Systemische therapie bij hersenmetastasen longcarcinoom

Publicatiedatum: 24-02-2026

Beoordeeld op geldigheid: 24-02-2026

Uitgangsvraag

Wat is de plaats van systemische therapie bij patiënten met hersenmetastasen van een longcarcinoom?

Deelvragen:

Wat is het effect van systemische therapie op hersenmetastasen van een longcarcinoom bij patiënten die niet eerder lokaal voor hersenmetastasen behandeld zijn?
Wat is de beste volgorde van therapie: starten met systemische therapie gevolgd door lokale therapie bij progressie, of lokale therapie gevolgd door systemische therapie?
Wat is het effect van eerste lijn systemische therapie op hersenmetastasen van een longcarcinoom die eerder lokaal behandeld zijn (resectie/radiotherapie)?
Wat is het effect van systemische therapie met gelijktijdige radiotherapie op hersenmetastasen van een longcarcinoom?

Aanbeveling

Bespreek alle symptomatische patiënten en asymptomatische patiënten wanneer zij in aanmerking kunnen komen voor lokale behandeling in een neuro-oncologisch MDO en bij voorkeur ook de follow-up (zie de module Organisatie van Zorg).

NSCLC met actionable oncogenic alterations (AGA) waarvoor doelgerichte therapie beschikbaar is

NSCLC met EGFR-mutatie

Bij patiënten met een activerende EGFR-mutatie en asymptomatische hersenmetastasen heeft het starten met een EGFR-TKI (osimertinib) de voorkeur boven lokale behandeling.

Weeg bij EGFR-TKI naïeve patiënten met een activerende EGFR-mutatie en symptomatische hersenmetastasen het effect en late termijn toxiciteit van eerst lokale behandeling versus het effect van EGFR-TKI (osimertinib) af en start afhankelijk hiervan met lokale behandeling of EGFR-TKI.

Weeg bij patiënten met een activerende EGFR-mutatie met cerebrale progressie tijdens behandeling met een EGFR-TKI het effect van lokale behandeling van de hersenmetastasen af tegen het effect van een volgende lijn van systeemtherapie. Start afhankelijk hiervan met lokale behandeling of volgende lijn systeemtherapie. Overweeg bij één of enkele hersenmetastasen lokale behandeling en voortzetten het van de EGFR-TKI¹.

NSCLC met ALK translocatie

Bij patiënten met een ALK translocatie en asymptomatische hersenmetastasen heeft het starten met een ALK-TKI (voorkeur alectinib, lorlatinib of brigatinib) de voorkeur boven lokale behandeling.

Weeg bij ALK-TKI naïeve patiënten met een ALK translocatie en symptomatische hersenmetastasen het effect en late termijn toxiciteit van eerst lokale behandeling versus effect van ALK-TKI (alectinib, lorlatinib of brigatinib) af en start afhankelijk hiervan met lokale behandeling of ALK-TKI.

Overweeg bij patiënten met een ALK translocatie en progressie van hersenmetastasen tijdens behandeling met een eerste lijn ALK-TKI, te starten met een tweede lijn ALK-TKI. De keuze is afhankelijk van de ALK-TKI gegeven in de eerste lijn. Weeg hierbij ook het te verwachten effect en (late termijn toxiciteit) van eerst lokale behandeling van de hersenmetastasen af tegen het effect van de ALK-TKI. Overweeg bij progressie van éen of enkele cerebrale metastasen lokale behandeling en voortzetten van de ALK-TKI¹ .

¹ Zie de module Veiligheid continueren systemische therapie tijdens radiotherapie voor hersenmetastasen.

NSCLC zonder AGA

Start bij patiënten zonder AGA en asymptomatische hersenmetastasen met systemische therapie (immuun- en/of chemotherapie) of lokale therapie. Bespreek geselecteerde patiënten met asymptomatische hersenmetastasen in een (neuro-) oncologisch MDO. Zie module Organisatie van Zorg voor patiëntselectie.

