Systemische therapie bij hersenmetastasen mammacarcinoom

Beoordeeld: 27-08-2020

Uitgangsvraag

Wat is het effect van systemische therapie op hersenmetastasen van een mammacarcinoom?

De uitgangsvraag omvat de volgende deelvragen:

Wat is het effect van systemische therapie op hersenmetastasen van een mammacarcinoom bij patiënten die niet eerder voor hun hersenmetastasen behandeld zijn?
Wat is het effect van systemische therapie op hersenmetastasen van een mammacarcinoom die eerder met radiotherapie behandeld zijn?
Wat is het effect van systemische therapie in combinatie met gelijktijdige radiotherapie op hersenmetastasen van een mammacarcinoom?

Aanbeveling

Bespreek alle symptomatische patiënten in een (neuro-) oncologisch MDO en bij voorkeur ook de follow-up (zie de module Organisatie van Zorg).

Overweeg chemotherapie bij patiënten met progressieve hersenmetastasen ten gevolge van Her2Neu-negatief mammacarcinoom als de conditie van de patient dat toelaat en:

lokale behandeling (radiotherapie of resectie) niet (meer) mogelijk is en/of
er sprake is van extracraniële progressie, die chemotherapie vereist op korte termijn.

De keuze van de chemotherapie is afhankelijk van de eerdere behandeling.

Start chemotherapie in combinatie met anti-HER2/neu-therapie bij patiënten met progressieve hersenmetastasen ten gevolge van HER2/neu-positief mammacarcinoom als de conditie van de patiënt dat toelaat en:

lokale behandeling (radiotherapie of resectie) niet (meer) mogelijk is, en/of
er sprake is van extracraniële progressie, die chemotherapie vereist op korte termijn.

Overweeg bij HER2/neu-positief mammacarcinoom behandeling met T-DM1, de combinatie van capecitabine + lapatinib of chemotherapie in combinatie met trastuzumab en pertuzumab, mede in relatie tot de eerdere systemische behandeling.

De combinatie van radiotherapie met chemotherapie (als radiosensitizer) wordt niet aanbevolen bij de behandeling van hersenmetastasen ten gevolge van een mammacarcinoom.

Overwegingen

Hieronder worden niet-gerandomiseerde studies bij hersenmetastasen van een mammacarcinoom besproken waarbij het effect is onderzocht van achtereenvolgens antihormonale therapie, chemotherapie met of zonder doelgerichte therapie (ongeacht HER2/neu-status), doelgerichte therapie met of zonder chemotherapie bij het Her2Neu-positief mammacarcinoom en chemotherapie in combinatie met radiotherapie. Aan de hand van de resultaten van gerandomiseerde en niet-gerandomiseerde studies worden aanbevelingen onderbouwd voor de systemische behandeling van hersenmetastasen van het mammacarcinoom

Antihormonale therapie

Boogerd (2012) publiceerde een retrospectieve analyse van 115 patiënten met hersenmetastasen (46% solitair, 54% multipel; symptomatologie niet vermeld) van een mammacarcinoom die in de periode tussen 1978 en 2006 in het Nederlands Kanker Instituut behandeld waren met systemische therapie en een follow-up hadden van tenminste één jaar. In deze studie werden zeven patiënten primair met antihormonale therapie behandeld. Daarbij werd één patiënt met een partiële respons van de hersenmetastasen gezien.

Verder zijn er behoudens casuïstiek (Pors, 1991; Salvati, 1993; Stewart, 1995; Madhup, 2006) geen gerandomiseerde of niet-gerandomiseerde studies gevonden over het effect van antihormonale therapie op hersenmetastasen van een mammacarcinoom.

Behandeling met antihormonale therapie kan op grond van de literatuur niet worden aangeraden.

Chemotherapie met of zonder doelgerichte therapie bij hersenmetastasen (ongeacht HER2/neu-status)

De enige gerandomiseerde studies bij deze doelgroep (Cortes, 2017) maakte gebruik van een middel (etirinotecan pegol), dat in Nederland niet verkrijgbaar is.

In de hierboven genoemde studie van Boogerd (2012) werden de hersenmetastasen van 20 patiënten primair met chemotherapie (verschillende combinaties van cyclofosfamide, methotrexaat, adriamycine of epirubicine, 5-fluorouracil, capecitabine en taxanen) behandeld. De HER2/neu-status was bij het overgrote deel van de patiënten niet bekend. Hierbij werden twee complete responses en 12 partiele responses gezien. Het betreft echter een sterk geselecteerde populatie van patiënten, aangezien ze een jaar na de diagnose van de hersenmetastasen nog in leven waren.

Met betrekking tot het effect van chemotherapie op hersenmetastasen ten gevolge van een mammacarcinoom zijn een aantal oudere reviews gepubliceerd (Arslan, 2010; Tosoni, 2008; Walbert, 2009). Er zijn geen gerandomiseerde studies gepubliceerd. In tabel 1 staan in de reviews vermelde studies weergegeven, waarbij het effect van chemotherapie (als enige behandeling) is onderzocht bij patiënten met hersenmetastasen ten gevolge van mammacarcinoom, meestal na eerdere lokale behandeling. Studies met minder dan vijf patiënten zijn buiten beschouwing gelaten. Bij aanvullend literatuuronderzoek zijn drie relevante studies, gepubliceerd na 2009, gevonden (Linot, 2014; Anders, 2014; Lu, 2015).

In geen van de studies wordt aangegeven of het symptomatische of asymptomatische hersenmetastasen betroffen. De invloed van chemotherapie op neurologische klachten en kwaliteit van leven is in geen enkele studie onderzocht.

Tabel 1 Chemotherapie met of zonder doelgerichte therapie bij hersenmetasasen van mammacarcinoom (ongeacht Her2Neu-status)

Studie	Opzet	N	Eerdere CT/WBRT (%)	Middelen	Response	Mediane TTP/PFS/OS
Rosner 1986	Retrospectief	100	63/0	C.M,A,F, V,P	10% CR RD CR: 10+ mnd 40% PR RD PR: 7 mnd	OS bij CR: 39,5 mnd OS bij PR: 10,5 mnd
Cocconi 1990	Retrospectief?	22	73/9	CDDP, VP-16	23% CR 32% PR RD 9 mnd	OS 13 mnd
Boogerd 1992	Retrospectief	22	32/32	C, M, A, F	RR 59% RD 7 mnd	OS 6 mnd
Franciosi 1999	Prospectief	56		CDDP, VP-16	CR 13% PR 26%	OS 7 mnd
Ekenel 2007	Retrospectief	7		Cap	43% CR	PFS 8 mnd OS 13 mnd
Kurt 2007	Retrospectief	20	55/100	Cap	CR 10% PR 35%
Linot 2014	Retrospectief	29	62/73	LD, C	RR 42%	PFS 3,6 mnd
Naskhletashvili 2009	Prospectief?	10	100/30	Cap	PR 60%
Oberhoff 2001	Pilot study	24	95/0	T	CR 5% PR 20% RD 8 mnd	OS 6,25 mnd
Rivera 2006	Fase 1	24	100/67	Cap, TMZ	4% CR 14% PR RD 2 mnd	TTP 3 mnd
Abrey 2001	Fase 2	10		TMZ	0%
Christodoulou 2005	Fase 2	15		CDDP, TMZ	40% PR
Trudeau 2006	Fase 2	5		TMZ	0%
Anders 2014	Fase 2	37	68-84	Ir, In	PR 12%	TTP 2,4 mnd OS 7.8 mnd
Lu 2015	Fase 2	35	100/100	B, CDDP, VP-16	CR 6% PR 54%	PFS 7,3 mnd OS 10,5 mnd

CR=Complete response P=Prednison

PR=Partiele response Cap=Capecitabine

RR=Mediane response rate TMZ=Temozolomide

RD=Mediane responseduur CDDP=Cisplatinum

TTP=Mediane time to progression T=Topotecan

PFS=Mediane progressievrije overleving LD=Liposomaal doxorubicine

OS=Mediane overleving B=Bevacizumab

C=Cyclofosfamide Ir=Irinotecan

M=Methotrexaat In=Iniparib

Opvallend zijn de sterk wisselende intracraniële responspercentages, variërend van 0 tot 60%. De mediane tijd tot progressie/progressievrije overleving lag tussen drie en acht maanden, de mediane overleving tussen zes en dertien maanden.

De werkgroep is van mening dat de plaats van chemotherapie vooralsnog beperkt is tot situaties waarin lokale behandeling van hersenmetastasen niet (meer) mogelijk is. Op grond van de literatuur kan geen duidelijke keuze worden gemaakt. Opvallend is het gebrek aan studies met betrekking tot de effectiviteit van taxanen. In de review van Tosoni (2008) werd op basis van drie studies bij respectievelijk 152, 92 en 21 patiënten waarbij een hoge incidentie van hersenmetastasen werd gevonden tijdens behandeling met taxanen, gesuggereerd dat taxanen wellicht minder goed in het centraal zenuwstelsel zouden doordringen. Als er sprake is van extracraniële progressie kan ook voor systemische therapie als primaire behandeling gekozen worden.

Gelet op het ontbreken van vergelijkend onderzoek wordt de keuze van de middelen vooral bepaald door de eerdere systemische behandeling.

Doelgerichte therapie met of zonder chemotherapie bij hersenmetastasen van Her2Neu-positieve mammacarcinoom

Larsen (2013) publiceerde een systematische review over het effect van behandeling met trastuzumab en/of lapatinib op hersenmetastasen van een HER2/neu-positief mammacarcinoom. Ze includeerde 18 zeer heterogene retrospectieve studies bij 16 tot 377 patiënten per studie over het effect van monotherapie met trastuzumab. In veel studies waren patiënten eerder behandeld met trastuzumab. In geen enkele studie werd een responsepercentage van trastuzumab vermeld. Vier studies vermeldden een mediane tijd tot progressie, variërend van 8 tot 14 maanden. De mediane overleving varieerde van 8 tot 25 maanden.

In de studie van Lin (2008) leidde monotherapie met lapatinib bij 39 patiënten (allen voorbehandeld met trastuzumab) tot een responspercentage van 3% (met uitsluitend partiële responses). De mediane tijd tot progressie bedroeg drie maanden en de mediane overleving zeven maanden. In de studie van Lin (2009) bij 242 patiënten was het responspercentage bij monotherapie met lapatinib 6%, de mediane progressievrije overleving 2,4 maanden en de mediane overleving 6,4 maanden.

