Systemische therapie bij hersenmetastasen longcarcinoom

Beoordeeld: 27-08-2020

Uitgangsvraag

Wat is de effectiviteit van systemische therapie bij de behandeling van hersenmetastasen van het longcarcinoom?

De uitgangsvraag omvat de volgende deelvragen:

Wat is het effect van systemische therapie op hersenmetastasen van een longcarcinoom bij patiënten die niet eerder voor hun hersenmetastasen behandeld zijn?
Wat is het effect van systemische therapie op hersenmetastasen van een longcarcinoom die eerder behandeld zijn met radiotherapie?
Wat is het effect van systemische therapie met gelijktijdige radiotherapie op hersenmetastasen van een longcarcinoom?

Aanbeveling

EGFR mutatie

Bespreek alle symptomatische patiënten in een (neuro-) oncologisch MDO en bij voorkeur ook de follow-up (zie de module Organisatie van Zorg).

Start bij EGFR-TKI naïeve patiënten met een activerende EGFR mutatie en asymptomatische hersenmetastasen met een EGFR-TKI (voorkeur osimertinib ).

Weeg bij EGFR-TKI naive patiënten met een activerende EGFR mutatie en symptomatische hersenmetastasen effect en late termijn toxiciteit van eerst lokale behandeling versus effect van EGFR-TKI (voorkeur osimertinib) af en start afhankelijk hiervan met lokale behandeling of EGFR-TKI.

Start bij patiënten met een activerende EGFR mutatie, progressie op eerste of tweede generatie EGFR-TKI en een T790M mutatie en asymptomatische hersenmetastasen met osimertinib. Overweeg bij progressie van één of enkele metastasen SRS en voortzetten van de EGFR-TKI.¹

Overweeg bij patiënten met een activerende EGFR mutatie, progressie op eerste of tweede generatie EGFR-TKI en een T790M mutatie en symptomatische hersenmetastasen eerst lokale behandeling en start hierna met osimertinib. Alternatief is direct osimertinib. Weeg hierbij ook het te verwachten effect en late termijn toxiciteit van eerst lokale behandeling versus effect van osimertinib af en start afhankelijk hiervan met lokale behandeling of EGFR-TKI. Overweeg bij één of enkele metastasen SRS en voortzetten van de EGFR-TKI.¹

ALK translocatie

Start bij ALK-TKI naive patiënten met een ALK-translocatie en asymptomatische hersenmetastasen met een ALK-TKI (voorkeur alectinib danwel brigatinib).

Weeg bij ALK-TKI naive patiënten met een ALK-translocatie en symptomatische hersenmetastasen effect en late termijn toxiciteit van eerst lokale behandeling versus effect van ALK-TKI (voorkeur alectinib danwel brigatinib) af en start afhankelijk hiervan met lokale behandeling of ALK-TKI.

Start bij patiënten met een ALK-translocatie en progressie op eerste lijn ALK-TKI en asymptomatische hersenmetastasen, een ALK-TKI in de tweede lijn. Keuze is afhankelijk van de ALK-TKI gegeven in de eerste lijn. Overweeg bij progressie van éen of enkele metastasen SRS en voortzetten van de ALK-TKI.¹

Overweeg bij patiënten met een ALK-translocatie, en progressie op eerste lijn ALK-TKI, en symptomatische hersenmetastasen eerst lokale behandeling, en start hierna met een ALK-TKI in de tweede lijn. Alternatief is direct een nieuwe ALK-TKI. Weeg hierbij ook het te verwachten effect en (late termijn toxiciteit) van eerst lokale behandeling versus effect van de ALK-TKI af en start afhankelijk hiervan met lokale behandeling of ALK-TKI. Keuze is afhankelijk van de ALK-TKI gegeven in de eerste lijn. Overweeg bij één of enkele metastasen SRS en voortzetten van de ALK-TKI.

NSCLC zonder driver alteratie

Start bij patiënten zonder driver mutatie en asymptomatische hersenmetastasen met een systemische therapie of lokale stereotactische therapie.

Start bij patiënten zonder driver mutatie en symptomatische hersenmetastasen met lokale therapie, gevolgd door systemische therapie.

SCLC

Start bij patiënten met asymptomatische hersenmetastasen met chemotherapie.

Start bij patiënten met symptomatische hersenmetastasen met lokale therapie (WBRT), gevolgd door systemische therapie.

¹ Zie de module Veiligheid continueren systemische therapie tijdens radiotherapie voor hersenmetastasen.

Overwegingen

Hieronder wordt eerst kort de standaard systemische therapie per subtype longcarcinoom besproken (los van wel/geen hersenmetastasen), aangezien het merendeel van de patienten die met hersenmetastasen worden gediagnosticeerd ook actieve extracraniële ziekte heeft. De data met betrekking tot effectiviteit van een specifieke therapie op hersenmetastasen worden ook in relatie hiermee besproken. Aan de hand van de resultaten van gerandomiseerde en niet-gerandomiseerde studies worden aanbevelingen onderbouwd voor de systemische behandeling van hersenmetastasen van het longcarcinoom. De indeling qua type longcarcinoom en met betrekking tot de aanwezigheid van een driver mutatie wordt weer aangehouden.

EGFR-gemuteerde NSCLC patiënten

Upfront systemische therapie

EGFR-TKI’s worden aanbevolen als eerstelijnstherapie bij gemetastaseerd NSCLC met een EGFR-mutatie (exon 19 deletie of exon 21 L858R mutatie). Geregistreerde TKI’s voor de eerstelijn zijn erlotinib, gefitinib (beiden eerste generatie TKI) en afatinib (tweede generatie TKI). Osimertinib (derde generatie TKI) is sinds januari 2020 ook beschikbaar gekomen als eerstelijnsbehandeling. Bij patiënten progressief op een eerste of tweede generatie EGFR-TKI en een T790M mutatie als resistentiemechanisme kan osimertinib worden voorgeschreven. Osimertinib geeft in het algemeen minder bijwerkingen dan de eerste en tweede generatie EGFR-TKI’s (hyperlink nieuwe richtlijn NSCLC-binnenkort beschikbaar). Chemotherapie wordt in principe pas gegeven als er geen EGFR-TKI meer beschikbaar is.

De eerste en tweede generatie EGFR-TKI’s hebben een slechte bloedhersenbarrière penetratie. In preklinische studies heeft osimertinib van de geregistreerde EGFR-TKI’s de beste penetratie (Ballard, 2016). Erlotinib geeft weer een betere penetratie in de liquor dan gefitinib, maar bij beide medicamenten is dit maar enkele procenten (Togashi, 2012).

Erlotinib werd geëvalueerd in een single arm fase II studie waarin patiënten met asymptomatische hersenmetastasen geïncludeerd die progressief waren op eerstelijn chemotherapie, terwijl de extracraniële laesies onder controle waren. 8 van de 48 geïncludeerde patiënten (16,7% hadden een EGFR mutatie, voor 52,1% was de EGFR mutatie status onbekend. Mediane intracraniële PFS was 15,2 maanden voor de patiënten met een EGFR mutatie. ORR was 100% voor patiënten met een exon 19 deletie en 50% voor degenen met een L858R mutatie (Wu, 2013).

In een single arm fase II studie werd gefitinib geëvalueerd in NSCLC patiënten met een EGFR mutatie en onbehandelde (chirurgie toegestaan) hersenmetastasen. 41 patiënten werden geïncludeerd. ORR was 87,8%. Mediane PFS werd niet gespecificeerd, echter mediane tijd tot stoppen van gefitinib was 10,6 maanden en 36,6% had intracranieel falen op gefitinib. 13 van de 42 patiënten werden in de tweede lijn behandeld met erlotinib. Mediane intracraniële PFS was 11,9 maanden. 48,8% van de patiënten had in het beloop van hun ziekte craniële radiotherapie nodig (Shingyoji, 2013).

In retrospectieve studies ligt de cerebrale ORR rond de 74 tot 89% voor erlotinib en gefitinib, met een tijd tot intracraniële progressie die vergelijkbaar is voor de tijd tot extracraniële progressie (Zimmermann, 2014).

In de studie van Park (2016) werden afatinib en gefitinib in de eerste lijn vergeleken. In de subgroep patiënten met hersenmetastasen werd er geen verschil in mediane PFS gevonden tussen de 2 TKI’s. Cerebrale ORR danwel tijd tot cerebraal falen werden niet specifiek genoemd.

Gedetailleerdere afatinib data zijn er in de studie van Schuler (2015), hierin werden afatinib en platinum-doublet chemotherapie in de eerste lijn vergeleken. Percentage patiënten met hersenmetastasen met cerebrale progressie was gelijk voor de 2 studie armen, echter tijd tot cerebrale progressie was langer in de afatinib arm. Cerebrale ORR was hoog voor afatinib (60 tot 82,1%).

Osimertinib is in de eerste lijn vergeleken met gefitinib danwel erlotinib in de FLAURA studie. In de subgroep met hersenmetastasen was zowel intracraniële ORR als intracraniële PFS en waren significant beter voor osimertinib. 25% van de patiënten hadden eerder craniele radiotherapie gehad. In de tweede lijn in T790M positieve patiënten is osimertinib vergeleken met platinum-doublet chemotherapie in de gerandomiseerde fase III AURA3 studie. De publicatiedatum viel buiten de zoekperiode. Patiënten werden 2:1 gerandomiseerd tussen osimertinib of platinum-doublet chemotherapie. Patiënten met asymptomatische stabiele hersenmetastasen konden geïncludeerd worden. 116 van de 419 patiënten hadden hersenmetastasen, waarvan 46 meetbaar. CNS ORR was 70% voor osimertinib en 31% voor chemotherapie. Mediane duur van intracraniële respons was 8,9 versus 5.7 maanden. Mediane CNS PFS was 11,7 versus 5,6 maanden (HR 0,32, p=0,004) (Wu, 2018). Vergelijkbare data werden gevonden in een studie waarin CNS data van 2 osimertinib fase II studies waren gepooled. Van de 411 geïncludeerde patiënten hadden er 128 hersenmetastasen, 50 met meetbare hersenmetastasen. 74% had craniële radiotherapie voor start van de studie gehad, er werd echter niet omschreven hoeveel patiënten hierna weer intracraniele progressie hadden. CNS ORR was 54%, DCR was 92%. Mediane duur van intracraniele respons was niet bereikt. Geschat werd dat na 9 maanden behandeling 75% nog een respons had (Goss, 2018).

Bovenstaande studies tonen dat intracraniele responsen bij het merendeel (54 tot 89%) van de EGFR gemuteerde patiënten met asymptomatische hersenmetastasen worden gevonden en dat deze vaak duurzaam zijn. Osimertinib heeft een betere cerebrale penetratie dan de eerste en tweede generatie TKI’s. Osimertinib is niet direct vergeleken met afatinib, maar heeft vergeleken met erlotinib en gefitinib een hogere intracraniele ORR en intracraniële PFS.

Upfront systemische therapie versus upfront craniele radiotherapie

In al de studies beschreven hierboven konden alleen neurologisch asymptomatische patiënten geïncludeerd worden. Craniële radiotherapie vooraf was toegestaan, en meestal was er een mix van patiënten met hersenmetastasen met en zonder craniële radiotherapie vooraf geïncludeerd. Dit maakt uitspraken ten aanzien van effectiviteit uitgesplitst naar wel/niet vooraf behandeld zijn moeilijk, zeker omdat een deel van de patiënten die vooraf behandeld was met radiotherapie mogelijk weer asymptomatische cerebrale progressie had. Dit niveau van details werd niet gegeven in de gepubliceerde studies. In retrospectieve studies en meta-analyses wordt gesuggereerd dat patiënten die eerst zijn behandeld met cerebrale radiotherapie (WBRT/SRT) en daarna een TKI een betere overleving hebben dan patiënten die upfront beginnen met een eerste generatie TKI (Soon, 2015; Magnuson, 2017). Dit is echter nooit prospectief geëvalueerd, en het is onduidelijk of dit te extrapoleren is naar bijvoorbeeld osimertinib. De enige vergelijkende studie is icotinib upfront versus WBRT gevolgd door chemotherapie. Icotinib was superior in deze setting. Deze studie-opzet is echter niet de dagelijkse praktijk, gezien een EGFR-TKI de standaard eerstelijnsbehandeling is.

Op basis van bovenstaande data is de werkgroep van mening dat bij EGFR-gemuteerde patiënten met asymptomatische hersenmetastasen osimertinib de eerste lijn behandeling van keuze is met erlotinib, gefitinib en afatinib als alternatief. Icotinib is op dit moment niet geregistreerd in Nederland. Bij neurologisch asymptomatische patiënten met progressie op eerste lijn erlotinib, gefitinib of afatinib en aanwezigheid van een T790M mutatie is osimertinib de eerste keus. De werkgroep is van mening dat WBRT geen rol heeft bij asymptomatische patiënten gezien de kans op neurotoxiciteit op de langere termijn gecombineerd met de uitkomsten van de EGFR-TKI’s, ondanks de retrospectieve studie/meta-analyse die suggereren dat upfront radiotherapie (inclusief WBRT) mogelijk zorgt voor een langere OS. Stereotactische radiotherapie geeft minder toxiciteit en valt te overwegen bij patiënten met een klein aantal asymptomatische hersenmetastasen, of bij een metastase die bij groei snel voor klachten gaat zorgen.

Met uitzondering van case reports zijn er geen studies die aantonen dat upfront een TKI voor goede uitkomsten zorgt bij patiënten met symptomatische hersenmetastasen. De werkgroep is van mening dat er in deze situatie een afweging gemaakt moet worden ten aanzien van de verwachte intracraniele respons van de doelgerichte therapie, en de kans op snelle verergering van symptomen indien er geen respons intracranieel optreedt. Tevens moet de noodzaak tot snelle controle van extracraniele ziekte meegenomen worden. Dit moet afgewogen worden tegen de (lange termijn( toxiciteit van eerst lokale behandeling (SRS, WBRT).

Patiënten kunnen gedurende behandeling met een EGFR-TKI cerebrale oligoprogressie krijgen, waarbij het de vraag is wat de beste behandelstrategie is: lokale behandeling en continueren huidige EGFR-TKI of switch naar nieuwe lijn therapie.

Er zijn geen gerandomiseerde studies die deze twee strategiëen vergeleken hebben. In retrospectieve case series is de tijd tot volgende progressie mediaan 7 maanden, wanneer lokale behandeling (radiotherapie) met continueren van TKI wordt gegeven (Weickhart, 2012). De werkgroep is van mening dat SRS met continueren van de EGFR-TKI een optie is indien de patient in aanmerking komt voor SRS. Gezien de kans lange termijn toxiciteit van WBRT en de vaak lange overleving van deze patientengroep, wordt WBRT bij cerebrale oligoprogressie afgeraden.

ALK-translocatie

Patiënten met een ALK-translocatie kunnen ondanks een diagnose van hersenmetastasen een lange overleving bereiken. In een retrospectieve multicenter studie was de mediane overleving na diagnose van hersenmetastasen 49,5 maanden (Johung, 2016).

Upfront systemische therapie

ALK-TKI’s worden aanbevolen als eerstelijnstherapie bij gemetastaseerd NSCLC met een ALK-translocatie. Geregistreerde TKI’s voor de eerste lijn zijn crizotinib (eerste generatie), ceritinib en alectinib (volgende generatie). In de tweede lijn en verder, na progressie op crizotinib zijn ceritinib, alectinib en brigatinib geregistreerd met verschillende effectiviteit per resistentiemutatie. Lorlatinib kan op dit moment in een named patient/compassionate use programma aangevraagd worden. Chemotherapie wordt in principe pas gegeven als er geen ALK-TKI meer beschikbaar is. Met name crizotinib heeft een slechte bloed-hersenbarrière penetratie (Costa, 2011). In de subgroep analyses van patiënten met hersenmetastasen die geïncludeerd waren in de ALK-TKI versus chemotherapie studies (crizotinib versus chemotherapie, ceritinib versus chemotherapie) reflecteert de intracraniële ORR en DCR de extracraniële uitkomsten, met significante/ trend tot significante verbetering voor de ALK-TKI.

In een gepoolde analyse van de PROFILE 1005 (fase II) en 1007 (fase III) studies, waren patiënten met een ALK-translocatie werden geïncludeerd die TKI naïef waren, werd de uitkomst van patiënten met asymptomatische hersenmetastasen beschreven. 275 van de 888 geïncludeerde patiënten hadden hersenmetastasen, 109 hadden geen eerdere craniele radiotherapie gehad. Systemische en intracraniële DCR na 12 weken behandeling waren vergelijkbaar met 63% en 56%, intracraniële tijd tot progressie was 7 maanden. In de groep patiënten die eerder craniele radiotherapie had gehad was systemische en intracraniele ziekte controle na 12 weken wederom vergelijkbaar. 65% en 62% respectievelijk, mediane tijd tot intracraniele progressie was hier 13,2 maanden (Costa, 2015).

Ceritinib is getest bij patiënten die crizotinib naïef waren en bij patiënten die progressief waren op crizotinib. In de fase I ASCEND-1 studie werden zowel ALK-TKI naïeve als ALK-TKI voorbehandelde patiënten geïncludeerd. Patiënten met neurologisch stabiele (met en zonder eerdere craniële radiotherapie) hersenmetastasen mochten geïncludeerd worden. 94 van de 255 geïncludeerde patiënten hadden hersenmetastasen. Intracraniële DCR was 79% voor de ALK-TKI naïeve patiënten en 65% voor de TKI voorbehandelde patiënten (Kim, 2016). In de single arm fase II ASCEND-2 studie werd ceritinib gegeven aan patiënten die progressief waren op crizotinib en chemotherapie. 100 van de 140 geïncludeerde patiënten hadden hersenmetastasen, 20 hadden meetbare laesies. Intracraniële ORR was 45% (Crino, 2016).

Alectinib is inmiddels geregistreerd als eerste lijn behandeling voor ALK-positieve patiënten. Vergeleken met crizotinib heeft alectinib een significant betere intracraniële ORR en PFS (Peters 2017). Alectinib is ook actief in crizotinib voorbehandelde patiënten. In een gepoolde analyse van twee single arm fase II studies hadden 136 (60%) van de geïncludeerde patiënten hersenmetastasen waarvan er 50 (37%) meetbare laesies hadden. 70% had eerder craniele radiotherapie gehad. Intracraniële ORR was 64% voor degenen met meetbare laesies, ziektecontrolerate was 90% (Gadgeel, 2016). In een gerandomiseerde fase III studie (ALUR) waarin alectinib werd vergeleken met chemotherapie in patiënten progressief/intolerant voor crizotinib, werden ook 40 patiënten met asymptomatische, meetbare hersenmetastasen geïncludeerd. Intracraniële ORR was significant hoger voor de alectinib behandelde patiënten. 54.2% versus 0%, p <0.001 (Novello, 2018).

Alle studies hierboven includeerden alleen neurologisch asymptomatische patiënten. In een retrospectieve serie werden 19 patiënten met grote (gedefinieerd als > 1 cm) hersenmetastasen of symptomatische hersenmetastasen behandeld met alectinib. Intracraniële ORR was 73.3%, DCR was 100%, mediane duur van respons was 19.3 maanden. De 8 patiënten met neurologische klachten verbeterden allemaal. Uiteindelijk had 32% van de patiënten radiotherapie cerebraal nodig (Lin, 2018).

Brigatinib is op dit moment geregistreerd voor behandeling van patiënten met progressie op crizotinib, verwachting is dat brigatinib binnenkort ook in de eerste lijn beschikbaar komt op basis van de gerandomiseerde fase III studie waarin brigatinib met crizotinib is vergeleken. In de subgroep patiënten met hersenmetastasen was intracraniële ORR en PFS significant hoger voor patiënten behandeld met brigatinib. In een gepoolde rapportage van een fase I/II studie (4 crizotinib naieve, rest crizotinib voorbehandelde patiënten) en een fase II studie (crizotinib voorbehandeld). 50 van de 79 patiënten in de fase I/II studie hadden hersenmetastasen, 153 van de 222 patiënten in de fase II studie hadden hersenmetastasen. 40 tot 46% van de patienten was niet eerder behandeld met craniële radiotherapie. Intracraniële ORR was 53% (fase I/II), 46% (arm A fase II, brigatinib 90 mg 1dd1), en 67% (arm B fase II, brigatinib 180 mg 1dd1). Mediane intracraniële PFS was 14.6, 15.3 en 18.4 maanden respectievelijk (Camidge, 2018).

Lorlatinib, een next generation ALK-TKI is recent geregistreerd voor de behandeling van ALK-positief NSCLC, na progressie op alectinib of ceritinib als eerste lijns behandeling, of na progressie op crizotinib plus nog een andere ALK-TKI. In deze setting is de intracraniele ORR rond de 55% (Solomon, 2018).

Bovenstaande studies tonen dat intracraniele responsen bij het merendeel (45 tot 73%) van de ALK positieve patiënten met asymptomatische hersenmetastasen worden gevonden en dat deze vaak duurzaam zijn. Van de beschikbare TKI’s hebben alectinib, brigatinib en lorlatinib de beste cerebrale penetratie, gevolgd door ceritinib, crizotinib heeft de slechtste penetratie. Met name alectinib, lorlatinib en brigatinib zorgen voor lange cerebrale controle. Er zijn nieuwe ALK-TKI’s in ontwikkeling met veelbelovende intracraniele responsen en duur van respons, maar deze zijn nog niet buiten studieverband beschikbaar.

Upfront systemische therapie versus upfront craniele radiotherapie

In al de studies beschreven hierboven konden alleen neurologisch asymptomatische patiënten geïncludeerd worden. Craniële radiotherapie vooraf was toegestaan en meestal was er een mix van patiënten met hersenmetastasen met en zonder craniële radiotherapie vooraf geïncludeerd. Dit maakt uitspraken ten aanzien van effectiviteit uitgesplitst naar wel/niet vooraf behandeld zijn moeilijk, zeker omdat een deel van de patiënten die vooraf behandeld was met radiotherapie mogelijk weer asymptomatische cerebrale progressie had. Dit niveau van details werd niet gegeven in de gepubliceerde studies. Voor crizotinib wordt gesuggereerd dat tijd tot intracraniële progressie langer is voor patiënten die eerder behandeld waren met radiotherapie (Costa, 2015). Voor zover bekend zijn er geen gerandomiseerde studies die geëvalueerd hebben of upfront craniële radiotherapie gevolgd door ALK-TKI betere resultaten geeft dan upfront ALK-TKI.

Op basis van bovenstaande data is de werkgroep van mening dat bij ALK-positieve patiënten met asymptomatische hersenmetastasen alectinib de eerste lijn behandeling van keuze is, met brigatinib als alternatief op het moment dat dit geregistreerd is. Gezien de kortere intracraniële PFS van crizotinib en ceritinib zijn dit niet de middelen van eerste keus in de eerste lijn. Tweede lijn behandeling van neurologisch asymptomatische patiënten is afhankelijk van de TKI gegeven in eerste lijn. De werkgroep is van mening dat WBRT geen rol heeft bij asymptomatische patiënten gezien de kans op neurotoxiciteit op de langere termijn gecombineerd met de uitkomsten van de ALK-TKI’s. Stereotactische radiotherapie geeft minder toxiciteit en valt te overwegen bij patiënten met een klein aantal asymptomatische hersenmetastasen of bij een metastase die bij groei snel voor klachten gaat zorgen.

Met uitzondering van case reports zijn er geen studies die aantonen dat upfront een TKI voor goede uitkomsten zorgt bij patiënten met symptomatische hersenmetastasen. De werkgroep is van mening dat er in deze situatie een afweging gemaakt moet worden ten aanzien van de verwachte intracraniële respons van de doelgerichte therapie, en de kans op snelle verergering van symptomen indien er geen respons intracranieel optreedt. Tevens moet de noodzaak tot snelle controle van extracraniele ziekte meegenomen worden. Dit moet afgewogen worden tegen de (lange termijn) toxiciteit van eerst lokale behandeling (SRS/ WBRT).

Patiënten kunnen gedurende behandeling met een ALK-TKI cerebrale oligoprogressie krijgen, waarbij het de vraag is wat de beste behandelstrategie is; lokale behandeling en continueren huidige ALK-TKI of switch naar nieuwe lijn therapie.

Er zijn geen gerandomiseerde studies die deze twee strategieen vergeleken hebben. In retrospectieve case series is de tijd tot volgende progressie mediaan 7 maanden, wanneer lokale behandeling (radiotherapie) met continueren van TKI wordt gegeven (Weickhart, 2012). De werkgroep is van mening dat SRS met continueren van de ALK-TKI een optie is indien de patient in aanmerking komt voor SRS. Gezien de kans lange termijn toxiciteit van WBRT en de vaak lange overleving van deze patientengroep, wordt WBRT bij cerebrale oligoprogressie afgeraden.

Overige targetable alteraties (ROS1, BRAF, RET, MET)

Er zijn weinig data ten aanzien van intracraniële effectiviteit van TKI’s gericht op bovenstaande alteraties.

Afwezigheid/onduidelijk status van een drivermutatie in NSCLC patienten

Upfront systemische therapiechemotherapie

Er zijn geen vergelijkende studies met betrekking tot effectiviteit van verschillende chemotherapie schema’s bij neurologisch asymptomatische patienten zonder driver mutatie, of waarbij niet is getest of deze patienten een driver mutatie hebben. Single arm fase II studies met platinum-gebaseerde doublet/triplet eerste lijn schema’s laten zien dat intracraniele ORR redelijk vergelijkbaar is (iets lager) dan extracraniele ORR (gereviewed in Zimmermann, 2014) met een intracraniele ORR van 23 tot 42%. In een single arm fase II studie (BRAIN) werd ook carboplatin/ paclitaxel/ bevacizumab geëvalueerd in de eerste lijn in neurologisch asymptomatische patienten met hersenmetastasen. Intracraniele ORR was 61.2% en extracraniele ORR was 64,2% (Besse, 2015).

Upfront checkpoint inhibitors

Er zijn geen gerandomiseerde studies ten aanzien van checkpoint inhibitors bij NSCLC patienten met onbehandelde asymptomatische hersenmetastasen. In alle gerandomiseerde studies met monotherapie checkpoint inhibitie moesten patienten met hersenmetastasen eerst lokaal behandeld worden. Monotherapie checkpoint inhibitie lijkt voor vergelijkbare/iets lagere overleving te zorgen bij patienten met asymptomatische hersenmetastasen, vergeleken met patienten zonder hersenmetastasen (El Rassy, 2018). Behalve in een retrospectieve serie, lijkt neurotoxiciteit niet hoger bij patienten met hersenmetastasen vergeleken met patienten zonder hersenmetastasen (El Rassy, 2018). In een single arm fase II studie waarin 18 programmed death-ligand 1 (PD-L1) positieve NSCLC patienten met asymptomatische, onbehandelde of progressieve hersenmetastasen (5 tot 20 mm) werden geïncludeerd, was intracraniële ORR (39%) vergelijkbaar met extracraniële ORR. Neurologische toxiciteit was graad 1 tot 2 in het NSCLC cohort (Goldberg, 2016). Platinum-gebaseerde chemotherapie gecombineerd met een checkpoint inhibitor (PD-(L)1 inhibitor) is sinds kort geregistreerd voor eerstelijnsbehandeling van niet-plaveiselcelcarcinoom, beschikbaarheid voor plaveiselcelcarcinoom wordt op korte termijn verwacht. In de gerandomiseerde fase III KEYNOTE-189 studie konden patiënten met neurologisch asymptomatische hersenmetastasen (ongeacht wel/geen craniële radiotherapie vooraf) geïncludeerd worden. In deze studie werd eerste lijn pembrolizumab/ pemetrexed/ platinum vergeleken met pemetrexed/ platinum. 108 van de 616 patienten hadden hersenmetastasen, er werd geen informatie gegeven ten aanzien van eerdere craniële radiotherapie. Intracraniële ORR/PFS werden niet genoemd, maar ook de subgroep van patienten met hersenmetastasen had een significant langere overleving met de combinatietherapie (HR 0,36 (0,20 tot 0,62)) (Gandhi, 2018).