Start bij patiënten zonder AGA en symptomatische hersenmetastasen met lokale therapie, gevolgd door systemische therapie.

SCLC

Start bij patiënten met asymptomatische hersenmetastasen met chemotherapie.

Start bij patiënten met symptomatische hersenmetastasen met lokale behandeling gevolgd door systemische therapie.

Overwegingen

Algemeen

Het merendeel van de patiënten die met hersenmetastasen van een longcarcinoom worden gediagnosticeerd, hebben ook actieve extracraniële ziekte. Voor het bepalen welke en of een systemische behandeling kan worden ingezet voor de behandeling van hersenmetastasen van een longcarcinoom is het subtype longcarcinoom van belang.

Hieronder worden derhalve eerst de standaard systemische behandeling per subtype longkanker besproken (los van wel/geen hersenmetastasen), zie ook de richtlijnen niet-kleincellig longcarcinoom en kleincellig longcarcinoom. De data met betrekking tot effectiviteit van een specifieke therapie op hersenmetastasen worden ook in relatie hiermee besproken. Aan de hand van de resultaten van gerandomiseerde en niet-gerandomiseerde studies worden aanbevelingen onderbouwd voor de systemische behandeling van hersenmetastasen van het longcarcinoom. De indeling qua type longcarcinoom en met betrekking tot de aanwezigheid van een AGA wordt aangehouden.

Niet-kleincellig longcarcinoom

NSCLC met actionable AGA waarvoor doelgerichte therapie beschikbaar is

NSCLC met EGFR-mutatie

Upfront systemische therapie

De aanbevolen eerstelijnstherapie bij gemetastaseerd NSCLC met een klassieke EGFR mutatie (exon 19 deletie of exon 21 L858R puntmutatie) is een derde generatie EGFR-TKI (osimertinib) of de combinatie van de eerste generatie EGFR-TKI erlotinib plus ramucirumab (hyperlink naar richtlijn niet-kleincellig longcarcinoom ). Chemotherapie wordt in principe pas gegeven indien er geen doelgerichte behandelopties meer beschikbaar zijn.

Met name de eerste en in mindere mate ook de tweede generatie EGFR-TKI’s hebben een slechte bloedhersenbarrière penetratie. In preklinische studies heeft osimertinib van de geregistreerde EGFR-TKI’s de beste penetratie (Ballard, 2016).

Osimertinib is in de eerste lijn vergeleken met gefitinib danwel erlotinib in de FLAURA-studie (Soria, 2018). In de subgroep met hersenmetastasen waren zowel intracraniële objectieve responskansen (objective response rate, ORR) als intracraniële progressievrije overleving (progression-free survival, PFS) klinisch relevant beter voor osimertinib. 25% van de geïncludeerde patiënten hadden eerder craniële radiotherapie gehad. In de tweede lijn in T790M positieve patiënten is osimertinib vergeleken met platinum-doublet chemotherapie in de gerandomiseerde fase III AURA3 studie (Mok, 2017). Patiënten werden 2:1 gerandomiseerd tussen osimertinib of platinum-doublet chemotherapie. Patiënten met asymptomatische stabiele hersenmetastasen konden geïncludeerd worden. 116 van de 419 patiënten hadden hersenmetastasen, waarvan 46 meetbaar volgens RECIST criteria (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors). ORR was 70% voor osimertinib en 31% voor chemotherapie. Mediane duur van intracraniële respons was 8,9 versus 5,7 maanden. Mediane CNS PFS was 11,7 versus 5,6 maanden (HR 0,32, p=0,004) (Wu, 2018).

Vergelijkbare data werden gevonden in een studie waarin CNS-data van twee osimertinib fase II studies waren gepooled. Van de 411 geïncludeerde patiënten hadden er 128 hersenmetastasen, 50 met meetbare hersenmetastasen volgens RECIST. 74% had craniële radiotherapie voor start van de studie gehad, er werd echter niet omschreven hoeveel patiënten hierna weer intracraniële progressie hadden. CNS ORR was 54%, ziektecontrolepercentage (disease control rate, DCR) was 92%. Mediane duur van intracraniële respons was niet bereikt. Geschat werd dat na 9 maanden behandeling 75% nog een respons had (Goss, 2018).