Drie studies vergeleken retrospectief trastuzumab met lapatinib en/of de combinatie van trastuzumab + lapatinib (Bartsch, 2012; Kaplan, 2012; Yap, 2012). In de studie van Kaplan (2012) werd retrospectief behandeling met trastuzumab vergeleken met behandeling met lapatinib. De mediane overleving bedroeg respectievelijk 12 en 19,1 maanden (p=0,039). In de studie van Bartsch (2012) werden retrospectief patiënten die behandeld werden met trastuzumab al dan niet in combinatie met chemotherapie (n=28) vergeleken met patiënten die behandeld werden met trastuzumab + lapatinib, al dan niet in combinatie met chemotherapie (n=15). De mediane overleving in de eerste groep bedroeg 13 maanden, de mediane overleving van de andere groep was nog niet bereikt. In de studie van Yap (2012) werd retrospectief de overleving vergeleken van patiënten met nieuw gediagnostiseerde hersenmetastasen, die behandeld werden met radiotherapie en chemotherapie, in combinatie met trastuzumab (20%), lapatinib (11%) of de combinatie (10%), of zonder anti-Her2 therapie (59%). De overleving bedroeg respectievelijk 10,5, 21,4, 25,9 en 5,7 maanden (p <0,001). De suggestie van deze studies is dat trastuzumab minder effectief is bij de behandeling van hersenmetastasen dan lapatinib of de combinatie van trastuzumab en lapatinib, maar gezien het retrospectieve karakter van de studies en de grote kans op bias staat dit geenszins vast.

Het best onderzocht is de combinatie van lapatinib en capecitabine (zie tabel 2). Het grootste gedeelte van de patiënten is zowel systemisch als lokaal uitgebreid voorbehandeld. De responsepercentages variëren van 3-66%. Het hoogste percentage (66%) werd gezien in de studie van Bachelot (2012). Dit wordt vermoedelijk verklaard doordat geen van de patiënten in deze studie eerder behandeld was met radiotherapie voor hun hersenmetastasen en de patiënten in een relatief hoog percentage (31%) niet eerder behandeld waren met systemische therapie voor gemetastaseerde ziekte. Petrelli (2017) verrichtte een meta-analyse van de in de tabel genoemde studies bij in totaal 799 patiënten. De gepoolde overall response rate was 21,4% en de gepoolde mediane progressievrije overleving en overleving bedroegen respectievelijk 4,1 maanden en 11,2 maanden.

In de subgroepanalyse van de EMILIA-studie (Krop 2015, zie ook tabel 2) bij patiënten met asymptomatische hersenmetastasen werden geen verschillen gezien tussen capecitabine + lapatinib en T-DM1 met betrekking tot intracraniële progressie (0,7% respectievelijk 2%), maar wel met betrekking tot de overleving (mediaan 12,9 maanden respectievelijk 26,8 maanden; HR voor overlijden 0,38 ten gunste van T-DM1).

Er zijn vier retrospectieve studies gepubliceerd over het effect van T-DM1 op hersenmetastasen van een mammacarcinoom (Bartsch, 2015; Jacot, 2016; Fabi, 2018; Okines, 2017; zie tabel 2) bij respectievelijk 10, 39, 87 en 55 patiënten. De responsepercentages bedroegen respectievelijk 30%, 44%, 25% en 35% en de mediane progressievrije overleving respectievelijk 5,5, 6,1, en 7 maanden (niet vermeld bij Okines, 2017). In een abstract werd een serie van 399 patiënten gepresenteerd met asymptomatische hersenmetastasen, behandeld met T-DM1 (Montemurro, 2016). De mediane progressievrije overleving bedroeg 5,5 maanden; het responsepercentage werd niet vermeld.

Tabel 2 Behandeling met lapatinib + capecitabine en met T-DM1 voor hersenmetastasen van HER2/neu-positief mammacarcinoom

Studie	Opzet	N	Behandeling	1^e lijns syst. therapie	Eerdere radio-therapie voor HM	Intracraniële respons	Mediane TTP/PFS	Mediane OS
Boccardo, 2008	Expanded access programma	138	Lapatinib + capecitabine	0%		2% CR 16% PR
Lin, 2009	Fase 2	50	Lapatinib + capecitabine	0%	100%	20% PR	PFS 3,65 mnd
Sutherland ,2010	Expanded access programma	34	Lapatinib + capecitabine	0%	94%	3% CR 18% PR 48% CBR	TTP 5,5 mnd	10 mnd
Metro, 2011	Retrospectief	30	Lapatinib + capecitabine	0%	87%	32% PR	PFS 5,1 mnd	11 mnd
Cetin, 2012	Retrospectief	85	Lapatinib + capecitabine	0%	100%	2% CR 25% PR	PFS 7 mnd	13 mnd
Bachelot, 2012 (LANDSCAPE)	Fase 2	45	Lapatinib + capecitabine	31%	0%	66% PR	TTP 5,5 mnd	17 mnd
Ro, 2012	Expanded acces programma	58	Lapatinib + capecitabine		90%	CR 5% PR 13%	PFS 4,7 mnd	12,2 mnd
Kaplan, 2014	Retrospectief	46	Lapatinib + capecitabine	0%	100%	37% PR		19 mnd
Shawky, 2014	Fase 2	21	Lapatinib + capecitabine	0%	24%	33% PR	PFS 5,5 mnd	11 mnd
Krop, 2015	Subgroep-analyse fase 3 studie	50	Lapatinib + capecitabine	0%	70%	16% PD	PFS 5,7 mnd	12,9 mnd
Krop, 2015	Subgroep-analyse fase 3 studie	45	T-DM1	0%	69%	22% PD	PFS 5,9 mnd	26.8 mnd
Bartsch, 2015	Retrospectief	10	T-DM1	80%	100%	30% PR 50% CBR	PFS 5 mnd
Montemurro, 2016	Phase 3b global safety study	399	T-DM1				PFS 5,5 mnd
Jacot, 2016	Retrospectief	39	T-DM1		92%	44% PR 59% CBR	PFS 6,1 mnd
Okines, 2017	Retrospectief	55	T-DM1		100%	8% CR 27% PR		17,8 mnd
Fabi, 2018	Retrospectief	87	T-DM1	0%	94%	4% CR 21% PR	PFS 7 mnd	14 mnd

N=aantal patiënten

HM=hersenmetastasen

RR=Response rate

TTP=Time to progression

PFS=Progressievrije overleving

OS=Overall survival

CR=Complete remissie

PR=Partiele remissie

CBR=Clinical benefit ratio (CR+PR+SD na 6 mnd)

PD=Progressive disease

Er zijn geen data over het effect van trastuzumab + pertuzumab op hersenmetastasen anders dan casuïstiek (Rusillo, 2018).

Gelet op de resultaten van de studie van Cortes (2015) komt behandeling van hersenmetastasen met afatinib niet in aanmerking.

Het effect van behandeling met neratinib werd onderzocht bij 40 patiënten met hersenmetastasen van een HER2/neu-positief mammacarcinoom (Freedman, 2016). Er werden 3 partiële responses gezien en de mediane tijd tot progressie bedroeg 1,9 maanden.

Van Swearingen (2018) onderzocht het effect van de combinatie van trastuzumab, vinorelbine en everolimus bij 32 patiënten met hersenmetastasen van een Her2Neu-positief mammacarcinoom. In 4% van de gevallen werd een partiële response gezien. The mediane tijd tot progressie was 3,9 maanden en de mediane overleving 12,2 maanden.

Gelet op bovenstaande literatuur is er weinig onderbouwing voor behandeling met trastuzumab, lapatinib, trastuzumab + lapatinib of trastuzumab + pertuzumab. Ten aanzien van de laatste combinatie is echter nog vrijwel geen onderzoek verricht. Een effect van chemotherapie + trastuzumab en pertuzumab kan niet worden uitgesloten. Behandeling met afatinib of neratinib lijkt niet effectief. Vergelijkend en niet-vergelijkend onderzoek suggereren een plaats voor T-DM1 en capecitabine + lapatinib bij de behandeling van hersenmetastasen van een Her2Neu-positief mammacarcinoom.

De richtlijn van de ASCO met betrekking tot hersenmetastasen van een Her2Neu-positief mammacarcinoom (Ramakrishna, 2014 en 2018) geeft aan dat systemische therapie kan worden overwogen bij progressieve hersenmetastasen na eerdere radiotherapie. (Verandering van) systemische therapie wordt afgeraden als er geen sprake is van extracraniële progressie. Ten aanzien van de keuze van de systemische therapie wordt aangegeven dat deze gemaakt dient te worden aan de hand van het algoritme voor de behandeling van Her2Neu-positieve ziekte.

Gelet op bovenstaande bevindingen is de werkgroep van mening dat behandeling met T-DM1 de systemische behandeling van keuze is bij hersenmetastasen van een Her2Neu-positief mammacarcinoom, met capecitabine + lapatinib als alternatief, mits patiënten niet eerder met deze middelen zijn behandeld en mits hun algehele conditie dat toelaat. Bij niet eerder systemisch behandelde patiënten kan chemotherapie in combinatie met trastuzumab en pertuzumab worden overwogen, alhoewel hier geen onderbouwing voor is. De behandeling zal in de meeste gevallen worden gegeven na eerdere radiotherapie (stereotactisch en/of totale schedelbestraling). Als er sprake is van extracraniële progressie kan ook voor systemische therapie als primaire behandeling gekozen worden.

Chemotherapie in combinatie met radiotherapie bij de behandeling van hersenmetastasen van een mammacarcinoom

Op grond van de studie van Cao (2015) en de systematische review van Tian (2017) is er geen indicatie voor de toevoeging van temozolomide aan totale schedelbestraling voor hersenmetastasen van een mammacarcinoom.

Onderbouwing

Achtergrond

In de dagelijkse klinische praktijk worden hersenmetastasen bij patiënten met een mammacarcinoom bijna altijd primair lokaal behandeld, meestal met radiotherapie (stereotactisch of totale schedelbestraling) en soms met resectie. Het is ook een optie om (al dan niet na eerdere lokale behandeling) systemische therapie (antihormonale therapie, chemotherapie, anti-HER2/neu-therapie en/of andere doelgerichte therapie) te geven in de hoop dat hiermee (ook) de hersenmetastasen voor langere tijd onder controle kunnen worden gehouden. Daarnaast is het de vraag of toevoeging van systemische therapie (als radiosensitizer) aan radiotherapie voor hersenmetastasen het effect daarvan zou kunnen versterken.

Conclusies

Deelvraag 1

GRADE

Over het effect van systemische therapie op niet eerder behandelde hersenmetastasen van een mammacarcinoom kan geen uitspraak worden gedaan op grond van gerandomiseerd onderzoek.

Deelvraag 2

GRADE

Een studie waarbij lapatinib + capecitabine werd vergeleken met lapatinib + topotecan bij patiënten met progressieve hersenmetastasen van een HER2/neu-positief mammacarcinoom werd vroegtijdig (na inclusie van 23 patiënten) gesloten vanwege toxiciteit en gebrek aan effectiviteit van de combinatie van lapatinib en topotecan.

Bronnen: (Lin, 2011)

Zeer laag

GRADE

Er zijn enige aanwijzingen dat behandeling met T-DM1 leidt tot een langere overleving (zonder verschil in progressievrije overleving) dan behandeling met lapatinib in combinatie met capecitabine bij eerder behandelde patiënten met asymptomatische hersenmetastasen van een HER2/neu-positief mammacarcinoom.