Upfront systemische therapie versus upfront craniële radiotherapie

De studie van Lim (2014) is de enige gerandomiseerde studie die upfront SRS gevolgd door systemische therapie heeft vergeleken met upfront systemische therapie. Er werd een hogere intracraniële ORR gevonden voor de SRS-groep, echter tijd tot intracraniële progressie was niet significant verschillend, mediane OS was ook niet significant verschillend. In de studie van Lee (2008) werd geëvalueerd of upfront WBRT gevolgd door systemische therapie zorgde voor betere uitkomsten dan het omgekeerde schema. Mediane PFS was niet verschillend, in de groep met upfront WBRT kwam meer hematologische toxiciteit voor.

Op basis van bovenstaande data is de werkgroep van mening dat bij patiënten met asymptomatische hersenmetastasen die nog geen systemische behandeling hebben gehad voor hun NSCLC, upfront systemische therapie een optie is. De werkgroep is van mening dat WBRT geen rol heeft bij asymptomatische patiënten gezien overleving niet verbetert met upfront WBRT gevolgd door systemische chemotherapie. Stereotactische radiotherapie geeft minder toxiciteit en valt te overwegen bij patiënten met een klein aantal asymptomatische hersenmetastasen of bij een metastase die bij groei snel voor klachten gaat zorgen. Het is echter niet aangetoond dat patienten hierdoor een betere overleving hebben.

Er zijn geen studies die aantonen dat systemische therapie intracranieel voldoende werkzaam is bij neurologisch symptomatische patienten zonder driver mutatie. De werkgroep is van mening dat deze patiënten eerst lokaal behandeld zullen moeten worden.

SCLC

SCLC is erg gevoelig voor chemotherapie. Meer dan 60% van de patienten heeft een objectieve respons op eerste lijn platinum-doublet chemotherapie en vrijwel iedereen heeft ziekte controle (Horn, 2018). Er zijn geen gerandomiseerde studies die hebben vergeleken of upfront chemotherapie voor vergelijkbare uitkomsten zorgt als upfront WBRT gevolgd door chemotherapie en waarbij de chemotherapie een geregistreerde optie is in Nederland. In een kleine prospectieve serie van 24 SCLC patienten met asymptomatische hersenmetastasen behandeld met cyclofosfamide, doxorubicine en etoposide, hadden 6 van de 22 evalueerbare patienten (17%) een respons (Seute, 2006). Dit chemotherapie schema is echter niet de huidige standaard als eerste lijnsbehandeling bij gemetastaseerd SCLC (dit is platinum-etoposide). In een Cochrane review (2012) wordt gesuggereerd dat teniposide plus WBRT mogelijk effectiever is dan teniposide alleen met betrekking tot PFS. OS was vergelijkbaar (Reveiz, 2012). In een retrospectieve studie met 101 SCLC patienten met hersenmetastasen wordt gesuggereerd dat upfront WBRT gevolgd door chemotherapie beter is dan chemotherapie gevolgd door WBRT of chemotherapie alleen (Liu, 2017).

Op basis van de beschikbare literatuur kan de werkgroep geen aanbeveling doen ten aanzien van de volgorde van WBRT en chemotherapie bij patienten met SCLC en asymptomatische hersenmetastasen.

De werkgroep is van mening dat patienten met symptomatische hersenmetastasen eerst lokaal behandeld zullen moeten worden (WBRT).

De werkgroep is van mening dat er geen plek is voor concurrente systemische therapie en craniele radiotherapie (WBRT), gezien de toename van toxiciteit in de studie gevonden in de systematische search, zonder een verbetering in overleving.

Onderbouwing

Achtergrond

In de vorige richtlijn werd gesteld dat patiënten met asymptomatische hersenmetastasen met systemische therapie behandeld kunnen worden indien er ook extracraniële progressie was. Bij symptomatische hersenmetastasen had lokale therapie de voorkeur boven systemische therapie.

Met de komst van doelgerichte therapie (targeted therapie) voor patiënten met een specifieke moleculaire afwijking en met de komst van immuuntherapie (checkpoint inhibitors) wordt de vraag welke patiënten baat hebben bij direct systemische therapie in plaats van lokale therapie meer van belang, gezien de vaak betere cerebrale penetratie van targeted therapie en immuuntherapie (penetratie van T-cellen) ten opzichte van chemotherapie.

Er zal bij deze vraag onderscheid gemaakt worden tussen de verschillende groepen patiënten met longkanker gezien de verschillende keuzes voor systemische therapie voor iedere groep (SCLC versus NSCLC en binnen NSCLC wildtype patiënten versus EGFR-mutant, anaplastic lymphoma kinase (ALK) en ROS1 positieve patiënten of patiënten met een sterk positieve programmed death ligand1 (PD-L1) status). Tevens is van belang de cerebrale activiteit van een bepaald middel (chemotherapie, targeted therapie (met wisselende cerebrale penetratie) en immuuntherapie).

De doelgerichte therapie is gericht op de belangrijkste moleculaire afwijkingen in de tumor, die de ontwikkeling en groei van de tumor onderhouden. Naast mutaties kunnen dat translocaties, fusies, amplificaties of andere moleculaire afwijkingen zijn. In de Angelsaksische literatuur wordt veelal de overkoepelende term ‘driver mutations’ gebruikt, ook al gaat het strikt genomen niet om mutaties. In deze richtlijn houden we dezelfde benaming aan, tenzij duidelijk is dat het andere specifieke DNA afwijking gaat.

Conclusies

DISCLAIMER: Onderstaande conclusies zijn, met slechts enkele uitzonderingen, gebaseerd op resultaten van telkens één studie. Daarnaast zijn de studies in dit onderzoeksveld voor groot deel gefinancierd vanuit de farmaceutische industrie. Deze twee redenen vergroten de kans op publicatiebias. Publicatiebias betekent een vertekend resultaat vanwege het ontbreken van gepubliceerde negatieve of null-findings studies. Aangezien de aanwezigheid van publicatiebias met één studie per vergelijking niet kan worden getoetst, is er besloten om voor publicatiebias niet af te trekken. Bij het interpreteren van de onderstaande conclusies dient men rekening te houden met de mogelijkheid dat het resultaat is vertekend door publicatiebias.

1. Afatinib versus gefinitib

Progressievrije-overleving

Laag

GRADE

Er zijn aanwijzingen dat er geen verschil is in progressievrije-overleving tussen patiënten met onbehandelde, asymptomatische hersenmetastasen van een niet-kleincellig longcarcinoom met EGFR mutatie behandeld met afatinib of gefinitib.

Bronnen: (Park, 2016)

Tijd tot therapiefalen

Zeer laag

GRADE

Het is onduidelijk of afatinib leidt tot een langere tijd tot therapiefalen vergeleken met gefinitib bij patiënten met onbehandelde, asymptomatische hersenmetastasen van een niet-kleincellig longcarcinoom en EGFR-mutatie.

Bronnen: (Park, 2016)

2. Icotinib - radiotherapie

Overleving

Laag

GRADE

Er zijn aanwijzingen dat er geen verschil is in overleving tussen behandeling met icotinib en behandeling met WBRT bij patiënten met niet-kleincellig longcarcinoom, onbehandelde hersenmetastasen en een EGFR-mutatie.

Bronnen: (Yang, 2017)

Tijd tot toename klachten hersenmetastasen & Neurocognitief functioneren

Zeer laag

GRADE

Het is onduidelijk of behandeling met icotinib leidt tot een langere tijd tot toename klachten van hersenmetastasen of beter neurocognitief functioneren vergeleken met behandeling met WBRT bij patiënten met niet-kleincellig longcarcinoom, onbehandelde hersenmetastasen en een EGFR-mutatie.

Bronnen: (Yang, 2017)

Adverse events (≥ graad 3), (intracraniële) progressievrije-overleving, Intracraniële respons: objective respons, Intracraniële respons: disease control

Laag

GRADE

Behandeling met icotinib lijkt gepaard te gaan met minder toxiciteit, een langere (intracraniële) progressievrije-overleving en een betere objective respons en disease control vergeleken met behandeling met WBRT bij patiënten met niet-kleincellig longcarcinoom, onbehandelde hersenmetastasen en een EGFR-mutatie.

Bronnen: (Yang, 2017)

3. Afatinib versus chemotherapie

Overleving

Laag

GRADE

Er zijn aanwijzingen dat er geen verschil is in overleving tussen behandeling met afatinib en behandeling met chemotherapie bij patiënten met niet-kleincellig longcarcinoom, asymptomatische hersenmetastasen en een EGFR-mutatie.

Bronnen: (Schuler, 2016)

Adverse effects (≥ graad 3)

Zeer laag

GRADE

Het is onduidelijk of de behandeling met afatinib leidt tot meer of minder adverse events vergeleken met de behandeling met chemotherapie bij patiënten met niet-kleincellig longcarcinoom, asymptomatische hersenmetastasen en een EGFR-mutatie.

Bronnen: (Schuler, 2016)

Progressievrije overleving en Tijd tot CZS progressie

Redelijk

GRADE

Behandeling met afatinib leidt waarschijnlijk tot een langere progressie-vrije overleving en langere tijd tot CZS progressie vergeleken met behandeling met chemotherapie bij patiënten met niet-kleincellig longcarcinoom, asymptomatische hersenmetastasen en een EGFR-mutatie.

Bronnen: (Schuler, 2016)

4. Osimertinib - standaard EGFR-TKIs (gefitinib of erlotinib)

Adverse events (≥ graad 3 en welke leiden tot stopzetten studiemedicatie)

Zeer laag

GRADE

Het is onduidelijk of er verschil is in het optreden van adverse events tussen osimertinib en standaard EGFR-TKI’s bij patiënten met niet-kleincellig longcarcinoom, asymptomatische of stabiele hersenmetastasen en een EGFR-mutatie.

Bronnen: (Reungwetwattana, 2018)

CZS progressievrije-overleving en CZS Objective respons

Laag

GRADE

Behandeling met osimertinib lijkt gepaard te gaan met een langere CZS progressievrije-overleving en objective respons vergeleken met de behandeling met standaard EGFR-TKI’s bij patiënten met niet-kleincellig longcarcinoom, asymptomatische of stabiele hersenmetastasen en een EGFR-mutatie.

Bronnen: (Reungwetwattana, 2018)

5. Alectinib - crizotinib

Progressievrije-overleving en CZS respons

Laag

GRADE

Behandeling met alectinib lijkt gepaard te gaan met een langere progressievrije-overleving en een een gunstigere CZS respons vergeleken met de behandeling met crizotinib bij patiënten met niet-kleincellig longcarcinoom, asymptomatische hersenmetastasen en een ALK-translocatie.

Bronnen: (Peters, 2018)

6. Ceritinib - chemotherapie

Progressievrije-overleving

Laag

GRADE

Behandeling met ceritinib lijkt gepaard te gaan met een langere progressievrije-overleving vergeleken met behandeling met chemotherapie bij patiënten met niet-kleincellig longcarcinoom, asymptomatische of neurologische stabiele hersenmetastasen en een ALK-translocatie.

Bronnen: (Soria, 2017; Shaw, 2017))

Intracraniële respons

Laag

GRADE

Behandeling met ceritinib lijkt gepaard te gaan met een betere intracraniële respons vergeleken met de behandeling met chemotherapie bij patiënten met niet-kleincellig longcarcinoom, asymptomatische of neurologische stabiele hersenmetastasen en een ALK-translocatie.

Bronnen: (Soria, 2017)

7. Crizotinib versus chemotherapie

Overleving op 12 en 18 maanden

Laag

GRADE

Behandeling met crizotinib leidt mogelijk tot een betere overleving op 12 maanden na randomisatie vergeleken met chemotherapie bij patiënten met niet-kleincellig longcarcinoom, een ALK-translocatie en behandelde, neurologisch stabiele hersenmetastasen. Echter, 18 maanden na randomisatie lijkt er geen verschil meer te zijn tussen behandeling met crizotinib en behandeling met chemotherapie.

Bronnen: (Solomon, 2016)

Progressievrije-overleving

Laag

GRADE

Behandeling met crizotinib leidt mogelijk tot een langere progressievrije-overleving vergeleken met chemotherapie bij patiënten met niet-kleincellig longcarcinoom, een ALK-translocatie en behandelde, neurologisch stabiele hersenmetastasen.

Bronnen: (Solomon, 2016)

Tijd tot intracraniële tumorprogressie

Laag

GRADE

Behandeling met crizotinib leidt mogelijk tot een iets langere tijd tot intracraniële tumorprogressie vergeleken met chemotherapie bij patiënten met niet-kleincellig longcarcinoom, een ALK-translocatie en behandelde, neurologisch stabiele hersenmetastasen.

Bronnen: (Solomon, 2016)

Objective response rate

Laag

GRADE

Behandeling met crizotinib leidt mogelijk tot een veel gunstigere objective response rate vergeleken met chemotherapie bij patiënten met niet-kleincellig longcarcinoom, een ALK-translocatie en behandelde, neurologisch stabiele hersenmetastasen.

Bronnen: (Solomon, 2016)

Intracraniële disease control rate, 12 en 24 weken

Laag

GRADE

Behandeling met crizotinib leidt mogelijk tot een veel gunstigere intracraniële disease control rate vergeleken met chemotherapie bij patiënten met niet-kleincellig longcarcinoom, een ALK-translocatie en behandelde, neurologisch stabiele hersenmetastasen.

Bronnen: (Solomon, 2016)

8. Brigatinib versus crizotinib

CNS progressievrije-overleving en intracraniële respons

Laag

GRADE

Behandeling met brigatinib leidt mogelijk tot een veel gunstigere CNS progressievije-overleving en een flink hogere kans op intracraniële respons vergeleken met crizotinib bij patiënten met niet-kleincellig longcarcinoom, hersenmetastasen en een ALK-translocatie.

Bronnen: (Camidge, 2018)

9. Gemcitabine + carboplatin versus paclitaxel + carboplatin

Overleving en tijd tot progressie

Zeer laag

GRADE

Het is onduidelijk of behandeling met gemcitabine + carboplatin leidt tot een betere overleving, een betere respons of een langere tijd tot progressie vergeleken met de behandeling met paclitaxel + carboplatin patiënten met niet-kleincellig longcarcinoom en klinisch stabiele, behandelde hersenmetastasen.

Bronnen: (Edelman, 2010)

10. Gemcitabine + paclitaxel versus paclitaxel + carboplatin

Overleving, respons en tijd tot progressie

Zeer laag

GRADE

Het is onduidelijk of behandeling met gemcitabine + paclitaxel leidt tot een betere overleving, response of een langere tijd tot progressie vergeleken met de behandeling met paclitaxel + carboplatin patiënten met niet-kleincellig longcarcinoom en klinisch stabiele, behandelde hersenmetastasen.

Bronnen: (Edelman, 2010)

11. Stereotactische bestraling gevolgd door chemotherapie versus chemotherapie

Overleving

Laag

GRADE

Stereotactische bestraling gevolgd door chemotherapie lijkt niet gepaard te gaan met een langere overleving vergeleken met behandeling met enkel chemotherapie bij patiënten met niet-kleincellig longcarcinoom en asymptomatische hersenmetastasen.

Bronnen: (Lim, 2014)

Neurocognitieve functiescores (MoCA-K, K-MMSE, K-IADL and Barthel ADL)

Laag

GRADE

Stereotactische bestraling gevolgd door chemotherapie lijkt niet gepaard te gaan met lagere neurocognitieve functiescores vergeleken met behandeling met enkel chemotherapie bij patiënten met niet-kleincellig longcarcinoom en asymptomatische hersenmetastasen.

Bronnen: (Lim, 2014)

Intracraniële progressievrije-overleving

Laag

GRADE

Stereotactische bestraling gevolgd door chemotherapie zou kunnen leiden tot een langere intracraniële progressievrije overleving vergeleken met behandeling met enkel chemotherapie patiënten met niet-kleincellig longcarcinoom en asymptomatische hersenmetastasen.

Bronnen: (Lim, 2014)

Intracraniële respons

Laag

GRADE

Stereotactische bestraling gevolgd door chemotherapie lijkt gepaard te gaan met een betere intracraniële respons vergeleken met behandeling met enkel chemotherapie patiënten met niet-kleincellig longcarcinoom en asymptomatische hersenmetastasen.

Bronnen: (Lim, 2014)

12. Chemotherapie gevolgd door WBRT versus WBRT gevolgd door chemotherapie

Adverse events (≥ graad 3)

Zeer laag

GRADE

Het is onduidelijk of chemotherapie gevolgd door WBRT gepaard gaat met minder of meer adverse events of een langere progressievrije-overleving vergeleken met de behandeling chemotherapie gevolgd door WBRT bij patiënten met niet-kleincellig longcarcinoom en hersenmetastasen met minimale klachten.

Bronnen: (Lee, 2008)

13. Erlotinib + WBRT versus placebo + WBRT

Overleving, Adverse events (≥ graad 3), kwaliteit van leven, neurologische progressievrije-overleving (belangrijk)

Laag

GRADE

Behandeling met erlotinib + WBRT lijkt gepaard te gaan met dezelfde overlevingsduur, evenveel adverse events, hetzelfde niveau van kwaliteit van leven en dezelfde duur van neurologische progressievrije-overleving als behandeling met placebo + WBRT bij patiënten met niet-kleincellig longcarcinoom en hersenmetastasen welke niet onmiddellijk chemotherapie nodig hadden.

Bronnen: (Lee, 2014)

14. Triplet cisplatin–vinorelbine–ifosfomide + concurrente WBRT versus ifosfamide + concurrente WBRT

Overleving

Laag

GRADE

Triplet cisplatin–vinorelbine–ifosfomide + concurrente WBRT gaat mogelijk gepaard met een langere overleving vergeleken met de behandeling met ifosfamide + concurrente WBRT patiënten met niet-kleincellig longcarcinoom en hersenmetastasen welke niet in aanmerking kwamen voor chirurgie of radiotherapie.

Bronnen: (Quantin, 2010)

Adverse events (≥ graad 3)

Laag

GRADE

Triplet cisplatin–vinorelbine–ifosfomide + concurrente WBRT gaat mogelijk gepaard met het vaker optreden van trombocytopenie en neutropenie vergeleken met de behandeling met ifosfamide + concurrente WBRT patiënten met niet-kleincellig longcarcinoom en hersenmetastasen welke niet in aanmerking kwamen voor chirurgie of radiotherapie.

Bronnen: (Quantin, 2010)

Objective tumor response

Zeer laag

GRADE

Het is onduidelijk of behandeling met Triplet cisplatin–vinorelbine–ifosfomide + concurrente WBRT gepaard gaat met een betere objective tumor respons rate vergeleken met de behandeling met ifosfamide + concurrente WBRT patiënten met niet-kleincellig longcarcinoom en hersenmetastasen welke niet in aanmerking kwamen voor chirurgie of radiotherapie.

Bronnen: (Quantin, 2010)

Progressievrije-overleving op 6 en 12 maanden

Laag

GRADE

Triplet cisplatin–vinorelbine–ifosfomide + concurrente WBRT gaat mogelijk gepaard een hogere kans op progressievrije-overleving op 6 en 12 maanden

vergeleken met de behandeling met ifosfamide + concurrente WBRT patiënten met niet-kleincellig longcarcinoom en hersenmetastasen welke niet in aanmerking kwamen voor chirurgie of radiotherapie.

Bronnen: (Quantin, 2010)

15. Carboplatin + WBRT versus WBRT

Overleving en adverse events

Laag

GRADE

Er lijkt geen verschil te zijn in de overleving en het optreden van adverse event tussen de behandeling met Carboplatin + WBRT en de behandeling met enkel WBRT bij patiënten met niet-operabele hersenmetastasen van het longcarcinoom.

Bronnen: (Guerrieri, 2004)

16. WBRT + SRS versus WBRT + SRS + temozolomide versus WBRT + SRS + erlotinib

Overleving, adverse events en intracraniële progresie

Laag

GRADE

De behandeling van WBRT + SRS in combinatie met temozolomide of erlotinib lijkt gepaard te gaan met een korte overleving, het optreden van meer adverse events en een kortere intracraniële progressie vergeleken met de behandeling met enkel WBRT + SRS bij patiënten niet kleincellig longcarcinoom en onbestraalde hersenmetastasen.

Bronnen: (Sperduto, 2013)

17. Gefinitib + WBRT versus temozolomide + WBRT

Overleving

Laag

GRADE

De behandeling met gefinitib + WBRT lijkt niet gepaard te gaan met een langere overleving vergeleken met de behandeling met temozolomide + WBRT bij patiënten met niet-kleincellig longcarcinoom en onbestraalde hersenmetastasen.

Bronnen: (Pesce, 2012)

Adverse events waardoor studiemedicatie wordt gestopt

Zeer laag

GRADE

Het is onduidelijk of er verschil is in het optreden van adverse events tussen gefinitib + WBRT versus temozolomide + WBRT bij patiënten met niet-kleincellig longcarcinoom en onbestraalde hersenmetastasen.

Bronnen: (Pesce, 2012)

18. Temozolomide + WBRT versus WBRT

Overleving en intracraniële progressie

Laag

GRADE

Er lijkt geen verschil in overleving en intracraniële progressie te zijn tussen de behandeling met temozolomide + WBRT en behandeling met enkel WBRT bij patiënten met niet-kleincellig longcarcinoom en hersenmetastasen.

Bronnen: (Chua, 2010)

Adverse events

Zeer laag

GRADE

Het is onduidelijk of behandeling met temozolomide + WBRT vaker of minder vaak leidt tot het stopzetten van de studiemedicatie vergeleken met de behandeling met WBRT bij patiënten met niet-kleincellig longcarcinoom en onbestraalde hersenmetastasen.

Bronnen: (Chua, 2010)

19. Chemotherapie gevolgd door WBRT versus chemotherapie met gelijktijdige WBRT

Overleving

Zeer laag

GRADE

Het is onduidelijk of chemotherapie gevolgd door WBRT gepaard gaat met een langere of kortere overleving vergeleken met de behandeling met chemotherapie en gelijktijdige WBRT bij patiënten met kleincellig longcarcinoom en hersenmetastasen.

Bronnen: (Liu, 2010)

Adverse events (≥ graad 3)

Zeer laag

GRADE

Er zijn voorzichtige aanwijzingen dat chemotherapie (teniposide en cisplatin) met gelijktijdige WBRT gepaard gaat met meer adverse events vergeleken met de behandeling chemotherapie gevolgd door WBRT bij patiënten met kleincellig longcarcinoom en hersenmetastasen.

Bronnen: (Liu, 2010)

Response

Laag

GRADE

Het is onduidelijk of chemotherapie gevolgd door WBRT een betere of een slechtere respons geeft vergeleken met de behandeling met chemotherapie en gelijktijdige WBRT bij patiënten met kleincellig longcarcinoom en hersenmetastasen.

Bronnen: (Lui, 2010)

20. Chemotherapie met gelijktijdige WBRT versus enkel WBRT

Intracraniële repons

Zeer laag

GRADE

Het is onduidelijk of Chemotherapie met gelijktijdige WBRT een betere of slechtere intracraniele respons geeft vergeleken met enkel WBRT bij patiënten met een longcarcinoom (niet nader gespecificeerd) en hersenmetastasen.

Bronnen: (Neuhaus, 2009)

Samenvatting literatuur

Leeswijzer: De onderstaande tekst is gestructureerd in verschillende paragrafen en deelparagrafen, deze zijn weer opgedeeld in studies overeenkomstig met deelvraag 1, 2 en 3. Indien een deel van de studiepopulatie eerder een behandeling voor hersenmetastasen heeft ondergaan (zoals radiotherapie en resectie) en er geen gestratificeerde resultaten beschikbaar zijn naar wel/niet eerder behandeld voor hersenmetastasen, is de gehele studie geschaard onder deelvraag 2.

Per (deel)paragraaf wordt eerst een beschrijving van de studie(s) gegeven per deelvraag, gevolgd door de resultaten van de studies. De resultaten zijn bij drie of meer studies is tabelvorm weergegeven. Interpretatie van de resultaten uit de studies kun u vinden onder het tabblad ‘Overwegingen’.

Inhoud

1. Behandeling hersenmetastasen van een niet-kleincellig longcarcinoom

1.1 Aanwezigheid van een drivermutatie/ translocatie

1.1.1 EGFR mutatie

1.1.2 ALK translocatie

1.1.3 Overige aberraties

1.2 Afwezigheid van een drivermutatie/ translocatie

2. Behandeling hersenmetastasen van een kleincellig longcarcinoom

3. Longcarcinoompatiënten, niet gespecificeerd naar specifieke histologie (NSCLC/SCLC)

De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidencetabellen. De beoordeling van de individuele studieopzet (risico op bias) is opgenomen in de risico op bias tabellen.

1. Hersenmetastasen van het niet-kleincellig longcarcinoom

Leeswijzer: Indien er in de studie niet werd gerapporteerd dat patiënten al eerder systemische therapie en/of radiotherapie hadden gehad voor hun hersenmetastasen werden ze gegroepeerd onder “niet eerder behandeld voor hersenmetastasen” , anders werden ze gegroepeerd onder “eerder behandeld”.

1.2 Aanwezigheid van een drivermutatie/ translocatie

1.1.1 EGFR-TKI’s - Beschrijving van de studies

Deelvraag 1 - Patiënten niet eerder behandeld voor hersenmetastasen

Twee studies beschreven de effectiviteit van de behandeling met EGFR-TKI’s bij patiënten met onbehandelde hersenmetastasen.

Afatinib versus gefinitib

De studie van Park (2016) rapporteerde de resultaten van een fase II gerandomiseerde studie (Lux-Lung 7) bij patiënten met niet-kleincellig longcarcinoom en een actieve EGFR mutatie. Patiënten met hersenmetastasen konden enkel worden geïncludeerd in de studie indien de hersenmetastasen asymptomatisch waren en er geen lokale behandelindicatie ten tijde van de screening was. De studie vergeleek behandeling met afatinib met gefitinib. In de resultaten worden alleen de resultaten van de subgroep met hersenmetastasen gerapporteerd.

Icotinib versus radiotherapie

De studie van Yang (2017) rapporteerde de resultaten van een fase III studie bij patiënten met een niet-kleincellig longcarcinoom, EGFR mutaties en tenminste drie hersenmetastasen. De patiënten in de studie hadden niet eerder een radiotherapiebehandeling voor de hersenmetastasen ondergaan. De patiënten werden gerandomiseerd naar icotinib (n=85) of naar WBRT met of zonder 4 tot 6 cycli chemotherapie (n=91).

Deelvraag 2 -Patiënten met eerder behandelde hersenmetastasen

Twee studies beschreven de effectiviteit van de behandeling met EGFR-TKI’s bij patiënten met behandelde hersenmetastasen.

Afatinib - chemotherapie

De studie van Schuler (2016) rapporteerde de resultaten van de fase III studies (Lux-Lung 3 respectievelijk 6) bij patiënten met niet-kleincellig longcarcinoom, EGFR-mutaties en hersenmetastasen (Sequist, 2013; Wu, 2014). Enkel patiënten met klinisch asymptomatische hersenmetastasen (stabiel voor tenminste vier weken of waarvoor geen therapie nodig is met anti-epileptica of steroïden) werden geïncludeerd in deze subgroepanalyse van de Lux-Lung 3 en 6 studies en patiënten hadden een ECOG status van 0 of 1. Ongeveer 30% (range 21 tot 33%) van de patiënten met hersenmetastasen was eerder behandeld met totale schedelbestraling (WBRT). De studies vergeleken de behandeling met afatinib (Lux-Lung 3 n=20 en Lux-Lung 6 n=28) met zes cycli cisplatin + pemetrexed in Lux-Lung 3 (n=15) en met cisplatin + gemcitabine in Lux-Lung 6 (n=18).

Osimertinib versus standaard EGFR-TKIs (gefitinib of erlotinib)

De studie van Reungwetwattana (2018) rapporteerde de resultaten van een subgroepanalyse van patiënten met hersenmetastasen van de FLAURA studie. De FLAURA studie is een dubbelblinde fase III studie bij patiënten met niet-kleincellig longcarcinoom, EGFR-mutatie en een WHO status van 0 of 1. In de subgroepanalyse werden enkel patiënten met asymptomatische of stabiele hersenmetastasen geïncludeerd, patiënten met symptomatische of instabiele hersenmetastasen werden geïncludeerd indien de hersenmetastasen tenminste twee weken stabiel waren na behandeling met corticosteroïden. Patiënten konden eerder zijn behandeld met radiotherapie, maar niet eerder met systemische therapie voor gevorderd niet-kleincellig longcarcinoom. De patiënten werden gerandomiseerd naar osimertinib of standaard EGFR-TKI (gefitinib of erlotinib).