Meerdere studies zoals de RELAY-studie, laten zien dat het toevoegen van antivasculaire middelen zoals ramucirumab aan eerste generatie EGFR-TKI’s de PFS bij NSCLC kan verbeteren (Nakagawa, 2019). In deze studies werden patiënten met hersenmetastasen echter uitgesloten van inclusie. Osimertinib of andere derde generatie EGFR-TKI’s zijn niet vergeleken met deze combinaties.

Recentelijk zijn er twee grote fase III studies verschenen met osimertinib monotherapie als controle-arm waarin patiënten met asymptomatische hersenmetastasen konden deelnemen. De FLAURA2 studie is een gerandomiseerde fase III studie die de werkzaamheid en veiligheid van eerstelijns osimertinib plus chemotherapie versus osimertinib monotherapie heeft onderzocht (Janne, 2023). 118 van de 279 patiënten in de combinatie arm en 104 van de 278 patiënten in de monotherapiearm hadden hersenmetastasen bij inclusie. De hazard ratio voor CNS-progressie was 0,58 (95% BI: 0,33-1,10), de CNS objectieve responskansen (ORRs; 95% BI) waren 73% (combinatie; 64-81) versus 69% (monotherapie; 59-78) en 59% versus 43% hadden een complete CNS-respons.

De MARIPOSA-studie onderzocht de combinatie van amivantamab, een EGFR-MET bispecifiek antilichaam, en lazertinib, een derde generatie EGFR-TKI, versus osimertinib in de eerstelijnsbehandeling van EGFR gemuteerd NSCLC (Cho, 2024). Ook in deze studie hadden respectievelijk 178 van de 429 patiënten in de combinatie arm en 172 van de 429 patiënten in de controle arm hersenmetastasen bij inclusie. Deze studie had echter geen CNS-gerelateerd eindpunt. Een subanalyse toont een niet significante verbetering in mediane intracraniële PFS van 24,9 maanden in de combinatie arm versus 22,2 maanden in de controle arm (HR 0,82; 95% BI 0,62-1,09; p 0,165).

Bovenstaande studies tonen dat intracraniële responsen bij EGFR-TKI's bij het merendeel (54 tot 89%) van de patiënten met EGFR gemuteerd NSCLC met asymptomatische hersenmetastasen worden gevonden en dat deze vaak duurzaam zijn. Osimertinib heeft een betere cerebrale penetratie dan de eerste en tweede generatie TKI’s. Combinatie behandelingen van een derde generatie EGFR-TKI met chemotherapie geven mogelijk een nog betere intracraniële respons. Op dit moment zijn deze combinatiebehandelingen geen vergoede zorg in Nederland.

Upfront systemische therapie versus upfront craniële radiotherapie

In 2024 werden voorlopige data gepresenteerd van een gepoolde analyse van twee gerandomiseerde trials (LUOSICNS en TROG 17.03 OUTRUN) waar patiënten NSCLC met beperkte symptomatologie van hersenmetastasen (tot 10 stuks) werden gerandomiseerd tussen osimertinib of upfront ablatieve radiotherapie gevolgd door osimertinib (Ho,WCLC 2024; OA09.04). Van de 79 gerandomiseerde patiënten kregen 39 mensen upfront ablatieve radiotherapie van de hersenmetastasen. Er was geen duidelijk verschil tussen de twee groepen m.b.t. intracraniële PFS (HR 0,83; 95% 0,48 tot 1,43) en ook niet voor overall survival (HR 0,66, 95% BI: 0,35 - 1.24). Deze uitkomsten moeten in het licht gezien worden van de relatief beperkte sample size, en ook de lange survival van deze patiëntenpopulatie waarbij verschillen in de uitkomsten mogelijk nog duidelijker zouden kunnen worden bij nog langere follow-up.

