buddeke, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • dr. M. Pols, senior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • dr. L. Viester, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten

Belangenverklaringen

De KNMG-code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Werkgroeplid

Functie

Nevenfuncties

Gemelde belangen

Ondernomen actie

Gijtenbeek

Neuroloog

Radboud UMC

Voorzitter subcie Richtlijnen NVN (onbetaald) tot maart 2019

Voorzitter Landelijke werkgroep Neuro-oncologie (onbetaald) tot oktober 2019

Cielid adviescie Richtlijnen FMS, vergaderuren vergoed tot december 2018

Geen

Geen

Dewit

Radiotherapeut-oncoloog

Antoni van Leeuwenhoek ziekenhuis

Geen

Centrum behandelt ook met Gamma Knife

Geen; er worden in de aanbevelingen geen merknamen van de apparatuur genoemd.

Van Elst

Voorzitter Stichting Melanoom (onbetaald)

Vrijwilliger actief in de rol van voorzitter bij kankerpatienorganisatie (KPO) Stichting

Consultant bij ASML N.V. Zowel deze organisatie zelf, als de branch waarin deze organisatie actief is, heeft als zodanig geen enkele connectie met de belangen en de praktijk van de omgeving waarin het te leveren advies op van toepassing is.

In februari 2018 als 'Patient Advocate' (belangenbehartiger voor patiënten) een Patient Advisory Board van de firma Amgen in Zurich bijgewoond (betaald).

Geen

Geen

Enting

Neuroloog

UMC Groningen

Geen

Geen

Geen

Gathier

Neuroloog

Elisabeth-TweeSteden Ziekenhuis

Promovenda afdeling neurologie / intensive care UMC Utrecht (betaald)

Bestuurslid Vereniging voor Arts Assistenten Neurologie (VAAN) tot december 2018 (onbetaald)

Adviserend bestuurslid Nederlandse Vereniging van Neurologie (NVN) tot december 2018 (onbetaald)

Docent bij de cursus 'Neurologic ALS’ van Expert College (betaald)

Geen

Geen

de Graeff

Internist-oncoloog

UMC Utrecht

Hospice-arts, Hospice Demeter, De Bilt

Geen

Geen

Heessels-Smetsers

verpleegkundig specialist oncologie

Catharina ziekenhuis

Lid verpleegkundig stafbestuur, adviseren/signaleren in verpleegkundige ontwikkelingen naar Raad van bestuur, 4 uur in loondienst

Lid LWNO-V, deskundigheidsbevordering, kwaliteitszorg, netwerken op landelijk niveau (onbetaald)

Geen

Geen

Hendriks

Longarts

Maastricht UMC+,

PI van drie onderzoeken naar hersenmetastasen welke deels gesponsord worden door de farmaceutische industrie
I) onderzoek naar neurocognitieve klachten na craniele RT met gelijktijdige TKI (sponsoring Boehringer Ingelheim, Roche, Astrazeneca)
II) onderzoek naar psychische belast bij patienten met hersenmetastasen (sponsoring Roche)
III) onderzoek naar vermoeidheid na profylactische schedelbestraling bij niet-kleincellig longcarcinoom (sponsoring Roche) – studie in 2018 gesloten

co-PI: studie die effect van PCI bij stadium III NSCLC bestudeert (Astrazeneca, studie in opstart)

Adviesraad BMS (nivolumab), Boehringer Ingelheim (afatinib), vergoeding gaat naar instituut. Tijdens richtlijnontwikkeling zijn deze bijeenkomsten niet bijgewoond.

Adviesraad Eli Lilly (ramucirumab), Roche (atezolizumab), geen betrekking op hersenmetastasen.

Quadia : vergoeding webinars (niet specifiek gerelateerd aan hersenmetastasen)

Mentorship programma met key opinion leaders, (Astrazeneca, niets met hersenmetastasen te maken)

 

 

De literatuurselectie voor de module ‘systemische therapie van hersenmetastasen van een longcarcinoom’ is door twee werkgroepleden uitgevoerd. Aanbevelingen voor deze module zijn tijdens de werkgroepvergadering door de gehele werkgroep geformuleerd.

Jacobs-van Leur

Verpleegkundig specialist palliatieve zorg (gepensioneerd)

Bestuurslid VPTZ (vrijwilligers palliatieve terminale zorg) (onbetaald)

Geen

Geen

Lagerwaard

Radiotherapeut-oncoloog

Amsterdam UMC, locatie VUmc

Geen

Geen

Geen

Nandoe Tewarie

Neurochirurg

Haaglanden MC

Geen

Geen

Geen

Smits

Radioloog en professor

Erasmus MC

Secretaris van de sectie Neuroradiologie NVvR (onbetaald)

Trial reviewer voor de EORTC-1410 trial (betaald, niet persoonlijk)

Chair-elect van de Imaging Group EORTC (onbetaald)

President-elect van de ESMRMB

Honarary consultant University College London Hospital NHS Foundation Trust in London (betaald)

Geen

Geen

de Vos

Internist-oncoloog

UMC Utrecht

Lid Webredactieraad NVMO (onbetaald)

Landelijke Werkgroep Neuro-oncologie (LWNO): bestuurslid
(onbetaald)

Bestuurslid Dutch Brain Tumor Registry (onbetaald)

Lid werkgroep kwalitetiscriteria LWNO, lid protocol comité zeldzame tumoren LWNO, werkgroeplid richtlijn gliomen (alle onbetaald)

European Organization for Research and Treatment in Cancer (EORTC) - Brain Tumour Group - Member Quality Assurance EORTC BTG (onbetaald)

Principal investigator van meerdere door de industrie gesponsorde studies. Echter, haast al deze studies hebben hersenmetastase als exclusiecriterium. Daarnaast zijn er geen studies die zich richten op patiënten met hersenmetastasen als doelgroep waaraan als principal of sub-investigator is meegewerkt.