Deelvraag 3 - Concurrente systemische therapie en radiotherapie

Geen studies gevonden.

Resultaten

Een overzicht van de resultaten van de EGFR-TKI studies staat gerapporteerd in tabel 1. Alle studies includeerden patiënten met een exon 19 deletie of exon 20 L858R mutatie. Figuur 1 geeft het gepoolde effect van afatinib versus chemotherapie weer van de studie van Schuler.

Tabel 1 Behandeling met EGFR-TKI’s voor hersenmetastasen van het niet-kleincellig longcarcinoom

Studie

Middelen

Cruciale

resultaten

Belangrijke resultaten

Deelvraag 1: Patiënten niet eerder behandeld voor hersenmetastasen

Park (2016)

N=50

Subgroep- Fase II gerandomiseerd

I: afatinib, n=26

C: gefinitib, n=24

PFS in maanden, mediaan (95% BI). Beoordeeld door onafhankelijk, geblindeerd review committee.
Afatinib: 7,2 (3,7-19,0)

Gefinitib: 7,4 (5,4-12,8)

HR: 0,76 (0,41-1,44)

Tijd tot therapiefalen¹ (mediaan), maanden Geblindeerd, onafhankelijk review

Afatinib: 8,4 (5,6-16,6)

Gefinitib: 9,3 (7,3-16,6)

Yang (2017)

N=176

Fase III

I: icotinib, n=85

C: WBRT + chemo, n=91

Overleving in maanden, mediaan

I: 18,0

C: 20,5
HR (95%CI): 0,93 (0,60–1,44); p=0,734

Tijd tot toename klachten van hersenmetastasen

I: 18,0

C:19,0

HR (95%CI): 0,75 (0,44–1,27)

(Neuro)cognitief functioneren (MMSE)

Geen verschil tussen interventie en controle met 6, 12, 18 and 24 weken

Adverse events, ≥ graad 3 (%)

I: 8
C:38

PFS in maanden, mediaan

I: 6,8

C: 3,4

HR: 0,44, 95% BI 0,31–0,63, p<0,0001

Intracraniële PFS, mediaan

HR voor intracraniële progressie of dood:0,56, 95% BI 0,36–0,90; p=0,014).
Ofwel 44% minder risico in de icotinib groep.

Intracraniële response

	I	C
CR	5%	4%
PR	60%	33%
SD	20%	30%
PD	12%	23%

Objective response

I:65%

C:37%

P= 0,001

Disease control

I: 85%

C: 67%

P= 0,014

Deelvraag 2: Patiënten met eerder behandelde hersenmetastasen

Schuler (2016)

N=81

Subgroep-Fase III (2 studies)

±30% eerdere behandeling met WBRT, geen stratificatie naar wel/geen eerdere behandeling.

I: afatinib, n=35

C: chemotherapie, n=46

Overleving in maanden, mediaan

Lux-Lung 3 + 6 (gepoold):

22,4 versus 25,

HR:1,14, 95% BI: 0,66–1,94, p=0,641).

Zie figuur 1 A

Adverse effects, ≥ graad 3

Lux-Lung 3 + 6 (gepooled):

I: 22/56

C: 19/32

RR: 0,66 (0,43-1,02)

PFS in maanden, mediaan (Beoordeeld door onafhankelijk, geblindeerd review committee)

Lux-Lung 3 + 6 (gepooled):

I: 8,2

C: 5,4

HR: 0,50, 95% CI: 0,27–0,95, p= 0,030)

Zie figuur 1B

Tijd tot CZS progressie in maanden, mediaan (95%BI). Beoordeeld door onafhankelijk, geblindeerd review committee
I:

Lux-Lung 3:

15,2 (7,7–29,0)

Lux-Lung 6:

15,2 (3,8–23,7)

Lux-Lung 3:

5,7 (2,6–8,2)

Lux-Lung 6:

7,3 (3,7–10,9)

Reungwetwattana (2018)

N=128

Fase III

±25% eerdere behandeling met RT.

I: Osimertinib, n=61

C: standaard EGFR-TKIs (gefitinib of erlotinib), n=67

Adverse events, ≥ graad 3

I: 20 (33%)

C: 29 (43%)

Adverse events, stopzetten studiemedicatie
I:7 (11%)

C:9 (13%)

1 fatale adverse event in controlegroup.

CZS PFS in maanden, mediaan (95% BI) (Beoordeeld door onafhankelijk, geblindeerd review committee)

I:NR (16,5 - NC)

C:13,9 (8,3 - NC)

Dit verschil was nominaal significant HR: 0,48; 95% BI, 0,26

- 0,86; p= ,014).

CZS PFS, 6 maanden, mediaan (Beoordeeld door onafhankelijk, geblindeerd review committee)

I: 87 (95% BI: 74 - 94)

C: 71 (95% BI: 57 - 81)

CZS PFS, 12 maanden, mediaan (Beoordeeld door onafhankelijk, geblindeerd review committee)

I: 77 (95% BI: 62 - 86)

C: 56 (95% BI: 42 - 68)

CZS PFS, 18 maanden, mediaan (Beoordeeld door onafhankelijk, geblindeerd review committee)

I: 58 (95% BI: 40 - 72)

C: 40 (95% BI: 25 - 55)

CZS objective response rate (ORR)²
I: 66% (95% BI: 52% - 77%)

C: 43% (95% BI: 31% - 56%)

OR: 2.5; 95%

BI, 1,2 – 5,2; p = ,011

BI: betrouwbaarheidsinterval; C: controlegroep; CR: Complete response; CZS: centraal zenuwstelsel; HR: hazard ratio; I: interventiegroep; NC: not calculatable; NR: niet gerapporteerd; PD: progressive disease; PFS: mediane progressievrije-overleving; PR: Partial response; RT:radiotherapie; SD: stable disease
¹Tijd tot stoppen behandeling waaronder ziektprogressie, toxiciteit over overlijden

²Uitkomst ook gespecifieerd naar wel/geen eerdere RT. Zie evidence table

Figuur 1 A: Overleving en B: Progressievrije-overleving voor de vergelijking afatinib versus chemotherapie

Z: p-value of overall effect; df: degrees of freedom; I²: statistische heterogeniteit; CI: confidence interval

1.1.2 ALK-TKI’s- Beschrijving van de studies

Deelvraag 1 - Patiënten niet eerder behandeld voor hersenmetastasen

Geen studies gevonden (indien een deel van de studiepopulatie eerder radiotherapie heeft gekregen, worden deze studies beschreven onder deelvraag 2).

Deelvraag 2 - Patiënten met eerder behandelde hersenmetastasen

Vijf studies beschreven de effectiviteit van de behandeling ALK-inhibitors bij patiënten met behandelde hersenmetastasen. In de hieronder beschreven studies heeft de meerderheid van de studiepopulatie eerder lokale behandeling gehad.

Alectinib versus crizotinib

De studie van Peters (2017) rapporteerde de resultaten van een fase III studie bij patiënten met gevorderde ALK-positief, niet-kleincellig longcarcinoom. De subgroep met hersenmetastasen kon eerder zijn behandeld met radiotherapie, (radio)chirurgie of een combinatie daarvan. De studie vergeleek de behandeling met alectinib (64 patiënten) met crizotinib (58 patiënten). F. Hoffmann - La Roche sponsorde de studie. Patiënten met geïsoleerde asymptomatische CZS progressie tijdens de TKI behandeling konden lokale behandeling krijgen en daarna de TKI continueren tot aan systemische ziekteprogressie en/of symptomatische CZS progressie. In de resultaten worden alleen de resultaten van de subgroep met hersenmetastasen gerapporteerd. De sponsor ontwierp de studie samen met de onderzoekers, verzamelde de data en had een rol in de data-analyse en het schrijven van het manuscript.

Ceritinib versus chemotherapie

De studie van Soria (2017) rapporteerde de resultaten van een fase III studie bij patiënten met gevorderde, ALK-positief niet-kleincellig longcarcinoom. Patiënten waren niet eerder met systemische therapie behandeld en dienden een WHO performance status van 0 tot 2 te hebben. De subgroep met asymptomatische of neurologisch stabiele hersenmetastasen konden wel eerder zijn behandeld met radiotherapie, (radio)chirurgie of een combinatie daarvan. De studie vergeleek de behandeling met ceritinib (59 patiënten) met behandeling met chemotherapie (cisplatin, of carboplatin + pemetrexed elke 21 dagen, 62 patiënten). In de resultaten worden alleen de resultaten van de subgroep met hersenmetastasen gerapporteerd. Novartis Pharmaceuticals sponsorde de studie en was betrokken bij de interpretatie van de data en het schrijven van het manuscript.

Crizotinib versus chemotherapie

De studie van Solomon (2016) rapporteerde de resultaten van een fase III studie bij patiënten met gevorderde, ALK-positieve niet-kleincellig longcarcinoom. De patiënten waren niet eerder behandeld met systemische therapie voor gevorderd niet-kleincellig longcarcinoom en dienden een ECOG status van 0 tot 2 te hebben. De subgroep met hersenmetastasen had behandelde en neurologisch stabiele hersenmetastasen waarvoor geen verdere behandeling met corticosteroïden noodzakelijk was. De studie vergeleek de behandeling met crizotinib met zes cycli pemetrexed + cisplatin of carboplatin. In de resultaten worden alleen de resultaten van de subgroep met hersenmetastasen gerapporteerd. Pfizer sponsorde de studie en was betrokken bij het ontwerpen van de studie, dataverzameling, data-analyse en het schrijven van het manuscript.

Ceritinib versus chemotherapie

De studie van Shaw (2017) rapporteerde resultaten van een fase III studie bij patiënten met gevorderde of gemetastaseerde, ALK-positief niet-kleincellig longcarcinoom. Alle patiënten hadden een WHO performance status van 0 tot 2 en bij aanvang van de studie in ieder geval een/twee lijnen chemotherapie (waaronder een platinum-doublet) en crizotinib therapie ondergaan en hadden ziekteprogressie. Van de subgroep met asymptomatische CZS metastasen had een deel eerder radiotherapie voor hersenmetastasen ondergaan. De studie vergeleek de behandeling met ceritinib (65 patiënten) met pemetrexed of docetaxel (69 patiënten). In de resultaten worden alleen de resultaten van de subgroep met hersenmetastasen gerapporteerd. Novartis Pharmaceuticals sponsorde de studie en was betrokken bij het opzetten van de studie, data-analyse, interpretatie van de data en het schrijven van het manuscript.

Brigatinib versus crizotinib

De studie van Camidge (2018) rapporteerde de resultaten van een fase III studie bij patiënten met gevorderde of gemetastaseerde, ALK-positieve niet-kleincellig longcarcinoom. De patiënten mochten niet eerder een behandeling met een ALK-inhibitor hebben ondergaan. Van de subgroep met asymptomatische hersenmetastasen had een deel eerder radiotherapie voor hersenmetastasen ondergaan. De studie vergeleek de behandeling met brigatinib (40 patiënten) met de behandeling met crizotinib (41 patiënten). In de resultaten worden alleen de resultaten van de subgroep met hersenmetastasen gerapporteerd. Ariad Pharmaceuticals sponsorde en analyseerde de studie en was betrokken bij het schrijven van het manuscript.

Deelvraag 3 – Concurrente systemische therapie en radiotherapie
Geen studies gevonden.

Resultaten

Een overzicht van de resultaten van de studies naar de effectiviteit van ALK inhibitors bij de behandeling van hersenmetastasen van het niet-kleincellig longcarcinoom staan gerapporteerd in tabel 2.

Tabel 2 Behandeling met ALK inhibitors voor hersenmetastasen van niet-kleincellig longcarcinoom

Studie

Middelen

Cruciale

resultaten

Belangrijke resultaten

Peters (2017)

n=122

Subgroep-Fase III

I: Alectinib, n=64¹

C: Crizotinib, n=58¹

PFS (investigator assessed)

HR: 0,40 (95%BI: 0,25-0,64)

CZS respons (meetbare en non-target CZS leasies)

I: 59% (95%BI:46-71)

C: 26% (95% BI: 15-39)

CZS respons (meetbare CZS leasies)

I: 81% (95% BI:58-95)

C: 50% (95% BI: 28-72)

Soria (2017)

N=121

Subgroep-Fase III

I: Ceritinib, n=59¹

C: Chemotherapie, n=62¹

*Aantallen zijn gebaseerd op aantal patiënten met measurable en nonmeasurable CZS laesies

PFS (geblindeerd onafhankelijk review committee)

I: 10,7 months (8,1-16,4)

C: 6,7 (4,1-10,6)

HR: 0,70 (0,44-1,12)

Zie figuur 2

Intracraniële respons,%, (95% BI) meetbare + non-target hersenmetastasen² (geblindeerd onafhankelijk review committee)

I:46,3,(32,6 – 60,4)

C: 21,2 (11,1-34,7)

Overall intracraniële response, meetbare hersenmetastasen² (geblindeerd onafhankelijk review committee)

I:72,7 (49,8-89,3)

C: 27,3 (10,7-50,2)

Solomon (2016)

N=79

Subgroep-fase III

I: Crizotinib, n=39

C: Chemotherapie, n=40

Overlevingskans (%)

12 maanden:

I: 81(62-91)

C: 64(46-78)

18 maanden:

I: 60 (37-77)

C: 64 (46-78)

Intracraniële progressievrije overleving (maanden) (geblindeerd onafhankelijk review committee)

I: 15,7 (10,0 – NR)

C: 12,5 (6,9-17,8)

HR: 0,45 (0,19-1,07)

Objective response rate (ORR), % (95% BI) (geblindeerd onafhankelijk review committee)

I: 77 (61-89)

C:28 (15-44)

p<0,001

Intracraniële disease control rate (%)(geblindeerd onafhankelijk review committee)

12 weken:

I: 85 (70-94)

C:45 (29-62)

p<0,001

24 weken:

I: 56 (40-72)

C: 25 (13-41)

p<0,001

PFS, maanden (geblindeerd onafhankelijk review committee)

I: 9,0 (6,8-15,0)

C: 4,0(1,5-6,8)

HR:0,40 (0,23-0,69)

Shaw (2017)

n=134

Supgroep-fase III

I: Ceritinib, n=65

C: Chemotherapie,n=69

PFS in maanden (onafhankelijk review committee)

I: 4,4 (3,5–6,2)

C: 1,4 (1,2–1,6)

HR: 0,50 (0,33–0,76)

Zie figuur 1

Camidge (2018)

N=81²

Subgroep

-fase III

I: Brigatinib, n=40

C: Crizotinib, n=41

CNS progressievrije-overleving (95%BI) (onafhankelijk geblindeerd review committee)

I: NC (11–NC)

C: 5,6 (4,1–9,2)

HR: 0,27 (0,13 to 0,54)

Tijd tot (?) Ziekteprogressie of sterfte

HR: 0,20 (0,09–0,46)

Intracraniële objective response %, (95%BI), meetbare en non-target hersenmetastasen (onafhankelijk geblindeerd review committee)

I: 67 (51-81)

C: 17 (8-31)

HR: 13,0 (4,38-38,61)

Intracraniële objective response %, (95%BI), meetbare hersenmetastasen (onafhankelijk geblindeerd review committee)

I: 78 (52–94)

C: 29 (11–52)

HR: 10.42 (1.90–57.05)

BI: betrouwbaarheidsinterval; C: controlegroep; CZS: centraal zenuwstelsel; HR: hazard ratio; I: interventiegroep; NC: not calculatable; PFS: mediane progressievrije-overleving

¹ Aantallen zijn gebaseerd op aantal patiënten met meetbare en niet-meetbare CZS laesies

²Uitkomst ook gespecifieerd naar geen eerdere RT. Zie evidence table

Figuur 2 Progressievrije-overleving ceritinib versus chemotherapie

Z: p-waarde of overall effect; df: degrees of freedom; I²: statistische heterogeniteit; CI: confidence interval

1.1.3 Overige aberraties

Deelvraag 1, 2 en 3

Geen studies gevonden.

1.2 Afwezigheid/onduidelijk status van een drivermutatie – Beschrijving studies

Deelvraag 1 - Patiënten met niet eerder behandeld voor hersenmetastasen

Geen studies gevonden.

Deelvraag 2 - Patiënten met eerder behandelde hersenmetastasen

Gemcitabine + carboplatin versus gemcitabine + paclitaxel versus paclitaxel + carboplatin

De studie van Edelman (2010) rapporteerde de resultaten van de subgroepanalyse van patiënten met hersenmetastasen van een fase III studie van patiënten met niet-kleincellig longcarcinoom. Patiënten met hersenmetastasen konden enkel geïncludeerd worden wanneer de hersenmetastasen klinisch stabiel waren na chirurgie of WBRT en zij een ECOG status hadden van 0 of 1. Eerdere behandeling met chemotherapie was niet toegestaan. De studie vergeleek de effectiviteit van drie behandelingen: arm 1: gemcitabine (+ carboplatin; arm 2: gemcitabine + paclitaxel en arm 3: paclitaxel + carboplatin). Eli Lilly sponsorde de studie. De eerste auteur is consultant bij Eli Lilly de laatste auteur is medewerker bij Eli Lilly.

Deelvraag 3 - Concurrente systemische therapie en radiotherapie
Stereotactische bestraling gevolgd door chemotherapie versus chemotherapie

De studie van Lim (2014) rapporteerde de resultaten van een fase III studie bij patiënten met niet-kleincellig longcarcinoom en één tot vier hersenmetastasen. Enkel patiënten met een ECOG van 0 of 1 en asymptomatische hersenmetastasen werden geïncludeerd in de studie.

Patiënten waren niet eerder behandeld met chirurgie, radiotherapie of behandeling met met onder andere gefitinib, crizotinib en gemcitibine. De studie vergeleek SRS gevolgd door chemotherapie met upfront chemotherapie. Beide groepen ontvingen cisplatin plus gemcitabine of cisplatin plus pemetrexed of docetaxel of cisplatin plus paclitaxel of cisplatin plus etoposide.

Chemotherapie gevolgd door WBRT versus WBRT gevolgd door chemotherapie

De studie van Lee (2008) rapporteerde resultaten van een gerandomiseerde fase II studie met niet-kleincellig longcarcinoom en hersenmetastasen met minimale symptomen of klachten. Inclusiecriteria bestonden onder andere uit een ECOG status van 0 tot 2, intracraniële ‘meetbare’ laesies en geen eerdere behandeling met chemo- of moleculaire therapie. De studie vergeleek chemotherapie gevolgd door WBRT met WBRT gevolgd door chemotherapie. De behandeling met chemotherapie bestond uit gemcitabine) en vinorelbine .

Erlotinib + WBRT versus placebo + WBRT

De studie van Lee (2014) rapporteerde de resultaten van een gerandomiseerde fase II studie bij patiënten met niet-kleincellig longcarcinoom en hersenmetastasen welke niet onmiddellijk chemotherapie behoefden. Enkel patiënten met een minimale KPS score van 70 werden geïncludeerd en de patiënten waren niet eerder voor hun hersenmetastasen behandeld. De studie vergeleek de behandeling met erlotinib + WBRT met placebo en WBRT.

Triplet cisplatin–vinorelbine–ifosfomide + concurrente WBRT versus ifosfamide + concurrente WBRT

De studie van Quantin (2010) rapporteerde resultaten van een gerandomiseerde fase II studie met stadium IV niet-kleincellig longcarcinoom met hersenmetastasen. Inclusiecriteria bestonden onder andere uit RTOG-RPA klasse II of III en ECOG 0 tot 2. De studie vergeleek behandeling A: cisplatin–vinorelbine–ifosfomide en gelijktijdige WBRT met behandeling B: ifosfamide en gelijktijdige WBRT.

Carboplatin + WBRT versus WBRT

De studie van Guerrieri (2004) rapporteerde de resultaten van een voortijdig beëindigde gerandomiseerde fase III studie bij patiënten met niet-kleincellig longcarcinoom en niet-operabele hersenmetastasen. De studie werd voortijdig stilgelegd vanwege de lage patiënteninclusie. Patiënten die eerdere behandeling met chemotherapie of schedelbestraling hadden ondergaan werden niet geïncludeerd. De studie vergeleek de behandeling met WBRT met of zonder gelijktijdige carboplatin (.

WBRT + SRS versus WBRT + SRS + temozolomide versus WBRT + SRS + erlotinib

De studie van Sperduto (2013) rapporteerde de resultaten van een voortijdig beëindigde fase III studie bij patiënten met niet-kleincellig longcarcinoom en één tot drie hersenmetastasen van maximaal 4 centimeter. Verdere inclusiecriteria bestonden onder andere uit Zubrod status van 0 of 1 (KPS 70 tot 100) en een neurologische functie status van 0 tot 2. Eerdere behandeling met radiotherapie voor hersenmetastasen was niet toegestaan. De studie vergeleek de effectiviteit van drie behandelarmen: arm 1 werd behandeld met WBRT + SRS; arm 2 WBRT + SRS + temozolomide arm 3 WBRT + SRS en erlotinib. Na WBRT of SRS kon therapie met temozolomide of erlotinib worden gestopt of voortgezet voor maximaal 6 maanden.

Gefinitib + WBRT versus temozolomide + WBRT

De studie van Pesce (2012) rapporteerde de resultaten van een fase II studie bij patiënten met niet-kleincellig longcarcinoom en meerdere hersenmetastasen. Eerdere schedelbestraling was niet toegestaan. De studie vergeleek de effectiviteit van gefinitib + WBRT met temozolomide . Tijdens de interim analyse waren er in de gefinitib-arm negen patiënten nog in leven en in de temozolomide-arm nog 10 patiënten in leven. De gefinitib-arm werd daarop gesloten terwijl inclusie voor de temozolomide-arm bleef doorgaan.

Temozolomide + WBRT versus WBRT

De studie van Chua (2010) rapporteerde de resultaten van een gerandomiseerde fase II studie bij patiënten met niet-kleincellig longcarcinoom en tenminste één nieuw gediagnosticeerde hersenmetastase. Eerdere behandeling met radiotherapie voor hersenmetastasen was niet toegestaan, evenals meer dan één lijn cytotoxische chemotherapie voor gemetastaseerde niet-kleincellig longcarcinoom. De studie vergeleek de behandeling met WBRT + temozolomide met enkel WBRT.

Resultaten

Een overzicht van de resultaten van de studies naar de effectiviteit van verschillende behandelstrategieën voor hersenmetastasen van het niet-kleincellig longcarcinoom zonder driver mutatie staan gerapporteerd in tabel 3.

Tabel 3 Behandeling van hersenmetastasen van niet-kleincellig longcarcinoom zonder driver mutatie

Studie

Middelen

Cruciale

Resultaten

Belangrijke resultaten

Edelman (2010)

N= 164

Fase III, subgroepanalyse

Arm 1: gemcitabine + carboplatin, n=66

Arm 2: gemcitabine + paclitaxel, n=64

Arm 3: paclitaxel + carboplatin, n=64

Overleving in maanden, HR (95%BI)

Arm 1 versus arm 3:

0,97 (0,68–1,40), p=0,89

Arm 2 versus arm 3:

0,94 (0,65–1,36), p=0,74

Respons, OR (95% BI)
Arm 1 versus arm 3

1,30 (0,59–2,85)

Arm 2 versus arm 3: p=0,52

1,68 (0,77–3,66), p=0,19

Progressievrije overleving (maanden), HR (95%BI)
Arm 1 versus arm 3:

0,92 (0,64–1,33), p=0,67

Arm 2 versus arm 3:

1,06 (0,74–1,54), p=0,74

Lim (2014)

N=98

Fase III

32% van de studiepopulatie had een geactiveerde EGFR

I: SRS gevolgd door chemotherapie, n=49

C: upfront enkel chemotherapie, n=49

Overleving in maanden, mediaan (95%BI)

I: 14,6 (9,2–20,0)

C: 15,3 (7,2–23,4)

HR: 1,2 (0,77–1,89, p = 0,418)

Neurocognitive function scores: MoCA-K, K-MMSE, K-IADL and Barthel ADL.
Geen significante veranderingen tussen de groepen over tijd: MoCA-K (p= 0,9932), K-IADL (p= 0,4252), Barthel ADL

scores (p=0,9657) and K-MMSE (p= 0,3798))

PFS intracraniële disease, maanden (95%BI)

I: 9,4 (4,2–14,6)

C: 6,6 (2,9–10,3), p=0,248

Respons, intracranieel (%)

	I	C
CR	6	3
PR	22	15
SD	4	13
PD	11	14
NA	6	4
ORR (%)	57	37

Lee (2008)

N= 48

Gerandomiseerde fase II studie

I: chemo gevolgd door WBRT, n=25

C: WBRT gevolgd door chemo, n=23

Adverse events
Graad 3 or 4 neutropenie kwam vaker voor in de eerst-WBRT arm (79% versus 40%,

p=0,014). Overige symptomen waren gelijk.

Progressievrije overleving (maanden)
I: 3,6

C: 4,4

p=0,62

Overall respons rate (%)

	I	C
PR	28	39
SD	40	17
PD	32	26
NA	0	17

Lee (2014)

N=80

Gerandomiseerde fase II

I:Erlotinib + WBRT, n=40

C:Placebo + WBRT, n=40

Adverse events

I + C: In beide behandelarmen had 70% een adverse events van minimaal graad 3.

Grootste verschillen zaten tussen ‘uitslag’ en ‘vermoeidheid’. De prevalenties van andere symptomen waren nagenoeg gelijk.

Uitslag

I: 20%

C: 5%

Vermoeidheid

I: 17.5%

C: 35%

Totale overleving (mediaan)¹
I: 3,4 maanden

C: 2,9 maanden

Ruwe HR: 0,94 (95%BI: 0,58-1,54, p=,81)

Gecorrigeerde HR: 0,95 (95%BI:0,58-1,55, p=0,83)

Neurologische PFS (median)

1,6 maanden in beide groepen

Kwaliteit van leven

Gemeten met de EuroQol EQ 5D + de vragen:

“How would you rate your overall health during the past week?” and “How would you rate your overall quality of life during the past week?”
Geen verschil tussen de groepen

Quantin (2010)

N=70

Gerandomiseerde fase II studie

I: Triplet cisplatin–vinorelbine–ifosfomide + concurrente WBRT, n=37

C:ifosfamide + concurrente WBRT, n=33

Overleving in maanden, mediaan (95%BI)

I: 8,5 months (6,4-10,8)

C: 5,7 months (4,6-11,9), p=0,82

Adverse events:
Tromcocytopenie
I: 48,5%
C: 18,1%, p=0,009
Neutropenie
I:94,2%
C:63,6%, p=0,02

( Progressievrije-overleving %, (95%BI)
6 months:

I: 58% (40,7-75,4)

C: 30% (13,6-46,4)

12 months:

I: 19,3% (5,4-33,2)

C: 10% (0-20,7)

Brain) Objective tumor response

I: 60%, n=22

C: 49%, n=16, p=0,53

Guerrieri (2004)

N=42

fase III studie

NB: Deze trial is vroegtijdig stopgezet vanwege lage patiënten inclusie

(≤15 patienten per jaar)

I: WBRT + carboplatin, n=21

C:WBRT, n=21

Overleving in maanden, mediaan (95%BI)

(95%BI)

I: 3,7 (2,7-5,8)

C: 4,4 (2,0-5,1), p=0,64

Symptom control (%) (beschikbaar van 19 patiënten in I en 11 in C).

	I	C
Verergerd	33	73
Gelijk	28	9
Verbeterd	39	18

WHO performance (%) (beschikbaar van 19 patiënten in I en 11 in C).

	I	C
Verbeterd	6	18
Gelijk	28	55
Verergerd	63	27

Neurologische functie status (%) (beschikbaar van 19 patiënten in I en 11 in C).

	I	C
Verbeterd	11	18
Gelijk	44	64
Verergerd	44	18

Adverse events

“There were no significant differences in gastrointestinal or haematological toxicities between groups.”

Sperduto (2013)

N=125

Fase III

NB: Deze studie is vroegtijdig gestopt vanwege lage patiënteninclusie.