Verder konden in al de overige beschreven studies hierboven alleen neurologisch asymptomatische patiënten geïncludeerd worden. Craniële radiotherapie vooraf was toegestaan, en meestal was er een mix van patiënten met hersenmetastasen met en zonder craniële radiotherapie vooraf geïncludeerd. Dit maakt uitspraken ten aanzien van effectiviteit uitgesplitst naar wel/niet vooraf behandeld zijn moeilijk, zeker omdat een deel van de patiënten die vooraf behandeld was met radiotherapie mogelijk weer asymptomatische cerebrale progressie had. Dit niveau van details werd niet weergegeven in de gepubliceerde studies. In retrospectieve studies en meta-analyses wordt gesuggereerd dat patiënten die eerst zijn behandeld met cerebrale radiotherapie SRT en daarna een TKI een betere overleving hebben dan patiënten die upfront beginnen met een eerste generatie TKI (Soon, 2015; Magnuson, 2017).

Op basis van bovenstaande data is de werkgroep van mening dat bij patiënten met EGFR-gemuteerd NSCLC met asymptomatische hersenmetastasen osimertinib de eerste lijn behandeling van keuze is, met erlotinib, gefitinib en afatinib als alternatief al dan niet gecombineerd met radiotherapie. Icotinib is op dit moment niet geregistreerd in Nederland. Een combinatie van osimertinib met chemotherapie kan worden overwogen op het moment dat dit vergoede zorg is.

De werkgroep is van mening dat WBRT geen rol heeft bij asymptomatische patiënten gezien de kans op neurotoxiciteit op de langere termijn gecombineerd met de uitkomsten van behandeling met EGFR-TKI’s. Stereotactische radiotherapie geeft minder toxiciteit en valt te overwegen bij patiënten met een klein aantal asymptomatische hersenmetastasen of bij een metastase op een kritieke locatie. Zie module "Tot welk aantal hersenmetastasen/volume SRT/SRS" kan worden overwogen.

Met uitzondering van case reports zijn er geen studies die aantonen dat upfront behandeling met een TKI voor goede uitkomsten zorgt bij patiënten met symptomatische hersenmetastasen. De werkgroep is van mening dat er in deze situatie een afweging gemaakt moet worden ten aanzien van de verwachte intracraniële respons van de doelgerichte therapie, en de kans op snelle verergering van symptomen als er geen respons intracranieel optreedt. Overweeg bij voorgaande ook radiologische follow-up van het brein op kortere termijn om tijdig lokale behandeling in te zetten. Ook moet de noodzaak tot snelle controle van extracraniële ziekte meegenomen worden. Dit moet afgewogen worden tegen de lange termijn toxiciteit van eerst lokale behandeling (SRT, WBRT).

Patiënten kunnen gedurende behandeling met een EGFR-TKI cerebrale oligoprogressie krijgen, waarbij het de vraag is wat de beste behandelstrategie is: lokale behandeling en continueren huidige EGFR-TKI of switch naar nieuwe lijn therapie.

Er zijn geen gerandomiseerde studies die deze twee strategieën vergeleken hebben. In retrospectieve case series is de tijd tot volgende progressie mediaan 7 maanden, wanneer lokale behandeling (radiotherapie) met continueren van TKI wordt gegeven (Weickhart, 2012). De werkgroep is van mening dat SRT met continueren van de EGFR-TKI een optie is indien de patiënt in aanmerking komt voor SRT. Gezien de kans lange termijn toxiciteit van WBRT en de vaak lange overleving van deze patiëntengroep, wordt WBRT bij cerebrale oligoprogressie afgeraden, tenzij er geen lokale opties zijn bij een patiënt in goede klinische conditie en symptomatische hersenmetastasen.