Bronnen: (Krop, 2015)

Zeer laag

GRADE

Het is onduidelijk of er verschillen zijn in progressie van hersenmetastasen, graad 3 tot 4 bijwerkingen of het stopzetten van studiemedicatie als gevolg van bijwerkingen bij behandeling met T-DM1 in vergelijking met behandeling met lapatinib in combinatie met capecitabine bij eerder behandelde patiënten met asymptomatische hersenmetastasen van een HER2-positief mammacarcinoom.

Bronnen: (Krop, 2015)

Zeer laag

GRADE

Er zijn enige aanwijzingen dat er geen verschillen zijn in ‘patiënt benefit’, overleving en progressievrije overleving tussen behandeling met afatinib, behandeling met afatinib + vinorelbine en behandeling naar keuze van de behandelaar bij eerder behandelde patiënten met hersenmetastasen van een HER2/neu positief mammacarcinoom.

Bronnen: (Cortes, 2015)

Zeer laag

GRADE

Het is onduidelijk of er verschillen zijn in objectieve respons, graad 3 tot 5 bijwerkingen of het stopzetten van studiemedicatie als gevolg van bijwerkingen bij behandeling met afatinib in vergelijking met behandeling met afatinib + vinorelbine of behandeling naar keuze van de behandelaar bij eerder behandelde patiënten met hersenmetastasen van een HER2/neu positief mammacarcinoom.

Bronnen: (Cortes, 2015)

Zeer laag

GRADE

Er zijn enige aanwijzingen dat de behandeling met etirinotecan pegol (NKTR-102) leidt tot een langere overleving (zonder verschil in progressievrije overleving) dan behandeling met monotherapie (eribulin, vinorelbine, gemcitabine, nab-paclitaxel, paclitaxel, ixabepilone of docetaxel) bij eerder behandelde patiënten met symptomatische hersenmetastasen van een mammacarcinoom.

Bronnen: (Cortes, 2017)

Zeer laag

GRADE

Er zijn enige aanwijzingen dat er geen verschil is in intracraniële progressie van hersenmetastasen van een mammacarcinoom tussen behandeling met etirinotecan pegol (NKTR-102) en behandeling met monotherapie (eribulin, vinorelbine, gemcitabine, nab-paclitaxel, paclitaxel, ixabepilone of docetaxel) bij eerder behandelde patiënten met symptomatische hersenmetastasen van een mammacarcinoom.

Bronnen: (Cortes, 2017)

Zeer laag

GRADE

Het is onduidelijk of er verschillen zijn in graad 3 tot 5 bijwerkingen of het stopzetten van studiemedicatie als gevolg van bijwerkingen bij behandeling met etirinotecan pegol (NKTR-102) in vergelijking met behandeling met monotherapie bij patiënten met eerder behandelde symptomatische hersenmetastasen van een mammacarcinoom.

Bronnen: (Cortes, 2017)

Deelvraag 3

Laag

GRADE

Er is mogelijk geen verschil in overleving, progressievrije overleving, response en neurologische symptomen na 6 weken tussen totale schedelbestraling in combinatie met temozolomide en alleen totale schedelbestraling bij patiënten met hersenmetastasen van een mammacarcinoom.

Bronnen: (Cao, 2015)

Samenvatting literatuur

1.1 Systemische therapie bij onbehandelde hersenmetastasen van een mammacarcinoom

Er zijn geen studies geïncludeerd die een patiëntengroep met uitsluitend onbehandelde hersenmetastasen van een mammacarcinoom beschreven en voldeden aan de selectiecriteria.

1.2 Systemische therapie bij eerder behandelde hersenmetastasen van een mammacarcinoom

In de literatuursamenvatting zijn vier studies beschreven die verschillende vormen van systemische therapie met elkaar vergeleken (Krop, 2015; Cortes, 2017; Cortes, 2015; Lin, 2011) bij patiënten eerder behandeld voor hun hersenmetastasen middels radiotherapie en/of systemische therapie.

De studie van Lin (2011), een gerandomiseerde fase 2 studie, vergeleek het effect van lapatinib in combinatie met capecitabine (L+C) met dat van lapatinib + topotecan (L+T) bij 22 patiënten met hersenmetastasen van een HER2/neu-positief mammacarcinoom. Alle patiënten waren eerder behandeld met WBRT en één persoon in de L+C groep had tevens een behandeling met SRS ondergaan. Er werd niet vermeld in hoeverre de hersenmetastasen symptomatisch waren. Alle patiënten waren eerder behandeld met trastuzumab in combinatie met chemotherapie. De studie was niet opgezet om verschil tussen beide armen aan te tonen.

Resultaten

De studie is voortijdig gestopt na inclusie van 22 van de geplande 110 patiënten vanwege toxiciteit en gebrek aan effectiviteit in de L+T groep.

In de L+C groep trad een partiële intracraniële respons op in 5/13 gevallen (38%, 95%BI 13.9 tot 68.4%)). In de L+T groep werden geen intracraniële responses gezien. Bijwerkingen (graad 3 of 4) werden in zes gevallen in de L+C groep gerapporteerd en tien gevallen in de L+T groep. Twee patiënten in de L+T groep staakten de behandeling in verband met bijwerkingen.

De studie van Krop (2015), een gerandomiseerde open-label fase 3 trial, is een retrospectieve, exploratieve analyse van een subgroep patiënten (n=95) met stabiele asymptomatische hersenmetastasen na eerdere behandeling op baseline van de EMILIA studie. In de EMILA studie werd behandeling met trastuzumab-emtansine (T-DM1) vergeleken met behandeling met lapatinib in combinatie met capecitabine (XL) bij patiënten met een HER2/neu-positief mammacarcinoom, na voorgaande systemische therapie met trastuzumab en een taxaan. De patiënten met hersenmetastasen hadden minder vaak een ECOG performance status 0 en vaker > 3 metastatic sites en vaker viscerale metastasen. De patiënten in de T-DM1 groep waren vaker Aziatisch, waren vaker hormoonreceptor-positief en waren minder vaak eerder behandeld met totale schedelbestraling dan de XL-groep. In 30,5% van de patiënten waren de hersenmetastasen niet eerder lokaal behandeld.

Resultaten

Progressie van de hersenmetastasen werd gerapporteerd bij tien patiënten (22,2%) in de T-DM1 groep (n=45) en acht patiënten (16%) in de XL-groep (n=50, significantie van het verschil niet vermeld).

De overleving was beter in de T-DM1 groep in vergelijking met de XL-groep (26,8 versus 12,9 maanden, HR voor overlijden 0,38, 95%BI 0,18 tot 0,80, p= 0,008). Er was geen verschil in progressievrije overleving tussen de T-DM1 groep en de XL-groep (5,9 versus 5,7 maanden, HR voor progressie en/of sterfte 1,00, 95%BI 0,54 tot 1,84, p= 1,00). Graad 3 of 4 bijwerkingen kwamen bij 21 patiënten (48,8%) voor in de T-DM1 groep en bij 31 patiënten (63,3%) in de XL-groep (significantie van het verschil niet vermeld). In de XL-groep stopte 6 patiënten (12,2%) met de behandeling als gevolg van bijwerkingen en in de T-DM-1 groep 1 (2,3%) (significantie van het verschil niet vermeld).

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor een RCT start volgens de GRADE-methodiek op ‘hoog’.

Voor de uitkomstmaat overleving is de bewijskracht met één niveau verlaagd gezien de risk of bias en met twee niveaus verlaagd voor imprecisie (het zeer geringe aantal patiënten) naar ‘zeer laag’.

Voor de uitkomstmaten progressie-vrije overleving, respons en toxiciteit is de bewijskracht met twee niveaus verlaagd gezien de risk of bias (niet geblindeerd) en met twee niveaus verlaagd voor imprecisie (zeer geringe aantal patiënten) naar ‘zeer laag’.

De studie van Cortes (2015) is een gerandomiseerde open-label fase 2 trial die patiënten (n=121) includeerde met HER2/neu-positief mammacarcinoom en progressieve hersenmetastasen na behandeling met trastuzumab en/of lapatinib in combinatie met chemotherapie. Er werd niet vermeld in hoeverre de hersenmetastasen symptomatisch waren. 17 patiënten hadden geen radiotherapie gehad voor hun hersenmetastasen. De studie vergeleek drie behandelingen: afatinib als monotherapie (A, n= 40), afatinib in combinatie met vinorelbine (B, n= 38) en behandeling naar keuze van de behandelaar (C, niet gespecificeerd, n=43). Het primaire eindpunt van de studie was ‘patient benefit’ na 12 weken, waarbij aan vier criteria voldaan moest zijn: 1) geen progressie van de hersenmetastasen; 2) geen tumor-gerelateerde toename van neurologische verschijnselen; 3) geen toename van de dosis van corticosteroïden en 4) geen progressie van extracraniële ziekte.

Resultaten

Er waren geen verschillen in overleving of progressie-vrije overleving tussen de verschillende behandelarmen. De mediane PFS varieerde in de verschillende groepen van 12 tot 18 weken en de mediane overleving van 37 tot 57 weken.

‘Patiënt benefit’ werd gezien bij 12 patiënten in groep A, 13 patiënten in groep B en 18 patiënten in groep C (mean difference A versus C -11,9, p=0,37; mean difference B versus C -7,6, p=0,63.

In groep A werd geen objectieve respons van de hersenmetastasen gerapporteerd versus 3 (8%) in groep B en 6 (14%) in groep C (significantie van het verschil niet gerapporteerd).

Bijwerkingen (graad 3 of 4) werden gerapporteerd bij 21 van de 40 patiënten (53%) in groep A, bij 30 van de 37 patiënten (81%) in groep B en 9 van de 42 patiënten (21%) in groep C. Stopzetten van studiemedicatie als gevolg van bijwerkingen werd gerapporteerd bij 2 patiënten in groep A, vier patiënten in groep B en zes patiënten in groep C.

Bewijskracht van de literatuur

Voor de uitkomstmaat overleving is de bewijskracht met één niveau verlaagd gezien de risk of bias en met twee niveaus verlaagd voor imprecisie (zeer geringe aantal patiënten) naar ‘zeer laag’.

Voor de uitkomstmaten respons, progressie-vrije overleving, toxiciteit en patiënt benefit is de bewijskracht met twee niveaus verlaagd gezien de beperkingen in de onderzoeksopzet (risk of bias, geen blindering) en met twee niveaus verlaagd voor imprecisie (zeer geringe aantal patiënten) naar ‘zeer laag’

Bewijskracht van de literatuur

Voor alle uitkomstmaten is de bewijskracht met twee niveaus verlaagd gezien de sterke beperkingen in de onderzoeksopzet (risk of bias) en met twee niveaus verlaagd voor imprecisie (het zeer geringe aantal patiënten) naar ‘zeer laag’

De studie van Cortes (2017), een open-label gerandomiseerde trial, rapporteerde een geplande subgroup-analyse van patiënten (n=67) met klinisch en radiologisch stabiele hersenmetastasen van de BEACON-studie. Alle patiënten waren eerder behandeld met systemische therapie met een anthracycline, een taxaan en capecitabine. 91% van de patiënten was eerder behandeld met radiotherapie voor de hersenmetastasen en 16% met resectie, al dan niet in combinatie met radiotherapie. Op baseline waren bij beeldvorming hersenmetastasen nog aantoonbaar bij 37 patiënten. De studie vergeleek behandeling met etirinotecan pegol (EP) (NKTR-102) met monotherapie naar keuze van de behandelaar (eribuline, vinorelbine, gemcitabine, nab-paclitaxel, paclitaxel, ixabepilone of docetaxel).