Arm 1: WBRT + SRS, n=44

Arm 2: WBRT + SRS + temozolomide, n=40

Arm 3: WBRT + SRS + erlotinib, n=41

Overleving in maanden, mediaan (95%BI)

Arm 1: 13,4 (6,5–20,8)

Arm 2: 6,3 (3,4–10,1)

Arm 3: 6,1 (3,6–12,1)

Geadjusteerde hazard ratio’s

Arm 2 versus 1

1,46 (95% BI 0,91–2,36; p=0,94

Arm 3 versus 1

1,46 (95% BI 0,91–2,34; p=0,94

Adverse events:

Stoppen behandeling

Arm 1: 0

Arm 2: 7

Arm 3: 10

≥ Graad 3

Arm 1: 11%

Arm 2: 41%

Arm 3: 49%, p<0,001

1 grade 5 toxicity in arm 2 and 3

Arm 2: thrombocytopenie.

Arm 3: hemorrhagic stroke.

Tijd tot CNS progressie in maanden, median

Arm 1: 8,1

Arm 2: 4,6 (versus arm 1 p=0,30)

Arm 3: 4,8 (versus arm 1 p=0,48)

CNS progression, at 6 months

Arm 1: 16%

Arm 2: 29%

Arm 3: 20%

Pesce (2012)

N=59

Gerandomiseerde fase II

Deze trial heeft de WBRT + temozolomide trial arm vroegtijdig gesloten.

I: WBRT + gefinitub, n=

C: WBRT + temozolomide, n=16

Overleving in maanden, mediaan (95%BI)

I: 6,3 (2,1–14,6)
C: 4,9 (2,3–5,6)

Overleving op 6 maanden, mediaan % (95%BI)

I: 37,5% (15,4–59,8)
C: 20,9% (10,4–34,0)

Adverse events (treatment discontinuation)
GFT:3/16
TMZ:3/43

Chua (201)

N= 95

Gerandomiseerde fase II

I: WBRT + temozolomide, n=47

C: WBRT, n=48

Overleving in maanden, mediaan (95%BI)

I: 4,4 months

C: 5,7 months, p= 0,59

Hazard ratio: 1,14 (95% BI 0,71-1,83)

Adverse events:

Stoppen studiemedicatie
I: n=3, 6%;

C: 0

≥Graad 3:

Enkel lymfopenie kwam vaker voor in de interventiegroep dan de controlegroep (31% versus 18%).

Mediane tijd tot CZS progressie

I: 3,1 months

C: 3,8 months (p=0,95)

HR 1,01 (95% BI, 0,64-1,62)

BI: betrouwbaarheidsinterval; C: controlegroep; CR: Complete response; CZS: centraal zenuwstelsel; HR: hazard ratio; I: interventiegroep; NA: not applicable; NR: niet gerapporteerd; OOR: overall response rate; PD: progressive disease; PFS: mediane progressievrije-overleving; PR: Partial response; RT:radiotherapie; SD: stable disease

¹Uitkomst ook gespecificeerd naar RPA klasse. Zie evidence table

2. Hersenmetastasen van het kleincellig longcarcinoom- Beschrijving studies

Deelvraag 1 + 2

Geen studies gevonden.

Deelvraag 3 - Concurrente systemische therapie en radiotherapie

Chemotherapie gevolgd door WBRT versus chemotherapie met gelijktijdige WBRT

De studie van Liu (2010) rapporteerde de resultaten van een gerandomiseerde fase II studie bij patiënten met kleincellig longcarcinoom en hersenmetastasen. Het was onduidelijk of de hersenmetastasen eerder waren behandeld. De studie vergeleek chemotherapie gevolgd door WBRT met dezelfde chemotherapie met gelijktijdige WBRT.

Resultaten

Overleving

De mediane overleving bedroeg 11 maanden (95%BI 8,8-13,2) in de chemotherapie gevolgd door WBRT behandelarm en 10 maanden (8,3 tot 11,7) in de chemotherapie met gelijktijdige WBRT, hetgeen niet van elkaar verschilde (p=0,05).

Adverse events, ≥ graad 3

In de chemotherapie gevolgd door WBRT-behandelarm vonden 9 adverse events plaats en in de chemotherapie met gelijktijdige WBRT-behandelarm 31 adverse events, hetgeen significant van elkaar verschilde (p=0,04)

Response

De respons bedroeg 70,0% in de chemotherapie gevolgd door WBRT-behandelarm en 78,9% in de chemotherapie met gelijktijdige WBRT behandelarm, hetgeen niet significant van elkaar verschilde (p=0,520).

3. Longcarcinoompatiënten, niet gespecificeerd naar specifieke histologie –

Beschrijving studies

Deelvraag 1 + 2

Geen studies gevonden.

Deelvraag 3 - Concurrente systemische therapie en radiotherapie

Chemotherapie met gelijktijdige WBRT versusenkel WBRT

De studie van Neuhaus (2009) rapporteerde de resultaten van een fase III studie bij patiënten met kleincellig en niet-kleincellig longcarcinoom en hersenmetastasen. Eerdere behandeling met radiotherapie voor hersenmetastasen of resectie was niet toegestaan. De studie vergeleek chemotherapie gevolgd door WBRT met enkel behandeling met WBRT.

Resultaten

Intracraniële respons, twee weken na behandeling

	Chemo+ WBRT	Enkel WBRT
CR	3	5
PR	11	6
SD	8	6
PD	1	4

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht (GRADE-methodiek) is bepaald per vergelijking en uitkomstmaat en is in alle gevallen gebaseerd op resultaten uit gerandomiseerd onderzoek en start derhalve ‘hoog’. Vervolgens is de bewijskracht verlaagd als er sprake was van relevante tekortkomingen op een of meerdere GRADE-domeinen: risico op bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, publicatiebias (zie Werkwijze op het tabblad Verantwoording).

De nummering verwijst naar de opeenvolgende literatuurconclusies. Conclusies worden enkel gegeven voor gerapporteerde uitkomstmaten.

Hersenmetastasen van het niet-kleincellig longcarcinoom en een drivermutatie: EGFR- TKI’s

Afatinib versus gefinitib: De bewijskracht van de uitkomst progressievrije-overleving is verlaagd tot ‘laag’ vanwege imprecisie (ongepowerde subgroepanalyse (gering aantal patiënten); twee graderingen aftrekken). De bewijskracht van de uitkomst tijd tot therapiefalen is verlaagd tot ‘zeer laag’ vanwege risico op bias (uitkomst niet geblindeerd vastgesteld) en imprecisie (ongepowerde subgroepanalyse (gering aantal patiënten); twee graderingen aftrekken).
Icotinib versus radiotherapie: De bewijskracht van de uitkomst overleving verlaagd tot ‘laag’ vanwege imprecisie (ongepowerde subgroepanalyse (gering aantal patiënten), overschrijden beide grenzen voor klinische relevantie; twee graderingen aftrekken). De bewijskracht van de uitkomsten tijd tot toename klachten, neurocognitief functioneren adverse events is verlaagd tot ‘zeer laag’ vanwege imprecisie (ongepowerde subgroepanalyse (gering aantal patiënten), (bijna) overschrijden beide grenzen voor klinische relevantie; twee graderingen aftrekken) en risico op bias (gebrek aan blindering, betrokkenheid farmaceutische industrie). De bewijskracht van (intracraniële) progressievrije-overleving, objective respons en disease control is verlaagd tot ‘laag’ vanwege imprecisie (ongepowerde subgroepanalyse (gering aantal patiënten)) en het risico op bias (gebrek aan blindering, bias door loss-to-follow-up en betrokkenheid van de farmaceutische industrie).
Afatinib versus chemotherapie: De bewijskracht van de uitkomst overleving is verlaagd tot ‘laag’ vanwege imprecisie (ongepowerde subgroepanalyse (gering aantal patiënten), overschrijden beide grenzen voor klinische relevantie; twee graderingen aftrekken. De bewijskracht van de uitkomst adverse events is verlaagd tot ‘zeer laag’ vanwege imprecisie (ongepowerde subgroepanalyse (gering aantal patiënten), overschrijden beide grenzen voor klinische relevantie; twee graderingen aftrekken) en het risico op bias (gebrek aan blindering). De bewijskracht van progressievrije-overleving en tijd tot CZS progressie is verlaagd tot redelijk vanwege imprecisie (ongepowerde subgroepanalyse (gering aantal patiënten)).
Osimertinib - standaard EGFR-TKIs (gefitinib of erlotinib): De bewijskracht van de uitkomstmaat adverse events is verlaagd tot ‘zeer laag’ vanwege imprecisie (ongepowerde subgroepanalyse (gering aantal patiënten), overschrijden beide grenzen voor klinische relevantie; twee graderingen aftrekken) en risico op bias (gebrek aan blindering, onduidelijk randomisatie proces, mogelijkheid op selectief rapporteren, betrokkenheid farmaceutische industrie). De bewijskracht van de uitkomst progressievrije-overleving en CZS objective respons is verlaagd tot ‘laag’ vanwege imprecisie (ongepowerde subgroepanalyse (gering aantal patiënten)) en het risico op bias (onduidelijk randomisatiemethode, mogelijkheid op selectief rapporteren, betrokkenheid farmaceutische industrie).

Hersenmetastasen van het niet-kleincellig longcarcinoom en een drivermutatie: ALK-inhibitors

Alectinib - crizotinib: De bewijskracht van de uitkomstmaat progressievrije-overleving is verlaagd naar ‘laag’ vanwege imprecisie (ongepowerde subgroepanalyse (gering aantal patiënten)) en risico op bias (gebrek aan blindering, betrokkenheid farmaceutische industrie). De bewijskracht van de uitkomstmaat CZS respons is verlaagd naar ‘laag’ vanwege imprecisie (ongepowerde subgroepanalyse (gering aantal patiënten)) en risico op bias (gebrek aan blindering).
Ceritinib – chemotherapie: De bewijskracht van progressievrije-overleving en intracraniële response is verlaagd naar ‘laag’ vanwege imprecisie (ongepowerde subgroepanalyse (gering aantal patiënten)) en risico op bias (onduidelijke randomisatiemethode, betrokkenheid farmaceutische industrie).
Crizotinib versus chemotherapie: Alle uitkomsten werden verlaagd naar ‘laag’ vanwege imprecisie (ongepowerde subgroepanalyse (gering aantal patiënten)) en risico op bias (onduidelijke randomisatiemethode, betrokkenheid farmaceutische industrie).
Brigatinib versus crizotinib: Alle uitkomsten werden verlaagd naar ‘laag’ vanwege imprecisie (ongepowerde subgroepanalyse (gering aantal patiënten)) en risico op bias (onduidelijke randomisatiemethode, betrokkenheid farmaceutische industrie).

Afwezigheid/ onduidelijk status van een drivermutatie

Gemcitabine + carboplatin versus paclitaxel + carboplatin: De bewijskracht van alle uitkomstmaten is verlaagd tot ‘zeer laag’ vanwege imprecisie (overschrijden beide afkappunten voor klinische relevantie; twee graderingen aftrekken) en het risico op bias (onduidelijke randomisatie, geen blindering en betrokkenheid farmaceutische industrie).
Gemcitabine + paclitaxel versus paclitaxel + carboplatin: De bewijskracht van alle uitkomstmaten is verlaagd tot ‘zeer laag’ vanwege imprecisie (overschrijden beide afkappunten voor klinische relevantie; twee graderingen aftrekken) en het risico op bias (onduidelijke randomisatie, geen blindering en betrokkenheid farmaceutische industrie).
Stereotactische bestraling gevolgd door chemotherapie versus chemotherapie: De bewijskracht is voor overleving is verlaagd tot ‘laag’ vanwege imprecisie (gering aantal patiënten) en het risico op bias (onduidelijke randomisatie, aantal hersenmetastasen niet gelijk verdeeld over beide behandelarmen). De bewijskracht van de uitkomsten neurocognitieve functiescores, intracraniële progressievrije overleving en respons is verlaagd tot ‘laag’ vanwege imprecisie (gering aantal patiënten) en het risico op bias (onduidelijke randomisatie, geen blindering, aantal hersenmetastasen niet gelijk verdeeld over beide behandelarmen).
Chemotherapie gevolgd door WBRT versus WBRT gevolgd door chemotherapie: De bewijskracht van alle uitkomstmaten is verlaagd tot ‘zeer laag’ vanwege imprecisie (gering aantal patiënten, twee graderingen aftrekken) en het risico op bias (onduidelijke randomisatie, geen blindering, onduidelijkheid of er intention-to-treat analyse is toegepast).
Erlotinib + WBRT versus placebo + WBRT: De bewijskracht van alle uitkomsten werd verlaagd naar ‘laag’ vanwege imprecisie (overschrijden beide afkappunten voor klinische relevantie; twee graderingen aftrekken).
Triplet cisplatin–vinorelbine–ifosfomide + concurrente WBRT versus ifosfamide + concurrente WBRT: De bewijskracht van de uitkomst overleving is verlaagd tot ‘laag’ vanwege imprecisie (gering aantal patiënten, (bijna) overschrijden beide afkappunten voor klinische relevantie; twee graderingen aftrekken). De bewijskracht van de uitkomstmaat is verlaagd tot ‘laag’ vanwege imprecisie (gering aantal patiënten) en het risico op bias (gebrek aan blindering). De bewijskracht van de rest van de uitkomstmaten is verlaagd tot ‘laag’ vanwege imprecisie (gering aantal patiënten) en het risico op bias (gebrek aan blindering).
Carboplatin + WBRT versus WBRT. De bewijskracht van de uitkomst overleving is verlaagd tot ‘laag’ vanwege imprecisie (gering aantal patiënten, trial voortijdig gestopt, (bijna) overschrijden beide afkappunten voor klinische relevantie, twee graderingen aftrekken). De bewijskracht van de uitkomst adverse events is verlaagd tot ‘laag’ vanwege imprecisie (gering aantal patiënten, trial voortijdig gestopt) en het risico op bias (onduidelijke randomisatie en geen blindering).
WBRT + SRS versus WBRT + SRS + temozolomide versus WBRT + SRS + erlotinib: De bewijskracht van de uitkomst overleving is verlaagd tot ‘laag’ vanwege imprecisie (gering aantal patiënten, trial voortijdig gestopt) en het risico op bias (onduidelijke randomisatie). De bewijskracht van de uitkomst adverse events is verlaagd tot ‘laag’ vanwege imprecisie (gering aantal patiënten, trial voortijdig gestopt) en het risico op bias (onduidelijke randomisatie en geen blindering).
Gefinitib + WBRT versus temozolomide + WBRT: De bewijskracht van de uitkomst overleving is verlaagd tot ‘laag’ vanwege imprecisie (gering aantal patiënten, een behandelarm vroegtijdig gestopt, (bijna) overschrijden beide afkappunten voor klinische relevantie, twee gaderingen aftrekken). De bewijskracht van de uitkomst adverse events is verlaagd tot ‘zeer laag’ vanwege imprecisie (gering aantal patiënten, een behandelarm vroegtijdig gestopt, overschrijden beide afkappunten voor klinische relevantie, twee gaderingen aftrekken) en het risico op bias (geen blindering).
Temozolomide + WBRT versus WBRT. De bewijskracht van de uitkomst overleving is verlaagd tot ‘laag’ vanwege imprecisie (gering aantal patiënten, trial voortijdig gestopt) en het risico op bias (onduidelijke randomisatie). De bewijskracht van de uitkomst adverse events is verlaagd tot ‘zeer laag’ vanwege imprecisie (gering aantal patiënten, doorkruisen voor beide grenzen van klinische relevantie, twee graderingen aftrekken) en het risico op bias (onduidelijke randomisatie, geen blindering). De bewijskracht van de uitkomst intracraniële progressie is verlaagd tot ‘laag’ vanwege imprecisie (gering aantal patiënten, doorkruisen voor beide grensen van klinische relevantie) en het risico op bias (onduidelijke randomisatie, geen blindering).

Hersenmetastasen van het kleincellig longcarcinoom

Chemotherapie gevolgd door WBRT versus chemotherapie met gelijktijdige WBRT: De bewijskracht van de uitkomst overleving is verlaagd tot ‘zeer laag’ vanwege imprecisie (zeer gering aantal patiënten; twee graderingen aftrekken) en het risico op bias (onduidelijke randomisatie). De bewijskracht van de uitkomst adverse events is verlaagd tot ‘zeer laag’ vanwege imprecisie (zeer gering aantal patiënten; twee graderingen aftrekken) en het risico op bias (onduidelijke randomisatie, geen blindering). De bewijskracht van de uitkomst respons is verlaagd tot ‘zeer laag’ vanwege imprecisie (zeer gering aantal patiënten; twee garderingen aftrekken) en het risico op bias (onduidelijke randomisatie, geen blindering).

Longcarcinoompatiënten, niet gespecificeerd naar specifieke histologie- Beschrijving studies

Concurrente systemische therapie en radiotherapie: Chemotherapie met gelijktijdige WBRT versus enkel WBRT: De bewijskracht van de uitkomst intracraniële respons, is verlaagd tot ‘zeer laag’ vanwege imprecisie (zeer gering aantal patiënten, twee graderingen aftrekken) en het risico op bias (geen blindering).

Zoeken en selecteren

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvragen:

1. Wat is het effect van systemische therapie op hersenmetastasen van een longcarcinoom bij patiënten die niet eerder voor hun hersenmetastasen behandeld zijn?

P: patiënten met onbehandelde hersenmetastasen van een longcarcinoom;

I: systemische therapie;

C: andere systemische therapie, radiotherapie, expectatief beleid;

O: Prognose/ overleving, progressievrije overleving, toxiciteit, intracraniële respons, intracraniële progressievrije overleving, tijd tot neurologische klachten/ neurocognitieve achteruitgang, kwaliteit van leven.

2. Wat is het effect van systemische therapie op hersenmetastasen van een longcarcinoom die eerder behandeld zijn met radiotherapie?

P: patiënten met hersenmetastasen van een longcarcinoom die eerder zijn behandeld met radiotherapie/ chemotherapie/resectie;

I: systemische therapie;

C: andere systemische therapie, radiotherapie, expectatief beleid;

O: prognose/ overleving, progressievrije overleving, toxiciteit, intracraniële respons, intracraniële progressievrije overleving, tijd tot neurologische klachten/ neurocognitieve achteruitgang, kwaliteit van leven.

3. Wat is het effect van systemische therapie met gelijktijdige radiotherapie op hersenmetastasen van een longcarcinoom?

P: patiënten met hersenmetastasen van een longcarcinoom;

I: systemische therapie met gelijktijdige radiotherapie;

C: uitsluitend systemische therapie/ uitsluitend radiotherapie/ andere systemische therapie met gelijktijdige radiotherapie;

O: algehele overleving, progressievrije overleving, toxiciteit, intracraniële respons, intracraniële progressievrije overleving, tijd tot neurologische klachten/ neurocognitieve achteruitgang, kwaliteit van leven.

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep achtte algehele overleving, kwaliteit van leven, neurologische klachten en toxiciteit voor de besluitvorming cruciale uitkomstmaten; en progressievrije overleving, intracraniële respons, intracraniële progressievrije overleving voor de besluitvorming belangrijke uitkomstmaten.

Toxiciteit werd gedefinieerd als tenminste gegradeerd als graad 3, melding als adverse events of reden voor het stopzetten van de studiemedicatie. Kwaliteit van leven diende te zijn vastgesteld aan de hand van gevalideerde vragenlijsten. Neurologische/ neurocognitieve klachten dienden te zijn vastgesteld aan de hand van gevalideerde vragenlijsten of deze klachten dienden specifiek door de patiënt te zijn gerapporteerd. Voor de overige uitkomstmaten definieerde de werkgroep niet a priori de genoemde uitkomstmaten, maar hanteerde de in de studies gebruikte definities.

De werkgroep definieerde grenzen voor klinische relevantie als volgt:

Totale overleving en (Intracraniële) Progressievrije overleving (PFS): > 12 weken of een hazard ratio < 0,7.
Adverse events en toxiciteit: dodelijk < 5%, acuut en/of ernstig < 25%.

Voor de uitkomstmaten intracraniële response, kwaliteit van leven, (tijd tot toename) neurologische klachten en (tijd tot toename) neurocognitieve klachten werd door de werkgroep niet a priori grenzen voor klinische relevantie gedefinieerd. In plaats daarvan werden de default grenzen gehanteerd (verschil in relatief risico van 25% voor dichotome uitkomsten en een verschil van een halve standaarddeviatie voor continue uitkomsten).

Zoeken en selecteren (Methode)

In de databases Medline (via OVID) en Embase (via Embase.com) is op 25 juli 2018 met relevante zoektermen gezocht naar gerandomiseerde studies naar systemische therapie bij patiënten met hersenmetastasen van het longcarcinoom. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 665 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria:

Gepubliceerd tussen 1 januari 2004 en 25 juli 2018.
Voldoet aan tenminste één van de PICO’s;.
Beschrijven van minimaal één van de uitkomstmaten.

Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 39 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens 19 studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording) en 20 studies definitief geselecteerd.

Twintig onderzoeken zijn opgenomen in de literatuuranalyse. De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidencetabellen. De beoordeling van de individuele studieopzet (risico op bias) is opgenomen in de risico op bias tabellen.

