Systemische therapie bij hersenmetastasen mammacarcinoom
Uitgangsvraag
De uitgangsvraag omvat de volgende deelvragen:
- Wat is de plaats van systemische therapie bij hersenmetastasen van mammacarcinoom bij patiënten die niet eerder voor hersenmetastasen behandeld zijn?
- Wat is de plaats van systemische therapie bij hersenmetastasen van mammacarcinoom bij patiënten die eerder behandeld zijn met radiotherapie?
- Wat is de plaats van systemische therapie in combinatie met gelijktijdige radiotherapie bij hersenmetastasen van een mammacarcinoom?
Aanbeveling
Bespreek alle symptomatische patiënten en asymptomatische patiënten wanneer zij in aanmerking kunnen komen voor lokale behandeling in een neuro-oncologisch MDO en bij voorkeur ook bij follow-up (zie de module Organisatie van Zorg).
Geef voorkeur aan systemische therapie t.o.v. volledige schedelbestraling bij patiënten met meer dan 10 hersenmetastasen bij een Her2+ mammacarcinoom. Laat de keuze tussen systeemopties (trastuzumab deruxtecan, of trastuzumab, capecitabine en tucatinib) afhangen van eerdere therapie en conditie en wens patiënt en bespreek deze altijd in een neuro-oncologisch MDO.
Overweeg bij één of een enkele symptomatische hersenmetastasen lokale behandeling (stereotactische radiotherapie of resectie) en pas nadien te starten van systemische behandeling.
Overweeg bij progressie van één of enkele hersenmetastasen lokale behandeling en voortzetten van systemische behandeling.
Overwegingen
Aandachtspunten bij interpretatie geïncludeerde studies
Vooraf aan deze aanbevelingen dienen de volgende aantekeningen meegenomen te worden in de weging van de verschillende studies:
- Er wordt geen onderscheid gemaakt tussen patiëntengroepen met synchrone of metachrone hersenmetastasen bij vaststellen gemetastaseerde ziekte. Respons en overlevingsuitkomsten bij standaard eerstelijns behandelingsschema’s zijn dan ook niet getest om een verschil te bepalen tussen groepen met of zonder aanwezigheid van hersenmetastasen. Ook is niet bewezen of de vereiste van een bepaalde eerstelijnsbehandeling een aanvullende winst in overleving oplevert bij de keuze voor tweedelijnsbehandeling. Op basis van de CLEOPATRA-studiegegevens wordt de combinatie van trastuzumab, pertuzumab met een taxaan beschouwd als standaard eerstelijnstherapie bij gemetastaseerd Her2-positief borstkanker. In deze studie waren echter patiënten met centraal zenuwstelsel metastasen uitgesloten. De werkzaamheid van deze combinatie na lokale voorbehandeling voor patiënten met synchrone hersenmetastasen werd beschreven (Gamucci, 2019).
- In de meeste studies is het een vereiste dat er sprake is van hersenmetastasen die niet actief zijn. De metastasen dienden vooraf lokaal behandeld te zijn door resectie gevolgd door bestraling dan wel bestraling alleen (Tabel 1). HER2CLIMB is momenteel de enige fase 3 RCT voor patiënten met Her2-positieve borstkanker die patiënten met zowel actieve- als stabiele hersenmetastasen heeft geïncludeerd. Bijna de helft van de deelnemende patiënten (47.8%) had hersenmetastasen bij aanvang van de studie.
Er zijn geen RCT’s bij patiënten met niet eerder behandelde hersenmetastasen waarbij nieuwe systemische behandelingen vergeleken worden met lokale behandeling al dan niet gecombineerd met systemische therapie.
Algemeen
Ongeveer de helft van patiënten met gemetastaseerd HER2-positieve borstkanker ontwikkelen op een moment in het beloop hersenmetastasen. Wel is de HER2-status dynamisch tijdens progressie van ziekte, waarbij de HER2-discordantie (zowel winst als verlies van overexpressie) tussen primaire laesies en hersenmetastasen meer dan 10% bedraagt (Hulsbergen, 2020; Morgan, 2021; Schrijver, 2018). Bij een klein percentage van patiënten met ER-positieve, HER2-negatieve borstkanker zullen hersenmetastasen aangetoond worden (0,1–0,2% voor luminaal A- en 0,6–3,3% voor luminaal B-tumoren) (Arvold, 2012; Cardoso, 2020; Kim, 2018).
Lokale behandeling
Bij patiënten die een eerste lokale behandeling ondergaan met chirurgische resectie, stereotactische radiochirurgie en/of volledige hersenbestraling, blijven de percentages van intracraniële progressie binnen 6-12 maanden hoog (42-48%) (Kocher, 2011; Mahajan, 2017; Patchell, 1998; Ramakrishna, 2018). Eén hypothese suggereert dat de bloed-hersenbarrière verminderd wordt na radiotherapie, waardoor antitumortherapie gemakkelijker de hersenen bereikt (Hart 2022). Een andere hypothese suggereert echter dat radiotherapie de omliggende bloedvaten vernietigt, wat resulteert in een relatieve afname van de permeabiliteit van antitumortherapie en daarmee dus een afname van de effectiviteit van systemische therapie. Er zijn klinische studies die bij patiënten met hersenmetastasen alleen deelname toestaan als vooraf behandeling van de hersenmetastasen met radiotherapie heeft plaatsgevonden (ongeacht aanwezigheid van gerelateerde symptomatologie). Het effect van de onderzochte tumortherapie kan dus deels vertekend zijn doordat radiotherapie in tijdelijk doorlaatbaarheid door de bloed-hersenbarrière resulteert.
Systemische behandeling bij Her2 negatieve borstkanker
Capecitabine lijkt voorbij de bloedhersenbarriere te geraken, terwijl taxanen, doxorubicine en erubiline hebben een matig tot beperkte penetrantie voorbij de bloed-hersenbarrière (Bernatz, 2019; Ohnishi, 1995; Sabatier, 2021; Zhang, 2015, Shah, 2018).
Met betrekking tot de anti-hormonale therapieën lijken aromatase remmers, met name letrozol, en waarschijnlijk ook tamoxifen, intracerebraal te werken door goede bloed hersenbarrière penetrantie (Curtaz, 2021). Uit een review bleek dat er een gebrek is aan klinische gegevens over CNS-specifieke responspercentages van CDK4/6-remmers bij patiënten met gemetastaseerde borstkanker (Nuygen, 2019). Abemaciclib heeft bewezen intracerebrale werkzaamheid (Tolaney, 2020).
Er zijn twee gerandomiseerde studies gepubliceerd onder patiënten met gemetastaseerd mammacarcinoom onafhankelijk van receptorstatus, waarbij de effectiviteit van etirinotecan pegol vergeleken werd met physician’s choice. De eerste studie is de Beacon studie waarin patiënten geincludeerd zijn die eerder behandeld waren met anthracyclines, een taxaan en capecitabine en tussen de 2-5 lijnen behandeling voor gemetastaseerde ziekte. In deze studie mochten ook patiënten met hersenmetastasen deelnemen mits stabiel, complete lokale therapie hadden ondergaan en geen corticosteroiden gebruik sinds minimaal 3 weken voor start van de randomisatie. De subgroep analyse onder de patiënten met hersenmetastasen (n=37) toonde een statisch significante OS winst van etirinotecan ten opzichte van physician’s choice (OS 13,2 vs 5,8 maanden; HR 0,45(95% BI 0,22-0,92, p=0,02). In de tweede ATTAIN studie onder patiënten met gemetastaseerde ziekte en asymptomatische hersenmetastasen (n=178) welke reeds eerder behandeld waren met lokale therapie in de vorm van volledige hersenbestraling of resectie en/of stereotactische bestraling minimaal 14 dagen voor randomisatie. Er bleek geen verschil in OS (7,8 versus 7,5 maanden, HR 0,90 ((95% BI 0,61-1,33); p = 0,60). Etirinotecan is niet vergoed in Nederland op grond van onvoldoende bewijs.
Systemische behandeling bij Her2 positieve borstkanker
Systemische behandeling voor hersenmetastasen bij Her2-positieve borstkanker kent in de afgelopen jaren grote ontwikkelingen.
In twee grote gerandomiseerde fase 3 studies is de effectiviteit van trastuzumab emtansine (TDM1) vergeleken met respectievelijk capecitabine + lapatinib in de tweede lijn (Emilia studie) en met physicians choice in de derde of hogere lijn (TH3RESA studie). Patiënten met asymptomatische hersenmetastasen of langer dan 2 maanden (Emilia) en 4 weken (TH3RESIA) voor randomisatie behandelde hersenmetastasen mochten deelnemen. In de tweedelijns studie bleek er sprake van vergelijkbare PFS maar wel significante meerwaarde van OS ten faveure van TDM1 (HR 0,38; 95%CI 0,18-0,80, 12,9 naar 26,8 maanden) ) (Krop, 2015; Verma, 2012). In de derde of hogere lijn bleek TDM1 wel statistisch significante gunstiger PFS dan physicians choice (HR 0.47 95%CI 0,24 – 0,89; 2,9 versus 5,8 maanden).