Resultaten

In de totale BEACON-studie (852 patienten met gemetastaseerd mammacarcinoom) werd geen verschil in overleving gevonden tussen beide groepen. In de subgroep met stabiele hersenmetastasen was de mediane overleving in de groep behandeld met EP 10,0 maanden versus 4,8 maanden in de groep behandeld met monotherapie (HR voor overlijden 0.51, 95%BI 0,30 tot 0,86, p<0,01). De overleving na 12 maanden bedroeg 44% respectievelijk 19%.

Er was geen significant verschil in progressievrije overleving tussen beide groepen: mediaan 3,1 respectievelijk 2,7 maanden. De progressievrije overleving na zes maanden bedroeg 28,6% versus 19,5%.

In de subgroep van patiënten waarbij op baseline nog hersenmetastasen aantoonbaar waren bij beeldvorming was de mediane overleving 13,2 maanden in de groep behandeld met EP (n=19) versus 5,8 maanden in de groep behandeld met monotherapie (n= 18) (HR 0,45, 95%BI 0,22 tot 0,92, p=0,02). De overleving na 12 maanden bedroeg 57,9% versus 22,2% (p=0,02). De progressievrije overleving werd niet vermeld. Progressie van de hersenmetastasen trad op bij 37,5% in beide groepen.

Ernstige bijwerkingen (graad 3, 4 of 5) werden gerapporteerd bij 17 (50%) patiënten in de EP groep en 19 patiënten (70.4%) in de monotherapie groep. De behandeling werd gestaakt als gevolg van een ernstige bijwerking bij 7 patiënten In de groep behandeld met EP en bij 1 patiënt in de monotherapie groep.

Bewijskracht van de literatuur

Voor de uitkomstmaten intracraniële progressie, progressievrije overleving en toxiciteit is de bewijskracht met twee niveaus verlaagd gezien de beperkingen in de onderzoeksopzet (risk of bias, geen blindering) en met twee niveaus verlaagd voor imprecisie (zeer geringe aantal patiënten) naar ‘zeer laag’

1.3 Radiotherapie met of zonder concurrente therapie

In de studie van Cao (2015), een open-label gerandomiseerde fase 2 trial bij patiënten (n=100) met nieuw gediagnostiseerde hersenmetastasen van een mammacarcinoom die niet in aanmerking kwamen voor resectie of stereotactische radiotherapie, werd een groep patiënten, behandeld met totale schedelbestraling (WBRT), vergeleken met patiënten behandeld met WBRT in combinatie met temozolomide tijdens de radiotherapie. Er werd niet vermeld in hoeverre de hersenmetastasen symptomatisch waren.

Resultaten

Partiële respons werd gerapporteerd bij 15 (30%) patiënten in de groep WBRT + temozolomide (n=50) en bij 18 (36%) patiënten in de groep WRBT (n=50; RR 0,83, 95%BI 0,48 tot 1,46, p=niet significant).

De overleving verschilde niet tussen de groepen, in de groep WBRT + temozolomide was dit 9,4 maanden en in de groep WBRT 11,1 maanden (HR 0,91, 95%BI 0,62 tot 1,35). De progressie-vrije overleving verschilde ook niet tussen de behandelgroepen, 6,8 maanden in de WBRT + temozolomide groep en 7,4 maanden in de WBRT groep (HR 1,07, 95%BI 0,75 tot 1,53, p=niet significant).

Neurologische symptomen (vooral hoofdpijn) na zes weken waren aanwezig bij 24% van de patiënten behandeld met WBRT + temozolomide versus 44% in de groep behandeld met WBRT (p=niet significant).

Toxiciteit was 23/50 in de groep WRBT + temozolomide en 17/50 in de groep WRBT (RR 1,35, 95%BI 0,83 tot 2,21, p=niet significant).

Bewijskracht

Voor alle uitkomstmaten is de bewijskracht met 1 niveau verlaagd gezien de risk of bias en met 1 niveau verlaagd voor imprecisie (het geringe aantal patiënten) naar ‘laag’.

Zoeken en selecteren

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvragen:

1. Wat is het effect van systemische therapie in vergelijking met andere therapievormen of geen behandeling op hersenmetastasen van een mammacarcinoom bij patiënten, die niet eerder voor hun hersenmetastasen behandeld zijn?

P: patiënten met onbehandelde hersenmetastasen van een mammacarcinoom;

I: systemische therapie;

C: andere systemische therapie, radiotherapie, expectatief beleid;

O: prognose/overleving, progressievrije overleving, toxiciteit, intracraniële respons, intracraniële progressievrije overleving, neurologische klachten, kwaliteit van leven.

2. Wat is het effect van systemische therapie in vergelijking met andere therapievormen of geen behandeling op hersenmetastasen van een mammacarcinoom bij patiënten, die eerder behandeld zijn met radiotherapie?

P: patiënten met hersenmetastasen van een mammacarcinoom die eerder zijn behandeld met radiotherapie;

I: systemische therapie;

C: andere systemische therapie, radiotherapie, expectatief beleid;

O: prognose/overleving, progressievrije overleving, toxiciteit, intracraniële respons, intracraniële progressievrije overleving, neurologische klachten, kwaliteit van leven.

3. Wat is het effect van systemische therapie met gelijktijdige radiotherapie op hersenmetastasen van een mammacarcinoom in vergelijking met andere therapievormen?

P: patiënten met hersenmetastasen van een mammacarcinoom;

I: systemische therapie met gelijktijdige radiotherapie;

C: uitsluitend systemische therapie/ uitsluitend radiotherapie/ andere systemische therapie met gelijktijdige radiotherapie;

O: prognose/overleving, progressievrije overleving, toxiciteit, intracraniële respons, intracraniële progressievrije overleving, neurologische klachten, kwaliteit van leven.

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep achtte kwaliteit van leven, neurologische klachten, totale overleving en toxiciteit voor de besluitvorming cruciale uitkomstmaten; en progressievrije overleving, intracraniële respons, intracraniële progressie, intracraniële progressievrije overleving voor de besluitvorming belangrijke uitkomstmaten.

De werkgroep definieerde niet a priori de genoemde uitkomstmaten, maar hanteerde de in de studies gebruikte definities. Enkel de uitkomstmaat toxiciteit werd specifiek gedefinieerd; toxiciteit werd in de studies tenminste gegradeerd als graad 3 of was gedefinieerd als reden voor het stopzetten van de studiemedicatie.

Per uitkomstmaat

De werkgroep definieerde een verschil in overleving en/of progressievrije overleving van > 12 weken of HR < 0,7 als een klinisch relevant verschil.

Zoeken en selecteren (Methode)

In de databases Medline (via OVID) en Embase (via Embase.com) is op 30 augustus 2018 met relevante zoektermen gezocht naar vergelijkende studies naar systemische therapie bij patiënten met hersenmetastasen van een mammacarcinoom. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 513 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria:

Gepubliceerd tussen 1 januari 2000 en 30 augustus 2018.
Voldoet aan de PICO.
Gerandomiseerde studie-opzet (RCT).
Beschrijven van minimaal één van de bovengenoemde uitkomstmaten.

Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 14 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens negen studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording), en vijf studies definitief geselecteerd.

De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidentie tabellen. De beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) is opgenomen in de risico van bias tabellen.