Referenties

Ballard, P., J. W. Yates, Z. Yang, D. W. Kim, J. C. Yang, M. Cantarini, K. Pickup, A. Jordan, M. Hickey, M. Grist, M. Box, P. Johnstrom, K. Varnas, J. Malmquist, K. S. Thress, P. A. Janne and D. Cross (2016). "Preclinical Comparison of Osimertinib with Other EGFR-TKIs in EGFR-Mutant NSCLC Brain Metastases Models, and Early Evidence of Clinical Brain Metastases Activity." Clin Cancer Res 22(20): 5130-5140.
Besse, B., S. Le Moulec, J. Mazieres, H. Senellart, F. Barlesi, C. Chouaid, E. Dansin, H. Berard, L. Falchero, R. Gervais, G. Robinet, A. M. Ruppert, R. Schott, H. Lena, C. Clement-Duchene, X. Quantin, P. J. Souquet, J. Tredaniel, D. Moro-Sibilot, M. Perol, A. C. Madroszyk and J. C. Soria (2015). "Bevacizumab in Patients with Nonsquamous Non-Small Cell Lung Cancer and Asymptomatic, Untreated Brain Metastases (BRAIN): A Nonrandomized, Phase II Study." Clin Cancer Res 21(8): 1896-1903.
Camidge, D. R., Kim, H. R., Ahn, M. J., Yang, J. C. H., Han, J. Y., Lee, J. S., ... & Gridelli, C. (2018). Brigatinib versus crizotinib in ALK-positive non–small-cell lung cancer. New England Journal of Medicine, 379(21), 2027-2039.
Camidge, D. R., D. W. Kim, M. Tiseo, C. J. Langer, M. J. Ahn, A. T. Shaw, R. M. Huber, M. J. Hochmair, D. H. Lee, L. A. Bazhenova, K. A. Gold, S. I. Ou, H. L. West, W. Reichmann, J. Haney, T. Clackson, D. Kerstein and S. N. Gettinger (2018). "Exploratory Analysis of Brigatinib Activity in Patients With Anaplastic Lymphoma Kinase-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer and Brain Metastases in Two Clinical Trials." J Clin Oncol 36(26): 2693-2701.
Chua, D., Krzakowski, M., Chouaid, C., Pallotta, M. G., Martinez, J. I., Gottfried, M., ... & Throuvalas, N. (2010). Whole-Brain Radiation Therapy Plus Concomitant Temozolomide for the Treatment of Brain Metastases From Non–Small-Cell Lung Cancer: A Randomized, Open-Label Phase II Study. Clinical lung cancer, 11(3), 176-181.
Costa, D. B., S. Kobayashi, S. S. Pandya, W. L. Yeo, Z. Shen, W. Tan and K. D. Wilner (2011). "CSF concentration of the anaplastic lymphoma kinase inhibitor crizotinib." J Clin Oncol 29(15): e443-445.
Costa, D. B., A. T. Shaw, S. H. Ou, B. J. Solomon, G. J. Riely, M. J. Ahn, C. Zhou, S. M. Shreeve, P. Selaru, A. Polli, P. Schnell, K. D. Wilner, R. Wiltshire, D. R. Camidge and L. Crino (2015). "Clinical Experience With Crizotinib in Patients With Advanced ALK-Rearranged Non-Small-Cell Lung Cancer and Brain Metastases." J Clin Oncol 33(17): 1881-1888.
Crino, L., M. J. Ahn, F. De Marinis, H. J. Groen, H. Wakelee, T. Hida, T. Mok, D. Spigel, E. Felip, M. Nishio, G. Scagliotti, F. Branle, C. Emeremni, M. Quadrigli, J. Zhang and A. T. Shaw (2016). "Multicenter Phase II Study of Whole-Body and Intracranial Activity With Ceritinib in Patients With ALK-Rearranged Non-Small-Cell Lung Cancer Previously Treated With Chemotherapy and Crizotinib: Results From ASCEND-2." J Clin Oncol 34(24): 2866-2873.
Edelman, M. J., Belani, C. P., Socinski, M. A., Ansari, R. H., Obasaju, C. K., Chen, R., ... & Treat, J. (2010). Outcomes associated with brain metastases in a three-arm phase III trial of gemcitabine-containing regimens versus paclitaxel plus carboplatin for advanced non-small cell lung cancer. Journal of Thoracic Oncology, 5(1), 110-116.
El Rassy, E., A. Botticella, J. Kattan, C. Le Pechoux, B. Besse and L. Hendriks (2018). "Non-small cell lung cancer brain metastases and the immune system: From brain metastases development to treatment." Cancer Treat Rev 68: 69-79.
Gadgeel, S. M., A. T. Shaw, R. Govindan, L. Gandhi, M. A. Socinski, D. R. Camidge, L. De Petris, D. W. Kim, A. Chiappori, D. L. Moro-Sibilot, M. Duruisseaux, L. Crino, T. De Pas, E. Dansin, A. Tessmer, J. C. Yang, J. Y. Han, W. Bordogna, S. Golding, A. Zeaiter and S. I. Ou (2016). "Pooled Analysis of CNS Response to Alectinib in Two Studies of Pretreated Patients With ALK-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer." J Clin Oncol 34(34): 4079-4085.
Gandhi, L., D. Rodriguez-Abreu, S. Gadgeel, E. Esteban, E. Felip, F. De Angelis, M. Domine, P. Clingan, M. J. Hochmair, S. F. Powell, S. Y. Cheng, H. G. Bischoff, N. Peled, F. Grossi, R. R. Jennens, M. Reck, R. Hui, E. B. Garon, M. Boyer, B. Rubio-Viqueira, S. Novello, T. Kurata, J. E. Gray, J. Vida, Z. Wei, J. Yang, H. Raftopoulos, M. C. Pietanza, M. C. Garassino and K.-. Investigators (2018). "Pembrolizumab plus Chemotherapy in Metastatic Non-Small-Cell Lung Cancer." N Engl J Med 378(22): 2078-2092.
Goldberg, S. B., S. N. Gettinger, A. Mahajan, A. C. Chiang, R. S. Herbst, M. Sznol, A. J. Tsiouris, J. Cohen, A. Vortmeyer, L. Jilaveanu, J. Yu, U. Hegde, S. Speaker, M. Madura, A. Ralabate, A. Rivera, E. Rowen, H. Gerrish, X. Yao, V. Chiang and H. M. Kluger (2016). "Pembrolizumab for patients with melanoma or non-small-cell lung cancer and untreated brain metastases: early analysis of a non-randomised, open-label, phase 2 trial." Lancet Oncol 17(7): 976-983.
Goss, G., C. M. Tsai, F. A. Shepherd, M. J. Ahn, L. Bazhenova, L. Crino, F. de Marinis, E. Felip, A. Morabito, R. Hodge, M. Cantarini, M. Johnson, T. Mitsudomi, P. A. Janne and J. C. Yang (2018). "CNS response to osimertinib in patients with T790M-positive advanced NSCLC: pooled data from two phase II trials." Ann Oncol 29(3): 687-693.
Guerrieri, M., Wong, K., Ryan, G., Millward, M., Quong, G., & Ball, D. L. (2004). A randomised phase III study of palliative radiation with concomitant carboplatin for brain metastases from non-small cell carcinoma of the lung. Lung cancer, 46(1), 107-111.
Hendriks, L. E., J. Schoenmaekers, J. D. Zindler, D. B. Eekers, A. Hoeben, D. K. De Ruysscher and A. M. Dingemans (2015). "Safety of cranial radiotherapy concurrent with tyrosine kinase inhibitors in non-small cell lung cancer patients: A systematic review." Cancer Treat Rev 41(7): 634-645.
Horn, L., A. S. Mansfield, A. Szczesna, L. Havel, M. Krzakowski, M. J. Hochmair, F. Huemer, G. Losonczy, M. L. Johnson, M. Nishio, M. Reck, T. Mok, S. Lam, D. S. Shames, J. Liu, B. Ding, A. Lopez-Chavez, F. Kabbinavar, W. Lin, A. Sandler, S. V. Liu and I. M. S. Group (2018). "First-Line Atezolizumab plus Chemotherapy in Extensive-Stage Small-Cell Lung Cancer." N Engl J Med.
Iuchi, T., M. Shingyoji, T. Sakaida, K. Hatano, O. Nagano, M. Itakura, H. Kageyama, S. Yokoi, Y. Hasegawa, K. Kawasaki and T. Iizasa (2013). "Phase II trial of gefitinib alone without radiation therapy for Japanese patients with brain metastases from EGFR-mutant lung adenocarcinoma." Lung Cancer 82(2): 282-287.
Johung, K. L., N. Yeh, N. B. Desai, T. M. Williams, T. Lautenschlaeger, N. D. Arvold, M. S. Ning, A. Attia, C. M. Lovly, S. Goldberg, K. Beal, J. B. Yu, B. D. Kavanagh, V. L. Chiang, D. R. Camidge and J. N. Contessa (2016). "Extended Survival and Prognostic Factors for Patients With ALK-Rearranged Non-Small-Cell Lung Cancer and Brain Metastasis." J Clin Oncol 34(2): 123-129. Kim, D. W., R. Mehra, D. S. W. Tan, E. Felip, L. Q. M. Chow, D. R. Camidge, J. Vansteenkiste, S. Sharma, T. De Pas, G. J. Riely, B. J. Solomon, J. Wolf, M. Thomas, M. Schuler, G. Liu, A. Santoro, S. Sutradhar, S. Li, T. Szczudlo, A. Yovine and A. T. Shaw (2016). "Activity and safety of ceritinib in patients with ALK-rearranged non-small-cell lung cancer (ASCEND-1): updated results from the multicentre, open-label, phase 1 trial." Lancet Oncol 17(4): 452-463.
Lee, D. H., Han, J. Y., Kim, H. T., Yoon, S. J., Pyo, H. R., Cho, K. H., ... & Lee, J. S. (2008). Primary chemotherapy for newly diagnosed nonsmall cell lung cancer patients with synchronous brain metastases compared with whole‐brain radiotherapy administered first: result of a randomized pilot study. Cancer, 113(1), 143-149.
Lee, S. M., Lewanski, C. R., Counsell, N., Ottensmeier, C., Bates, A., Patel, N., ... & Faivre-Finn, C. (2014). Randomized trial of erlotinib plus whole-brain radiotherapy for NSCLC patients with multiple brain metastases. JNCI: Journal of the National Cancer Institute, 106(7).
Lim, S. H., Lee, J. Y., Lee, M. Y., Kim, H. S., Lee, J., Sun, J. M., ... & Kim, S. T. (2014). A randomized phase III trial of stereotactic radiosurgery (SRS) versus observation for patients with asymptomatic cerebral oligo-metastases in non-small-cell lung cancer. Annals of Oncology, 26(4), 762-768.
Lin, J. J., G. Y. Jiang, N. Joshipura, J. Ackil, S. R. Digumarthy, S. P. Rincon, B. Y. Yeap, J. F. Gainor and A. T. Shaw (2018). "Efficacy of Alectinib in Patients with ALK-Positive NSCLC and Symptomatic or Large CNS Metastases." J Thorac Oncol.
Liu, Y., X. H. Liu, Y. Wang, J. Zhu, Y. Xin, K. Niu, S. Wang and Y. Cheng (2017). "A study on different therapies and prognosis-related factors for 101 patients with SCLC and brain metastases." Cancer Biol Ther 18(9): 670-675.
Liu, M., Zhou, Y., Han, Q., Gao, T., Luo, Z., & Wang, W. (2010). Whole brain radiotherapy concomitant or sequential Vm26/DDP in treating small cell lung cancer patients with brain metastases. The Chinese-German Journal of Clinical Oncology, 9(1), 17-21.
Magnuson, W. J., N. H. Lester-Coll, A. J. Wu, T. J. Yang, N. A. Lockney, N. K. Gerber, K. Beal, A. Amini, T. Patil, B. D. Kavanagh, D. R. Camidge, S. E. Braunstein, L. C. Boreta, S. K. Balasubramanian, M. S. Ahluwalia, N. G. Rana, A. Attia, S. N. Gettinger, J. N. Contessa, J. B. Yu and V. L. Chiang (2017). "Management of Brain Metastases in Tyrosine Kinase Inhibitor-Naive Epidermal Growth Factor Receptor-Mutant Non-Small-Cell Lung Cancer: A Retrospective Multi-Institutional Analysis." J Clin Oncol 35(10): 1070-1077.
Neuhaus, T., Ko, Y., Muller, R. P., Grabenbauer, G. G., Hedde, J. P., Schueller, H., ... & Fietkau, R. (2009). A phase III trial of topotecan and whole brain radiation therapy for patients with CNS-metastases due to lung cancer. British journal of cancer, 100(2), 291.
Novello, S., J. Mazieres, I. J. Oh, J. de Castro, M. R. Migliorino, A. Helland, R. Dziadziuszko, F. Griesinger, A. Kotb, A. Zeaiter, A. Cardona, B. Balas, H. K. Johannsdottir, A. Das-Gupta and J. Wolf (2018). "Alectinib versus chemotherapy in crizotinib-pretreated anaplastic lymphoma kinase (ALK)-positive non-small-cell lung cancer: results from the phase III ALUR study." Ann Oncol 29(6): 1409-1416.
Park, K., Tan, E. H., O'Byrne, K., Zhang, L., Boyer, M., Mok, T., ... & Shi, Y. (2016). Afatinib versus gefitinib as first-line treatment of patients with EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (LUX-Lung 7): a phase 2B, open-label, randomised controlled trial. the Lancet oncology, 17(5), 577-589.
Pesce, G. A., Klingbiel, D., Ribi, K., Zouhair, A., Von Moos, R., Schlaeppi, M., ... & Cathomas, R. (2012). Outcome, quality of life and cognitive function of patients with brain metastases from non-small cell lung cancer treated with whole brain radiotherapy combined with gefitinib or temozolomide. A randomised phase II trial of the Swiss Group for Clinical Cancer Research (SAKK 70/03). European journal of cancer, 48(3), 377-384.
Peters, S., Camidge, D. R., Shaw, A. T., Gadgeel, S., Ahn, J. S., Kim, D. W., ... & Zeaiter, A. (2017). Alectinib versus crizotinib in untreated ALK-positive non–small-cell lung cancer. New England Journal of Medicine, 377(9), 829-838.
Quantin, X., Bozonnat, M. C., & Pujol, J. L. (2010). Recursive Partitioning Analysis Groups II–III brain metastases of non-small cell lung cancer: a Phase II randomized study comparing two concurrent chemoradiotherapy regimens. Journal of Thoracic Oncology, 5(6), 846-851.
Reungwetwattana, T., Nakagawa, K., Cho, B. C., Cobo, M., Cho, E. K., Bertolini, A., ... & Okamoto, I. (2018). CNS response to osimertinib versus standard epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors in patients with untreated EGFR-mutated advanced non–small-cell lung cancer. Journal of Clinical Oncology, 36(33), 3290-3297.
Reveiz, L., J. R. Rueda and A. F. Cardona (2012). "Chemotherapy for brain metastases from small cell lung cancer." Cochrane Database Syst Rev(6): CD007464.
Shaw, A. T., Kim, T. M., Crinò, L., Gridelli, C., Kiura, K., Liu, G., ... & Nishio, M. (2017). Ceritinib versus chemotherapy in patients with ALK-rearranged non-small-cell lung cancer previously given chemotherapy and crizotinib (ASCEND-5): a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. The Lancet Oncology, 18(7), 874-886.
Schuler, M., Wu, Y. L., Hirsh, V., O’Byrne, K., Yamamoto, N., Mok, T., ... & Yang, J. C. H. (2016). First-line afatinib versus chemotherapy in patients with non–small cell lung cancer and common epidermal growth factor receptor gene mutations and brain metastases. Journal of Thoracic Oncology, 11(3), 380-390.
Seute, T., Leffers, P., Wilmink, J. T., ten Velde, G. P., & Twijnstra, A. (2006). Response of asymptomatic brain metastases from small-cell lung cancer to systemic first-line chemotherapy. Journal of clinical oncology, 24(13), 2079-2083.
Solomon, B. J., Cappuzzo, F., Felip, E., Blackhall, F. H., Costa, D. B., Kim, D. W., ... & Tursi, J. (2016). Intracranial efficacy of crizotinib versus chemotherapy in patients with advanced ALK-positive non–small-cell lung cancer: results from PROFILE 1014. Journal of Clinical Oncology, 34(24), 2858-2865.
Soon, Y. Y., C. N. Leong, W. Y. Koh and I. W. Tham (2015). "EGFR tyrosine kinase inhibitors versus cranial radiation therapy for EGFR mutant non-small cell lung cancer with brain metastases: a systematic review and meta-analysis." Radiother Oncol 114(2): 167-172.
Soria, J. C., Tan, D. S., Chiari, R., Wu, Y. L., Paz-Ares, L., Wolf, J., ... & Hochmair, M. (2017). First-line ceritinib versus platinum-based chemotherapy in advanced ALK-rearranged non-small-cell lung cancer (ASCEND-4): a randomised, open-label, phase 3 study. The Lancet, 389(10072), 917-929.
Sperduto, P. W., Wang, M., Robins, H. I., Schell, M. C., Werner-Wasik, M., Komaki, R., ... & Shah, S. A. (2013). A phase 3 trial of whole brain radiation therapy and stereotactic radiosurgery alone versus WBRT and SRS with temozolomide or erlotinib for non-small cell lung cancer and 1 to 3 brain metastases: Radiation Therapy Oncology Group 0320. International Journal of Radiation Oncology* Biology* Physics, 85(5), 1312-1318.
Togashi, Y., K. Masago, S. Masuda, T. Mizuno, M. Fukudo, Y. Ikemi, Y. Sakamori, H. Nagai, Y. H. Kim, T. Katsura and M. Mishima (2012). "Cerebrospinal fluid concentration of gefitinib and erlotinib in patients with non-small cell lung cancer." Cancer Chemother Pharmacol 70(3): 399-405.
Weickhardt, A. J., Scheier, B., Burke, J. M., Gan, G., Lu, X., Bunn Jr, P. A., ... & Camidge, D. R. (2012). Local ablative therapy of oligoprogressive disease prolongs disease control by tyrosine kinase inhibitors in oncogene-addicted non–small-cell lung cancer. Journal of Thoracic Oncology, 7(12), 1807-1814.
Welsh, J. W., R. Komaki, A. Amini, M. F. Munsell, W. Unger, P. K. Allen, J. Y. Chang, J. S. Wefel, S. L. McGovern, L. L. Garland, S. S. Chen, J. Holt, Z. Liao, P. Brown, E. Sulman, J. V. Heymach, E. S. Kim and B. Stea (2013). "Phase II trial of erlotinib plus concurrent whole-brain radiation therapy for patients with brain metastases from non-small-cell lung cancer." J Clin Oncol 31(7): 895-902.
Wu, Y. L., M. J. Ahn, M. C. Garassino, J. Y. Han, N. Katakami, H. R. Kim, R. Hodge, P. Kaur, A. P. Brown, D. Ghiorghiu, V. A. Papadimitrakopoulou and T. S. K. Mok (2018). "CNS Efficacy of Osimertinib in Patients With T790M-Positive Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer: Data From a Randomized Phase III Trial (AURA3)." J Clin Oncol 36(26): 2702-2709.
Wu, Y. L., C. Zhou, Y. Cheng, S. Lu, G. Y. Chen, C. Huang, Y. S. Huang, H. H. Yan, S. Ren, Y. Liu and J. J. Yang (2013). "Erlotinib as second-line treatment in patients with advanced non-small-cell lung cancer and asymptomatic brain metastases: a phase II study (CTONG-0803)." Ann Oncol 24(4): 993-999.
Yang, J. J., Zhou, C., Huang, Y., Feng, J., Lu, S., Song, Y., ... & Hu, C. (2017). Icotinib versus whole-brain irradiation in patients with EGFR-mutant non-small-cell lung cancer and multiple brain metastases (BRAIN): a multicentre, phase 3, open-label, parallel, randomised controlled trial. The Lancet Respiratory Medicine, 5(9), 707-716.
Zimmermann, S., R. Dziadziuszko and S. Peters (2014). "Indications and limitations of chemotherapy and targeted agents in non-small cell lung cancer brain metastases." Cancer Treat Rev 40(6): 716-722. J Clin Oncol. 2006 May 1;24(13):2079-83.

Evidence tabellen

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics ²

Intervention (I)

Comparison / control (C) ³

Follow-up

Outcome measures and effect size ⁴

Comments

Schuler, 2016

Type of study:

Post-hoc subgroup analyses (those with brain metastases) of RCTs Lux-Lung 3 (phase III) and Lux-Lung 6

Setting: Hospital

Country:

Lux-Lung 3: globally

Lux-Lung 6: China, South-Koreo and Thailand

Source of funding: The LUX-Lung 3 and LUX-Lung 6 studies were funded by Boehringer Ingelheim. Dr. Popat acknowledges National

Health Service funding to the Royal Marsden Hospital/

Institute of Cancer Research National Institute for Health

Research Biomedical Research Centre. Writing and

editorial support was provided by Melissa Brunckhorst,

PhD, of MedErgy and Lynn Pritchard, PhD, of GeoMed

(an Ashfield company that is part of UDG Healthcare plc),

which was contracted and funded by Boehringer Ingelheim

Pharmaceuticals, Inc. Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals,

Inc., was given the opportunity to review

the manuscript for medical and scientific accuracy as

well as for intellectual property considerations.

Nearly all authors have an conflict of interest

Inclusion criteria:

Lux-Lung 3 +6: Eligible patients had previously

untreated stage IIIB/IV lung adenocarcinoma harboring

EGFR mutations centrally confirmed on the basis of

analysis of biopsy tissue with a validated test kit (Therascreen

EGFR 29, Qiagen, Manchester, United Kingdom).

Patients were required to have an Eastern Cooperative

Oncology Group performance status of 0 or 1 and

measurable disease according to the Response Evaluation

Criteria in Solid Tumors (RECIST), version 1.1.

This study was an subgroup analysis from Lux-Lung 3 + 6 in patients with asymptomatic and controlled brain metastases without prior treatment

Exclusion criteria:

N total at baseline:

Intervention=Afatinib:

Lux-Lung 3:20

Lux-Lung 6:15

Control=Cosplatin + Pemetrexed:

Lux-Lung 3:28

Lux-Lung 6:18

Important prognostic factors²:

Age median (range):

Lux-Lung 3:60.5 (37-71)

Lux-Lung 6: 53.5 (30-78)

Lux-Lung 3:63.0 (71-74)

Lux-Lung 6: 55.0 (35-70)

Sex:

I: % M

Lux-Lung 3: 30.0

Lux-Lung 6: 35.7

C: % M

Lux-Lung 3: 20.0

Lux-Lung 6:33.3

Groups comparable at baseline?

In LUX-Lung 3, the frequency of prior

WBRT was 35.0% in the afatinib group and 33.3% in the

cisplatin-pemetrexed group. In LUX-Lung 6, 21.4% and

33.3% of patients in the afatinib and cisplatingemcitabine

groups received prior WBRT for brain

lesions.

afatinib, 40 mg orally once daily

6 cycles of

intravenous platinum-based chemotherapy (LUX-Lung 3:

cisplatin, 75 mg/m2, and pemetrexed, 500 mg/m2, once

every 21 days; LUX-Lung 6: gemcitabine, 1000 mg/m2

on days 1 and 8, plus cisplatin, 75 mg/m2 on day 1 of

a 21-day cycle)

Length of follow-up:

Death

Loss-to-follow-up:

Not reported

Incomplete outcome data:

Not reported

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

Median progression-free survival (PFS), months

Lux-Lung 3:

I: 11.1 month

C: 5.4 months

(HR: 0.54, 95% CI: 0.23–1.25, p-value= 0.1378)

LUX-Lung 6:

I: 8.2

C: 4.7

(HR: 0.47, 95% CI: 0.18–1.21, p-value= 0.1060

Lux-Lung 3 + 6 (pooled):

I: 8.2

C: 5.4 months,

HR: 0.50, 95% CI: 0.27–0.95,

p-value= 0.0297)

PFS Del19 mutation

afatinib significantly

improved PFS versus chemotherapy (n ¼ 43, 9.5 versus

4.7 months, HR: 0.24, 95% CI: 0.09–0.62, p -value=0.0012).

PFS: L858R

mutation

there was no significant difference between

afatinib and chemotherapy in

(n = 38, 6.9 versus 9.7 months, HR: 0.90,

95% CI: 0.36–2.27, p-value= 0.8289)

CNS progression

In patients with baseline brain metastases and common

EGFR mutations treated with afatinib, rates of

central nervous system (CNS) progression were similar

in patients treated with afatinib (nine (45.0%) in LUXLung

3 and six (21.4%) in LUX-Lung 6) or chemotherapy

(five (33.3%) in LUX-Lung 3 and five (27.8%) in

LUX-Lung 6).

Interestingly, the median time to CNS progression was

longer with afatinib versus with chemotherapy (LUXLung

3: 15.2 months (95% CI: 7.7–29.0) and 5.7 months

(95% CI: 2.6–8.2); LUX-Lung 6: 15.2 months (95% CI:

3.8–23.7) and 7.3 months (95% CI: 3.7–10.9) with afatinib

and chemotherapy, respectively). However, the

patient numbers in this analysis were small and preclude

definitive conclusions.

Overall survival (OS)

LUX-Lung 3: median OS 19.8 versus 33.2

months, HR: 1.15, 95% CI: 0.49–2.67, p-value=0.7517;
LUX-Lung 6: 22.4 versus 24.7 months, HR :1.13, 95% CI:

0.56–2.26, p-value 0.7315;

Lux-Lung 3 + 6:

22.4

versus 25.0 months, HR:1.14, 95% CI: 0.66–1.94, p-value=0.6412)

OS: Del19 mutation

There was no significant difference in OS between

afatinib and chemotherapy

(22.4 versus 20.6

months; HR ¼ 0.78, 95% CI: 0.37–1.66, p ¼ 0.5229)

OS: L858R mutation

There was no significant difference in OS between

afatinib and chemotherapy

(22.6 versus 26.2 months, HR ¼ 1.53, 95% CI: 0.69–

3.41, p ¼ 0.2897)

Objective response rate?

Zou hier mogelijk om lungtumot kunne gaan, gezien trial

Adverse Effects

Lux-Lung 3:

I: n=12 , 46.2%

C: n=8, 57%

Lux-Lung-6

I: 10, 33.3%

C:11, 61.1%

Subgroup analysis

Underpowered study

“Given the caveat that the

two trials used different chemotherapy regimens as

comparators, this analysis was exploratory only.”

the PFS benefit

conferred by afatinib in patients with brain metastases

was higher in those who received prior WBRT (n ¼ 24,

13.8 versus 4.7 months, HR ¼ 0.37, 95% CI: 0.12–1.17,

p ¼ 0.0767) than in those who did not (n ¼ 57, 6.9 versus

5.4 months, HR ¼ 0.62, 95% CI: 0.28–1.36, p ¼ 0.2222).

Yang, 2017 Lancet

BRAIN trial

Type of study:

Phase III RCT

Setting:

Hospital

Country: China

Source of funding: “This study was funded by the Guangdong Provincial Key Laboratory of

Lung Cancer Translational Medicine (2012A061400006), National Health

and Family Planning Commission of China (201402031), Guangzhou

Science and Technology Bureau (2011Y2-00014 and 2014Y2-00545 to

Y-LW), Betta Pharmaceuticals, and the Chinese Thoracic Oncology

Group (CTONG)”

“Y-LW has received speaker fees from Eli Lilly, Roche, AstraZeneca,

Pfizer, and Sanofi. FLT is an employee and shareholder of Betta

Pharmaceuticals. All other authors declare no competing interests.”

Inclusion criteria: 18 years or older were eligible for

enrolment if they had histologically or cytologically

confirmed NSCLC with sensitising EGFR mutations and

at least three metastatic lesions in the brain (of which at

least one had to be measurable according to Response

Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST),

version 1.1);23 had undergone no previous treatment with

EGFR-TKI or radiotherapy for brain metastases; had

an Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)

performance-status score of 0 or 1; a life expectancy of at

least 3 months; and had adequate organ function

according to the National Cancer Institute Common

Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE)

version 4.0

Exclusion criteria: Patients were deemed ineligible for the

following reasons: radiologically or pathologically

confirmed metastases in the spinal cord or meninges;

previously received any second-line systemic treatment;

had untreated active interstitial lung disease, druginduced

interstitial disease, or a history of pneumonitis;

previously received EGFR-TKI for advanced disease; had

undergone major surgery within 4 weeks of study

randomisation; previous or concomitant malignancies at

other sites; a history or presence of poorly controlled

systemic diseases; or if any investigational drug had been

administered within 4 weeks of randomisation.

N total at baseline:

Intervention=Icotinib: 85

Control=WBI + chemo: 91

Important prognostic factors²:

Age (IQR)

I: 57 (51-64)

C:58 (48-63)

Sex:

I: 38% M

C: 44% M

Groups comparable at baseline?

Yes

icotinib

(125 mg three times per day)

WBI (30 Gy in

ten fractions of 3 Gy) plus concurrent or sequential

chemotherapy for 4–6 cycles, until unacceptable adverse

events or intracranial disease progression occurred.

Length of follow-up:

Until death. As of data cutoff on Sept 14, 2016, median duration of

follow-up was 16・5 months (IQR 11・5–21・5), and

five (6%) of 85 patients in the icotinib group and

seven (10%) of 73 in the WBI group were still receiving

the assigned treatment

Loss-to-follow-up:

Not reported

Incomplete outcome data:

Intervention:-

Control: 18 (20%) patients in the WBI

group withdrew consent before receiving the planned

treatment

because they wanted to receive treatment

with EGFR-TKI—these patients did not continue in this

study.

In the icotinib group, 60 (71%) of

85 patients switched to icotinib and WBI or chemotherapy

after intracranial

disease progression (for patients with

extracranial disease progression only, WBI was not

recommended). In the WBI group, 59 (81%) of 73

switched to icotinib only, and seven of these patients in

the WBI group were still receiving icotinib treatment at

the time of data cutoff.

Progression free survival (PFS)

median PFS was longer in the icotinib group

than in the WBI group (6.8 versus 3.4 months; HR 0.44, (95% CI 0.31–0.63) p<0・0001

Overall Survival(OS)

median OS 18.0 in the icotinib group, versus 20.5 in the WBI+chemo group; HR (95%CI): 0.93 (0.60–1.44);

p=0·734

Time to increased

symptoms of brain metastases

Median time was18.0 in icotinib group, versus 19.0 in WBI + chemo group: HR (95%CI): 0·75 (0·44–1·27);

Intracranial progression free survival (PFS)

Intracranial PFS was significantly longer in

the icotinib group than in the WBI group (equating to

a 44% risk reduction with icotinib for intracranial

progression-free survival; HR for intracranial disease

progression

or death 0.56, 95% CI 0.36–0.90; p=0.014).

Icotinib was better than WBI with respect to intracranial

PFS in most of the subgroups examined:

Mutation: Exon 19 Del

0·39 (0·20–0·75) p-value=0.004

Mutation: Exon 21(L858R) Del

0·79 (0·37–1·67), p-value=-.526

Mutation: uncommon

1·80 (0·16–20·70), p-value=0.633

Symptoms of brain metastases

Yes; 0·57 (0·21–1·53), p-value=0.254

No; 0·59 (0·35–0·99), p-value=0.043

Intracranial response

	I	C
CR	5%	4%
PR	60%	33%
SD	20%	30%
PD	12%	23%

Objective response

I:65%

C:37%

P= 0,001

Disease control

I: 85%

C: 67%

P= 0.014

(neuro)cognitive functioning

Measured with MMSE

No differende between intervention and control group at 6, 12, 18 and 24 weeks

Lee, 2008

Type of study:

Randomized pilot trial, open-label

Setting: Hospital

Country: Korea

Source of funding:

“Supported by grants NCC-0210140 and 0510140

from the National Cancer Center.”

Inclusion criteria:

The main eligibility criteria were pathologically confirmed

NSCLC and clinically silent brain metastases

for which surgery was not deemed appropriate or

indicated either because of the number (ie, _3) or

the location of metastatic lesions (ie, the brain metastases

located in the critical area that might cause

significant neurological sequel after resection). ‘Clinically

silent’ brain metastasis was defined as the lesion

from which patients had no or minimum neurologic

symptoms or signs, which were easily controlled by

supportive care only, including the administration of corticosteroids. Additional eligibility criteria were as

follows: 1) ages 18 to 75 years; 2) Eastern Cooperative

Oncology Group performance status (ECOG PS) of

0 to 2; 3) bidimensionally measurable lesion(s) in

both intracranial and extracranial site; 4) adequate

bone marrow, hepatic, and renal functions, defined as

a white blood cell count _4000/mm3, an absolute

neutrophil count (ANC) _1500/mm3, platelet count

_100,000/mm3, hemoglobin _10 mg/dL, alanine

aminotransferase or aspartate aminotransferase

_2.5 times the upper limit of normal, serum bilirubin

_1.2 mg/dL, and serum creatinine _1.5 mg/dL; and

5) neither prior chemotherapy nor molecular-targeted

therapy.

Exclusion criteria:

N total at baseline:

Intervention:

Control:

Important prognostic factors²:

For example

age ± SD:

Sex:

I: % M

C: % M

Groups comparable at baseline?

Describe intervention (treatment/procedure/test):

Chemotherapy first

followed by WBRT

Chemotherapy consisted of gemcitabine

at a dose of 900 mg/m2 and vinorelbine at a

dose of 25 mg/m2, which was given on Days 1 and 8

and repeated every 3 weeks.7 WBRT consisted of 30

grays (Gy) given in 10 fractions over 12 days.8 In the

primary chemotherapy arm, chemotherapy was given

up to 6 cycles or until disease progression, unacceptable

toxicity, or patient withdrawal, followed by

WBRT, which was given regardless of the development

of neurologic symptoms or signs.

Describe control (treatment/procedure/test):

WBRT first followed by

Chemotherapy

Chemotherapy consisted of gemcitabine

at a dose of 900 mg/m2 and vinorelbine at a

dose of 25 mg/m2, which was given on Days 1 and 8

and repeated every 3 weeks.7 WBRT consisted of 30

grays (Gy) given in 10 fractions over 12 days.8

In the WBRTfirst

arm, chemotherapy was initiated after at least 2

weeks of rest after the completion of WBRT, and only

when ANC was _1500/mm3, the platelet count was

_100,000/mm3, and all nonhematologic toxicities

except alopecia recovered to grade 0 or 1. It was continued

until disease progression, unacceptable toxicity

or patient refusal, or for a maximum of 6 cycles.

Length of follow-up:

Until all patients died, with a median follow-up of 40 months (range,

20–59),

Loss-to-follow-up:

Incomplete outcome data:

In the WBRT-first arm, 4 patients (17.4%) could not

receive any chemotherapy because of deterioration of

performance status (2 patients) or early death (2

patients), defined as death during or within 4 weeks

after the completion of WBRT, whereas the other 19

patients received the same chemotherapy according

to the protocol. In the primary chemotherapy arm, after

WBRT, 10 patients could not receive further chemotherapy

because of deterioration of ECOG PS (7

patients) or early death (3 patients).

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

Overall response rate

	I	C
PR	28	39
SD	40	17
PD	32	26
NA	0	17

Progression free survival (PFS)

After randomisation
Primary chemo: 9.1 months

Primary WBRT: 9.9 months

P=0.61

Toxicity

I + C: In beide behandelarmen had 70% een adverse events van minimaal graad 3.

Grootste verschillen zaten tussen ‘uitslag’ en ‘vermoeidheid’. De prevalenties van andere symptomen waren nagenoeg gelijk.