In twee grote gerandomiseerde fase 3 studies is de effectiviteit van trastuzumab deruxtecan vergeleken met respectievelijk investigators choice (DESTINY-BREAST-03 studie) en met TDM1 (DESTINY-BREAST-02 studie). In subgroep analyses binnen de patiënten met hersenmetastasen bleek trastuzumab deruxtecan duidelijk superior ten opzichte van respectievelijk investigators choice (PFS 13,9 versus 5,6 maanden; HR 0.35) en TDM1 (PFS 15,0 versus 3,0 maanden; HR 0.25).
Harbeck (2024) beschrijft in de fase 3b/4 Destiny-Breast12 studie de effectiviteit van deruxtecan trastuzumab bij 263 patiënten met naar de hersenen gemetastaseerde Her2 positieve borstkanker. Het primaire eindpunt 12-maand PFS was 61.6% (geen verschil tussen stabiele of actieve hersenmetastasen). Bij de patiënten met actieve hersenmetastasen bleek er wel een significant verschil in 12-maand PFS te zijn ten nadele als er vooraf lokale behandeling nodig was: 47.0% versus 66.7%.
In de gerandomiseerde fase 3 HER2CLIMB studie zijn patiënten met HER2-positief gemetastaseerd mammacarcinoom, voorbehandeld met trastuzumab, pertuzumab en TDM1 gerandomiseerd tussen capecitabine met trastuzumab +/- tucatinib. Deze studie is uniek daar ruim 48% (n=291) van de geïncludeerde patiënten (deels actieve) hersenmetastasen had. Vooraf gedefinieerde subgroep analyses toonde 68% (HR 0,32; 95%BI 0,22-0,48) afname van intracraniële progressie en 42% vermindering van OS (HR 0,58; 95%BI 0,40-0,85; OS van 12,0 naar 18,1 maanden) met het toevoegen van tucatinib aan capecitabine en trastuzumab
Bij patiënten met een gemetastaseerd HER2-positief mammacarcinoom leidt het toevoegen van tucatinib aan behandeling met trastuzumab en capecitabine na eerdere behandeling met trastuzumab, pertuzumab en T-DM1 tot een significante verbetering van de PFS in vergelijking met placebo (HR: 0,54 [95%-BI: 0,42-0,71]; P < 0,001). De mediane PFS met tucatinib was 7,8 maanden en met placebo 5,6 maanden. Ook de beide secundaire eindpunten, OS en PFS in het cohort patiënten met hersenmetastasen, waren significant langer voor patiënten behandeld met tucatinib dan met placebo: respectievelijk een HR van 0,66 (95%-BI: 0,50-0,88; P = 0,005) en een HR van 0,48 (95%-BI: 0,340,69; P < 0,001).
Belangrijk, in de Cleopatra studie, waarin eerstelijns behandeling trastuzumab/taxaan vergeleken is met trastuzumab/pertuzumab/taxaan waren patiënten met hersenmetastasen geexcludeerd (Baselga 2012). Uit de huidige studies, die in 2e lijn of hogere lijn zijn uitgevoerd, lijken TDM1 en met name trastuzumab deruxtecan en tucatinib in combinatie met capecitabine en trastuzumab van meerwaarde bij patiënten met Her2-postief gemetastaseerde mammacarcinoom met hersenmetastasen. Op dit moment zijn er geen vergelijkende gegevens beschikbaar tussen trastuzumab deruxtecan en tucatinib gecombineerd met capacitabine en trastuzumab.
De overige plaatsbepaling is niet goed vast te leggen en hangt sterk af van voorbehandeling, de uitgebreidheid van (symptomatisch) hersenmetastasen en de klinische toestand van de patiënt. Het advies is derhalve bij patiënten met Her2-positief gemetastaseerd mammacarcinoom met symptomatische hersenmetastasen het beleid telkens te bepalen in een multidisciplinair overleg alwaar minimaal oncoloog, neuro-oncoloog, neuro-radioloog, radiotherapeut en neurochirurg aanwezig zijn.
Aanvaardbaarheid, haalbaarheid en duurzaamheid
De effectiviteit van de medicamenteuze behandeling is sterk afhankelijk van de voorbehandeling, de uitgebreidheid van (symptomatische) hersenmetastasen en de klinische toestand van de patiënt. Alle patiënten met hersenmetastasen dienen daarom besproken te worden in een neuro-oncologisch MDO. In de Aanbevelingen wordt daarom geen specifiek advies gegeven over welk medicament in welke situatie het meest effectief is. Dit is aanvaardbaar, zodat de behandeling zoveel mogelijk past bij de wensen en conditie van de patiënt. De Aanbeveling is haalbaar omdat deze aansluit bij de huidige klinische praktijk. Er zijn verder geen aanvullende randvoorwaarden, zoals extra personeel nodig. Omdat er geen gerichte medicament wordt aanbevolen, zijn er geen duurzaamheidsaspecten beschreven.
Kostenaspecten
In de Aanbevelingen wordt geen specifiek advies gegeven over welk medicament in welke situatie het meest effectief is. Om die reden worden kosteneffectiviteitsstudies in deze module niet beschreven.
Onderbouwing
Achtergrond
In daily clinical practice, brain metastases in patients with breast cancer are almost always treated primarily with local therapies, usually with stereotactic radiotherapy and sometimes preceded with resection. Another option is to administer systemic therapy (such as antihormonal therapy, chemotherapy, anti-HER2/neu therapy, and/or other targeted therapies), either with or without prior local treatment, in the hope that this approach will also help to control the brain metastases for an extended period. Implementing local therapy depends on the number of brain metastases, location and size.
Conclusies / Summary of Findings
Summary of Findings table: 1.2 Systemic therapy for brain metastases from breast cancer previously treated with radiotherapy
Population: Patients with brain metastases from breast cancer, previously treated locally (radiotherapy and/or resection)
Intervention: Systemic therapy
Comparator: Other systemic therapy, repeated RT
Click here to see these tables in a document
AE: adverse event; CNS: central nervous system; CR: complete response; ORR: objective response rate; OS: overall survival; PFS: progression-free survival; PR: partial response; SAE: serious adverse event.
** Subgroup analysis
1 Risk of bias: serious. Subgroup analysis, allocation concealment questionable and role of the funder. Imprecision: serious. Low number of patients, optimal information size not achieved.
2 Risk of bias: serious. Role of the funder. Imprecision: very serious. Due to overlap of both limits of the 95% CI with the minimal clinically important difference.
3,4,5 Risk of bias: serious. Due to lack of blinding. Imprecision: very serious. Due to overlap of both limits of the 95% CI with the minimal clinically important difference.
6 Risk of bias: serious. Subgroup analysis, allocation concealment questionable. Imprecision: serious. Due to overlap of the upper limit of the 95% CI with the minimal clinically important difference.
7,8 Risk of bias: serious. Subgroup analysis, allocation concealment questionable. Imprecision: very serious. Due to overlap of both limits of the 95% CI with the minimal clinically important difference.
9 Risk of bias: serious. Subgroup analysis, allocation concealment questionable. Imprecision: very serious. Due to extremely broad 95% CI overlap.
10 Risk of bias: serious. Subgroup analysis, allocation concealment questionable and role of the funder. Imprecision: very serious. Low number of patients, optimal information size not achieved. Ratio upper/lower bound of 95% CI > 3 RR.
11 Risk of bias: serious. Subgroup analysis, allocation concealment questionable and role of the funder. Imprecision: serious. Broad 95% CI.
12 Risk of bias: serious. Subgroup analysis, allocation concealment questionable and role of the funder. Imprecision: serious. Due to overlap of the upper limit of the 95% CI with the minimal clinically important difference.
13, 14, 15 Risk of bias: serious. Subgroup analysis, allocation concealment questionable and role of the funder. Imprecision: very serious. Due to overlap of both limits of the 95% CI with the minimal clinically important difference.
16 Risk of bias: serious. Subgroup analysis, allocation concealment questionable and role of the funder. Imprecision: very serious. Ratio upper/lower bound of 95% CI > 3 RR.
17 Risk of bias: serious. Subgroup analysis, allocation concealment questionable and role of the funder. Imprecision: serious. Low number of patients, not possible to calculate risk ratio.
18, 19 Risk of bias: serious. Role of the funder. Imprecision: serious. Due to overlap of the upper limit of the 95% CI with the minimal clinically important difference.
20, 21 Risk of bias: serious. Role of the funder. Imprecision: serious. Low number of patients, optimal information size not achieved.