Referenties

Abrey LE, Olson JD, Raizer JJ, Mack M, Rodavitch A, Boutros DY, Malkin MG.A phase II trial of temozolomide for patients with recurrent or progressive brain metastases. J Neurooncol. 2001 Jul;53(3):259-65.
Anders C, Deal AM, Abramson V, et al. TBCRC 018: phase II study of iniparib in combination with irinotecan to treat progressive triple negative breast cancer brain metastases. Breast Cancer Res Treat. 2014;146(3):557-66.
Arslan C, Dizdar O, Altundag K. Systemic treatment in breast-cancer patients with brain metastasis. Expert Opinion on Pharmacotherapy. 2010; 11(7):1089-100.
Bachelot T, Romieu G, Campone M, Diéras V, Cropet C, Dalenc F, et al..Lapatinib plus capecitabine in patients with previously untreated brain metastases from HER2-positive metastatic breast cancer (LANDSCAPE): A single-group phase 2 study. The Lancet Oncology. 2013; 14(1):64-71.
Bartsch R, Berghoff A, Pluschnig U, Bago-Horvath Z, Dubsky P, Rottenfusser A, et al. Impact of anti-HER2 therapy on overall survival in HER2-overexpressing breast cancer patients with brain metastases. British Journal of Cancer. 2012; 106(1):25-31.
Bartsch R, Berghoff AS, Vogl U, Rudas M, Bergen E, Dubsky P, et al. Activity of T-DM1 in Her2-positive breast cancer brain metastases. Clinical & Experimental Metastasis. 2015; 32(7):729-37.
Boccardo F, Kaufman B, Baselga J, Dieras V, Link J, Casey MA. Evaluation of lapatinib (Lap) plus capecitabine (Cap) in patients with brain metastases (BM) from HER2+ breast cancer (BC) enrolled in the Lapatinib Expanded Access Program (LEAP) and French Authorisation Temporaire d'Utilisation (ATU). Proc Am Soc Clin Oncol 2008; 26 (Suppl): Abstract 1094
Boogerd W, Dalesio O, Bais EM, van der Sande JJ.Response of brain metastases from breast cancer to systemic chemotherapy. Cancer. 1992 Feb 15;69(4):972-80.
Boogerd W, Groenveld F, Linn S, Baars JW, Brandsma D, van Tinteren H. Chemotherapy as primary treatment for brain metastases from breast cancer: analysis of 115 one-year survivors. Journal of Cancer Research & Clinical Oncology. 2012; 138(8):1395-403.
Cao KI, Lebas N, Gerber S, Levy C, Le Scodan R, Bourgier C, Pierga JY, Gobillion A, Savignoni A, Kirova YM. Phase II randomized study of whole-brain radiation therapy with or without concurrent temozolomide for brain metastases from breast cancer. Ann Oncol. 2015 Jan;26(1):89-94. doi: 10.1093/annonc/mdu488. Epub 2014 Oct 29.PMID: 25355723.
Cetin B, Benekli M, Dane F, Boruban C, Gumus M, Oksuzoglu B, et al. Lapatinib plus capecitabine for HER2-positive advanced-stage breast cancer in elderly women: Review of the Anatolian Society of Medical Oncology (ASMO) experience. Breast Care. 2013; 8(1):67-70.
Cocconi, G., Lottici, R., Bisagni, G., Bacchi, M., Tonato, M., Passalacqua, R., ... & Bassi, P. (1990). Combination therapy with platinum and etoposide of brain metastases from breast carcinoma. Cancer investigation, 8(3-4), 327-334.
Cortés J, Dieras V, Ro J, Barriere J, Bachelot T, Hurvitz S, Le Rhun E, Espié M, Kim SB, Schneeweiss A, Sohn JH, Nabholtz JM, Kellokumpu-Lehtinen PL, Taguchi J, Piacentini F, Ciruelos E, Bono P, Ould-Kaci M, Roux F, Joensuu H. Afatinib alone or afatinib plus vinorelbine versus investigator's choice of treatment for HER2-positive breast cancer with progressive brain metastases after trastuzumab, lapatinib, or both (LUX-Breast 3): a randomised, open-label, multicentre, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2015 Dec;16(16):1700-10. doi: 10.1016/S1470-2045(15)00373-3. Epub 2015 Nov 17. PMID: 26596672
Cortés J, Rugo HS, Awada A, Twelves C, Perez EA, Im SA, Gómez-Pardo P, Schwartzberg LS, Diéras V, Yardley DA, Potter DA, Mailliez A, Moreno-Aspitia A, Ahn JS, Zhao C, Hoch U, Tagliaferri M, Hannah AL, O'Shaughnessy J. Prolonged survival in patients with breast cancer and a history of brain metastases: results of a preplanned subgroup analysis from the randomized phase III BEACON trial. Breast Cancer Res Treat. 2017 Sep;165(2):329-341. doi: 10.1007/s10549-017-4304-7. Epub 2017 Jun 13. Erratum in: Breast Cancer Res Treat. 2017 Nov;166(1):327-328. PMID: 28612225.
Ekenel M, Hormigo AM, Peak S, Deangelis LM, Abrey LE. Capecitabine therapy of central nervous system metastases from breast cancer. J Neurooncol. 2007 Nov;85(2):223-7. Epub 2007 Jul 5.
Fabi A, Moscetti L, Ciccarese M, Caramanti M, Salesi N, Verde NL, et al. Eribulin in heavily pretreated metastatic breast cancer patients and clinical/biological feature correlations: Impact on the practice Future Oncology. 2015; 11(3):431-8.
Fabi A, Alesini D, Valle E, et al. T-DM1 and brain metastases: Clinical outcome in HER2-positive metastatic breast cancer. Breast. 2018 Oct;41:137-143. doi: 10.1016/j.breast.2018.07.004. Epub 2018 Jul 12.
Freedman RA, Gelman RS, Wefel JS, Melisko ME, Hess KR, Connolly RM, et al. Translational breast cancer research consortium (TBCRC) 022: A phase II trial of neratinib for patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer and brain metastases. Journal of Clinical Oncology. 2014; 34(9):945-52.
Jacot W, Pons E, Frenel JS, Guiu S, Levy C, Heudel PE, et al. Efficacy and safety of trastuzumab emtansine (T-DM1) in patients with HER2-positive breast cancer with brain metastases Breast Cancer Research and Treatment. 2016; 157(2):307-18.
Kaplan MA, Isikdogan A, Koca D, et al. Lapatinib or trastuzumab? Which anti-Her2 treatment is more effective in the treatment of patients with Her2-overexpressing breast cancer patients with brain metastases. J Clin Oncol 2012 (Suppl 30)
Kaplan MA, Isikdogan A, Koca D, Kucukoner M, Gumusay O, Yildiz R, et al. Clinical outcomes in patients who received lapatinib plus capecitabine combination therapy for HER2-positive breast cancer with brain metastasis and a comparison of survival with those who received trastuzumab-based therapy: a study by the Anatolian Society of Medical Oncology. Breast Cancer.2014; 21(6):677-83.
Kaplan MA, Ertugrul H, Firat U, Kucukoner M, Inal A, Urakci Z, et al. Brain metastases in HER2-positive metastatic breast cancer patients who received chemotherapy with or without trastuzumab. Breast Cancer. 2015; 22(5):503-9.
Kurt M, Aksoy S, Hayran M, Guler N. A retrospective review of breast cancer patients with central nervous nystem metastasis treated with capecitabine. J Clin Oncol. 2007;25(suppl 18): Abstract 1098.
Larsen PB, Kümler I, Nielsen DL. A systematic review of trastuzumab and lapatinib in the treatment of women with brain metastases from HER2-positive breast cancer. Cancer Treatment Reviews. 2013; 39(7):720-7.
Lin NU, Carey LA, Liu MC, Younger J, Come SE, Ewend M, et al. Phase II trial of lapatinib for brain metastases in patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer. Journal of Clinical Oncology. 2008; 26(12):1993-9.
Lin NU, Dieras V, Paul D, et al. Multicenter phase II study of lapatinib in patinets with brain metastases from Her2-positive breast cancer. Clin Cancer Res 2009; 15(4) 1452-9.
Lin NU, Eierman W, Greil R, Campone M, Kaufman B, Steplewski K, Lane SR, Zembryki D, Rubin SD, Winer EP. Randomized phase II study of lapatinib plus capecitabine or lapatinib plus topotecan for patients with HER2-positive breast cancer brain metastases. J Neurooncol. 2011 Dec;105(3):613-20. doi: 10.1007/s11060-011-0629-y. Epub 2011 Jun 26. PMID: 21706359
Linot B, Campone M, Augereau P, et al. Use of liposomal doxorubicin-cyclophosphamide combination in breast cancer patients with brain metastases: a monocentric retrospective study. J Neurooncol. 2014;117(2):253-9.
Lu YS, Chen TW, Lin CH, et al. Bevacizumab preconditioning followed by etoposide and cisplatin is highly effective in treating brain metastases of breast cancer progressing from whole-brain radiotherapy. Clin Cancer Res. 2015; 21(8): 1851-8.
Madhup R, Kirti S, Bhatt ML, Srivastava PK, Srivastava M, Kumar S. Letrozole for brain and scalp metastases from breast cancer--a case report. Breast. 2006 Jun;15(3):440-2.
Metro G, Foglietta J, Russillo M, Stocchi L, Vidiri A, Giannarelli D, et al. Clinical outcome of patients with brain metastases from HER2-positive breast cancer treated with lapatinib and capecitabine. Annals of Oncology. 2011; 22(3):625-30.
Montemurro F, Ellis P, Delaloge S, et al. Safety and efficacy of trastuzumab emtansine (T-DM1) in 399 patients with central nervous system metastases: exploratory subgroup analysis from the KAMILLA study. In: Proceedings of the 2016 San Antonio Breast Cancer Symposium; 2016 Dec 6-10; San Antonio, TX. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2017;77(4 Suppl):Abstract nr P1-12-10.
Naskhletashvili DR, Gorbounova VA, Bychkov MB, Chmutin GE, Karakhan VB, Krat VB. Capecitabine monotherapy for patients with brain metastases from advanced breast cancer. 2009 ASCO Annual meeting, abstract no 1102.
Oberhoff C, Kieback DG, Würstlein R, Deertz H, Sehouli J, Van Soest C, et al. Topotecan chemotherapy in patients with breast cancer and brain metastases: Results of a pilot study. Onkologie. 2001; 24(3):256-60.
Okines A, Irfan T, Khabra K, Smith I, O'Brien M, Parton M, et al. Development and responses of brain metastases during treatment with trastuzumab emtansine (T-DM1) for HER2 positive advanced breast cancer: A single institution experience. Breast Journal. 2018; 24(3):253-9.
Petrelli F, Ghidini M, Lonati V, Tomasello G, Borgonovo K, Ghilardi M, et al The efficacy of lapatinib and capecitabine in HER-2 positive breast cancer with brain metastases: A systematic review and pooled analysis. European Journal of Cancer. 2017; 84:141-8.
Pors H, von Eyben FE, Sørensen OS, Larsen M. Longterm remission of multiple brain metastases with tamoxifen. J Neurooncol. 1991 Apr;10(2):173-7.
Ramakrishna N, Temin S, Chandarlapaty S, et al. Recommendations on Disease Management for Patients With Advanced Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive Breast Cancer and Brain Metastases: ASCO Clinical Practice Guideline. J Clin Oncol. 2014 Jul 1;32(19):2100-8. doi: 10.1200/JCO.2013.54.0955. Epub 2014 May 5.
Ramakrishna N, Temin S, Chandarlapaty S, et al. Recommendations on Disease Management for Patients With Advanced Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive Breast Cancer and Brain Metastases: ASCO Clinical Practice Guideline Update. J Clin Oncol. 2018 Sep 20;36(27):2804-2807.
Rivera E, Meyers C, Groves M, Valero V, Francis D, Arun B, et al. Phase I study of capecitabine in combination with temozolomide in the treatment of patients with brain metastases from breast carcinoma. Cancer. 2006; 107(6):1348-54.
Ro J, Park S, Kim S, Kim TY, Im YH, Rha SY, et al. Clinical outcomes of HER2-positive metastatic breast cancer patients with brain metastasis treated with lapatinib and capecitabine: an open-label expanded access study in Korea. BMC Cancer. 2012; 12:322.
Rosner D, Nemoto T, Lane WW. Chemotherapy induces regression of brain metastases in breast carcinoma. Cancer. 1986 Aug 15;58(4):832-9.
Russillo M, Ferretti G, Vidiri A, Gasparro S, Cognetti F, Pellegrini D, Fabi A Impressive Long-term Response with Pertuzumab and Trastuzumab in HER2-positive Breast Cancer with Brain Metastasis. In Vivo. 2018 Jul-Aug;32(4):839-842. doi: 10.21873/invivo.11317.
Salvati M, Cervoni L, Innocenzi G, Bardella L. Prolonged stabilization of multiple and single brain metastases from breast cancer with tamoxifen. Report of three cases. Tumori. 1993 Oct 31;79(5):359-62.
Shawky H, Tawfik H. All-oral combination of lapatinib and capecitabine in patients with brain metastases from HER2-positive breast cancer - A phase II study. Journal of the Egyptian National Cancer Institute. 2014; 26(4):187-94.
Stewart DJ, Dahrouge S.Response of brain metastases from breast cancer to megestrol acetate: a case report. J Neurooncol. 1995;24(3):299-301.
Sutherland S, Ashley S, Miles D, Chan S, Wardley A, Davidson N, et al. Treatment of HER2-positive metastatic breast cancer with lapatinib and capecitabine in the lapatinib expanded access programme, including efficacy in brain metastases-the UK experience. British Journal of Cancer. 2010; 102(6):995-1002.
Van Swearingen AED, Siegel MB, Deal AM, Sambade MJ, Hoyle A, Hayes DN, et al. LCCC 1025: a phase II study of everolimus, trastuzumab, and vinorelbine to treat progressive HER2-positive breast cancer brain metastases. Breast Cancer Research and Treatment.2018; 1-12.
Tian J, Luo Y, Xiang J, Tang J. Combined treatment for non-small cell lung cancer and breast cancer patients with brain metastases with whole brain radiotherapy and temozolomide: a systematic review and meta-analysis. Journal of Neuro-Oncology. 2017; 135(2):217-27.
Tosoni A, Franceschi E, Brandes AA. Chemotherapy in breast cancer patients with brain metastases: Have new chemotherapic agents changed the clinical outcome? Critical Reviews in Oncology/Hematology. 2008; 68(3):212-21.
Trudeau ME, Crump M, Charpentier D, Yelle L, Bordeleau L, Matthews S, Eisenhauer E. Temozolomide in metastatic breast cancer (MBC): a phase II trial of the National Cancer Institute of Canada - Clinical Trials Group (NCIC-CTG). Ann Oncol. 2006 Jun;17(6):952-6. Epub 2006 Mar 24.
Walbert T, Gilbert MR. International Journal of Clinical Oncology. The role of chemotherapy in the treatment of patients with brain metastases from solid tumors 2009; 14(4):299-306.
Yap YS, Cornelio GH, Devi BCR, Khorprasert C, Kim SB, Kim TY, et al. Brain metastases in Asian HER2-positive breast cancer patients: Anti-HER2 treatments and their impact on survival. British Journal of Cancer. 2012; 107(7):1075-82.