Uitslag

I: 20%

C: 5%

Vermoeidheid
I: 17.5%
C: 35%

Totale overleving, naar leeftijdsgecorrigeerde RTOG RPA score

Op 6 maanden

RPA I:
I: 8/10 overleden, 45%
C: 3/8 overleden, 56%

RPA II:
I: 27/30 overleden, 17%
C: 28/32 overleden, 24%

Neurologische PFS (median)

1,6 maanden in beide groepen

Kwaliteit van leven

Gemeten met de EuroQol EQ 5D + de vragen:

“How would you rate your overall health during the past week?” and “How would you rate your overall quality of life during the past week?”
Geen verschil tussen de groepen

Reungwetwattana, 2018

Type of study: double-blind, phase 3 trial

Setting: Hospital

Country: 29 countries

Source of funding: Supported by AstraZeneca. This trial was funded by the sponsor and was designed by the principal investigators (the first and last authors) and the sponsor. The sponsor was responsible for the collection and analysis of the data and had a role in data interpretation.

Inclusion criteria:

Patients were aged 18 or olde with Ex19del or L858R (locally or

centrally confirmed) locally advanced or metastatic NSCLC. Patients could

not have received prior systemic therapy for advanced disease. Patients

with asymptomatic or stable CNS metastases were included; patients with

symptomatic or unstable CNS metastases were only included if stable for

$ 2 weeks after completion of definitive therapy and corticosteroids.

Exclusion criteria:

NB: Patients with leptomeningeal

metastases (LMs) were not specifically excluded; however, LMs were

assessed as nontarget lesions (NTLs) because of their mostly diffuse

radiologic appearance.

N total at baseline:

Intervention (Osimertinib): 61

Control (Standard EGFR-TKIs): 67

age (range)

I: 63 (34-83)

C: 63 (39-85)

Sex:

I: 38% M

C: 39% M

All patients had Adenocarcinoma

Groups comparable at baseline?

WHO performance status 1
I: 74%

C:58%

Median sum of baseline CNS TL size was numerically

larger in the standard EGFR-TKI arm (29 v 16 mm in the osimertinib

arm), because three patients in the standard EGFR-TKI

arm had a large (80 to 119 mm) baseline total CNS TL size.

Describe intervention (treatment/procedure/test):

oral osimertinib (at a dose of 80 mg once daily) Treatment continued until disease progression, the development of unacceptable side effects, or withdrawal of consent.

Describe control (treatment/procedure/test):

standard oral EGFR-TKI (gefitinib at a dose of 250 mg once daily or erlotinib at a dose of 150 mg once daily).

Length of follow-up: 18 months, then every 12 weeks until systemic disease progression

Loss-to-follow-up:

Intervention:

N (%)

Reasons (describe)

Control:

N (%)

Reasons (describe)

Incomplete outcome data:

Intervention:

N (%)

Reasons (describe)

Control:

N (%)

Reasons (describe)

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

Median CNS PFS (95% CI) (neuroradiologic blinded independent

central review

I:NR (16.5 to NC)

C:13.9 (8.3 to NC)

This difference was

nominally statistically significant (hazard ratio, 0.48; 95% CI, 0.26

to 0.86; P = .014).

Progression free at 6 months

I: 87 (74 to 94)

C: 71 (57 to 81)

Progression free at 12 months

I: 77 (62 to 86)

C: 56 (42 to 68)

Progression free at 18 months

I: 58 (40 to 72)

C: 40 (25 to 55)

CNS progression event (in the

absence of a non-CNS progression event or death), 6 months

CNS progression event (in the

absence of a non-CNS progression event or death), 6 months

I: 5% (95% CI, 1% to 13%)

C: 18% (95% CI,

10% to 28%)

CNS progression event (in the

absence of a non-CNS progression event or death), 6 months

I: 8%

(95% CI, 3% to 16%)

C: 24% (95% CI, 15%

to 35%)

Toxicity

Adverse event, ≥3

I: 20 (33%)

C: 29 (43%)

Leading to study discontinuation

I:7 (11%)

C:9 (13%)

1 fatal AE in control group

CNS objective response rate (ORR)
I: 66% (40 of 61; 95%

CI, 52% to 77%)

C: 43% (29 of 67; 95% CI,

31% to 56%)

odds ratio (OR), 2.5; 95%

CI, 1.2 to 5.2; P = .011

“Benefit with osimertinib

was seen irrespective of prior brain radiotherapy”.

CNS ORR, stratified for prior RT yes/no

Prior RT:

I:73% (11/15)

C:50% (8/16)

No prior RT:

I:63% (29/46)

C:41% (21/51)

preplanned subgroup analysis in patients with brain metastases. I=24% and C: 25% had prior brain radiotherapy

Evidence table: patient with treated brain metastases or mixed population (treated and untreated brain metastases)

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics ²

Intervention (I)

Comparison / control (C) ³

Follow-up

Outcome measures and effect size ⁴

Comments

Peters, 2017

Type of study:

RCT, open label

Setting: mulicenter

Country: Various, first author is from Switserland

Source of funding:

Financial support from Hoffman-La Roche. Trials was designed by sponsor.

Authors received grant support, consulting fees, lecture fees, and fees for serving on advisory boards from various pharmaceutical compagnies.

Inclusion criteria:

Histologically/cytologically

confirmed advanced NSCLC that was ALKpositive

by VENTANA ALK (D5F3) immunohistochemical

assay conducted at central laboratories. >18 years. Eastern

Cooperative Oncology Group (ECOG) performance

status of 0 to 2 (on a 5-point scale, with

higher numbers reflecting greater disability). No

previous systemic treatment for advanced NSCLC,

measurable disease (according to Response Evaluation Evaluation

Criteria in Solid Tumors (RECIST), version

1.1), and adequate hepatic, renal, and bone marrow

function.

Patients with asymptomatic

brain or leptomeningeal metastases were

eligible; previous CNS radiotherapy was allowed

if completed at least 14 days before enrollment.

Exclusion criteria:

N total at baseline (Those with brain metastases):

Intervention (Alectinib): 64

Control (Crizotinib): 58

Important prognostic factors²:

Age (mean) ± SD, not reported for CNS patients only. Total:

I: 56.3 ± 12.0

C: 53.8 ±13.5

Sex: not reported for CNS patients only. Total:

I: 45% M

C:42% M

Groups comparable at baseline?

Yes:

Alectinib: 27/64 (40%) received prior treatment for brain metastases

Crizotinib: 22/58 (38%) received prior treatment for brain metastases.

Prior treatment (brain surgery, radiosurgery, WBRT, other) was comparable between groups.

Describe intervention (treatment/procedure/test):

oral

alectinib at a dose of 600 mg twice daily (to be

taken with food)

Treatment was continued until

disease progression, unacceptable toxic effects,

withdrawal of consent, or death. Patients with

isolated asymptomatic CNS progression could

receive, at the investigator’s discretion, a local

therapy followed by continued trial treatment

until systemic disease progression, symptomatic

CNS progression, or both.

Describe control (treatment/procedure/test):

oral crizotinib at a dose of

250 mg twice daily (to be taken with or without

food)

Treatment was continued until

disease progression, unacceptable toxic effects,

withdrawal of consent, or death. Patients with

isolated asymptomatic CNS progression could

receive, at the investigator’s discretion, a local

therapy followed by continued trial treatment

until systemic disease progression, symptomatic

CNS progression, or both.

Length of follow-up:

The median duration of followup

was 17.6 months (range, 0.3 to 27.0) in the

crizotinib group and 18.6 months (range, 0.5 to

29.0) in the alectinib group.

Loss-to-follow-up:

Incomplete outcome data:

At the time of

analysis, 68 patients (45%) had discontinued

treatment in the alectinib group and 105 (70%)

had discontinued treatment in the crizotinib

group

Control:

N (%)

Reasons (describe)

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

Alectinib versus Crizotinib in patients with CNS metastases

Progression free survival (investigator assessed)

HR: 0.40 (0.25-0.64)

Previous brain radiation versus no previous brain radiation

Progression free survival (investigator assessed)

HR: 0.33 (0.14-0.74)

CNS response (assessed by independent review committee_

Alectinib: 59% (46-71)

Crizotinib: 26 (15-39)

CNS response (assessed by independent review committee_

Alectinib: 45%

Crizotinib: 9%

Subgroupanalyses

Soria, 2017

Type of study:

RCT, open label

Setting: multicenter

Country: Various, first author is from France

Source of funding:

Novartis Pharmaceuticals Corporation. Authors received grant support, consulting fees, personal fees, lecture fees, and fees for serving on advisory boards from various pharmaceutical compagnies.

Inclusion criteria:

Adult patients (aged ≥18 years) were eligible if they had histologically or cytologically confirmed locally advanced or metastatic non-squamous ALK-rearranged NSCLC, untreated with any systemic anticancer therapy (except neoadjuvant or adjuvant systemic therapy (if relapse had occurred >12 months from the end of therapy)); measurable disease as per Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1 criteria, WHO performance status 0–2, and asymptomatic or neurologically stable brain metastases (for ≥2 weeks). ALK-rearrangement was determined centrally by the VENTANA anti-ALK (D5F3) immunohistochemistry assay. Previous radiotherapy to the brain must have been completed at least 2 weeks before the start of ceritinib treatment.

Exclusion criteria:

known hypersensitivity to any of the excipients of ceritinib; history of severe hypersensitivity reaction to platinum-containing drugs, pemetrexed, or any known excipients of these drugs; history of interstitial lung disease or interstitial pneumonitis, including clinically significant radiation pneumonitis; history of carcinomatous meningitis; a concurrent malignancy or history of a malignant disease other than NSCLC that had been diagnosed or required therapy within the past 3 years (except completely resected basal cell and squamous cell skin cancers, and completely resected carcinoma in situ of any type); clinically significant, uncontrolled heart disease, or recent cardiac event (within 6 months); and impairment of gastrointestinal function or gastrointestinal disease that could substantially alter the absorption of ceritinib.

N total at baseline:

Intervention:

Control:

Important prognostic factors²:

For example

age ± SD:

I: Ceritinib: 189

C: Chemotherapy: 187

Sex:

I: 46% M

C: 39% M

Groups comparable at baseline?

Yes, 31% (I) and 33% (C) had brain metastastes. Probably the same number of these patients had prior radiotherapy. Number of metastases were comparable.

Describe intervention (treatment/procedure/test):

ceritinib 750 mg/day orally (given in a fasted state) daily

Describe control (treatment/procedure/test):

intravenous chemotherapy (cisplatin (75 mg/m²), or carboplatin (target area under the curve of 5–6) plus pemetrexed (500 mg/m²)) given every 21 days

Length of follow-up:

the median duration between randomisation and progression-free survival analysis for all patients was 19∙7 months

Loss-to-follow-up:

Incomplete outcome data:

175/187 patients in the chemotherapy group were treated. 87 patients received pemetrexed-cisplatin, and 88 patients received pemetrexed-carboplatin at starting dose

Among the patients who discontinued chemotherapy (n=145), 105 (72%) received an ALK inhibitor as a first treatment after discontinuation of chemotherapy, including 80 patients who received ceritinib after crossing over to ceritinib in the study (extension phase).

10 (5%) of 189 patients in the ceritinib group

and 20 (11%) of 175 patients in the chemotherapy group discontinued due to adverse events

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

Ceritinib versus chemotherapy

Progression free survival (assessed by blinded independent review committee)

Ceritinib: 10.7 months (8.1-16.4)

Chemotherapy: 6.7 (4.1-10.6)

HR: 0.70 (0.44-1.12)

Progression free survival (assessed by investigators)

Ceritinib: 13.5 months (9.0-16.7)

Chemotherapy: 6.7 (4.2-10.6)

HR: 0.58 (0.36-0.92)

Overall intracranial response,%, (95% BI)measurable + unmeasurableI:46.3,(32.6 – 60.4)
C: 21.2 (11.1-34.7)

Overall intracranial response, measurableI:72.7 (49,8-89.3)
C: 27.3 (10,7-50.2)

No previous RT:
Overall intracranial response,%, (95% BI)measurable + unmeasurableI: 46,9 (29.1-65.3)
C: 29,0 (14.2-48.0)

No previous RT:
Overall intracranial response, measurableI: 69.2% (38.6-90.9)
C: 27.8 (9.7-53.5)

Median duration of intracranial response

Ceritinib:16.6 months (95% CI 8.1 to not estimable)

Chemotherapy: not because four of six patients had not progressed at the time of analysis

Respons, % (measurable en nonmeasurable metastasen)¹

	I	C
CR	20	14
PR	26	8
SD	43	71
PD	6	6
Niet bekend	6	2

Respons, % (measurable)¹

	I	C
CR	9	9
PR	64	18
SD	14	64
PD	5	5
Niet bekend	9	5

Subgroup analyses

Solomon, 2016

Type of study: RCT

Setting: multicenter

Country: Various, first author is from Australia

Source of funding:

Pfizer

Authors received grant support, consulting fees, personal fees, lecture fees, and fees for serving on advisory boards from various pharmaceutical compagnies.

Inclusion criteria:

Patients had advanced nonsquamous NSCLC that was ALK

rearrangement–positive and had no prior systemic treatment of

advanced disease. Patients with BM were eligible if their BM was treated and neurologically stable for $ 2 weeks before enrollment, with no ongoing corticosteroid requirement.

Exclusion criteria:

N total at baseline:

Intervention: 39

Control: 40

Important prognostic factors²:

Median Age, range

I:48 (29-70)

C:51(25-76)

Sex:

I: 51% M

C: 23% M

Groups comparable at baseline?

More men in crizotinib group

Describe intervention (treatment/procedure/test):

oral crizotinib

250 mg twice daily

Describe control (treatment/procedure/test):

intravenous chemotherapy (pemetrexed 500 mg/m2

plus either cisplatin 75 mg/m2 or carboplatin area under the curve of 5 to

6 mg$min/mL; all given every 3 weeks for a maximum of six cycles).

Length of follow-up:

±31 weeks

Loss-to-follow-up:

Incomplete outcome data:

Overall patientsgroup (with and without BM):

crossover to crizotinib treatment in the

chemotherapy arm (70%).

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

All scans were submitted for central IRR (independent radiologic review) blinded to

treatment group

Intracranial time to tumor progression

Crizotinib: 15.7 months

Chemotherapy: 12.5 months

HR:0.45 (0.19-1.07)

Objective response rate (ORR) (%)

Crizotinib: 77 (61-89)

Chemotherapy:28 (15-44)

P<0.001

Intracranial disease control rate (%)

at 12 weeks:

Crizotinib: 85 (70-94)

Chemotherapy:45 (29-62)

P<0.001

at 24 weeks:

Crizotinib: 56 (40-72)

Chemotherapy:25 (13-41)

p<0.001

Median Progression Free survival, months

Crizotinib: 9.0 (6.8-15.0)

Chemotherapy: 4.0(1.5-6.8)

HR:0.40(0.23-0.69)

Median intracranial time to tumor progression, months

Crizotinib: 15.7 (10.0 – not reached)

Chemotherapy: 12.5 (6.9-17.8)

HR:0.45(0.19-1.07)

Survival probability (%)

At 12 months:

Crizotinib: 81(62-91)

Chemotherapy:64(46-78)

At 18 months:

Crizotinib: 60 (37-77)

Chemotherapy: 64 (46-78)

Subgroup analyses

Shaw, 2017

Type of study: Randomized, open-label, phase 3 trial

Subgroup analysis

Setting: Multicenter trial (99 centers)

Country: 20 countries. First author from USA.

Source of funding:

Novartis Pharmaceuticals Corporation.

Authors received grant support, consulting fees, personal fees, lecture fees, and fees for serving on advisory boards from various pharmaceutical compagnies.

Inclusion criteria:

18+, with locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer with a confirmed ALK rearrangement. All patients had to have received one or two previous chemotherapy regimens (including a platinum doublet) for advanced disease, received previous crizotinib therapy for a minimum of 21 days, and subsequently had documented disease progression before study enrolment. More than one previous course of crizotinib was allowed, but we required no particular sequence of previous crizotinib and chemotherapy. Other inclusion criteria included a WHO performance status of 0–2, adequate organ function and laboratory test results, and a life expectancy of at least 12 weeks. Patients could have asymptomatic untreated or treated CNS metastases with no steroid therapy within 2 weeks before study enrolment. All patients had to have stage IIIB or IV non-small-cell lung cancer with at least one measurable lesion according to the Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST (version 1.1)).

Exclusion criteria:

Those who received any previous ALK inhibitor therapy other than crizotinib. Patients with impairment of gastrointestinal (GI) function, a history of interstitial lung disease or pneumonitis, presence or a history of a second malignancy (other than non-small-cell lung cancer that was diagnosed or required therapy within the past 3 years), clinically significant heart disease (eg, history of congestive heart failure or uncontrolled hypertension), a recent cardiac event within the past 6 months (eg, unstable angina or myocardial infarction), a history of pancreatitis, and a history of carcinomatous meningitis, and who had major surgery within 4 weeks before starting the study were not eligible for inclusion.

Subgroup analysis in patients with brain metastases

N total at baseline:

Intervention/Ceritinib: 65

Contro/Chemotherapy: 69

Important prognostic factors²:

Not specified for subgroup with brain metastases

Total group:

Age, median (range)

I: 54.0 (44.0-63.0)

C: 54.0 (47.0-64.0)

Sex, n (%) Men

I: 47 (41%)

C: 55 (47%)

Previous radiotherapy to the brain in patients with brain metastases at baseline, n (%)

37 (56%) of 66 in the ceritinib group versus 38 (57%) of 67 in the chemotherapy group had received previous radiotherapy to the brain.

Groups comparable at baseline?

Likely

Describe intervention (treatment/procedure/test):

Oral ceritinib (750 mg per day, fasted, in continuous 21 day treatment cycles)

Treatment with ceritinib or chemotherapy continued until disease progression.

Describe control (treatment/procedure/test):

Chemotherapy (intravenous pemetrexed 500 mg/m² or docetaxel 75 mg/m² (investigator choice), every 21 days)

Treatment with ceritinib or chemotherapy continued until disease progression.

Length of follow-up:

Total group:

Median follow-up (16·5 months (IQR 11·5–21·4)) was 16·6 months (11·6–21·4) for the ceritinib group and 16·4 months (11·4–21·4) for the chemotherapy group.

Loss-to-follow-up:

Incomplete outcome data:

82 (71%) of 115 patients in the ceritinib group versus 108 (93%) of 116 patients in the chemotherapy group had discontinued (including the three patients who discontinued chemotherapy before starting treatment), with 33 (29%) versus eight (7%) continuing to receive treatment

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

Progression free-survival, median, months (independent review committee)

I: 4·4 (3·5–6·2)

C: 1·4 (1·2–1·6)

0.50 (0.33–0.76)

Park, 2016

Type of study:

RCT, open label

Setting: multicenter

Country: Various countries (Asian and European). Fist auhor from Sout-Korea

Source of funding:

Supported by Boehringer Ingelheim. Authors received grant support, consulting fees, personal fees, lecture fees, and fees for serving on advisory boards from various pharmaceutical compagnies.

The funder designed the trial in collaboration with the

LUX-Lung 7 steering committee (KP, E-HT, LZ, VH,

KO’B, MB, JC-HY, TM, LP-A). Data were collected by the

investigators and were analysed jointly with the funder.

The funder and all authors were responsible for data

interpretation and the development of the Article, and

approved the fi nal version. The Article was written by the

corresponding author in collaboration with the coauthors,

with independent medical writing assistance, supported

financially by the funder.

Inclusion criteria:

patients were

aged 18 years or older with treatment-naive

pathologically confi rmed stage IIIB (ineligible for

curative intent surgery or local radiotherapy) or IV

(recurrent or metastatic) adenocarcinoma of the lung

(American Joint Committee on Cancer version 7) with a

documented, locally or centrally assessed, common

activating EGFR mutation (exon 19 deletion or

Leu858Arg). Locally identifi ed EGFR mutations were

retested by a central laboratory upon the provision of

mandatory tumour samples; patients could be enrolled

on the basis of either central or local test. Locally tested

patients could be included without waiting for central

confi rmation (which was, however, obtained where

possible, but at a later date). Patients had an Eastern

Cooperative Oncology Group performance status

(ECOG PS) of 0 or 1, at least one measurable lesion

according to Response Evaluation Criteria in Solid

Tumors (RECIST) version 1.1, and adequate organ

function defi ned as: serum aspartate aminotransferase

(AST) or alanine aminotransferase (ALT) less than or

equal to three times the institutional upper limit of

normal (ULN), or AST and ALT less than or equal to fi ve

times the institutional ULN if liver function

abnormalities were due to underlying malignancy; total

bilirubin less than or equal to 1・5 times ULN; absolute

neutrophil count greater than or equal to 1・5 cells

x 10⁹/L; platelet count greater than or equal to

75 cells x 10⁹/L; and creatinine clearance greater than

45 mL/min.

Exclusion criteria:

systemic chemotherapy or EGFR-targeted drugs for

advanced disease; major surgery within 4 weeks of study

randomisation; active brain metastases (ie, symptomatic

and/or requiring treatment at the time of screening);

leptomeningeal disease; previous or concomitant

malignancies at other sites; pre-existing interstitial lung

disease; any history or presence of poorly controlled

gastrointestinal disorders; clinically relevant cardiovascular

abnormalities; cardiac left ventricular function

with resting ejection fraction of less than institutional

lower limit of normal; any history of or concomitant

condition that, in the opinion of the investigator would

compromise the patient’s ability to comply with the

study or interfere with the evaluation of the effi cacy and

safety of the test drug; active hepatitis B infection, active

hepatitis C infection, and/or known HIV infection; any

contraindications for therapy with gefi tinib; known

hypersensitivity to afatinib or the excipients of any of

the trial drugs; and use of any investigational drug

within 4 weeks of randomisation.

N total at baseline:

Intervention/ Afatinib: 26

Control/Gefinitib: 24

Groups comparable at baseline?

Unknown, baseline characteristics not stratified by presence of brain metastases

Describe intervention (treatment/procedure/test):

afatinib 40 mg orally

once daily. Dose escalation to 50 mg was allowed after

4 weeks of treatment for patients who did not experience

rash, diarrhoea, mucositis, or any other drug-related

adverse event (National Cancer Institute Common

Terminology Criteria for Adverse Events, version 3.0 (NCI

CTCAE 3.0)) of more than grade 1. If patients had any

grade 3 or higher drug-related adverse event, or grade 2

diarrhoea lasting 2 days or more, or nausea or vomiting for

7 days consecutively or more despite best supportive care,

then the study drug was paused for no more than 14 days

until recovery to at least grade 1. After treatment interruption and recovery to grade 1 or less (or grade

present at baseline), the afatinib dose was reduced by

10 mg decrements to a minimum dose of 20 mg. Treatment

was permanently discontinued in patients who did not

recover to grade 1 or less, or baseline grade, within 14 days

Describe control (treatment/procedure/test):

Patients in the gefi tinib group received the approved

daily dose of 250 mg. Modifi cations in administration

of gefi tinib were allowed according to the summary of

product characteristics or prescribing information or

institutional guidelines. Treatment interruptions of up to

14 days were allowed but no dose reduction schemes

were specifi ed according to the summary of product

characteristics or prescribing information because

gefitinib is only available in one dose formulation.

In both treatment groups, treatment was continued

until disease progression, intolerable adverse events as

judged by the investigator, or other reasons necessitating

withdrawal; treatment beyond radiological progression

was allowed in the case of continued clinical benefi t as

judged by the investigator

Length of follow-up:

Loss-to-follow-up:

Incomplete outcome data:

Intervention:

At the time of primary

analysis (Aug 21, 2015), 111 (69%) of 160 patients treated

with afatinib and 119 (75%) of 159 of patients treated with

gefi tinib had discontinued due to progressive disease;

18 (11%) patients had discontinued due to all-cause

adverse events in the afatinib group and 17 (11%) patients in the gefi tinib group. 20 (13%) patients were still on

treatment with afatinib and ten (6%) with gefi tinib

(fi gure 1).

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

Afatinib versus Gefinitib

Median progression free survival, months
Afatinib: 7.2 (3.7-19.0)

Gefinitib: 7.4 (5.4-12.8)

HR: 0.76 (0.41-1.44)

Median time to treatment failure, months

Afatinib: 8.4 (5.6-16.6)

Gefinitb: 9.3 (7.3-16.6)

Subgroupanalysis

Underpowered study

Camidge, 2018

Type of study:

Phase III trial

Setting: Hospital

Country: conducted in 20 countries. First author from USA

Source of funding:

Ariad

Pharmaceuticals

The trial was designed by

the sponsor, Ariad Pharmaceuticals, in collaboration

with the first author. Data were collected

and trial procedures were overseen by the trial

investigators (listed in the Supplementary Appendix,

available at NEJM.org). The sponsor

analyzed the data, and all the authors had full

access to the data and participated in the interpretation

of the data. The manuscript was written

by the authors with medical writing assistance

paid for by the sponsor. Multiple authors received grant support, honoraria advisory fees from farmaceutical compagnies

Inclusion criteria:

at least 18 years of age,

had locally advanced or metastatic NSCLC with

at least one measurable lesion according to the

Response Evaluation Criteria in Solid Tumors

(RECIST), version 1.1,25 and had not previously

received ALK-targeted therapy. Patients were excluded if they had previously received

more than one systemic anticancer therapy

regimen for advanced disease or chemotherapy

or radiation therapy (other than stereotactic

radiosurgery or stereotactic body radiation therapy)

within 14 days before the first dose of the

trial drug.

Exclusion criteria:

Patients were excluded if they had previously received

more than one systemic anticancer therapy

regimen for advanced disease or chemotherapy

or radiation therapy (other than stereotactic

radiosurgery or stereotactic body radiation therapy)

within 14 days before the first dose of the

trial drug

NOTE: subgroups analyses

N total at baseline, those with BM

Intervention (brigatinib): 40

Control (crizotinib): 41

Previous radiation to the brain
I:18

C:19

No baseline characteristics reported about patients with BM.

Numbers stated here are from total study population

Age, median (range)

I: 58 (27–86)

C: 60 (29–89)

Sex:

I: 50% M

C:61 % M

Groups comparable at baseline?

Describe intervention (treatment/procedure/test):

oral

brigantinib at a dose of 180 mg once daily after a

7-day lead-in period of 90 mg once

Patients continued treatment until they had

progressive disease as assessed by an independent

review committee whose members were

unaware of the trial-drug assignments, had unacceptable

toxic effects, or had another discontinuation

criterion. In the crizotinib group, crossover

to brigatinib was permitted after progression

assessed by means of blinded independent review

(with a 10-day washout period from crizotinib).

At the investigator’s discretion, treatment

in the brigatinib group could be continued after

disease progression.

Describe control (treatment/procedure/test):

oral

crizotinib at a dose of 250 mg twice daily

Length of follow-up:

Loss-to-follow-up:

Intervention:

N (%)

Reasons (describe)

Control:

N (%)

Reasons (describe)

Incomplete outcome data:

Intervention:

N (%)

Reasons (describe)

Control:

N (%)

Reasons (describe)

Two

patients (1 per group) did not receive treatment

but were included in the intention-to-treat analyses.

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

Subgroup results:

Confirmed* rate of

Intracranial

I:n=14, 78% (95% CI, 52 to 94)

C: 29% (95% CI, 11 to 52)

Survival

without intracranial disease progression

I: NR (11–NR)

C: 5.6 (4.1–9.2)

HR: 0.27; 95% CI, 0.13 to 0.54)

Disease Progression or Death

HR: 0.20 (0.09–0.46)

Intracranial objective response %, (95%BI), measurable brain metastases (blinded independent review)
I: 78 (52-94)
C: 19 (11-52)
HR: 10,42 (1,90-57,05)

Intracranial objective response %, (95%BI), measurable and unmeasurable brain metastases (blinded independent review)
I: 67 (51-81)
C: 17 (8-31)
HR: 13,0 (4,38-38,61)

Subgroup analysis

Geen baseline table voor BM

Edelman (2010)

Type of study: phase III

Setting: Hospital

Country: USA

Source of funding:

First author is consultant at Eli Lilly. Last author is employer at Eli Lilly

Inclusion criteria:

Patients with a histologically confirmed diagnosis of stage IIIB (with pleural or pericardial effusion), stage IV, or recurrent NSCLC were enrolled in this study. All patients were required to be ‡18 years of age and have measurable or evaluable disease (according to ECOG solid tumor criteria); an ECOG performance status of zero or one; and adequate bone marrow reserve (neutrophils >1500/mm3 , platelets >100 000/mm3 ), adequate hepatic function and adequate renal function. Stage IV patients with brain metastases were eligible provided the brain metastases were, in the opinion of the site investigator, clinically stable after treatment with surgery or radiation therapy.