22 Risk of bias: serious. Role of the funder. Imprecision: very serious. Due to low patient number.
23, 24 Risk of bias: serious. No allocation concealment. Imprecision: very serious. Ratio upper/lower bound of 95% CI > 3 RR.
25 No GRADE.
26 Risk of bias: serious. No allocation concealment. Imprecision: very serious. Ratio upper/lower bound of 95% CI > 3 RR.
27 Risk of bias: serious. Role of the funder. Imprecision: very serious. Due to overlap of both limits of the 95% CI with the minimal clinically important difference.
28 Risk of bias: serious. No allocation concealment and role of the funder. Imprecision: very serious. Due to overlap of both limits of the 95% CI with the minimal clinically important difference.
29, 30 Risk of bias: serious. No allocation concealment and role of the funder. Imprecision: very serious. Ratio upper/lower bound of 95% CI > 3 RR.
Summary of Findings table: 1.3 Combination of systemic therapy with concurrent radiotherapy for brain metastases from breast cancer
Population: Patients with brain metastases from breast cancer, previously treated locally (radiotherapy and/or resection)
Intervention: Systemic therapy + RT
Comparator: Other systemic therapy, repeated RT
|
|
Outcome
|
Study results and measurements |
Absolute effect estimates |
Certainty of the Evidence (Quality of evidence) |
Conclusions |
|
|
Control |
Intervention |
|||||
|
Cao (2015) |
|
WBRT |
WBRT + temozolomide |
|
||
|
Overall survival (critical) |
Median OS (months) Intervention: 9.4 (95% CI 7.3-13.4) Control: 11.1 (95% CI 8.3-15.3) HR 0.91 (0.62-1.35) |
- |
- |
Low1 |
WBRT + temozolomide may result in little to no difference in OS when compared with WBRT alone in patients with brain metastases from breast cancer. |
|
|
Toxicity (critical) |
RR 1.35 (0.83-2.21) |
17/50 (34%) |
23/50 (46%) |
Very low2 |
The evidence is very uncertain about the effect of WBRT + temozolomide on toxicity when compared with WBRT alone in patients with brain metastases from breast cancer. |
|
|
Progression-free survival (important)
|
Median PFS (months) Intervention: 6.8 (95% CI 4.6-8.6) Control: 7.4 (95% CI 5.3-13.1) HR 1.07 (0.75-1.53) |
- |
- |
Low3 |
WBRT + temozolomide may result in little to no difference in PFS when compared with WBRT alone in patients with brain metastases from breast cancer. |
|
|
Intracranial response (important) |
RR 0.83 (0.48-1.46) |
ORR: 18/50 (36%) |
ORR: 15/50 (30%) |
Very low4 |
The evidence is very uncertain about the effect of WBRT + temozolomide on intracranial response when compared with WBRT alone in patients with brain metastases from breast cancer. |
|
CI: confidence interval; HR: hazard ratio; ORR: objective response rate; OS: overall survival; PFS: progression-free survival; RR: relative risk; WBRT: whole-brain radiotherapy.
1 Imprecision: very serious. Due to overlap of both limits of the 95% CI with the minimal clinically important difference.
2 Risk of bias: serious. No allocation concealment. Imprecision: very serious. Due to overlap of the upper limit of the 95% CI with the minimal clinically important difference.
3 Risk of bias: serious. No allocation concealment. Imprecision: serious. Due to overlap of the upper limit of the 95% CI with the minimal clinically important difference.
4 Risk of bias: serious. No allocation concealment. Imprecision: very serious. Due to overlap of both limits of the 95% CI with the minimal clinically important difference.
Samenvatting literatuur
Description of the studies
A total of ten studies were included in the analysis of the literature. Important study characteristics and results are summarized in table 1. The assessment of the risk of bias is summarized in the risk of bias tables.
1.1 Systemic therapy for untreated brain metastases from breast cancer
No studies were included that described a patient group with exclusively untreated brain metastases from breast cancer and thus no study met the selection criteria.
1.2 Systemic therapy for brain metastases from breast cancer previously treated with radiotherapy
Nine studies in patients with breast cancer who were previously treated for their brain metastases (André, 2023; Cortés, 2015; Cortés, 2017; Hurvitz, 2024; Krop, 2015; Lin, 2011; Murthy, 2020; Seligmann, 2020; Tripathy, 2022) compared various forms of systemic therapy with radiotherapy and/or systemic therapy.
Two studies were performed in patients with metastatic breast cancer independent of the ER and HER2 receptor status (Cortes, 2017; Tripathy, 2022).
Cortés (2017) performed a randomized phase 3 BEACON trial to assess the efficacy of etirinotecan pegol versus treatment of the physician’s choice in patients with breast cancer (regardless of hormone receptor and HER2 status; n=852). Eligible patients for the BEACON study were women aged ≥ 18 years, an ECOG performance status of 0 or 1, histologically confirmed breast cancer, measurable or non-measurable disease (per RECIST v1.1), and prior treatment with an anthracyclines, a taxane and capecitabine, and received 2-5 prior cytotoxic regimens for locally recurrent and/or metastatic breast cancer (with the last dose within 6 months of randomization). Furthermore, patients with brain metastases were eligible if their brain metastases were stable, completed local therapy, and corticosteroids discontinued ≥3 weeks prior to randomization. Patients with symptomatic or progressive brain metastases were excluded. Radiologic brain assessment was required at screening for patients with focal neurological signs or known brain metastases. Preplanned subgroup analysis among patients with brain metastases were performed (n=67).
Tripathy (2022) conducted the open-label multicenter, randomized clinical phase 3 ATTAIN trial to evaluate the efficacy of etirinotecan pegol versus physician’s choice of chemotherapy in patients with metastatic breast cancer (regardless of hormone receptor and Her2 status) and a history of asymptomatic brain metastases. Eligible patients were aged ≥18 years, an ECOG performance status of 0-1, histologically confirmed breast carcinoma for which single-agent chemotherapy was indicated, and a history of non-progressing brain metastases, previously treated with a combination of local brain metastases-directed therapies (WBRT, SRS, and/or surgery) 14 days or more before randomization or a single-agent modality (WBRT, stereotactic radiosurgery, or surgical resection alone) if combination therapy was contraindicated 7 days or more before randomization. Measurability per RECIST was not obligated.
The other seven studies were in patients with HER2-positive metastatic breast cancer (André, 2023; Cortés, 2015; Hurvitz, 2024; Krop, 2015; Lin, 2011; Murthy, 2020; Seligmann, 2020).
André (2023) conducted the randomized, multicenter, open-label, phase 3 DESTINY-Breast02 trial in patients with HER2-positive metastatic breast cancer who were resistant or refractory to trastuzumab emtansine and investigated the efficacy and safety of trastuzumab deruxtecan compared to treatment of physician’s choice (n=608). Patients were eligible if they were aged ≥18 years, had pathologically confirmed unresectable or HER2-positive metastatic breast cancer, previously received trastuzumab emtansine, showed disease progression, had an Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0 or 1, and had adequate renal and hepatic function. Those with clinically inactive brain metastases and treated asymptomatic brain metastases not requiring corticosteroids or anticonvulsants were allowed to enroll (n=110). A preplanned subgroup analysis in patients with brain metastases was performed.
Cortés (2015) conducted the randomized, open-label, phase 2 LUX-Breast-3 trial in 40 hospitals to evaluate the efficacy and safety of afatinib +/- vinorelbine versus treatment of investigator’s choice in patients with HER2-positive breast cancer and progression of central nervous system (CNS) metastases (assessed using the Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) version 1.1) during or after treatment containing trastuzumab and/or lapatinib. Additional inclusion criteria required at least one measurable and progressive CNS lesion (≥10 mm on T1-weighted, gadolinium-enhanced MRI) after previous systemic therapy, radiation therapy, or both; ECOG performance status of 0 to 2, and a life expectancy of at least 3 months. The primary endpoint was patient benefit at 12 weeks after randomization, defined as: no CNS disease progression per RECIST v1.1, no tumor-related worsening of neurological signs or symptoms, no increase in corticosteroid dose, and no extra-CNS disease progression.
Hurvitz (2024) performed the randomized, phase 3 study (DESTINY-Breast03) trial, to assess the efficacy of trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in patients with HER2-positive metastatic breast cancer previously treated with trastuzumab and a taxane in the metastatic setting or whose disease recurred within 6 months after neoadjuvant or adjuvant treatment involving trastuzumab and a taxane (n=524). Eligible patients were women aged ≥18 years with an ECOG performance status of 0 or 1, histologically confirmed breast cancer and measurable disease (per RECIST v1.1). Patients with clinically inactive/asymptomatic brain metastases were eligible if they did not require treatment with corticosteroids or anticonvulsants. Furthermore, patients with treated brain metastases were eligible if they were stable, asymptomatic, and had recovered from the acute toxic effects of radiotherapy. Prior local therapy to brain metastasis was mandatory. They reported on preplanned subgroup analyses among patients with brain metastases (n=114).