Evidence tabellen

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics ²

Intervention (I)

Comparison / control (C) ³

Follow-up

Outcome measures and effect size ⁴

Comments

Cortes, 2017

Type of study: RCT, Open label

Setting and country:

Multicenter,

USA, Europe, Korea

Funding and conflicts of interest: sponsored by Nektar Therapeutics, San

Francisco, CA, USA

Inclusion criteria:

≥18 years
ECOG performance status 0 or 1
confirmed carcinoma of the

breast

measurable (RECIST) or non-measurable disease
prior therapy

with an anthracycline, a taxane, and capecitabine

received 2-5 prior cytotoxic

regimens for locally recurrent and/or MBC, last

dose of cytotoxic chemotherapy within 6 months of randomization

BM stable, completed local therapy,

corticosteroids

discontinued >3 weeks prior

to randomization

Stable signs and/or symptoms of BM >28 days prior to randomization
Radiologic assessment of the brain at screening was required in patients with focal neurological signs or known BM

Exclusion criteria:

symptomatic or radiologic progression

of BM at screening

leptomeningeal

disease

meningeal carcinomatosis

N total at baseline

N=67

I: N=36

C: N=31

Important prognostic factors:

Age (years), median (range)

I:54.5 (28-75)

C: 54.0 (37-76)

Groups comparable at baseline?

Yes

EP: topoisomerase-1 inhibitor Etirinotecan pegol,

145 mg/m2 NKTR-102 will be delivered 21day as a 90 minute intravenous (IV) infusion on day 1 of each treatment cycle.

TPC: physicians choice single-drug treatment (eribulin, vinorelbine, gemcitabine, nab-paclitaxel, paclitaxel, ixabepilone, or docetaxel)

Length of follow-up:

Time frame: 36 months

EP: median 21.1 months

TPC: median 21.7 months

Loss-to-follow-up:

Intervention:

N (%)

Reasons (describe)

Control:

N (%)

Reasons (describe)

Incomplete outcome data:

Intervention:

N (%)

Reasons (describe)

Control:

N (%)

Reasons (describe)

Overall survival

Median OS (months)

EP: 10.0 (95% CI 7.8–15.7)

TPC: 4.8 (95% CI 3.7–7.3)

HR 0.51 (95% CI 0.30–0.86, p<0.01) (in favour of EP)

Subgroup stable BM on baseline imaging (fig.1.c)

Median OS months

EP (n = 19): 13.2 (8.6-19.6)

TPC (n = 18): 5.8 (3.5-8.6)

HR 0.45 (95% CI 0.22–0.92, p=0.02) (in favour of EP)

Progression free survival

Median PFS (months)

EP: 3.1 (1.8-4.0)

TPC: 2.7 (1.8- 3.7)

HR 0.84 (95%CI 0.49-1.43, p=0.52)

ORR

EP: 5 (5.3-32.8) (15.6%)

TPC: 1 (0.1-19.0) (3.7%)

P=0.20

Toxicity

Adverse events (grade 3 / 4 / 5)

EP: 17/34 (50%)

TPC: 19/27 (70.4%)

Treatment discontinuation

(attributed to an AE)

EP: 7/34

TPC: 1/27

Preplanned subgroup analysis of patients with a history of stable, treated BM of the BEACON study

Cortes, 2015

Type of study:

randomised, open-label,

phase 2 trial

Setting and country:

multicentre, Canada, Finland, France, Germany, Italy, Spain, South Korea, USA

Funding and conflicts of interest:

Funding Boehringer Ingelheim

Inclusion criteria:

>18 year
HER2 positive breast cancer with a documented central nervous system (CNS) recurrence/progression during or after Trastuzumab and/or Lapatinib based therapy
≥ 1 measurable and progressive lesion in the brain (=10 mm on MRI)
ECOG performance score 0-2
Life expectancy > 3 months

Exclusion criteria:

Previous treatment with a HER2-tyrosine kinase inhibitor other than lapatinib
HER2-inhibitor treatment <14 days (trastuzumab or other antibodies) or <7 days (lapatinib)
surgery within 4 weeks,

radiotherapy, stereotactic radiosurgery, chemotherapy,

or investigational therapy within 14 days, or hormonal therapy within 7 days before study start

pre-existing interstitial lung disease, leptomeningeal carcinomatosis

as the only site of CNS metastases, and having

substantial gastrointestinal disorders with diarrhoea as a

major symptom

N = 121

A: n=40

B: n=37

C: n=42

Important prognostic factors:

Age (yr)

A: 53 (43-58)

B: 38 (44-57)

C: 51 (44-63)

Groups comparable at baseline?

Yes

arm A: Afatinib monotherapy starting dose 40 mg per day, continuous treatment in a 3-weekly course. If well tolerated, the dose may be escalated to 50 mg.

arm B: Afatinib in combination with vino

Afatinib 40 mg per day, continuous treatment, in combination with vinorelbine Vinorelbine 25 mg/m² on days 1, 8, 15 in a 3-weekly course.

Active Comparator:

arm C: investigator's choice of treatment

Patients will receive, at the investigator's discretion, the most appropriate medical treatment consisting of single agent or combination regimen approved for the treatment of metastatic breast cancer, and according to patient status and local guidelines.

Length of follow-up :

Primary outcome: 12 weeks

Trial total: 20-34 months

Incomplete outcome data

Safety analysis (AE)

A: N= 0

B: N= 1

C: N=1

Patient assigned erroneously and not treated

Progression-free survival

(weeks)

A: 11.9 (6.3- 18.7)

B: 12.3 (7.4- 17.3)

C: 18.4 (11.1- 21.1)

A versus C:

HR 1.18 (0.72-1.93, p=0.51)

B versus C:

HR 0.94 (0.57 – 1.54, p=0.78)

Overall survival

(weeks)

A: 57.7 (39.3- 68.1)

B: 37.3 (25.3- 57.3)

C: 52.1 (39.3-80.4)

A versus C:

HR 1.27 (0.72-2.21, p=0.41)

B versus C:

HR 1.60 (0.93-2.76, p=0.09)

Objective response CNS lesions

A: 0

B :3 (8%)

C: 6 (14%)

Treatment related adverse events (grade 3 / 4)

A: 21/40

B: 30/37

C: 9/42

No grade 5 (deaths) reported

Treatment discontinuation

(AE)

A: 2/40

B: 4/38

C: 6/43

Patients were allowed to have had previous chemotherapy and hormonal therapy (adjuvant and metastatic regimens), surgery, whole brain radiotherapy or stereotactic radiosurgery.

Krop,

2015

Type of study: Exploratory analysis of randomized, open-label, phase 3 trial

Setting and country:

multicenter, US, Europe & other

Funding and conflicts of interest:

Supported by Genentech, Inc. (Roche Group).

Inclusion criteria:

centrally confirmed HER2-positive tumor status
measurable and/or nonmeasurable

disease

ECOG performance status 0 or 1

Exclusion criteria:

Prior exposure to T-DM1, lapatinib, or capecitabine

N total at baseline Total N= 991

CNS metastases at baseline N=95

T-DMI: N= 45

XL: N= 50

Important prognostic factors:

Age,

Median (range)

T-DM1: 51 (27-71)

XL: 53 (34-80)

Groups comparable at baseline?

Yes, critical baseline characteristics were similar.

“TDM1 group higher proportion Asian patients and patients with hormone-receptor positive cancers

XL group higher proportion of patients who received WBRT”

T-DM1:

Trastuzumab MCC-DM1

Patients received 3.6 mg per kilogram of body weight intravenously every 21 days.

XL:

Lapatinib + capacitabine

Patients self-administered oral lapatinib at a dose of 1250 mg daily plus oral capecitabine at a dose of 1000 mg per square meter of body-surface area every 12 hours (maximum planned daily dose, 2000 mg per square meter) on days 1 through 14 of each 21-day treatment cycle and recorded their doses in a patient diary.

Length of follow-up :

Median follow up in the ITT population in months

T-DM1: 19.1

XL: 18.6

Incomplete outcome data

Not reported

CNS progression

T-DM1: 10/45 (22.2%)

XL: 8/50 (16.6%)

Progression Free Survival (PFS)

Median/months

T-DM1: 5.9

XL: 5.7

HR = 1.00, 95%CI 0.54-1.84,

p= 1.00

Overall Survival (OS)

Months

T-DM1: 26.8

XL: 12.9

HR= 0.38, 95%CI 0.18-0.80,

p= 0.008

Adverse events

Grade 3 / 4

T-DM1: 21/43 (48.8%)

XL: 31/49 (63.3%)

Treatment discontinuation

(AE’s)

T-DM1: 1/43 (2.3%)

XL: 6/49 (12.2%)

Subgroup EMILIA study

Documented progression of HER2-positive,

unresectable, LABC or MBC previously treated with trastuzumab and a

taxane

Lin,

2011

Type of study:

Randomised phase 2 study

Setting and country: multicentre, USA, Canada, EU, Israel

Funding and conflicts of interest:

supported by the Breast Cancer Research Foundation, American Society of Clinical Oncology Cancer

Foundation, and

GlaxoSmithKline.