Exclusion criteria:

No previous irradiation to the only area of measurable or evaluable disease was allowed, unless that site had subsequent progression of disease documented by physical examination, radiograph, or pathology. Patients receiving prior chemotherapy for this diagnosis were excluded from participation. Pregnant or breast-feeding women were not eligible, and all women of childbearing potential and sexually active men were required to use an approved method of birth control. Patients with a known or suspected hypersensitivity to agents that utilize polyoxyethylated castor oil were excluded from participation

Patient stratification by baseline weight loss, stage of disease and presence of brain metastases.

Arm 1:66

Arm 2:64

Arm 3:64

No characteristics given per arm in patients with brain mestases

Groups comparable at baseline?

Unknown

Describe intervention (treatment/procedure/test):

Arm A: gemcitabine 1000 mg/m2 infused over 30 min on days 1 and 8 plus carboplatin AUC 5.5 over 15–30 min on day 1 (GC);

Arm B: gemcitabine 1000 mg/m2 infused over 30 min on days 1 and 8 plus paclitaxel 200 mg/m2 infused over 3 h on day 1 (GP);

Arm C: paclitaxel 225 mg/m2 infused over 3 h on day 1 plus carboplatin AUC 6.0 over 15–30 min on day 1 (PC).

Treatment cycles for all three treatment arms were

repeated every 21 days for six cycles or until unacceptable

toxicity or disease progression. Appropriate antiemetic and

supportive measures were used.

Describe control (treatment/procedure/test):

See intervention

Length of follow-up:

Until death

Loss-to-follow-up:

Intervention:

N (%)

Reasons (describe)

Control:

N (%)

Reasons (describe)

Incomplete outcome data:

Intervention:

N (%)

Reasons (describe)

Control:

N (%)

Reasons (describe)

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

Response rate, OR (95% CI)
Arm 1 versus arm 3

1.30 (0.59–2.85)

Arm 2 versus arm 3:p=.52

1.68 (0.77–3.66), p=.19

Median survival (months) HR (95% CI)

Arm 1 versus arm 3:

0.97 (0.68–1.40), p=.89

Arm 2 versus arm 3:

0.94 (0.65–1.36), p=.74

Time to progression (months), HR (95%CI)
Arm 1 versus arm 3:

0.92 (0.64–1.33), p=.67

Arm 2 versus arm 3:

1.06 (0.74–1.54), p=.74

Evidence table: Concurrent therapy

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics ²

Intervention (I)

Comparison / control (C) ³

Follow-up

Outcome measures and effect size ⁴

Comments

Quantin, 2010

Type of study:

Randomized phase II study

Setting: Hospital

Country: France

Source of funding:

This study was supported by Essai Therapeutique Neo-

Adjuvante (Montpellier) and Clinical Research Department

of the Montpellier Academic Hospital. The authors declare no conflicts of interest.

Inclusion criteria:

histologically or cytologically confirmed stage IV

NSCLC, brain metastases demonstrated at the time of presentation,

and were not amenable to surgery or curative

radiotherapy. All patients had to belong to groups II or III of

the Recursive Partitioning Analysis of prognostic factors

from the Radiation Therapy Oncology Group (RTOG–RPA)

prognostic classification according to the original description

by Gaspar et al.9 Other eligibility criteria included the following:

age between 18 and 75 years, Eastern Cooperative

Oncology Group performance index of 0 to 2, weight loss

_10% during the previous 3 months, measurable disease

(RECIST definition) on brain computed tomography (CT)

scan and at least one other measurable disease (primary

disease or metastases other than brain), life expectancy of at

least 3 months, adequate bone marrow reserve (white blood cell

count _3 _ 109/L, neutrophils _2 _ 109/L, platelets _100 _

109/L, and hemoglobin _100 g/L), adequate renal function

(serum creatinine _110 _Mol/L and creatinine clearance _70

mL/min), adequate hepatic functions (bilirubin _1.5 upper normal

limit; alanine transaminase or aspartate transaminase _1.5

times normal), and normal serum calcium.

Exclusion criteria:

previous malignant

disease (except well-controlled basal cell skin cancer

or in situ cervix carcinoma), a history of ileus, active infection,

pregnancy or breast feeding, grade 3–4 peripheral neuropathy

or deafness as per National Cancer Institute Common

Toxicity Criteria, and contraindication to corticosteroids.

N total at baseline:

Intervention/ cisplatin–vinorelbine–ifosfomide: 37

Control/ ifosfamide: 33

Important prognostic factors²:

For example

age ± SD:

I: 59.1 ± 7.8

C: 56 ± 9.5

Sex:

I: 76% M

C: 76% M

Groups comparable at baseline?

Yes

Describe intervention (treatment/procedure/test):

All patients received radiotherapy consisting of wholebrain

irradiation delivered as follows: radiotherapy for 2

weeks (1.8 Gy given 10 times, in five fractions a week),

followed by a 2-week rest period, and then a similar 2 weeks

of radiotherapy. After a 2-week rest period, the third radiotherapy

treatment (1.8 Gy given 10 times, in five fractions a

week) was delivered using fields as reduced as the brain-target

lesions allowed.

In arm A, the chemotherapy

regimen consisted of vinorelbine 30 mg/m2 on days 1 and 8

of the radiotherapy; ifosfamide 1.5 g/m2 given as a 5-hour

infusion, daily from day 1 to day 3 plus uroprotection by

uromitexan 2 g/m2; cisplatin 100 mg/m2 on day 2 with

hyper-hydration, methyl-prednisolone 120 mg per day from

day 1 to day 4, then 40 mg per day from day 5 to day 12.

Patients were hospitalized during chemotherapy only. Vinorelbine

on day 8 and radiotherapy fractions were given

apart from concomitant chemotherapy and were delivered on

an outpatient basis. Recombinant-HuG-CSF was given as

primary prophylaxis according to each center policy.

In both groups, a

cycle began every 28 days if the neutrophil count was more than

2000 _L_1 and the platelet more than 100,000 _L_1. Otherwise,

chemotherapy was delayed for 8 days, whereas the brain

radiotherapy schedule remained unchanged. Thus, for patients

who experienced a delayed group/thrombocytopenia, the second

or third cycle of chemotherapy was administered concomitantly

with radiotherapy fractions six to 10.

Describe control (treatment/procedure/test):

All patients received radiotherapy consisting of wholebrain

irradiation delivered as follows: radiotherapy for 2

weeks (1.8 Gy given 10 times, in five fractions a week),

followed by a 2-week rest period, and then a similar 2 weeks

of radiotherapy. After a 2-week rest period, the third radiotherapy

treatment (1.8 Gy given 10 times, in five fractions a

week) was delivered using fields as reduced as the brain-target

lesions allowed.

In group B,

chemotherapy consisted of ifosfamide 3 g/m2 given intravenously

and daily from day 1 to day 4 of radiotherapy plus

uroprotection by uromitexan 3.5 g/m2, methylprednisolone from

day 1 to day 12, and hemotopoietic support (r-HuG-CSF administrated

subcutaneously from day 5 to day 14).

In both groups, a

cycle began every 28 days if the neutrophil count was more than

2000 _L_1 and the platelet more than 100,000 _L_1. Otherwise,

chemotherapy was delayed for 8 days, whereas the brain

radiotherapy schedule remained unchanged. Thus, for patients

who experienced a delayed group/thrombocytopenia, the second

or third cycle of chemotherapy was administered concomitantly

with radiotherapy fractions six to 10.

Length of follow-up:

The minimal follow-up period was 21 months.

Loss-to-follow-up:

Incomplete outcome data:

Intervention:

Tumor response: The response rate was calculated in the whole population;

13 patients did not achieve the three-cycle program and

were considered as nonevaluable for the disease.

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

(Brain) Objective tumor response

I: 60%, n=33

C: 49%, n=16, p=0.53

Ten (27.0%) and seven (21.1%) patients

achieved a brain-target lesion complete response in the interventions and control group, respectively.

Overall survival

I: 8.5 months (6.4-10.8)

C: 5.7 months (4.6-11.9), p=0.82

Free from progression (%)
6 months:

A/cisplatin–vinorelbine–ifosfomide:

58% (95% CI 40.7-75.4)

B/ ifosfomide:

30% (13.6-46.4)

12 months:

A/cisplatin–vinorelbine–ifosfomide:

19.3% (5.4-33.2)

B/ ifosfomide:

10% (0-20.7)

Adverse events:
Total n grade 3-4 events:
I:96
C: 55
Anemia:
I:13
C:5
Leucopenia:
I:32
C:24
Thrombocytopenia:
I:17
C:6, p=.009
Neutropenia:
I:33
C:21, p=.02

Neuhaus, 2009

Type of study: randomized phase III trial

Setting: Hospital

Country: Germany

Source of funding:

GlaxoSmithkline.

Inclusion criteria:

histologically proven lung cancer and intracerebral

metastases. Patients were enrolled with ages between 18–

75 years, and at least one measurable lesion in the brain was

confirmed by computed tomography (CT) or magnetic resonance

imaging. Sufficient bone marrow reserve was defined as neutrophil

counts X1500 ml_1, leukocyte counts X3500 ml_1, platelet counts

X100 000 ml_1 and haemoglobin X9gdl_1. Adequate renal function

was defined by serum creatinine concentration p1.5mg% or

creatinine clearance 460 ml min_1. Patients had to have a

performance status of 0–2 according to ECOG criteria.

Exclusion criteria:

Exclusion criteria were prior to cerebral radiotherapy and/or

surgery of cerebral metastases (except stereotactic biopsy), missing

histologically proven nature of cancer, solitary intracerebral

metastases suitable for neurosurgery, meningeosis carcinomatosa,

active uncontrolled infection, concomitant or previous malignancies,

except basal or squamous cell carcinoma or carcinoma in situ of the cervix and history of therapy with and/or known allergy to

topoisomerase I inhibitors, pregnant or breast-feeding women.

N total at baseline:

Intervention:

Control:

Important prognostic factors²:

For example

age ± SD:

A/Topotecan + WBRT:

58 (32-75)

B/WBRT: 49

59 (42-75)

Sex:

I: 68% M

C: 61% M

Groups comparable at baseline?

ECOG performance status unequally distributed between treatment groups

Describe intervention (treatment/procedure/test):

I: Topotecan + WBRT

Topotecan was administered as a

30 min infusion with 0.4 mg m^-2 day^-1 for 5 days over 4 weeks

within 2 h before radiation therapy.

Whole Brain Radiation (WBR)

was applied with a fraction size of 2Gy day^-1 to a total of 40 Gy.

Continuation therapy: subsequently, patients with extracerebral

cancer lesions from both arms had the option to receive three

additional cycles of topotecan chemotherapy (1.25 mgm_2 day_1,

d1–5, q21d), starting on day 15 after the end of WBRT. In case a

patient had not received any kind of chemo- or radiochemotherapy

before entering the study, the institutionally preferred

chemotherapeutic regimen was allowed to be used instead

Continuation therapy was stopped after three cycles or when

tumour progression of the extracerebral metastases occurred.

Describe control (treatment/procedure/test):

C: WBRT

WBR was applied with a fraction size of

2Gy day^-1 to a total of 40 Gy.

Continuation therapy: subsequently, patients with extracerebral

cancer lesions from both arms had the option to receive three

additional cycles of topotecan chemotherapy (1.25 mgm_2 day_1,

d1–5, q21d), starting on day 15 after the end of WBRT. In case a

patient had not received any kind of chemo- or radiochemotherapy

before entering the study, the institutionally preferred

chemotherapeutic regimen was allowed to be used instead

Continuation therapy was stopped after three cycles or when

tumour progression of the extracerebral metastases occurred.

Length of follow-up:

Interim analyses did not show any benefit for arm A, therefore continuation of the study did no longer appear reasonable.

Loss-to-follow-up:

Incomplete outcome data:

Interim analyses did not show any benefit for arm A, therefore continuation of the study did no longer appear reasonable.

Only half of the patients (51%) were reported to be treated

per protocol, whereas 49% of the patients were not. The

reasons for protocol deviations are mainly early deaths, haematological

toxicities, dosage failure, worsening of general

condition and tumour progression. In detail, in arm A the

chemotherapy was delayed or reduced in nine patients because

of neutropenia, and in six of them G-CSF was given at

least once. Although no patient stopped topotecan because of

neutropenia, one patient left the study because of prolonged

thrombocytopenia.

Response of brain metastases and progression free survival: was assessable in 44 patients.

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

Toxicity

Brain metastases response (evaluated two weeks after treatment)

Complete response

A:3

B:5

Partial response:

A:11

B:6

Stable disease

A:8

B:6

Progressive disease:

A:1

B:4

Not tested for significance

Overall survival

HR: 1.32 (95%CI 0.83-2.1)

Progression free survival

HR: 1.28 (0.73-2.43)

This was true for SCLC and NSCLC, respectively, and thus the

histology of the lung cancer did not seem to influence the response

rates.

Guerrieri, 2004

Type of study: phase III study

Setting: Hospital (2 institutions)

Country: Australia

Source of funding:

Not reported

Inclusion criteria:

histologically or cytologically proven

NSCLC and one or more brain metastases identified

on CT or MRI scan were eligible. Patients were required

to have inoperable CNS disease or to have

refused surgery; WHO performance status of 0, 1

or 2; neutrophil count ≥ 1.5 × 109/L and platelet

count ≥ 100 × 109/L; urinary creatinine clearance

≥50 mL/min; and to have provided written

informed consent.

Exclusion criteria:

Any patient who had received prior chemotherapy

or brain irradiation was ineligible.

N total at baseline:

Intervention/WBRT: 21

Control/WBRT + concomitant carboplatin:21

Important prognostic factors²:

Age (range)

WBRT:

63 (29-78)

WBRT + concomitant carboplatin

60 (42-77)

Sex:

I: 71% M

C: 71% M

Groups comparable at baseline?

No, WHO performance status and neurological functional status differed between the two treatment arms

Describe intervention (treatment/procedure/test):

WBRT alone

Radiotherapy on both arms was given to the

whole brain using opposed 6MV lateral beams. A

midplane dose of 20 Gy in five fractions over 1 week

was prescribed.

Describe control (treatment/procedure/test):

WBRT + concomitant carboplatin

Radiotherapy on both arms was given to the

whole brain using opposed 6MV lateral beams. A

midplane dose of 20 Gy in five fractions over 1 week

was prescribed. Patients randomised to combined

treatment received carboplatin 30—60 min before

every radiotherapy dose as an intravenous infusion

70mg/m2 per day

Length of follow-up:

Loss-to-follow-up:

n.a.

Incomplete outcome data:

This trial was terminated early because of the poor

rate of accrual (≤15 patients per year).)

Objective response: A significant proportion of patients were not assessed

for this outcome with 10 patients (48%) on

the RT arm and five (24%) on the RTC arm not having

a 6week CT or MRI brain. The main reason for patients

not having a post-treatment scan was death

before assessment was due–—six patients (29%) on

the RT arm and two patients (10%) on the RTC arm.

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

Overall survival (median)

WBRT 4.4 months (85% CI 2.0-5.1)

WBRT + carboplatin: 3.7 (2.7-5.8)

P=0.64

Symptom control (%) (available in 19 patients in I and 11 in C)

	I	C
Reduced	33	73
No change	28	9
Increased	39	18

WHO performance(%) (available in 19 patients in I and 11 in C)

	I	C
Improved	6	18
No change	28	55
Worse	63	27

Neurologische functie status(%) (available in 19 patients in I and 11 in C)

	I	C
Improved	11	18
No change	44	64
Worse	44	18

Toxicity

There were no significant differences in gastrointestinal

or haematological toxicities between

groups.

Liu, 2010

Type of study:

RCT

Setting: Hospital

Country:

China

Source of funding: Not reported

Inclusion criteria:

SCLC patients (ages ranged from 18 to

80 years old) with brain metastases. The SCLC and brain metastasis lesions were confirmed

by histopathological and MRI examinations, respectively.

Exclusion criteria:

N total at baseline:

Intervention (sequential): 20

Control (comcomitant):19

Important prognostic factors²:

Age (SD)

I: 56.7 ± 13.7

C: 57.9 ± 13.8

Sex:

I: 65% M

C: 68% M

Groups comparable at baseline?

% with more than 1 brain metastases on baseline

I: 35%

C: 53%

The number of brain metastasis lesions was also considered to be related to prognosis, in which the median

OS of patients with a single lesion was significantly

longer than that of patients with more than one lesions

(χ2 = 14.13????P < 0.001; Fig. 3).

Describe intervention (treatment/procedure/test):

Sequential radiotherapy and chemotherapy group:

Systemic chemotherapies were initiated two weeks after

whole brain radiotherapy

Whole brain radiotherapy: 1.8–2 Gy/time for 18–20

times, and the total dose in four weeks was 36 Gy.

Systemic chemotherapy: Vm26 60 mg/m2, from Day 1 to Day 3; DDP 20 mg/m2,, from Day 1 to Day 5. One circle

was defined as a 21-day therapy duration, and totally 4

circles involved.

Describe control (treatment/procedure/test):

Commitment radiotherapy and chemotherapy group:

Parallel systemic chemotherapies and whole brain radiotherapy

were initiated.

Whole brain radiotherapy: 1.8–2 Gy/time for 18–20

times, and the total dose in four weeks was 36 Gy.

Systemic chemotherapy: Vm26 60 mg/m2, from Day 1 to Day 3; DDP 20 mg/m2,, from Day 1 to Day 5. One circle

was defined as a 21-day therapy duration, and totally 4

circles involved.

Length of follow-up:

3 year

Loss-to-follow-up:

Intervention:

N (%)

Reasons (describe)

Control:

N (%)

Reasons (describe)

Incomplete outcome data:

Intervention:

N (%)

Reasons (describe)

Control:

N (%)

Reasons (describe)

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

Median survival, months
I: 11 (8.82-13.18)

C: 10 (8.29, 11.71)

p-value > 0.05

Responses:

	I	C
CR	7	6
PR	7	9
SD	5	4
PD	1	0
Respons rate	70.0%	78.9 P=.520

Toxicity
≥ graad 3
I: 9
C: 31
p=

In previous treated patients. Initial treatment not described.

Lee, 2014

Type of study: two-stage randomized, phase II double-

blind, placebo controlled trial

Setting: Multicenter

Country: UK (all centers)

Source of funding: Cancer Research UK,

University College London and University College

London Hospital Comprehensive Biomedical Research Centre. The funders had no role in the design of the study; the collection, analysis, and

interpretation of the data; the writing of the manuscript; and the decision to

submit the manuscript for publication.

Inclusion criteria:

histologically or cytologically confirmed

NSCLC and newly diagnosed multiple BM documented by MRI or

contrast CT scan, but did not require immediate chemotherapy for

symptom control; aged 18–76 years; no previous cranial radiotherapy;

at least 28 days since any chemotherapy; Glasgow Coma Score

of 14 and greater; Karnofsky performance status of 70 and greater;

3 or fewer sites of extra-cranial metastases; adequate renal and liver

function; negative pregnancy test; and age-modified (age cut-off

76 years instead of 66 years) Radiation Therapy Oncology Group

Recursive Partitioning Analysis (RTOG RPA) class I and II (class I is

KPS ≥ 70, controlled primary tumor, metastases to brain only, and

class II is uncontrolled primary tumor, or primary controlled, but metastases to brain and other sites)

Exclusion criteria:

Patients with other previous

or current malignant disease, solitary brain metastasis suitable

for stereotactic radiosurgery or surgical resection, previously treated

with any EGFR anti-cancer therapy or currently being treated with

Cox II inhibitor were excluded.

N total at baseline:

Intervention/ WBRT +

erlotinib: 40

Control/ WBRT + placebo: 40

Important prognostic factors²:

Age, median (range)

I/ WBRT + erlotinib:

61.3 (48-75)

C/WBRT + placebo:

62.2 (41-73)

Sex, n (%) M

I: 15 (38%)

C:21 (53%)

Groups comparable at baseline?

Nou…

Describe intervention (treatment/procedure/test):

WBRT + erlotinib

All patients received standard WBRT administered in 20 Gy in

5 daily fractions, starting within 4 weeks of the baseline CT or MR

brain scan. Simulation was mandatory for whole brain irradiation

and immobilization was recommended. Treatment was delivered

by linear accelerator of energy ranging from 4–8 MV photons.

Erlotinib or matched placebo tablets were taken once daily

starting on day 1 of WBRT (continuing through weekends).

During WBRT the erlotinib dose was 100 mg/day (this dose was

chosen because of concerns over possible neurotoxicity when the

trial was designed). After completing WBRT the erlotinib dose was

increased to the standard 150mg/day, until disease progression with

symptomatic deterioration. The dose could be reduced or stopped

following grade 3 or 4 adverse events that were not controlled by

optimal supportive care

Describe control (treatment/procedure/test):

WBRT + placebo

All patients received standard WBRT administered in 20 Gy in

5 daily fractions, starting within 4 weeks of the baseline CT or MR

brain scan. Simulation was mandatory for whole brain irradiation

and immobilization was recommended. Treatment was delivered

by linear accelerator of energy ranging from 4–8 MV photons.

Placebo: same regimen as erlotinib

Length of follow-up:

12.6 months (censoring those who died)

Loss-to-follow-up:

No loss-to-follow-up

Incomplete outcome data:

Fifteen patients (37.5%) in each treatment group were alive and

free from neurological progression at 2 months, less than the target of 20 or greater, so the independent data monitoring committee recommended not proceeding

to stage 2.

WBRT + erlotinib

N=3 received no erlotinib, all died before treatment

N=1 did not receive WBRT at all/

N=5 did not WBRT for 5 consecutive days, due to:

- administrative or technical reasons (3)

- delayed consent (1)

- machine capacity (1)

WBRT + placebo

N=2 did not receive placebo, 1 died before treatment, 1 progressed before treatment.

N=6 did not WBRT for 5 consecutive days, due to

- administrative or technical reasons (3)

- RT related toxicity (1)

- bank holiday (2)

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

Toxicity

I + C: In both groups, 28 (70%) suffered a grade 3 or 4 adverse event.

Rash:

I: 20%

C: 5% (not tested for significance)

Fatique:

I: 17.5%

C: 35%

Prevalences of other toxicities were similar between the two treatment groups.

Overall survival

Overall survival was the same in both groups

Sixty-six patients died (31 placebo and 35 erlotinib), with a

median OS of 2.9 and 3.4 months, respectively. The

unadjusted OS HR was 0.94 (95% CI = 0.58 to 1.54; P = .81), and

0.95 (95% CI = 0.58 to 1.55; P = .83) after allowing for stratification

factors.

Overall survival, Stratified by RPA class

The

6-month OS rates for RTOG RPA class I patients were: 56.3%

(placebo arm, n = 8 and 3 deaths); and 45.0% (erlotinib arm, n = 10

and 8 deaths). For RTOG class II patients, the rates were: 24.3%

(placebo n = 32 and 28 deaths); and 16.6% (erlotinib, n = 30 and 27

deaths)

Neurological progression free survival (PFS)

Median neurological PFS of 1.6 months in both groups.

2-month PFS rate was 38.9%, 95% CI = 23.6% to 54.2% (erlotinib),

compared to 38.5%, 95% CI = 23.2% to 53.7% (placebo).

The unadjusted HR for neurological PFS was 0.99 (95%

CI = 0.62 to1.58; P = .97), which became 0.95 (95% CI = 0.59

to 1.54; P = .84) after allowing for the randomization stratification

factors. The adjusted HR among the 75 patients

who started the study drug was 0.89 (95% CI = 0.54 to 1.46;

P = .65).

2 months

I:15

C:15

4 months

I:5

C:5

6 months

I:3

C:3

8 months

I: 1

C: 0

10 months:

I:0

C:0

Quality of life

Measured by EuroQol EQ – 5D

+ 2 questions:

“How would you rate your overall health during the past week?” and “How would you rate your overall quality of life during the past week?”

No differences reported between groups

Sperduto, 2013

Type of study: phase III randomized trial, in permuted block design

Setting: single hospital

Country: USA

Source of funding:

“RTOG grant

U10 CA21661 and CCOP grant U10 CA37422 from the National Cancer Institute (NCI). This article’s contents are

solely the responsibility of the authors and do not necessarily represent the official views of the National Cancer

Institute.”

Authors were consultant for pharmaceutical compagnies and/or received honoraria or owned stock in pharmaceutical compagnies.

Inclusion criteria:

age >18 years; histologically confirmed

NSCLC; 1 to 3 brain metastases confirmed by magnetic resonance imaging (MRI);

maximum size of any brain metastasis ≤ 4.0 cm; Zubrod status 0 to 1 (Karnofsky

performance status 70–100); neurologic function status 0, 1, or 2; stable extracranial

metastases (defined as no progression in the month before enrollment); adequate bone

marrow reserve (defined as hemoglobin ≥8 g/dL, absolute neutrophil count ≥ 1000/mm3,

platelets ≥100,000/mm3); liver function test results <2 times the institutional upper limit of

normal; bilirubin within normal limits; no liver metastases; negative pregnancy test; no

evidence of leptomeningeal disease; no brainstem metastases; no prior cranial irradiation.

Patients who had with brain metastases at the time of initial diagnosis were considered

eligible and did not need to demonstrate 1 month of stable scans. Prior resection of a brain

metastasis was allowed if the patient had a separate brain metastasis that would be treated

with SRS.

Exclusion criteria:

N total at baseline:

Arm 1: WMRT/SRS

Arm 2:WBRT/SRS/temozolomide

Arm 3:WBRT/SRS/erlotinib

Arm 1: 44

Arm 2: 40

Arm 3: 41

Important prognostic factors²:

Age, median

Arm 1: 64

Arm 2:63

Arm 3:61

Sex:

Not reported

Groups comparable at baseline?

Yes

Describe intervention (treatment/procedure/test):

arm 1 (WBRT plus SRS),

arm 2 (WBRT plus SRS plus TMZ), or arm 3 (WBRT plus SRS plus ETN)

The WBRT began within 1 week of randomization. A dose of 2.5 Gy was delivered with 4

to 10 megavoltage machines, 5 days per week, for 15 fractions for a total of 37.5 Gy. The

SRS was delivered to each of the brain metastases within 14 days of completion of WBRT.

Describe control (treatment/procedure/test):

See intervention

Length of follow-up:

Loss-to-follow-up:

0 in all arms

Incomplete outcome data:

Arm 1:

4 discontinued treatment,

2 died

1 progressive disease

1 refused

Arm 2:

1 did not receive allocated treatment

24 discontinued treatment

6 progressive disease

7 toxicity

2 died

4 refused

5 other reasons

Arm 3:

1 did not receive allocated intervention

26 discontinued intervention:

6 progressive disease

10 toxicity

4 died

5 refused

1 other reason

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

Toxicity (discontinued treatment because of toxicity)

Arm 1: 0

Arm 2: 7

Arm 3: 10

Toxicity (grade 3-5)

Arm 1: 11%

Arm 2: 41%

Arm 3: 49%, p<0.001

1 grade 5 toxicity in arm 2 and 3

Arm 2: thrombocytopenia.

Arm 3: hemorrhagic stroke.

Overall survival (months)

The MSTs of WBRT/SRS,

WBRT/SRS/TMZ, and WBRT/SRS/ETN were

Arm 1: 13.4 (95% CI: 6.5–20.8)

Arm 2: 6.3 (95% CI: 3.4–

10.1)

Arm 3: 6.1 (95% CI: 3.6–12.1)

Unadjusted hazard ratio’s (=mortality)

Arm 2 versus arm 1

1.43, 95% CI: 0.89–2.31, PZ.93 (1-sided))

Arm 3 versus 1

1.47, 95%

CI: 0.92–2.36, PZ.95 (1-sided)), respectively

Adjusted hazard ratio’s

Arm 2 versus 1

1.46 (95%

CI 0.91–2.36; PZ.94 (1-sided))

Arm 3 versus 1

1.46 (95% CI 0.91–2.34; PZ.94 (1-sided)).