Krop (2015) performed the randomized, open-label, phase 3 EMILIA trial, in patients with HER2-positive advanced breast cancer previously treated with trastuzumab and a taxane investigating the efficacy of capecitabine-lapatinib compared to trastuzumab emtansine until disease progression (n=991). Adult patients with centrally confirmed HER2-positive tumor status, and an ECOG performance status 0 or 1 were eligible. Patients with asymptomatic brain metastases previously treated with radiotherapy were eligible to enroll 14 days after last radiotherapy treatment. Patients with symptomatic brain metastases for which radiation was given could be included only if symptom control was achieved ≥2 months prior to randomization. They performed a retrospective, exploratory analysis of the efficacy of a capecitabine-lapatinib versus trastuzumab emtansine in a subgroup of patients with stable, asymptomatic brain metastases at baseline (n=95).
Lin (2011) performed an open-label, randomized phase II study involving patients enrolled from 14 centers (n=22). The study assessed the toxicity and efficacy of lapatinib plus capecitabine versus lapatinib plus topotecan among advanced breast cancer patients. Eligible patients had HER2-positive breast cancer, progressive brain metastases despite prior whole-brain radiotherapy (WBRT) and/or stereotactic radiosurgery (SRS), prior trastuzumab exposure, and at least one measurable brain lesion (≥ 10 mm). Other inclusion criteria included age ≥18 years, ECOG performance status 0 or 1, life expectancy >12 weeks, cardiac ejection fraction within institutional normal range, ability to swallow and retain oral medications, adequate organ function, and all radiotherapy, chemotherapy, hormonal therapy, and/or trastuzumab discontinued >2 weeks before initiation of protocol treatment. While corticoid use was allowed at inclusion, concurrent use of enzyme inducing anti-epileptic agents was prohibited. The study was closed early to accrual due to tolerability issues in the lapatinib plus topotecan arm, in combination with lack of early efficacy. Despite an attempt to keep the lapatinib plus capecitabine arm open, study accrual slowed considerably after closure of the topotecan arm, and a decision was made to close the study in its entirety. According protocol 55 patients would be included in each group, actual accrual was 13 and 9 for lapatinib plus capecitabine and lapatinib plus topotecan, respectively.
Murthy (2020) conducted the randomized, double-blind HER2CLIMB trial at 155 sites in 15 countries (n=612) assessing the efficacy of tucatinib in combination with trastuzumab and capecitabine, compared to placebo with trastuzumab and capecitabine, in patients with HER2-positive metastatic breast cancer (Murthy, 2020; Curigliano, 2021 with final OS analysis; Mueller, 2021 with QoL analysis). Patients aged ≥18 years or older were eligible to participate if they had advanced HER2-positive breast cancer (determined by immunohistochemistry, in situ hybridization, or fluorescence in situ hybridization) and confirmed at a central location, were previously treated with trastuzumab, pertuzumab, and trastuzumab emtansine, and had an ECOG performance-status score of 0 or 1. Patients with brain metastases were included unless they required immediate local intervention, in which case they could receive local therapy and enroll later. Patients with untreated brain metastases larger than 2 cm could enroll with approval from the medical monitor. They reported on preplanned subgroup analyses among patients with brain metastases (n=291).
1.3 Combination of systemic therapy with concurrent radiotherapy for brain metastases from breast cancer
Cao (2015) performed an open-label, randomized phase 2, study in 3 centers to evaluate the efficacy and safety of whole-brain radiotherapy (WBRT) combined with temozolomide versus WBRT alone in patients with asymptomatic or symptomatic brain metastases from breast cancer (regardless of hormone receptor and Her2neu status). Eligible patients were women aged > 18 years with ECOG Performance Status 0-2, at least one brain lesion from histologically documented primary breast cancer, and brain metastases that were either unresectable, unsuitable for radiosurgery, or patients refused surgery, and adequate hematologic, renal and hepatic functions. No specific prior systemic treatment lines needed to be given.
Table 1. Characteristics of included studies
|
Study |
Participants |
Inclusion criteria brain metastases |
Comparison |
Follow-up |
Outcome measures |
Comments |
Risk of bias (per outcome measure)* |
|
Systemic therapy for brain metastases from breast cancer previously treated with radiotherapy |
|||||||
|
Patients regardless of hormone receptor and HER2 status |
|
|
|
|
|||
|
Tripathy, 2022
ATTAIN |
N at baseline Intervention: 92 Control: 86
Age (median, range) Intervention: 53 (27-79) Control: 52 (24-77) |
Symptomatic/asymptomatic brain metastases: Asymptomatic
Prior treatment for brain metastases: 26% pts with combination of local therapies (whole-brain radiotherapy, stereotactic radiosurgery, and/or surgery) ≥14 days before randomization 74% pts with a single-agent modality (whole-brain radiotherapy, stereotactic radiosurgery, and/or surgical resection alone) if combination therapy was contraindicated ≥7 days before randomization.
Size brain metastases: N.S.
Corticosteroid use: N.S. |
Intervention: Etirinotecan pegol (145 mg/m2 intravenously every 21 days on day 1 of each treatment cycle). Control: Physician’s choice of chemotherapy every 21-28 days (eribulin, ixabepilone, vinorelbine, gemcitabine, paclitaxel, docetaxel, or nabpaclitaxel). |
N.S. |
Overall survival
Toxicity:
Progression-free survival
Intracranial response:
Partial response |
Funding by industry (Nektar Therapeutics).1,2 |
Some concerns (overall survival)
High (toxicity)
Some concerns (progression-free survival)
High (intracranial response) |
|
Cortés, 2017**
BEACON trial |
N at baseline Intervention: 36 Control: 31
Age (mean, range) Intervention: 54.5 (28-75) Control: 54.0 (37-76) |
Symptomatic/asymptomatic brain metastases: Asymptomatic at least 28 days prior to randomization
Prior treatment for brain metastases: 94.4% pts with local therapy (surgery, whole brain and/or stereotactic radiation)
Size brain metastases: N.S.
Corticosteroid use: Corticosteroids discontinued ≥3 weeks prior to randomization
|
Intervention: EP: topoisomerase-1 inhibitor Etirinotecan pegol, 145 mg/m2 NKTR-102 will be delivered 21day as a 90 minute intravenous (IV) infusion on day 1 of each treatment cycle.
Control: TPC: physicians choice single-drug treatment (eribulin, vinorelbine, gemcitabine, nab-paclitaxel, paclitaxel, ixabepilone, or docetaxel) |
Time frame: 36 months Intervention: median 21.1 months Control: median 21.7 months |
Overall survival
Toxicity:
Progression-free survival
Intracranial response: Objective response rate |
Funding by industry (Nektar Therapeutics).4 |
Low (overall survival)
Some concerns (toxicity)
Some concerns (progression-free survival)
High (intracranial response) |
|
Patients with HER-2 positive cancer |
|||||||
*For further details, see risk of bias table in the appendix
** Subgroup analysis
1 Funder supplied study drugs;
2 Funder had a role in the study conduct;
3 Authors, including first/last author, were involved with the funders of the study (e.g., advisory board);
4 Role of the funder: not stated.
Zoeken en selecteren
A systematic review of the literature was performed to answer the following questions:
- What is the effectiveness of systemic therapy compared to other systematic therapy, radiotherapy or resection in patients with brain metastases from breast cancer who have not previously received local treatment for their brain metastases?
- What is the effectiveness of systemic therapy compared to other systematic therapy, radiotherapy or resection in patients with brain metastases from breast cancer who have previously received local treatment for their brain metastases?
- What is the effectiveness of systemic therapy with concurrent radiotherapy compared to systematic therapy, radiotherapy alone or other systematic therapy + radiotherapy in patients with brain metastases from breast cancer?
PICO
| Patients |
1. Patients with brain metastases from breast cancer, not previously treated locally 2. Patients with brain metastases from breast cancer, previously treated locally (radiotherapy and/or resection) 3. Patients with brain metastases from breast cancer, not previously treated locally |
| Intervention |
1. Systemic therapy (combinations of) 2. Systemic therapy (combinations of) 3. Systematic therapy + radiotherapy |
| Control |
1. Other (combinations of) systemic therapy, radiotherapy and/or resection 2. Other (combinations of) systemic therapy and/or repeated radiotherapy 3. Other (combinations of) systemic therapy, radiotherapy and/or resection |
| Outcomes | Overall survival, progression-free survival, toxicity, intracranial response, intracranial progression-free survival, time to response, time to neurological symptoms/neurocognitive decline, quality of life |
| Other selection criteria |
Study design: Systematic reviews and randomized controlled trials Sample size: Minimum of 20 participants per arm |
Relevant outcome measures
The guideline panel considered overall survival, toxicity, time to neurological symptoms/neurocognitive decline, and quality of life as critical outcome measures for decision making; and progression-free survival, intracranial response, intracranial progression-free survival, and time to response as important outcome measures for decision making.