Inclusion criteria:

≥ one measurable brain lesion ≥ 10 mm
age ≥18 years,
ECOG performance status 0 or 1
life expectancy > 12 weeks
cardiac ejection fraction within institutional normal range
ability to swallow and retain oral medications
adequate organ function
All radiotherapy, chemotherapy, hormonal therapy, and/or trastuzumab discontinued > 2 wk before initiation of protocol treatment

Exclusion criteria:

Concurrent

use of enzyme inducing anti-epileptic agents

Prior exposure to lapatinib, capecitabine,

or topotecan

Evidence of leptomeningeal carcinomatosis at screening
Concurrent administration

of other antineoplastic agents, radiotherapy, or inducers or

inhibitors of CYP3A4 (exception corticosteroids)

N= 22

L+ C: N=13

L+ T: N= 9

Important prognostic factors:

Age (years), mean (range)

L+C: 49 (38-63)

L+T: 55 (37-69)

Groups comparable at baseline?

Yes, however less ECOG PS 0 in L +T group

lapatinib-based chemotherapy regimens (lapatinib plus

capecitabine)

lapatinib plus topotecan

Length of follow-up

Patients enrolled

May 2007- Dec 2008

Study stopped:

L+C arm June 2008

L+T arm august 2008

Incomplete outcome data

Study stopped, time-to-event outcomes not evaluated

Complete respons

L+C: 0

L+T: 0

Partial respons

L+C: 5 (38%)

L+T: 0

Adverse events (grade 3 / 4)

L+C: 6/13

L+T: 10/9

Treatment discontinuation

(toxicity)

L+C: 0/13

L+P: 2/9

Study stopped

Cao, 2015

Type of study:

RCT

Setting and country:

Multicenter,

France

Funding and conflicts of interest:

Supported by Schering-Plough France

Inclusion criteria:

age >18 years
ECOG Performance Status 0–2
>= one brain lesion from histologically documented primary breast cancer
BM unresectable /unsuitable for radiosurgery, or patient refused
Adequate hematologic, renal and hepatic functions

Exclusion criteria:

leptomeningeal metastases
prior cranial irradiation incl. stereotactic radiosurgery

N total at baseline: 100

Intervention: 50

Control: 50

Important prognostic factors:

Age

I: 57.8 (38-79)

C: 53.6 (29-78)

Groups comparable at baseline?

Yes

WBRT(3 Gy x 10-30 Gy) + TMZ (75mg/m2/day during the radiation period for a total of 14 days)

WBRT (3 Gy x 10-30 Gy)

Length of follow-up:

Max. 2-year

Median follow-up 9.4 months (range 1.0-68.1)

Incomplete outcome data:

Intervention:

N= 13 (26%)

Reasons: 10 died before the first assessment at 6 weeks, 2 lost-to follow up, 1 discontinued because of tumor progression

Control:

N= 3 (6%)

Reasons: 3 died before the first assessment at 6 weeks

ORR (objective response rate) complete + partial remission

I: 15/50

C: 18/50

RR 0.83 (0.48- 1.46)

OS (overall survival)

(months)

I: 9.4 (95%CI 7.3- 13.4)

C: 11.1 (95%CI 8.3- 15.3)

HR 0.91 (0.62-1.35)

PFS (progression free survival)

(months)

I: 6.8 (95%CI 4.6 -8.6)

C: 7.4 (95%CI 5.3- 13.1)

HR 1.07 (0.75- 1.53)

Toxicity

I: 23/50

C: 17/50

RR 1.35 (0.83-2.21)

Risk of bias table for intervention studies (randomized controlled trials)

Study reference (first author, publication year)	Describe method of randomisation¹	Bias due to inadequate concealment of allocation?² (unlikely/likely/unclear)	Bias due to inadequate blinding of participants to treatment allocation?³ (unlikely/likely/unclear)	Bias due to inadequate blinding of care providers to treatment allocation?³ (unlikely/likely/unclear)	Bias due to inadequate blinding of outcome assessors to treatment allocation?³ (unlikely/likely/unclear)	Bias due to selective outcome reporting on basis of the results?⁴ (unlikely/likely/unclear)	Bias due to loss to follow-up?⁵ (unlikely/likely/unclear)	Bias due to violation of intention to treat analysis?⁶ (unlikely/likely/unclear)
Cortes, 2015	Stratified randomization. The randomisation used block sizes of six and the randomisation was done with a validated random number generator implemented with an interactive voice or web reponse system.	Unlikely	Open-label, treatment was not masked for clinicians or patients	Open-label, treatment was not masked for clinicians or patients	Unlikely, The trial team was masked to treatment allocation and results until the first main analysis	Unlikely	Unlikely	Unlikely
Cortes, 2017	Independent contract research organisation responsible for creating and administering the randomisation scheme. Patients were randomised centrally (1:1) via an interactive response system to one of two treatment groups. Randomisation was stratified with a permuted block scheme by geographical region; previous eribulin use; and receptor status. Investigators were unaware of the block sizes (of 4) used in the randomisation.	Unlikely	open-label, after randomisation, patients and investigators were aware of treatment assignments.	open-label, after randomisation, patients and investigators were aware of treatment assignments.	open-label, after randomisation, patients and investigators were aware of treatment assignments.	Unlikely	Unlikely	Unlikely
Krop, 2015	Patients were randomly assigned in a 1:1 ratio with the use of a hierarchical, dynamic randomization scheme through an interactive voice-response system. Stratification factors were world region, the number of prior chemotherapy regimens for unresectable, locally advanced or metastatic disease, and disease involvement.	Unlikely	Patients not blinded,	Care providers not blinded,	Unlikely, Study investigators masked	Unlikely	Unlikely	Unlikely
Lin, 2011	Not described	Unclear	Open-label study	Open-label study,	Unclear	Unclear	Likely	Unlikely
Cao, 2015	Eligible patients were randomly assigned to two arms.	Unclear	Open-label study	Open-label study	Unclear	Unlikely	Likely	Unlikely

Tabel Exclusie na het lezen van het volledige artikel

Auteur en jaartal	Redenen van exclusie
Chamberlain, 2017	Narrative review: geen systematische search of origineel vergelijkend onderzoek
Bachelot, 2013	Geen vergelijkend onderzoek
Zhang, 2016	Retrospectief
Kaplan, 2014	Retrospectief
Laakmann, 2017	Review; artikel gelezen. Opgenomen artikelen zijn veelal niet vergelijkend en vallen daarmee niet binnen onze inclusie-criteria. Geen nieuwe studies gevonden die wel binnen onze selectiecriteria vallen. Overigens: enkel gezocht in Pubmeb terwijl voor deze vraag EMBASE zeker noodzakelijk is.
Larsen, 2012	Systematische search; includeerde alleen retrospectieve studies.
Tian, 2017	Systematische review van RCTs, maar niet in EMBASE terwijl dat voor deze vraag zeker noodzakelijk is. Dus vergelijking moet ongetwijfeld worden aangevuld. 2/13 RCTs bij BC patienten. Concurrente behandeling WBRT + temozolide.
Petrelli, 2017	Systematische review in juiste databases. Lapatinib alleen of in combinatie met capecitabine. Zitten ook retrospective studies tussen. Voorstel om alleen ten minste phase II vergelijkende studies mee te nemen.
Kaplan, 2013	Retrospectief
Arslan, 2010	Narrative review

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 27-08-2020

Laatst geautoriseerd : 27-08-2020

Geplande herbeoordeling : 01-01-2026

Bij het opstellen van de richtlijn heeft de werkgroep per module een inschatting gemaakt over de maximale termijn waarop herbeoordeling moet plaatsvinden en eventuele aandachtspunten geformuleerd die van belang zijn bij een toekomstige herziening (update). De geldigheid van een module komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

De Nederlandse Vereniging voor Neurologie is regiehouder van deze richtlijn en eerstverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van de richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

Module	Regiehouder(s)	Jaar van autorisatie	Eerstvolgende beoordeling actualiteit richtlijn	Frequentie van beoordeling op actualiteit	Wie houdt er toezicht op actualiteit	Relevante factoren voor wijzigingen in aanbeveling
Systemische therapie bij hersenmetastasen mammacarcinoom	NVN	2020	2023	3 jaar	LWNO/NVMO	-

Initiatief en autorisatie

Initiatief:

Nederlandse Vereniging voor Neurologie

Geautoriseerd door:

Nederlandse Internisten Vereniging
Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose
Nederlandse Vereniging voor Neurochirurgie
Nederlandse Vereniging voor Neurologie
Nederlandse Vereniging voor Radiologie
Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financierder heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijn.

Doel en doelgroep

Doel

De richtlijn is een document met aanbevelingen ter ondersteuning van de dagelijkse praktijk. De aanbevelingen zijn gebaseerd op een zo hoog mogelijke graad van wetenschappelijk bewijs en consensus binnen de werkgroepleden. De richtlijn biedt de gebruikers inzicht in het tot stand komen van de aanbevelingen. Uitgangspunt zijn de knelpunten die in de dagelijkse praktijk bij patiënten met hersenmetastasen worden gesignaleerd. De richtlijn kan worden gebruikt bij het geven van voorlichting aan patiënten en biedt aanknopingspunten voor lokale protocollen ter bevordering van de implementatie.

Doelgroep

Deze richtlijn is geschreven voor de beroepsgroepen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met hersenmetastasen. Hiertoe behoren:

Behandelaars: neurologen, neurochirurgen, radiotherapeuten, medisch oncologen, longartsen, (oncologie)verpleegkundigen, huisartsen, specialisten ouderengeneeskunde;

Ondersteunende specialisten: (neuro)radiologen en (neuro)pathologen

Gespecialiseerde psychosociale hulpverleners: maatschappelijk werkers, (neuro)psychologen, psychiaters. En anderen die bij de zorgverlening voor patienten met hersenmetastasen betrokken zijn.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is eind 2017 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patienten met hersenmetastasen. De patienten zijn vertegenwoordigd via de Stichting Melanoom. De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname en de werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.