Time to CNS progression, median (months)

Arm 1: 8.1

Arm 2: 4.6 (versus arm 1 p=0.30)

Arm 3: 4.8 (versus arm 1 p=0.48)

CNS progression, at 6 months

Arm 1: 16%

Arm 2: 29%

Arm 3: 20%

éénzijdig getoetst

the study closed because of accrual limitations

Pesce, 2012

Type of study: randomised phase II trial

Setting: Hospital, multicenter

Country: Switserland

Source of funding: The trial was supported with free drug supply and an unrestricted

educational grant by Essex Chemie (subsidiary of

Schering-Plough), Switzerland and AstraZeneca (Switzerland).

It has also been funded by the Swiss State Secretariat

for Education and Research (SER).

Some authors were consultant for pharmaceutical compagnies.

Inclusion criteria:

Patients had to be on a stable or decreasing dose of corticosteroids

for at least 4 days. Staging with MRI/CT of the brain,

chest and upper abdomen was required within 6 weeks. Other

inclusion requirements were a WHO performance status 0–2,

adequate haematological (haemoglobin P100 g/l, neutrophils

P1.5 · 109/l, thrombocytes P100 · 109/l), hepatic (bilirubin

61.5 · ULN, ASAT, ALAT, and alkaline phosphatase

62.5 · ULN) and renal (calculated creatinine clearance

P40 ml/min) function. No prior irradiation to the brain was

allowed, prior chemotherapy was allowed except GFT or

TMZ.

Exclusion criteria:

Patients receiving hepatic enzyme inducing drugs (e.g.

antiepileptics) were not eligible

N total at baseline:

Intervention/ WBRT + gefinitib = GFT: 16

Control / WBRT + temozolomide = TMZ: 43

Important prognostic factors²:

Age (range)

Gefinitib: 57 (46-82)

Temozolomide: 63 (45-79)

Sex:

I: 56% M

C: 63% M

Groups comparable at baseline?

No, seems that TMZ-group had a higher grade WHO performance and more brain metastases

Describe intervention (treatment/procedure/test):

WBRT + gefinitub

WBRT consisted in standard cranial irradiation (6–10 MV photons)

of 10 · 3 Gy, without cone down or boost

Gefinitib: 250 mg p.o. daily

continuously

Describe control (treatment/procedure/test):

WBRT + temozolomide

WBRT consisted in standard cranial irradiation (6–10 MV photons)

of 10 · 3 Gy, without cone down or boost

Temozolomide: 75 mg/m2 p.o. daily · 21/28 days, starting

on day 1 of RT and to be continued until disease progression

or intolerance.

Length of follow-up:

Loss-to-follow-up:

Incomplete outcome data:

Treatment discontinuation:

GFT:

N=11 progressive disease

N=3 toxicity

N=1 died

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

Adverse events (treatment discontinuation)

GFT:3/16

TMZ:3/43

Chua (2010)

Type of study:

Randomized phase II

Setting: Hospital

Country: 14 countires. Firt author is from China

Source of funding: “Funding for medical editorial assistance was provided by Schering-

Plough Corporation. The authors thank ProEd Communications,

Inc., for medical editorial assistance. All authors report no relevant financial conflicts of interest.”

Inclusion criteria:

histologically

or cytologically confirmed NSCLC and ≥ 1 newly diagnosed

brain metastasis (diagnosed ≤ 30 days before randomization).

Patients with postcraniotomy incomplete resection and those with

extracranial metastases in up to two anatomic sites were eligible.

Eligible patients may have received previous radiation therapy to

the primary tumor and/or systemic metastatic sites but no previous

WBRT or radiosurgery for brain metastases. A Karnofsky performance status (KPS) score of

≥ 70 and adequate organ function were required.

Exclusion criteria:

known leptomeningeal or meningeal metastases;

(2) had received > 1 previous regimen of cytotoxic chemotherapy

for metastatic NSCLC; (3) had received any investigational drugs,

chemotherapy, immunotherapy, or hormonal therapy within 7 days

of randomization; (4) had received any previous treatment with

temozolomide; or (5) had received radiation therapy to ≥ 50% of

their bone marrow.

N total at baseline:

Intervention (WBRT + TMZ): 47

Control (WBRT): 48

Age (range):

I: 59 (38-78)

C: 62 (43-79)

Sex:

I: 64% M

C: 67% M

Groups comparable at baseline?

Patient is de intervention group seems to have had more often previous chemotherapy (81%) compared to the controls group (58%).

Describe intervention (treatment/procedure/test):

WBRT (30 Gy in 10 fractions over 2 weeks) + temozolomide

In the first part of the trial, patients received temozolomide or

placebo daily for 21 days, starting on day 1 of radiation therapy

(schedule A). This was followed by a 7-day rest. The protocol was

then amended so that patients in the WBRT + TMZ arm received

temozolomide daily for 28 days, followed by a 7-day rest, while

patients in the other arm received WBRT alone for 2 weeks, also

followed by a 7-day rest

Describe control (treatment/procedure/test):

WBRT (30 Gy in 10 fractions over 2 weeks).

Length of follow-up:

Until death

Loss-to-follow-up:

Intervention:

N=1 (2%)

Reasons (describe)

Control:

N=1 (2%)

Reasons (describe)

Incomplete outcome data:

Intervention:

N=3 (6%)

Reasons:

Adverse events

1 patient in the control group received no treatment

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

Overall survival (OS)

WBRT + TMZ: 4.4 months

WBRT: 5.7 months

(p-value = .59)

Hazard ratio: 1.14 (95%

confidence interval (CI), 0.71-1.83)

Median time to CNS

WBRT + TMZT: 3.1 months

WBRT: 3.8 months (p-value = .-95)

Hazard ratio was 1.01 (95% CI, 0.64-1.62)

Adverse events (≥ grade 3)
Adverse events led to

discontinuation in 3 patients (6%) in the WBRT + temozolomide

arm and included 1 patient with deep vein thrombosis and subsequently

a pneumonitis; 1 patient with chest pain and dyspnea;

and a third patient with sudden death on day 11 where a causal

relationship could not be ruled out. Grade 3/4 hematology and blood chemistry findings were infrequent with the exception of

lymphopenia (lymphocyte counts (< 0.5 × 109/L)), which occurred

more frequently in the WBRT + temozolomide arm (31%) than in

the WBRT arm (18%)

The original study design

was a double-blind, placebo-controlled phase III trial, The change in study design was

made to encourage patient accrual, as many investigators were worried

about delaying systemic treatment in the control arm.

Evidence table: systemic therapy followed by radiotherapy versus radiotherapy followed by systemic therapy

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics ²

Intervention (I)

Comparison / control (C) ³

Follow-up

Outcome measures and effect size ⁴

Comments

Lim (2015)

Type of study:

Phase III

Setting: Hospital

Country: South Korea

Source of funding:

Samsung Biomedical

Research Institute Grant (SMX1132531) and by Elekta Korea research

funds. The authors have no personal financial or institutional

interest in any of the drugs, materials or devices described

in this article.

Inclusion criteria:

of patients aged 18 years or older with histological confirmed NSCLC with

synchronous brain metastases. All patients had one to four parenchymal

brain metastases by contrast-enhanced MRI, each with a maximum diameter

of no more than 3 cm with brain edema grade 0–1. Eligible patients

had ECOG performance status of 0 or 1 and no symptoms or signs from

brain metastases.

Exclusion criteria: None of patients had

prior surgical treatment or radiotherapy for brain metastases and leptomeningeal

metastases by MRI or cerebrospinal fluid evaluation.

105 patients were randomized. Four patients in the SRS arm and

five in the upfront chemotherapy arm were excluded because

their first-line treatments were EGFR TKIs, crizotinib or singleagent

chemotherapy.

N total at baseline:

Intervention: 53

Control: 52

Important prognostic factors²:

Age, mean (range):

I: 58 (33–77)

C: 57 (29–85)

Sex:

I: 71% M

C: 73% M

NSCLC-specific GPA score, mean (SD)

I: 2.28 (0.61)

C: 2.33 (0.66) (p = 0.932)

Groups comparable at baseline?

The proportion of patients having two to four brain

metastases was slightly lower in the upfront chemotherapy arm

(43% versus 63%, p=.108)

Describe intervention (treatment/procedure/test):

SRS followed by chemotherapy

SRS involves a single high dose of stereotactically focused

radiation. Gamma knife radiosurgery (GKS) is SRS using γ-rays from radioactive

cobalt-60 installed in Gamma Knife (Elekta Instruments, Stockholm,

Sweden). First-line chemotherapy was given and upon progression,

eligible patients received 3 week cycles of the following intravenous

chemotherapy; 60 mg/m2 cisplatin on day 1 plus 1000 mg/m2 gemcitabine on

days 1 and 8 or 70mg/m2 cisplatin plus pemetrexed 500 mg/m2 or docetaxel

75 mg/m2 on day 1 or 60 mg/m2 cisplatin plus paclitaxel 175 mg/m2 on day 1

or cisplatin 60 mg/m2 on day 1 plus etoposide 100 mg/m2 on days 1–3.

Patients who were ineligible for cisplatin treatment received carboplatin instead.

The choice of chemotherapy regimen was left to the investigator’s discretion.

Describe control (treatment/procedure/test):

Upfront chemotherapy only

First-line chemotherapy was given and upon progression,

eligible patients received 3 week cycles of the following intravenous

chemotherapy; 60 mg/m2 cisplatin on day 1 plus 1000 mg/m2 gemcitabine on

days 1 and 8 or 70mg/m2 cisplatin plus pemetrexed 500 mg/m2 or docetaxel

75 mg/m2 on day 1 or 60 mg/m2 cisplatin plus paclitaxel 175 mg/m2 on day 1

or cisplatin 60 mg/m2 on day 1 plus etoposide 100 mg/m2 on days 1–3.

Patients who were ineligible for cisplatin treatment received carboplatin instead.

The choice of chemotherapy regimen was left to the investigator’s discretion.

Length of follow-up:

12 months

Loss-to-follow-up:

Incomplete outcome data:

I: 4 excluded; 3 received gefinitib, 1 received crizotinib

C: 3 excluded; 2 received gefinitib, 1 received gemcitibine

“The proportion of patients who underwent each

neurocognitive function test according to the pre-specified time

points were similar between two treatment groups.”

Probably not

all patient underwent neurocognitive function tests

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

Overall survival

I: 14.6 months (95% CI 9.2–20.0)

C: 15.3 months (95% CI 7.2–

23.4)

HR: 1.2 (95% CI 0.77–1.89, p = 0.418)

PFS intracranial disease

I: 9.4 months (95% CI 4.2–14.6)

C: 6.6

months (95% CI 2.9–10.3),p=.248

PFS of extracranial disease (median)
I:5.4 months

C:5.6 months, p=.824

Overall response rate, intracranial disease

	I	C
CR	6	3
PR	22	15
SD	4	13
PD	11	14
NE	6	4
ORR (%)	57	37

Overall response rate, extracrianial disease

	I	C
CR	o	O
PR	23	21
SD	17	17
PD	10	13
ORR (%)	43	40

Neurocognitive function scores: MoCA-K, K-MMSE, K-IADL and Barthel ADL.
There were

no significant differences in improvement or worsening of

MoCA-K (P = 0.9932), K-IADL (P = 0.4252), Barthel ADL

scores (P = 0.9657) and K-MMSE (P = 0.3798) between two

treatment groups over time.

Notes:

Prognostic balance between treatment groups is usually guaranteed in randomized studies, but non-randomized (observational) studies require matching of patients between treatment groups (case-control studies) or multivariate adjustment for prognostic factors (confounders) (cohort studies); the evidence table should contain sufficient details on these procedures.
Provide data per treatment group on the most important prognostic factors ((potential) confounders.
For case-control studies, provide sufficient detail on the procedure used to match cases and controls.
For cohort studies, provide sufficient detail on the (multivariate) analyses used to adjust for (potential) confounders.

Tabel Exclusie na het lezen van het volledige artikel

Auteur en jaartal	Redenen van exclusie
Liu (2015)	Conference abstract. Full tekst niet beschikbaar
Qin (2014)	Systematische review, enkele geïncludeerde studies vallen niet binnen PICO
Liu (2012)	Systematische review, enkele geïncludeerde studies enkel beschikbaar in Chinees, een studie met ongespecificeerde primaire tumor populatie
De Mello (2018)	Systematische review, geïncludeerde studies hebben geen patiëntenpopulatie met hersenmetastasen of subgroepanalyses naar hersenmetastasen
Yang (2017)	Systematische review, enkele geïncludeerde studies enkel beschikbaar in Chinees deel studies is niet gerandomiseerd
Zheng (2016)	Systematische review, enkele geïncludeerde studies enkel beschikbaar in Chinees
Reveiz (2008)	Systematische review, enkele geïncludeerde studies vallen niet binnen PICO
Magnuson (2016)	Geen randomisatie
Goldberg (2016)	Niet-vergelijkende studie
Brower (2016)	Narratief review
Wang (2015)	Voldoet niet aan de PICO
Besse (2015)	Geen randomisatie
Jiang (2014)	Voldoet niet aan de PICO
Hassler (2013)	Ernstige tekortkomingen randomisatie
Park (2012)	Niet-vergelijkende studie
Besse (2010)	Voldoet niet aan PICO
Christodoulou (2005)	Niet-vergelijkende studie
Chen (2008)	Geen randomisatie
Wu (2007)	Geen randomisatie

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 27-08-2020

Laatst geautoriseerd : 27-08-2020

Geplande herbeoordeling : 01-01-2026

Bij het opstellen van de richtlijn heeft de werkgroep per module een inschatting gemaakt over de maximale termijn waarop herbeoordeling moet plaatsvinden en eventuele aandachtspunten geformuleerd die van belang zijn bij een toekomstige herziening (update). De geldigheid van een module komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

De Nederlandse Vereniging voor Neurologie is regiehouder van deze richtlijn en eerstverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van de richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

Module	Regiehouder(s)	Jaar van autorisatie	Eerstvolgende beoordeling actualiteit richtlijn	Frequentie van beoordeling op actualiteit	Wie houdt er toezicht op actualiteit	Relevante factoren voor wijzigingen in aanbeveling
Systemische therapie HM longcarcinoom	NVN	2020	2022	Eens in de 2 jaar	NVN/NVALT	*Zie opmerking hieronder

Op dit moment is er alleen lage tot zeer lage bewijskracht voor de aanbevelingen. Er lopen op dit moment studies met TKIs met een goede cerebrale penetratie, waarvan de verwachten is dat in de komende jaren de resultaten bekend zullen worden. Het kan dat hierdoor de aanbevelingen bijgesteld moeten worden. Ook lopen er studies met TKI concurrent met craniele radiotherapie waarvan de verwachting is dat ze de komende jaren bekend gaan worden. Hetzelfde geldt voor de checkpointinhibitors.

Initiatief en autorisatie

Initiatief:

Nederlandse Vereniging voor Neurologie

Geautoriseerd door:

Nederlandse Internisten Vereniging
Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose
Nederlandse Vereniging voor Neurochirurgie
Nederlandse Vereniging voor Neurologie
Nederlandse Vereniging voor Radiologie
Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financierder heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijn.

Doel en doelgroep

Doel

De richtlijn is een document met aanbevelingen ter ondersteuning van de dagelijkse praktijk. De aanbevelingen zijn gebaseerd op een zo hoog mogelijke graad van wetenschappelijk bewijs en consensus binnen de werkgroepleden. De richtlijn biedt de gebruikers inzicht in het tot stand komen van de aanbevelingen. Uitgangspunt zijn de knelpunten die in de dagelijkse praktijk bij patiënten met hersenmetastasen worden gesignaleerd. De richtlijn kan worden gebruikt bij het geven van voorlichting aan patiënten en biedt aanknopingspunten voor lokale protocollen ter bevordering van de implementatie.

Doelgroep

Deze richtlijn is geschreven voor de beroepsgroepen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met hersenmetastasen. Hiertoe behoren:

Behandelaars: neurologen, neurochirurgen, radiotherapeuten, medisch oncologen, longartsen, (oncologie)verpleegkundigen, huisartsen, specialisten ouderengeneeskunde;

Ondersteunende specialisten: (neuro)radiologen en (neuro)pathologen

Gespecialiseerde psychosociale hulpverleners: maatschappelijk werkers, (neuro)psychologen, psychiaters. En anderen die bij de zorgverlening voor patienten met hersenmetastasen betrokken zijn.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is eind 2017 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patienten met hersenmetastasen. De patienten zijn vertegenwoordigd via de Stichting Melanoom. De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname en de werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.

Werkgroep

dr. J.M.M. (Anja) Gijtenbeek, neuroloog, Radboudumc, NVN, voorzitter
dr. L.G.H. (Luc) Dewit, radiotherapeut-oncoloog, Antoni van Leeuwenhoek, NVRO
Ir. K.J.A. (Koen) van Elst, patiëntvertegenwoordiger, voorzitter van Stichting Melanoom
dr. R.H. (Roelien) Enting, neuroloog, UMC Groningen, NVN
C.S. (Celine) Gathier MSc, neuroloog, Elisabeth-TweeSteden Ziekenhuis, NVN
dr. A. (Alexander) de Graeff, internist-oncoloog en hospice-arts, UMC Utrecht en Hospice Demeter, NIV/NVMO
J. (Joska) Heessels-Smetsers MSc, verpleegkundig specialist oncologie, Catharina Ziekenhuis, V&VN
dr. L.E.L. (Lizza) Hendriks, longarts, Maastricht UMC+, NVALT
J.J.M.G. (José) Jacobs-van Leur MSc, verpleegkundig specialist palliatieve zorg, gepensioneerd, V&VN
dr. F.J. (Frank) Lagerwaard, radiotherapeut-oncoloog, Amsterdam UMC, locatie VU, NVRO
dr. R.D.S. (Rishi) Nandoe Tewarie, neurochirurg, Haaglanden MC, NVvN
prof. dr. M. (Marion) Smits, radioloog, Erasmus MC, NVvR
dr. F.Y.F.L. (Filip) de Vos, internist-oncoloog, UMC Utrecht, NIV/NVMO
dr. J.D. (Jaap) Zindler, radiotherapeut-oncoloog, Erasmus MC, NVRO

Met dank aan

dr. J.V. van Thienen, internist-oncoloog, NIV/NVMO

Met ondersteuning van

dr. J. Buddeke, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
dr. M. Pols, senior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
dr. L. Viester, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten

Belangenverklaringen

De KNMG-code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

Werkgroeplid	Functie	Nevenfuncties	Gemelde belangen	Ondernomen actie
Gijtenbeek	Neuroloog Radboud UMC	Voorzitter subcie Richtlijnen NVN (onbetaald) tot maart 2019 Voorzitter Landelijke werkgroep Neuro-oncologie (onbetaald) tot oktober 2019 Cielid adviescie Richtlijnen FMS, vergaderuren vergoed tot december 2018	Geen	Geen
Dewit	Radiotherapeut-oncoloog Antoni van Leeuwenhoek ziekenhuis	Geen	Centrum behandelt ook met Gamma Knife	Geen; er worden in de aanbevelingen geen merknamen van de apparatuur genoemd.
Van Elst	Voorzitter Stichting Melanoom (onbetaald) Vrijwilliger actief in de rol van voorzitter bij kankerpatienorganisatie (KPO) Stichting Consultant bij ASML N.V. Zowel deze organisatie zelf, als de branch waarin deze organisatie actief is, heeft als zodanig geen enkele connectie met de belangen en de praktijk van de omgeving waarin het te leveren advies op van toepassing is.	In februari 2018 als 'Patient Advocate' (belangenbehartiger voor patiënten) een Patient Advisory Board van de firma Amgen in Zurich bijgewoond (betaald).	Geen	Geen
Enting	Neuroloog UMC Groningen	Geen	Geen	Geen
Gathier	Neuroloog Elisabeth-TweeSteden Ziekenhuis	Promovenda afdeling neurologie / intensive care UMC Utrecht (betaald) Bestuurslid Vereniging voor Arts Assistenten Neurologie (VAAN) tot december 2018 (onbetaald) Adviserend bestuurslid Nederlandse Vereniging van Neurologie (NVN) tot december 2018 (onbetaald) Docent bij de cursus 'Neurologic ALS’ van Expert College (betaald)	Geen	Geen
de Graeff	Internist-oncoloog UMC Utrecht	Hospice-arts, Hospice Demeter, De Bilt	Geen	Geen
Heessels-Smetsers	verpleegkundig specialist oncologie Catharina ziekenhuis	Lid verpleegkundig stafbestuur, adviseren/signaleren in verpleegkundige ontwikkelingen naar Raad van bestuur, 4 uur in loondienst Lid LWNO-V, deskundigheidsbevordering, kwaliteitszorg, netwerken op landelijk niveau (onbetaald)	Geen	Geen
Hendriks	Longarts Maastricht UMC+,	PI van drie onderzoeken naar hersenmetastasen welke deels gesponsord worden door de farmaceutische industrie I) onderzoek naar neurocognitieve klachten na craniele RT met gelijktijdige TKI (sponsoring Boehringer Ingelheim, Roche, Astrazeneca) II) onderzoek naar psychische belast bij patienten met hersenmetastasen (sponsoring Roche) III) onderzoek naar vermoeidheid na profylactische schedelbestraling bij niet-kleincellig longcarcinoom (sponsoring Roche) – studie in 2018 gesloten co-PI: studie die effect van PCI bij stadium III NSCLC bestudeert (Astrazeneca, studie in opstart)	Adviesraad BMS (nivolumab), Boehringer Ingelheim (afatinib), vergoeding gaat naar instituut. Tijdens richtlijnontwikkeling zijn deze bijeenkomsten niet bijgewoond. Adviesraad Eli Lilly (ramucirumab), Roche (atezolizumab), geen betrekking op hersenmetastasen. Quadia : vergoeding webinars (niet specifiek gerelateerd aan hersenmetastasen) Mentorship programma met key opinion leaders, (Astrazeneca, niets met hersenmetastasen te maken)	De literatuurselectie voor de module ‘systemische therapie van hersenmetastasen van een longcarcinoom’ is door twee werkgroepleden uitgevoerd. Aanbevelingen voor deze module zijn tijdens de werkgroepvergadering door de gehele werkgroep geformuleerd.
Jacobs-van Leur	Verpleegkundig specialist palliatieve zorg (gepensioneerd)	Bestuurslid VPTZ (vrijwilligers palliatieve terminale zorg) (onbetaald)	Geen	Geen
Lagerwaard	Radiotherapeut-oncoloog Amsterdam UMC, locatie VUmc	Geen	Geen	Geen
Nandoe Tewarie	Neurochirurg Haaglanden MC	Geen	Geen	Geen
Smits	Radioloog en professor Erasmus MC	Secretaris van de sectie Neuroradiologie NVvR (onbetaald) Trial reviewer voor de EORTC-1410 trial (betaald, niet persoonlijk) Chair-elect van de Imaging Group EORTC (onbetaald) President-elect van de ESMRMB Honarary consultant University College London Hospital NHS Foundation Trust in London (betaald)	Geen	Geen
de Vos	Internist-oncoloog UMC Utrecht	Lid Webredactieraad NVMO (onbetaald) Landelijke Werkgroep Neuro-oncologie (LWNO): bestuurslid (onbetaald) Bestuurslid Dutch Brain Tumor Registry (onbetaald) Lid werkgroep kwalitetiscriteria LWNO, lid protocol comité zeldzame tumoren LWNO, werkgroeplid richtlijn gliomen (alle onbetaald) European Organization for Research and Treatment in Cancer (EORTC) - Brain Tumour Group - Member Quality Assurance EORTC BTG (onbetaald)	Principal investigator van meerdere door de industrie gesponsorde studies. Echter, haast al deze studies hebben hersenmetastase als exclusiecriterium. Daarnaast zijn er geen studies die zich richten op patiënten met hersenmetastasen als doelgroep waaraan als principal of sub-investigator is meegewerkt.	Geen
Zindler	Radiotherapeut-oncoloog Erasmus MC	Principal investigator van een fase III multicenter studie waarbij totale schedelbestraling rechtstreeks vergeleken wordt met stereotactische radiochirurgie in patiënten met minimaal 4 en maximaal 10 hersenmetastasen.	Onderzoek wordt gesponsord door Varian Medical Systems Varian heeft geen belang bij bepaalde uitkomst omdat beide behandelingen met dezelfde apparaten uitgevoerd worden	Geen

Inbreng patiëntenperspectief

Tijdens alle stappen van het ontwikkelproces is rekening gehouden met het patiëntperspectief. De voorzitter van Stichting Melanoom had zitting in de werkgroep. Tevens is de conceptrichtlijn voor commentaar aan Stichting Melanoom en Patientenfederatie Nederland voorgelegd. Bij de knelpunteninventarisatievergadering (invitational conference) was tevens een afgevaardigde namens hersenletsel.nl aanwezig.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn (module) en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het implementatieplan is te vinden in de aanverwante producten bij elke module.

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stap-voor-stap beschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

Knelpuntenanalyse

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseur de ervaren knelpunten rondom de zorg van patienten met hersenmetastasen onder relevante partijen. Middels een knelpunteninventarisatievergadering is er input gevraagd op het conceptraamwerk aan de Nederlandse Vereniging voor Neurologie, Nederlandse Internisten Vereniging, Nederlandse Associatie Physician Assistants, Nederlands Huisartsen Genootschap, Verpleegkundige en Verzorgende Nederland, Integraal Kanker Centrum Nederland, Nederlandse Vereniging voor Neurochirurgie, Stichting Melanoom, Patientenfederatie Nederland, Nederlands Instituut Psychologen, Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose, Nederlandse Vereniging voor Radiologie, Verenso, Hersenletsel.nl, Inspectie voor de Gezondheidszorg en Jeugd, Nederlandse Federatie van Universitair Medische Centra, Nederlandse Vereniging van Ziekenhuizen, Samenwerkende Topklinische opleidingsZiekenhuizen, Zorginstituut Nederland, Zelfstandige Klinieken Nederland, Zorgverzekeraars Nederland, en de Nederlandse Zorgautoriteit. Een beknopte samenvatting van de schriftelijke knelpuntenanalyse is opgenomen in de aanverwante producten.

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de vorige versie van de richtlijn en de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de voorzitter en de adviseur conceptuitgangsvragen opgesteld. Deze zijn met de werkgroep besproken waarna de werkgroep de definitieve uitgangsvragen heeft vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal, belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Voor de uitgangsvragen waarvoor een systematische literatuuranalyse was gepland, werd aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module met desbetreffende uitgangsvraag.

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB) tabellen. De gebruikte RoB instrumenten zijn gevalideerde instrumenten die worden aanbevolen door de Cochrane Collaboration: Cochrane - voor gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek en PROBAST - voor prognostisch onderzoek.

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidencetabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

A) Voor interventievragen (vragen over therapie of screening)

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).

GRADE	Definitie
Hoog	er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Redelijk	er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Laag	er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Zeer laag	er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; de literatuurconclusie is zeer onzeker.

B) Voor vragen over diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd eveneens bepaald volgens de GRADE-methode: GRADE-diagnostiek voor diagnostische vragen (Schünemann, 2008), en een generieke GRADE-methode voor vragen over schade of bijwerkingen, etiologie en prognose. In de gehanteerde generieke GRADE-methode werden de basisprincipes van de GRADE-methodiek toegepast: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van bewijskracht op basis van de vijf GRADE-criteria (startpunt hoog; downgraden voor risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias).

Formuleren van de conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de cruciale uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje Overwegingen.

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast de kwaliteit van het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje Overwegingen.

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. Alle aanbevelingen zijn met de werkgroep vastgesteld.

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht, is weergegeven in de aanverwante producten van deze richtlijn.

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

Literatuur

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, et al. AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. https://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/richtlijnontwikkeling.html.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Schünemann HJ, Oxman AD, Brozek J, et al. Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ. 2008;336(7653):1106-10. doi: 10.1136/bmj.39500.677199.AE. Erratum in: BMJ. 2008;336(7654). doi: 10.1136/bmj.a139. PubMed PMID: 18483053.

Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen: stappenplan. Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.

Hersenmetastasen

Hersenmetastasen

Uitgangsvraag

Aanbeveling

Overwegingen

Onderbouwing

Achtergrond

Conclusies

Samenvatting literatuur

Zoeken en selecteren

Referenties

Evidence tabellen

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Initiatief en autorisatie

Algemene gegevens

Doel en doelgroep

Samenstelling werkgroep

Belangenverklaringen

Inbreng patiëntenperspectief

Methode ontwikkeling

Implementatie

Werkwijze

Zoekverantwoording

Bijlagen

De Federatie Medisch Specialisten maakt gebruik van cookies