A priori, the guideline panel did not define the outcome measures listed above but used the definitions used in the studies. Only the outcome measure toxicity was specifically defined as follows: toxicity was graded as at least grade 3 or was defined as a reason for discontinuing the study medication.
The guideline panel defined a difference in overall survival of >12 weeks and HR <0.7 or an increase 2-year overall survival gain ≥10% (provided that >20% of patients in the intervention group are still alive after 2 years) as a minimal clinically (patient) important difference, based on the PASKWIL criteria (2023). Toxicity was defined as any acute and/or severe side effect with a difference of <25% between the treatment arms, based on the PASKWIL criteria.
Search and select (Methods)
The databases Medline (via OVID) and Embase (via Embase.com) were searched with relevant search terms from 2018 (last search) to August 16th, 2024. The detailed search strategy is depicted under the tab Methods. The systematic literature search resulted in 1,683 hits. Studies were selected based on the following criteria: (1) systemic therapies (chemotherapy, HER2-targeted therapy, hormonal/endocrine therapy); and (2) brain metastases from breast cancer. Titles and abstracts were screened using the ASReview software. The settings TF-IDF and Naïve bayes were used. The first 10% of hits were screened by the working group and the guideline methodologist. The remaining articles were subsequently screened by the guideline methodologist, using the following stopping rule: stop after 200 subsequent exclusions.
Based on title and abstract, 22 articles were initially selected. After screening the full-text articles, a total of five studies (seven publications) were included from this search. Together with the five studies from the previous search (2018) a total of ten studies were included for the literature summary.
Referenties
- André F, Hee Park Y, Kim SB, Takano T, Im SA, Borges G, Lima JP, Aksoy S, Gavila Gregori J, De Laurentiis M, Bianchini G, Roylance R, Miyoshi Y, Armstrong A, Sinha R, Ruiz Borrego M, Lim E, Ettl J, Yerushalmi R, Zagouri F, Duhoux FP, Fehm T, Gambhire D, Cathcart J, Wu C, Chu C, Egorov A, Krop I. Trastuzumab deruxtecan versus treatment of physician's choice in patients with HER2-positive metastatic breast cancer (DESTINY-Breast02): a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial. Lancet. 2023 May 27;401(10390):1773-1785. doi: 10.1016/S0140-6736(23)00725-0. Epub 2023 Apr 20. Erratum in: Lancet. 2023 Dec 9;402(10418):2196. doi: 10.1016/S0140-6736(23)02709-5. Erratum in: Lancet. 2024 Mar 9;403(10430):912. doi: 10.1016/S0140-6736(24)00420-3. PMID: 37086745.
- Arvold ND, Oh KS, Niemierko A, et al. Brain metastases after breast-conserving therapy and systemic therapy: Incidence and characteristics by biologic subtype. Breast Cancer Res Treat 2012; 136: 153–160.
- Bachmann C, Grischke EM, Staebler A, Schittenhelm J, Wallwiener D. Receptor change-clinicopathologic analysis of matched pairs of primary and cerebral metastatic breast cancer. J Cancer Res Clin Oncol 2013; 139: 1909–1916.
- Bachmann C, Grischke EM, Fehm T, Staebler A, Schittenhelm J, Wallwiener D. CNS metastases of breast cancer show discordant immunohistochemical phenotype compared to primary. J Cancer Res Clin Oncol. 2013; 139: 551–556.
- Baselga, J., Cortés, J., Kim, S. B., Im, S. A., Hegg, R., Im, Y. H., ... & Swain, S. M. (2012). Pertuzumab plus trastuzumab plus docetaxel for metastatic breast cancer. New England Journal of Medicine, 366(2), 109-119.
- Bergen ES, Binter A, Starzer AM, et al. Favourable outcome of patients with breast cancer brain metastases treated with dual HER2 blockade of trastuzumab and pertuzumab. Ther Adv Med Oncol 2021; 13.
- Bernatz S, Ilina EI, Devraj K, et al. Impact of Docetaxel on blood-brain barrier function and formation of breast cancer brain metastases. J Exp Clin Cancer Res. 2019; 38: 434.Cao KI, Lebas N, Gerber S, Levy C, Le Scodan R, Bourgier C, Pierga JY, Gobillion A, Savignoni A, Kirova YM. Phase II randomized study of whole-brain radiation therapy with or without concurrent temozolomide for brain metastases from breast cancer. Ann Oncol. 2015 Jan;26(1):89-94. doi: 10.1093/annonc/mdu488. Epub 2014 Oct 29.PMID: 25355723.
- Cardoso F, Paluch-Shimon S, Senkus E, et al. 5th ESO-ESMO international consensus guidelines for advanced breast cancer (ABC 5) Ann Oncol 2020; 31: 1623–1649.
- Corbett K, Sharma A, Pond GR, et al. Central nervous system specific outcomes of phase 3 randomized clinical trials in patients with advanced breast cancer, lung cancer, and melanoma. JAMA Oncol 2021; 7: 1062-1064.
- Cortés J, Dieras V, Ro J, Barriere J, Bachelot T, Hurvitz S, Le Rhun E, Espié M, Kim SB, Schneeweiss A, Sohn JH, Nabholtz JM, Kellokumpu-Lehtinen PL, Taguchi J, Piacentini F, Ciruelos E, Bono P, Ould-Kaci M, Roux F, Joensuu H. Afatinib alone or afatinib plus vinorelbine versus investigator's choice of treatment for HER2-positive breast cancer with progressive brain metastases after trastuzumab, lapatinib, or both (LUX-Breast 3): a randomised, open-label, multicentre, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2015 Dec;16(16):1700-10. doi: 10.1016/S1470-2045(15)00373-3. Epub 2015 Nov 17. PMID: 26596672.
- Cortés J, Rugo HS, Awada A, Twelves C, Perez EA, Im SA, Gómez-Pardo P, Schwartzberg LS, Diéras V, Yardley DA, Potter DA, Mailliez A, Moreno-Aspitia A, Ahn JS, Zhao C, Hoch U, Tagliaferri M, Hannah AL, O'Shaughnessy J. Prolonged survival in patients with breast cancer and a history of brain metastases: results of a preplanned subgroup analysis from the randomized phase III BEACON trial. Breast Cancer Res Treat. 2017 Sep;165(2):329-341. doi: 10.1007/s10549-017-4304-7. Epub 2017 Jun 13. Erratum in: Breast Cancer Res Treat. 2017 Nov;166(1):327-328. PMID: 28612225.
- Curigliano G, Mueller V, Borges V, Hamilton E, Hurvitz S, Loi S, Murthy R, Okines A, Paplomata E, Cameron D, Carey LA, Gelmon K, Hortobagyi GN, Krop I, Loibl S, Pegram M, Slamon D, Ramos J, Feng W, Winer E. Tucatinib versus placebo added to trastuzumab and capecitabine for patients with pretreated HER2+ metastatic breast cancer with and without brain metastases (HER2CLIMB): final overall survival analysis. Ann Oncol. 2022 Mar;33(3):321-329. doi: 10.1016/j.annonc.2021.12.005. Epub 2021 Dec 23. Erratum in: Ann Oncol. 2023 Jul;34(7):630. doi: 10.1016/j.annonc.2022.12.005. PMID: 34954044.
- Curtaz CJ, Kiesel L, Meybohm P, Wöckel A, Burek M. Anti-Hormonal Therapy in Breast Cancer and Its Effect on the Blood-Brain Barrier. Cancers 2022; 14: 5132.
- Gamucci T, Pizzuti L, Natoli C, et al. A multicenter REtrospective observational study of first-line treatment with PERtuzumab, trastuzumab and taxanes for advanced HER2 positive breast cancer patients. RePer Study. Cancer Biol Ther 2019; 20: 192–200.
- Gennari A, André F, Barrios CH, et al. ESMO Clinical Practice Guideline for the diagnosis, staging and treatment of patients with metastatic breast cancer. Ann Oncol 2021; 32: 1475-1495.
- Harbeck N, Ciruelos E, Jerusalem G, et al. Trastuzumab deruxtecan in Her2 postive advanced breast cancer with or without brain metastases: a phase 3b/4 trial. Nature Med 2024; 30: 3717-3727.
- Hulsbergen AFC, Claes A, Kavouridis VK, et al. Subtype switching in breast cancer brain metastases: A multicenter analysis. Neuro-Oncology 2020, 22, 1173–1181.
- Huo X, Shen G, Wang T, et al. Treatment options for patients with human epidermal growth factor 2-positive breast cancer brain metastases: a systematic review and meta-analysis. Front Oncol 2023; 16: 1003565.