Werkgroep

dr. J.M.M. (Anja) Gijtenbeek, neuroloog, Radboudumc, NVN, voorzitter
dr. L.G.H. (Luc) Dewit, radiotherapeut-oncoloog, Antoni van Leeuwenhoek, NVRO
Ir. K.J.A. (Koen) van Elst, patiëntvertegenwoordiger, voorzitter van Stichting Melanoom
dr. R.H. (Roelien) Enting, neuroloog, UMC Groningen, NVN
C.S. (Celine) Gathier MSc, neuroloog, Elisabeth-TweeSteden Ziekenhuis, NVN
dr. A. (Alexander) de Graeff, internist-oncoloog en hospice-arts, UMC Utrecht en Hospice Demeter, NIV/NVMO
J. (Joska) Heessels-Smetsers MSc, verpleegkundig specialist oncologie, Catharina Ziekenhuis, V&VN
dr. L.E.L. (Lizza) Hendriks, longarts, Maastricht UMC+, NVALT
J.J.M.G. (José) Jacobs-van Leur MSc, verpleegkundig specialist palliatieve zorg, gepensioneerd, V&VN
dr. F.J. (Frank) Lagerwaard, radiotherapeut-oncoloog, Amsterdam UMC, locatie VU, NVRO
dr. R.D.S. (Rishi) Nandoe Tewarie, neurochirurg, Haaglanden MC, NVvN
prof. dr. M. (Marion) Smits, radioloog, Erasmus MC, NVvR
dr. F.Y.F.L. (Filip) de Vos, internist-oncoloog, UMC Utrecht, NIV/NVMO
dr. J.D. (Jaap) Zindler, radiotherapeut-oncoloog, Erasmus MC, NVRO

Met dank aan

dr. J.V. van Thienen, internist-oncoloog, NIV/NVMO

Met ondersteuning van

dr. J. Buddeke, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
dr. M. Pols, senior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
dr. L. Viester, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten

Belangenverklaringen

De KNMG-code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

Werkgroeplid	Functie	Nevenfuncties	Gemelde belangen	Ondernomen actie
Gijtenbeek	Neuroloog Radboud UMC	Voorzitter subcie Richtlijnen NVN (onbetaald) tot maart 2019 Voorzitter Landelijke werkgroep Neuro-oncologie (onbetaald) tot oktober 2019 Cielid adviescie Richtlijnen FMS, vergaderuren vergoed tot december 2018	Geen	Geen
Dewit	Radiotherapeut-oncoloog Antoni van Leeuwenhoek ziekenhuis	Geen	Centrum behandelt ook met Gamma Knife	Geen; er worden in de aanbevelingen geen merknamen van de apparatuur genoemd.
Van Elst	Voorzitter Stichting Melanoom (onbetaald) Vrijwilliger actief in de rol van voorzitter bij kankerpatienorganisatie (KPO) Stichting Consultant bij ASML N.V. Zowel deze organisatie zelf, als de branch waarin deze organisatie actief is, heeft als zodanig geen enkele connectie met de belangen en de praktijk van de omgeving waarin het te leveren advies op van toepassing is.	In februari 2018 als 'Patient Advocate' (belangenbehartiger voor patiënten) een Patient Advisory Board van de firma Amgen in Zurich bijgewoond (betaald).	Geen	Geen
Enting	Neuroloog UMC Groningen	Geen	Geen	Geen
Gathier	Neuroloog Elisabeth-TweeSteden Ziekenhuis	Promovenda afdeling neurologie / intensive care UMC Utrecht (betaald) Bestuurslid Vereniging voor Arts Assistenten Neurologie (VAAN) tot december 2018 (onbetaald) Adviserend bestuurslid Nederlandse Vereniging van Neurologie (NVN) tot december 2018 (onbetaald) Docent bij de cursus 'Neurologic ALS’ van Expert College (betaald)	Geen	Geen
de Graeff	Internist-oncoloog UMC Utrecht	Hospice-arts, Hospice Demeter, De Bilt	Geen	Geen
Heessels-Smetsers	verpleegkundig specialist oncologie Catharina ziekenhuis	Lid verpleegkundig stafbestuur, adviseren/signaleren in verpleegkundige ontwikkelingen naar Raad van bestuur, 4 uur in loondienst Lid LWNO-V, deskundigheidsbevordering, kwaliteitszorg, netwerken op landelijk niveau (onbetaald)	Geen	Geen
Hendriks	Longarts Maastricht UMC+,	PI van drie onderzoeken naar hersenmetastasen welke deels gesponsord worden door de farmaceutische industrie I) onderzoek naar neurocognitieve klachten na craniele RT met gelijktijdige TKI (sponsoring Boehringer Ingelheim, Roche, Astrazeneca) II) onderzoek naar psychische belast bij patienten met hersenmetastasen (sponsoring Roche) III) onderzoek naar vermoeidheid na profylactische schedelbestraling bij niet-kleincellig longcarcinoom (sponsoring Roche) – studie in 2018 gesloten co-PI: studie die effect van PCI bij stadium III NSCLC bestudeert (Astrazeneca, studie in opstart)	Adviesraad BMS (nivolumab), Boehringer Ingelheim (afatinib), vergoeding gaat naar instituut. Tijdens richtlijnontwikkeling zijn deze bijeenkomsten niet bijgewoond. Adviesraad Eli Lilly (ramucirumab), Roche (atezolizumab), geen betrekking op hersenmetastasen. Quadia : vergoeding webinars (niet specifiek gerelateerd aan hersenmetastasen) Mentorship programma met key opinion leaders, (Astrazeneca, niets met hersenmetastasen te maken)	De literatuurselectie voor de module ‘systemische therapie van hersenmetastasen van een longcarcinoom’ is door twee werkgroepleden uitgevoerd. Aanbevelingen voor deze module zijn tijdens de werkgroepvergadering door de gehele werkgroep geformuleerd.
Jacobs-van Leur	Verpleegkundig specialist palliatieve zorg (gepensioneerd)	Bestuurslid VPTZ (vrijwilligers palliatieve terminale zorg) (onbetaald)	Geen	Geen
Lagerwaard	Radiotherapeut-oncoloog Amsterdam UMC, locatie VUmc	Geen	Geen	Geen
Nandoe Tewarie	Neurochirurg Haaglanden MC	Geen	Geen	Geen
Smits	Radioloog en professor Erasmus MC	Secretaris van de sectie Neuroradiologie NVvR (onbetaald) Trial reviewer voor de EORTC-1410 trial (betaald, niet persoonlijk) Chair-elect van de Imaging Group EORTC (onbetaald) President-elect van de ESMRMB Honarary consultant University College London Hospital NHS Foundation Trust in London (betaald)	Geen	Geen
de Vos	Internist-oncoloog UMC Utrecht	Lid Webredactieraad NVMO (onbetaald) Landelijke Werkgroep Neuro-oncologie (LWNO): bestuurslid (onbetaald) Bestuurslid Dutch Brain Tumor Registry (onbetaald) Lid werkgroep kwalitetiscriteria LWNO, lid protocol comité zeldzame tumoren LWNO, werkgroeplid richtlijn gliomen (alle onbetaald) European Organization for Research and Treatment in Cancer (EORTC) - Brain Tumour Group - Member Quality Assurance EORTC BTG (onbetaald)	Principal investigator van meerdere door de industrie gesponsorde studies. Echter, haast al deze studies hebben hersenmetastase als exclusiecriterium. Daarnaast zijn er geen studies die zich richten op patiënten met hersenmetastasen als doelgroep waaraan als principal of sub-investigator is meegewerkt.	Geen
Zindler	Radiotherapeut-oncoloog Erasmus MC	Principal investigator van een fase III multicenter studie waarbij totale schedelbestraling rechtstreeks vergeleken wordt met stereotactische radiochirurgie in patiënten met minimaal 4 en maximaal 10 hersenmetastasen.	Onderzoek wordt gesponsord door Varian Medical Systems Varian heeft geen belang bij bepaalde uitkomst omdat beide behandelingen met dezelfde apparaten uitgevoerd worden	Geen

Inbreng patiëntenperspectief

Tijdens alle stappen van het ontwikkelproces is rekening gehouden met het patiëntperspectief. De voorzitter van Stichting Melanoom had zitting in de werkgroep. Tevens is de conceptrichtlijn voor commentaar aan Stichting Melanoom en Patientenfederatie Nederland voorgelegd. Bij de knelpunteninventarisatievergadering (invitational conference) was tevens een afgevaardigde namens hersenletsel.nl aanwezig.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn (module) en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het implementatieplan is te vinden in de aanverwante producten bij elke module.

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stap-voor-stap beschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

Knelpuntenanalyse

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseur de ervaren knelpunten rondom de zorg van patienten met hersenmetastasen onder relevante partijen. Middels een knelpunteninventarisatievergadering is er input gevraagd op het conceptraamwerk aan de Nederlandse Vereniging voor Neurologie, Nederlandse Internisten Vereniging, Nederlandse Associatie Physician Assistants, Nederlands Huisartsen Genootschap, Verpleegkundige en Verzorgende Nederland, Integraal Kanker Centrum Nederland, Nederlandse Vereniging voor Neurochirurgie, Stichting Melanoom, Patientenfederatie Nederland, Nederlands Instituut Psychologen, Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose, Nederlandse Vereniging voor Radiologie, Verenso, Hersenletsel.nl, Inspectie voor de Gezondheidszorg en Jeugd, Nederlandse Federatie van Universitair Medische Centra, Nederlandse Vereniging van Ziekenhuizen, Samenwerkende Topklinische opleidingsZiekenhuizen, Zorginstituut Nederland, Zelfstandige Klinieken Nederland, Zorgverzekeraars Nederland, en de Nederlandse Zorgautoriteit. Een beknopte samenvatting van de schriftelijke knelpuntenanalyse is opgenomen in de aanverwante producten.

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de vorige versie van de richtlijn en de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de voorzitter en de adviseur conceptuitgangsvragen opgesteld. Deze zijn met de werkgroep besproken waarna de werkgroep de definitieve uitgangsvragen heeft vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal, belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Voor de uitgangsvragen waarvoor een systematische literatuuranalyse was gepland, werd aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module met desbetreffende uitgangsvraag.

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB) tabellen. De gebruikte RoB instrumenten zijn gevalideerde instrumenten die worden aanbevolen door de Cochrane Collaboration: Cochrane - voor gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek en PROBAST - voor prognostisch onderzoek.

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidencetabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

A) Voor interventievragen (vragen over therapie of screening)

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).

GRADE	Definitie
Hoog	er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Redelijk	er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Laag	er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Zeer laag	er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; de literatuurconclusie is zeer onzeker.

B) Voor vragen over diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd eveneens bepaald volgens de GRADE-methode: GRADE-diagnostiek voor diagnostische vragen (Schünemann, 2008), en een generieke GRADE-methode voor vragen over schade of bijwerkingen, etiologie en prognose. In de gehanteerde generieke GRADE-methode werden de basisprincipes van de GRADE-methodiek toegepast: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van bewijskracht op basis van de vijf GRADE-criteria (startpunt hoog; downgraden voor risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias).

Formuleren van de conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de cruciale uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje Overwegingen.

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast de kwaliteit van het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje Overwegingen.

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. Alle aanbevelingen zijn met de werkgroep vastgesteld.

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht, is weergegeven in de aanverwante producten van deze richtlijn.

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

Literatuur

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, et al. AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. https://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/richtlijnontwikkeling.html.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Schünemann HJ, Oxman AD, Brozek J, et al. Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ. 2008;336(7653):1106-10. doi: 10.1136/bmj.39500.677199.AE. Erratum in: BMJ. 2008;336(7654). doi: 10.1136/bmj.a139. PubMed PMID: 18483053.

Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen: stappenplan. Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.

Richtlijnendatabase

Hersenmetastasen

Hersenmetastasen

Systemische therapie bij hersenmetastasen mammacarcinoom

Uitgangsvraag

Aanbeveling

Overwegingen

Onderbouwing

Achtergrond

Conclusies

Samenvatting literatuur

Zoeken en selecteren

Referenties

Evidence tabellen

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Initiatief en autorisatie

Algemene gegevens

Doel en doelgroep

Samenstelling werkgroep

Belangenverklaringen

Inbreng patiëntenperspectief

Methode ontwikkeling

Implementatie

Werkwijze

Zoekverantwoording

Bijlagen