Geen

Zindler

Radiotherapeut-oncoloog

Erasmus MC

Principal investigator van een fase III multicenter studie waarbij totale schedelbestraling rechtstreeks vergeleken wordt met stereotactische radiochirurgie in patiënten met minimaal 4 en maximaal 10 hersenmetastasen.

Onderzoek wordt gesponsord door Varian Medical Systems

Varian heeft geen belang bij bepaalde uitkomst omdat beide behandelingen met dezelfde apparaten uitgevoerd worden

Geen

Inbreng patiëntenperspectief

Tijdens alle stappen van het ontwikkelproces is rekening gehouden met het patiëntperspectief. De voorzitter van Stichting Melanoom had zitting in de werkgroep. Tevens is de conceptrichtlijn voor commentaar aan Stichting Melanoom en Patientenfederatie Nederland voorgelegd. Bij de knelpunteninventarisatievergadering (invitational conference) was tevens een afgevaardigde namens hersenletsel.nl aanwezig.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn (module) en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het implementatieplan is te vinden in de aanverwante producten bij elke module.

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stap-voor-stap beschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

 

Knelpuntenanalyse

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseur de ervaren knelpunten rondom de zorg van patienten met hersenmetastasen onder relevante partijen. Middels een knelpunteninventarisatievergadering is er input gevraagd op het conceptraamwerk aan de Nederlandse Vereniging voor Neurologie, Nederlandse Internisten Vereniging, Nederlandse Associatie Physician Assistants, Nederlands Huisartsen Genootschap, Verpleegkundige en Verzorgende Nederland, Integraal Kanker Centrum Nederland, Nederlandse Vereniging voor Neurochirurgie, Stichting Melanoom, Patientenfederatie Nederland, Nederlands Instituut Psychologen, Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose, Nederlandse Vereniging voor Radiologie, Verenso, Hersenletsel.nl, Inspectie voor de Gezondheidszorg en Jeugd, Nederlandse Federatie van Universitair Medische Centra, Nederlandse Vereniging van Ziekenhuizen, Samenwerkende Topklinische opleidingsZiekenhuizen, Zorginstituut Nederland, Zelfstandige Klinieken Nederland, Zorgverzekeraars Nederland, en de Nederlandse Zorgautoriteit. Een beknopte samenvatting van de schriftelijke knelpuntenanalyse is opgenomen in de aanverwante producten.

 

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de vorige versie van de richtlijn en de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de voorzitter en de adviseur conceptuitgangsvragen opgesteld. Deze zijn met de werkgroep besproken waarna de werkgroep de definitieve uitgangsvragen heeft vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal, belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

 

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Voor de uitgangsvragen waarvoor een systematische literatuuranalyse was gepland, werd aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module met desbetreffende uitgangsvraag.

 

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB) tabellen. De gebruikte RoB instrumenten zijn gevalideerde instrumenten die worden aanbevolen door de Cochrane Collaboration: Cochrane - voor gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek en PROBAST - voor prognostisch onderzoek.

 

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidencetabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

A) Voor interventievragen (vragen over therapie of screening)

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).

 

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).

 

GRADE

Definitie

Hoog

  • er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Redelijk

  • er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Laag

  • er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Zeer laag

  • er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • de literatuurconclusie is zeer onzeker.

 

B) Voor vragen over diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd eveneens bepaald volgens de GRADE-methode: GRADE-diagnostiek voor diagnostische vragen (Schünemann, 2008), en een generieke GRADE-methode voor vragen over schade of bijwerkingen, etiologie en prognose. In de gehanteerde generieke GRADE-methode werden de basisprincipes van de GRADE-methodiek toegepast: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van bewijskracht op basis van de vijf GRADE-criteria (startpunt hoog; downgraden voor risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias).

 

Formuleren van de conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de cruciale uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje Overwegingen.

 

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast de kwaliteit van het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje Overwegingen.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. Alle aanbevelingen zijn met de werkgroep vastgesteld.

 

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht, is weergegeven in de aanverwante producten van deze richtlijn.

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

 

Literatuur

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, et al. AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. https://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/richtlijnontwikkeling.html.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Schünemann HJ, Oxman AD, Brozek J, et al. Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ. 2008;336(7653):1106-10. doi: 10.1136/bmj.39500.677199.AE. Erratum in: BMJ. 2008;336(7654). doi: 10.1136/bmj.a139. PubMed PMID: 18483053.

Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen: stappenplan. Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.