- Hurvitz SA, Kim SB, Chung WP, Im SA, Park YH, Hegg R, Kim MH, Tseng LM, Petry V, Chung CF, Iwata H, Hamilton E, Curigliano G, Xu B, Egorov A, Liu Y, Cathcart J, Bako E, Tecson K, Verma S, Cortés J. Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in HER2-positive metastatic breast cancer patients with brain metastases from the randomized DESTINY-Breast03 trial. ESMO Open. 2024 May;9(5):102924. doi: 10.1016/j.esmoop.2024.102924. Epub 2024 Apr 24. PMID: 38796287; PMCID: PMC11145752.
- Kim Y-J, Kim J-S, Kim IA. Molecular subtype predicts incidence and prognosis of brain metastasis from breast cancer in SEER database. J. Cancer Res Clin Oncol 2018; 144: 1803–1816.
- Kocher M, Soffietti R, Abacioglu U, et al. Adjuvant whole-brain radiotherapy versus observation after radiosurgery or surgical resection of one to three cerebral metastases: results of the EORTC 22952-26001 study. J Clin Oncol 2011; 29: 134-141.
- Krop IE, Lin NU, Blackwell K, Guardino E, Huober J, Lu M, Miles D, Samant M, Welslau M, Diéras V. Trastuzumab emtansine (T-DM1) versus lapatinib plus capecitabine in patients with HER2-positive metastatic breast cancer and central nervous system metastases: a retrospective, exploratory analysis in EMILIA. Ann Oncol. 2015 Jan;26(1):113-119. doi: 10.1093/annonc/mdu486. Epub 2014 Oct 29. PMID: 25355722; PMCID: PMC4679405.
- Kuksis M, Gao Y, Tran W, et al. The incidence of brain metastases among patients with metastatic breast cancer: A systematic review and meta-analysis. Neuro-Oncol 2021; 23: 894–904.
- Lin NU, Eierman W, Greil R, Campone M, Kaufman B, Steplewski K, Lane SR, Zembryki D, Rubin SD, Winer EP. Randomized phase II study of lapatinib plus capecitabine or lapatinib plus topotecan for patients with HER2-positive breast cancer brain metastases. J Neurooncol. 2011 Dec;105(3):613-20. doi: 10.1007/s11060-011-0629-y. Epub 2011 Jun 26. PMID: 21706359.
- Lin NU. Better treatments needed for breast cancer brain metastases. Lancet Oncol 2015; 16: 1583-1584.
- Lin NU, Borges V, Anders C, et al. Intracranial efficacy and survival with tucatinib plus trastuzumab and capecitabine for previously treated HER2-positive breast cancer with brain metastases in the HER2CLIMB trial. J Clin Oncol 2020; 38: 2610-2619.
- Lin NU, Muthy RK, Abramson V, et al. Tucatinib vs placebo both in combination with trastuzumab and capecitabine for previously treated ERBB2 (HER2)-positive metastatic breast cancer in patients with brain metastases. Updated Exploratory analysis of the HER CLIMB randomized clinical trial. JAMA Oncol 2023; 9: 197-205.
- Mahajan A, Ahmed S, McAleer MF, et al. Post-operative stereotactic radiosurgery versus observation for completely resected brain metastases: a single-centre, randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol 2017; 18: 1040-1048.
- Morgan AJ, Giannoudis A, Palmieri C. The genomic landscape of breast cancer brain metastases: A systematic review. Lancet Oncol 2021; 22: e7–e17.
- Mueller V, Wardley A, Paplomata E, Hamilton E, Zelnak A, Fehrenbacher L, Jakobsen E, Curtit E, Boyle F, Harder Brix E, Brenner A, Crouzet L, Ferrario C, Muñoz-Mateu M, Arkenau HT, Iqbal N, Aithal S, Block M, Cold S, Cancel M, Hahn O, Poosarla T, Stringer-Reasor E, Colleoni M, Cameron D, Curigliano G, Siadak M, DeBusk K, Ramos J, Feng W, Gelmon K. Preservation of quality of life in patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer treated with tucatinib or placebo when added to trastuzumab and capecitabine (HER2CLIMB trial). Eur J Cancer. 2021 Aug;153:223-233. doi: 10.1016/j.ejca.2021.05.025. Epub 2021 Jun 29. PMID: 34214937.
- Murthy RK, Loi S, Okines A, Paplomata E, Hamilton E, Hurvitz SA, Lin NU, Borges V, Abramson V, Anders C, Bedard PL, Oliveira M, Jakobsen E, Bachelot T, Shachar SS, Müller V, Braga S, Duhoux FP, Greil R, Cameron D, Carey LA, Curigliano G, Gelmon K, Hortobagyi G, Krop I, Loibl S, Pegram M, Slamon D, Palanca-Wessels MC, Walker L, Feng W, Winer EP. Tucatinib, Trastuzumab, and Capecitabine for HER2-Positive Metastatic Breast Cancer. N Engl J Med. 2020 Feb 13;382(7):597-609. doi: 10.1056/NEJMoa1914609. Epub 2019 Dec 11. Erratum in: N Engl J Med. 2020 Feb 6;382(6):586. doi: 10.1056/NEJMx190039. PMID: 31825569.
- Nader-Marta G, Martins-Branco D, Agostinetto E, et al. Efficacy of tyrosine kinase inhibitors for the treatment of patient with Her2-postiive breast cancer with brain metastases: a systematic review and meta-analysis. ESMO Open 2022; 7: 100501.
- Nguyen LV, Searle K, Jerzak KJ. Central nervous system-specific efficacy of CDK4/6 inhibitors in randomized controlled trials for metastatic breast cancer. Oncotarget 2019; 10: 6317–6322.
- Ohnishi T, Tamai I, Sakanaka K, et al. In vivo and in vitro evidence for ATP-dependency of P-glycoprotein-mediated efflux of doxorubicin at the blood-brain barrier. Biochem Pharmacol 1995; 49: 1541-1544.
- Patchell RA, Tibbs PA, Regine WF, et al. Postoperative radiotherapy in the treatment of single metastases to the brain: a randomized trial. JAMA 1998; 280:1485-1489.
- Ramakrishna N, Temin S, Chandarlapaty S, et al. Recommendations on disease management for patients with advanced human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer and brain metastases: ASCO Clinical Practice Guideline update. J Clin Oncol 2018; 36: 2804-2807.
- Sabatier R, Martin J, Vicier C, Get al. Eribulin Efficacy on Brain Metastases in Heavily Pretreated Patients with Metastatic Breast Cancer. J Clin Med 2021; 10: 1272.
- Schrijver W, Suijkerbuijk KPM, van Gils CH, van der Wall E, Moelans CB, van Diest PJ. Receptor Conversion in Distant Breast Cancer Metastases: A Systematic Review and Meta-analysis. J Natl Cancer Inst 2018; 110: 568–580.
- Shah, N., Mohammad, A. S., Saralkar, P., Sprowls, S. A., Vickers, S. D., John, D., ... & Lockman, P. R. (2018). Investigational chemotherapy and novel pharmacokinetic mechanisms for the treatment of breast cancer brain metastases. Pharmacological research, 132, 47-68.
- Seligmann JF, Wright-Hughes A, Pottinger A, Velikova G, Oughton JB, Murden G, Rizwanullah M, Price C, Passant H, Heudtlass P, Marshall H, Johnston S, Dodwell D. Lapatinib plus Capecitabine versus Trastuzumab plus Capecitabine in the Treatment of Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-positive Metastatic Breast Cancer with Central Nervous System Metastases for Patients Currently or Previously Treated with Trastuzumab (LANTERN): a Phase II Randomised Trial. Clin Oncol (R Coll Radiol). 2020 Oct;32(10):656-664. doi: 10.1016/j.clon.2020.06.003. Epub 2020 Jun 27. PMID: 32600919.
- Tolaney, S. M., Sahebjam, S., Le Rhun, E., Bachelot, T., Kabos, P., Awada, A., ... & Anders, C. K. (2020). A phase II study of abemaciclib in patients with brain metastases secondary to hormone receptor–positive breast cancer. Clinical Cancer Research, 26(20), 5310-5319.
- Tripathy D, Tolaney SM, Seidman AD, Anders CK, Ibrahim N, Rugo HS, Twelves C, Diéras V, Müller V, Du Y, Currie SL, Hoch U, Tagliaferri M, Hannah AL, Cortés J; ATTAIN Investigators. Treatment With Etirinotecan Pegol for Patients With Metastatic Breast Cancer and Brain Metastases: Final Results From the Phase 3 ATTAIN Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2022 Jul 1;8(7):1047-1052. doi: 10.1001/jamaoncol.2022.0514. PMID: 35552364; PMCID: PMC9100460.
- Verma S, Miles D, Gianni L, et al. Trastuzumab Emtansine for HER2-Positive Advanced Breast Cancer. N Engl J Med 2012; 367: 1783–1791.
- Werter IM, Remmelzwaal S, Burchell GL, et al. Systemic therapy for patients with Her2-positivve breast cancer and brain metastases: a systematic review and meta-analysis. Cancers 2022; 14: 5612.
- Zhang J, Zhang L, Yan Y, Li S, Xie L, Zhong W, Lv J, Zhang X, Bai Y, Cheng Z. Are capecitabine and the active metabolite 5-Fu CNS penetrable to treat breast cancer brain metastasis? Drug Metab Dispos 2015; 43: 411-7.
Verantwoording
Beoordelingsdatum en geldigheid
Publicatiedatum : 24-02-2026
Beoordeeld op geldigheid : 24-02-2026
Samenstelling werkgroep
Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodule is in 2023 een multidisciplinaire cluster ingesteld. Het cluster Neuro-oncologie bestaat uit meerdere richtlijnen, zie hier voor de actuele clusterindeling. De stuurgroep bewaakt het proces van modulair onderhoud binnen het cluster. De expertisegroepsleden geven hun expertise in, indien nodig. De volgende personen uit het cluster zijn betrokken geweest bij de herziening van deze module:
Clusterstuurgroep
- Dhr. dr. Walter Taal, neuroloog, Erasmus Medisch Centrum, Rotterdam; NVN
- Dhr. dr. Filip de Vos, internist-oncoloog, Universitair Medisch Centrum Utrecht, Utrecht; NIV
- Dhr. prof. dr. Joost Verhoeff, radiotherapeut-oncoloog, Amsterdam UMC, Amsterdam; NVRO
- Mevr. dr. Esther Baptist, psychiater, Haaglanden Medisch Centrum, Den Haag; NVvP
- Dhr. Hugo van Bers, ervaringsdeskundige; Hersenletsel.nl
- Mevr. dr. Anouk van der Hoorn, radioloog, Universitair medisch centrum Groningen, Groningen; NVvR
- Mevr. dr. Anja Gijtenbeek, neuroloog, Radboudumc, Nijmegen; NVN
- Mevr. dr. Dieta Brandsma, neuroloog, Antoni van Leeuwenhoekziekenhuis, Amsterdam; NVN
Clusterexpertisegroep
- Dhr. dr. Niels Verburg, neurochirurg, Amsterdam UMC, Amsterdam; NVvN
- Mevr. dr. Marthe Paats, longarts, Erasmus Medisch Centrum, Rotterdam, NVALT
- Mevr. dr. Monique Anten, neuroloog, Maastricht Universitair Medisch Centrum, Maastricht; NVN
- Mevr. dr. Marjolein Geurts, neuroloog, Erasmus Medisch Centrum, Rotterdam; NVN
- Mevr. prof. dr. Agnes Jager, internist-oncoloog, Erasmus Medisch Centrum, Rotterdam; NIV
- Mevr. dr. Sevim Uzun, longarts, Haaglanden Medisch Centrum, Den Haag, NVALT
- Dhr. dr. Rishi Nandoe Tewarie, neurochirurg, Haaglanden Medisch Centrum, Den Haag, NVvN
Met ondersteuning van
- Mevr. dr. Josefien Buddeke senior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
- Mevr. dr. Jing de Haan-Du adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
- Dhr. drs. Thibaut Dederen junior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
- Mevr. dr. Eline de Heus adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
- Mevr. drs. Beatrix Vogelaar adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
Belangenverklaringen
Een overzicht van de belangen van de clusterleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten via secretariaat@kennisinstituut.nl.
Gemelde (neven)functies en belangen stuurgroep
|
Naam |
Hoofdfunctie |
Nevenwerkzaamheden |
Persoonlijke financiële belangen |
Persoonlijke relaties |
Extern gefinancierd onderzoek |
Intellectuele belangen en reputatie |
Overige belangen |
Datum |
Restrictie |
|
Dhr. dr. Walter Taal |
Neuroloog, Erasmus MC, Rotterdam |
n.v.t. |
n.v.t. |
n.v.t. |
Alleen op het gebied van neurofibromatose type 1 Let's beat NF (Stichting NF) MEK remmers bij NF1 NFVN (NF ver Ned) MEK remmers bij NF1 Novartis MEK remmers bij NF1 |
n.v.t. |
n.v.t. |
07-06-2023 |
Geen |
|
Dhr. dr. Filip de Vos |
Internist-oncoloog UMC Utrecht |
lid palliatie consultatieteam UMC Utrecht (onbetaald) lid dagelijks bestuur commissie Kwaliteit van Zorg NVMO (onbetaald) lid bestuur LWNO (onbetaald) lid Raad van Advies DRCP (onbetaald) lid dagelijks bestuur DBTR (onbetaald)
BMS Advisory Board (over experimenteel middel wat geen onderwerp is van het cluster, betreft huidige functie, betreft geen onderwerp van het cluster); Faculty member ESMO CNS tumors; Quality of Care commission Dutch Society of Medical Oncology; Quality Assurance commission EORTC
|
n.v.t. |
n.v.t. |
Foundation STOPbraintumors.org effect tumorgroei bij zwangerschap bij vrouwen met laaggradige gliomen (geen onderwerp binnen cluster)
BMS BET remmer in combinatie met standaard chemoradiatie als eerste lijnbehandeling bij glioblastoom (PI, geen onderwerp binnen deze cyclus [2025])
Novartis LAG remmer na falen immuuntherapie bij solide tumoren (PI, geen onderwerp binnen cluster)
EORTC marizomib bij standaard chemoradiatie bij glioblastoom (geen onderwerp binnen deze cyclus)
Pfizer en Ipsen Pharma compassionate use medicatie (ik schrijf medicatie in compassionate use voor) |
n.v.t. |
n.v.t. |
23-06-2021 |
Geen (1) |
|
Dhr. prof. dr. Joost Verhoeff |
Associate professor radiotherapy UMC Utrecht |
Niet van toepassing |
n.v.t. |
n.v.t. |
STOPSTORM H2020, bestraling van hartritmestoornissen
GOLD studie, glioblastoma: optimizing logistics and dose (PI, geen onderwerp bij deze herziening [2025])
RISinG studie, Re-Irradiation Schedules in Glioma
PREMIUM, respons predictie melanomen
Apricot study: Assessing and Predicting Radiation Influence on Cognitive Outcome using the cerebrovascular stress Test.
Horizon 2020 Radiotherapie bij ventriculaire tachycardie
KWF Radiotherapie bij teruggekeerde glioblastomen (PI, geen onderwerp in deze cyclus)
ZonMw Deep Learning algoritme voor patroonherkenning pathologie en beeldvorming van melanomen
KWF Schade van hersenbestraling inventariseren en voorspellen (geen onderwerp binnen deze cyclus) |
n.v.t. |
n.v.t. |
12-08-2022 |
Geen |
|
Mevr. dr. Esther Baptist |
Psychiater Haaglanden Medisch Centrum |
Lid bestuur Afdeling Consultatieve en Ziekenhuispsychiatrie NVvP Lid Klachtencommissie Haaglanden Parnassia Consulent Psychiatrie Middin (verstandelijke gehandicaptenzorg) |
n.v.t. |
n.v.t. |
n.v.t. |
n.v.t. |
n.v.t. |
07-06-2022 |
|
|
Dhr. Hugo van Bers |
Ervaringsdeskundige/lid van de hersentumor contactgroep werkgroep van patientenvereniging hersenletsel,nl . Onbetaalde vrijwilligersfunctie. |
Niet van toepassing |
n.v.t. |
n.v.t. |
Geen |
n.v.t. |
n.v.t. |
30-07-2024 |
Geen |
|
Mevr. dr. Anouk van der Hoorn |
Neuro/hoofd-hals radioloog UMCG |
Honorary visiting senior research fellow at the Brain Tumour Imaging Laboratory, University of Cambridge and Addenbrooke’s hospital, Cambridge, United Kingdom. European Society of Radiology (ESR) Research committee (Dutch representative) eindigt 2023 ESR Neuro'scientific subcommittee (member) Federatie medisch specialisten (FMS) Raad wetenschap en innovatie Dutch Radiology Society (NVvR) section head/neck board member, portfolio quality and guidelines Dutch Radiology Society (NVvR) Research subdivision; secretary and executive committee Dutch Working Group Head and Neck Tumors (NWHHT) section diagnostic imaging; member EORTC Imaging and Brain tumor group (member) European Society of Head and Neck Radiology (ESHNR) (member) European Association of Neuro-Oncology (EANO) (member) Dutch Radiology Society (NVvR) MRI technique section (BVT) (member) Dutch Radiology Society (NVvR) section Neuroradiology (member) European Society of Neuroradiology (ESNR) (chair) European Society of Radiology (ESR) (member) Dutch Radiology Society (NVvR) (member) European Association of Neuro-Oncology educational committee member
Glioma Education Steering committee met Sevier - ontwikkelen van educatie materiaal gerelateerd aan gliomen (geen onderwerp herziening [2025]) |
|
|
ZonMw VENI Imaging radiotherapy-induced brain injury using advanced MRI and PET (PI, geen onderwerp binnen deze cyclus). projectleider
Leading the change Zorgevaluatie naar de rol van perfusie MRI in hersentumoren
Cancer research Fund UMCG Pilot study investigating neurocognitive function, radiotherapy and imaging in low grade gliomas betrokken als PI, maar niet leider in deze studie
UMCG JSM Multimodal imaging of brain tumors, treatment planning, prognostication and treatment follow-up
Studies waarbij geen PI: GSMS grant Skeletal muscle mass as a imaging biomarker to predict outcome in patients with head and neck cancer
GSMS /Radiotherapy-induced cognitive impairments: A multimodal approach to determine adverse effects of radiotherapy on the healthy brain’.
UMCG JSM/ Exploring the association of molecular and cellular microenvironmental markers with pseudoprogression and treatment response in glioblastoma and brain metastases
Catharine Heerdt/ Subarachnoid haemorrhage, imaging, cognition and outcome of neuropsychological functioning
Medical annotation specialist; Quantitas soluations (company) - annoteren van scans (intekenen van afwijkingen), continue functie (nu even niet, straks weer wel). Het gaat dus puur om afwijkingen op een scan te omlijnen.
|
n.v.t. |
n.v.t. |
30-05-2022 |
Geen |
|
Mevr. dr. Anja Gijtenbeek |
Neuroloog Radboudumc Nijmegen |
n.v.t. |
n.v.t. |
n.v.t. |
n.v.t. |
n.v.t. |
n.v.t. |
14-06-2023 |
Geen (1) |
|
Mevr. dr. Dieta Brandsma |
Neuroloog Antoni van Leeuwenhoek |
Adviseurschap voor Lilly Pharmaceuticals (betaling naar AvL) Functie betreft deelname in brainstorm sessie over hersenmetastasen vanuit long-oncologie met brede focus (diagnostiek, behandeling, resterende onderzoeksvragen), loopt tot 2024. Niet gevraagd om advies te geven om middelen van Lilly zelf. |
n.v.t. |
n.v.t. |
BRAINS project - KWF behandeling van cerebrale radiatienecrose met bevacizumab (geen PI)
Investigator initiated studie waarbij Gilead Sciences het product heeft gefinancierd, ctDNA onderzoek in liquor bij patienten met mammacarcinoom en leptomeningeale metastasen (geïnitieerd vanuit NKI, PI-functie, bepalen van DNA mutaties om te onderzoeken of er nieuwe mogelijkheden zijn, geen onderwerp binnen deze cyclus) |
n.v.t. |
n.v.t. |
05-07-2023 |
Geen |
Gemelde (neven)functies en belangen (betrokken leden) expertisegroep
|
Naam |
Hoofdfunctie |
Nevenwerkzaamheden |
Persoonlijke financiële belangen |
Persoonlijke relaties |
Extern gefinancierd onderzoek |
Intellectuele belangen en reputatie |
Overige belangen |
Datum |
Restrictie |
|
Dhr. dr. Niels Verburg |
Neurochirurg, Amsterdam UMC – kliniek en onderzoek |
n.v.t. |
n.v.t. |
n.v.t. |
NEXT FRONTIER studie - Cancer Center Amsterdam grant 2021 Cancer Center Amsterdam supramarginale resectie obv multimodale beeldvorming bij hooggradige gliomen |
n.v.t. |
n.v.t. |
01-11-2023 |
Geen |
|
Mevr. dr. Marthe Paats |
Longarts Erasmus MC
|
Vergoedingen ten alle tijden naar werkgever Betaalde adviesraden in afgelopen 3 jaar: Eli Lilly: internationale adviesraad EGFR+ NSCLC Amgen: adviesraad KRAS G12C+ NSCLC Pfizer: adviesraad TKI's in NSCLC Merck: adviesraad MET exon 14 skipping mutatie + NSCLC J&J: adviesraad EGFR exon 20 mutaties in NSCLC |
n.v.t. |
n.v.t. |
Genoemde studies betreffen industrie gesponsorde studies lopend in het Erasmus MC waarbij Paats lokale PI is.
Astra Zeneca ORCHARD studie (fase 2 studie, progressie na 1L osimertinib)
Abbvie M16-573 (fase 1 studie ABBV-155 +/- taxane in NSCLC/SCLC/mammaca)
Navire Pharma Inc. NAV-1003 (fase 1 studie met BBP-398 en sotorasib bij KRAS G12C+ NSCLC)
GSK NY-ESO (fase 1 studie NY-ESO TCR) |
n.v.t. |
n.v.t. |
10-12-2023 & 26-2-2024 |
Geen (1) |
|
Mevr. dr. Monique Anten |
Neuroloog, MUMC |
n.v.t. |
n.v.t. |
n.v.t. |
n.v.t. |
n.v.t. |
n.v.t. |
5-07-2023 |
Geen |
|
Mevr. dr. Marjolein Geurts |
Neuroloog, Erasmus MC |
n.v.t. |
n.v.t. |
n.v.t. |
Lokale PI van de studies, niet studie-overstijgende PI. Studies betreffen sponsor-initiated studies en betreffen onderzoek op het gebied van glioblastomen.
BMS Een onderzoek met het experimentele middel CC-90010 in combinatie met chemotherapie
Nerviano Een fase 1/2 studie naar het medicijn NMS-03305293 (+een PARP-remmer) in combinatie met Temozolomide
Chimerix Een fase 2, open-label, single-arm, multicenter studie naar pemigatinib bij patienten met een recidief |
n.v.t. |
n.v.t. |
22-06-2023 |
Geen |
|
Mevr. prof. dr. Agnes Jager |
Internist-oncoloog Erasmus MC Kanker Instituut Rotterdam |
Voorzitter Stichting BOOG (Borstkanker onderzoeksgroep) – onbezoldigd
Voorzitter DORP (Dutch Oncology Research Platform) – onbezoldigd
Secretaris Stichting Borst Vooruit - onbezoldigd |
n.v.t. |
n.v.t. |
KWF - Prediction of Breast Cancer chemotherapy response in patients by determination of chemosensitivity in tumor tissue ex vivo – Projectleider
KWF Pink Ribbon - Circulating tumor cell detection by diagnostic leukapheresis to predict late recurrences in breast cancer after five years adjuvant endocrine treatment – Projectleider
Breast Cancer Now - The value of circulating tumor DNA dynamics in patient selection for palbociclib treatment – Projectleider
KWF - Detection of early progression by ciculating tumor DNA in metastatic breast cancer patients treated with endocrine therapy and CDK+/6 inhibitors – Projectleider
Oncode - Selection of advanced breast cancer patients for carboplatin treatment using the functional repair capacity (RECAP) test: the CAREEI II study - Projectleider
Pfizer - Functional selection of advanced breast cancer patients for Talazoparib treatment Using the Repair Capacity (RECAP) test: The FUTURE trial – Projectleider (geen onderwerp binnen deze cyclus [2025]) |
n.v.t. |
n.v.t. |
17-11-2021 |
Geen (1) |
|
Dhr. dr. Rishi Nandoe Tewarie |
neurochirurg Haaglanden MC |
Betaald adviseurschap voor Lilly Pharmaceuticals Functie betreft deelname in brainstorm sessie over hersenmetastasen vanuit long-oncologie met brede focus (diagnostiek, behandeling, resterende onderzoeksvragen), loopt tot 2024. Niet gevraagd om advies te geven om middelen van Lilly zelf. |
n.v.t. |
n.v.t. |
n.v.t. |
n.v.t. |
n.v.t. |
27-05-2022 |
Geen |
Inbreng patiëntenperspectief
Kwalitatieve raming van mogelijke financiële gevolgen in het kader van de Wkkgz
Bij de richtlijnmodule voerden de clusterleden conform de Wet kwaliteit, klachten en geschillen zorg (Wkkgz) een kwalitatieve raming uit om te beoordelen of de aanbevelingen mogelijk leiden tot substantiële financiële gevolgen. Bij het uitvoeren van deze beoordeling is de richtlijnmodule op verschillende domeinen getoetst (zie het stroomschema bij Werkwijze).
|
Module |
Uitkomst kwalitatieve raming |
Toelichting |
|
Herziening: Systemische therapie bij hersenmetastasen mammacarcinoom
|
Geen substantiële financiële gevolgen |
Uit de toetsing volgt dat het geen nieuwe manier van zorgverlening betreft. Er worden daarom geen substantiële financiële investeringen verwacht. |
Werkwijze
Voor meer details over de gebruikte richtlijnmethodologie verwijzen wij u naar de Werkwijze. Relevante informatie voor de ontwikkeling/herziening van deze richtlijnmodule is hieronder weergegeven.