NSCLC met ALK translocatie

Patiënten met een ALK translocatie kunnen ondanks een diagnose van hersenmetastasen een lange overleving bereiken. In een retrospectieve multicenter studie was de mediane overleving na diagnose van hersenmetastasen 49,5 maanden (Johung, 2016). De 5-jaars update van de CROWN-studie toonde een intracraniële PFS in de lorlatinib-arm van 53%; de data voor crizotinib waren niet evalueerbaar daar alle patiënten in die arm progressieve ziekte hadden of overleden waren binnen 2 jaar (Solomon, 2024). In de ALEX studie was er sprake van een mediane intracraniële PFS van 25.4 maanden (95% BI 9.2-NE) bij patiënten met hersenmetastasen op baseline die werden behandeld in eerste lijn met alectinib in vergelijking met 7,4 maanden (95% BI 6,6-9,6) bij een behandeling met crizotinib (Mok, 2020).

Upfront systemische therapie

ORR en PFS verbeteren met een ALK-TKI vergeleken met chemotherapie. In de subgroep analyses van patiënten met hersenmetastasen die geïncludeerd waren in de ALK-TKI versus chemotherapie studies (crizotinib versus chemotherapie, ceritinib versus chemotherapie) reflecteert de intracraniële ORR en DCR de extracraniële uitkomsten, wel met een significante trend tot significante verbetering voor de betreffende ALK-TKI (Costa, 2015; Kim, 2016; Crino, 2016). Derhalve worden ALK-TKI’s aanbevolen als eerstelijns therapie bij gemetastaseerd NSCLC met een ALK translocatie. De PFS met de nieuwere (tweede- en derde generatie) ALK-TKI’s is beter dan de eerste generatie TKI crizotinib en er is een betere intracraniële activiteit.

Er zijn inmiddels verschillende tweede en derde generatie ALK-TKI’s geregistreerd voor de eerste lijn.

Alectinib verhoogt mogelijk de progressievrije overleving bij patiënten met hersenmetastasen van ALK+ NSCLC ten opzichte van crizotinib (Nakagawa, 2020; Mok, 2020; Zhou, 2019). Alectinib heeft vergeleken met crizotinib een significant betere intracraniële ORR en PFS (Peters, 2017; Mok, 2020; Nakagawa, 2020). Alectinib is ook actief in met crizotinib voorbehandelde patiënten. In een gepoolde analyse van twee single arm fase II studies hadden 136 (60%) van de geïncludeerde patiënten hersenmetastasen waarvan er 50 (37%) meetbare laesies hadden. 70% had eerder craniële radiotherapie gehad. Intracraniële ORR was 64% voor patiënten met meetbare laesies, ziektecontrole rate was 90% (Gadgeel, 2016). In een gerandomiseerde fase III studie (ALUR) waarin alectinib werd vergeleken met chemotherapie in patiënten progressief of intolerant voor crizotinib, werden ook 40 patiënten met asymptomatische, meetbare hersenmetastasen geïncludeerd. Intracraniële ORR was hoger voor de met alectinib behandelde patiënten (54% versus 0%, p <0,001 (Novello, 2018)).

Alle studies hierboven includeerden alleen neurologisch asymptomatische patiënten. In een retrospectieve serie werden 19 patiënten met grote (gedefinieerd als > 1 cm) hersenmetastasen of symptomatische hersenmetastasen behandeld met alectinib. Intracraniële ORR was 73%, DCR was 100%, mediane duur van respons was 19.3 maanden. De 8 patiënten met neurologische klachten verbeterden allemaal. Uiteindelijk had 32% van de patiënten craniële radiotherapie nodig (Lin, 2018).

Een gerandomiseerde fase III studie waarin brigatinib met crizotinib is vergeleken toont dat in de subgroep van patiënten met hersenmetastasen, de intracraniële ORR en PFS significant hoger was voor patiënten behandeld met brigatinib. Gepoolde data van een fase I/II studie en een fase II studie met daarin zowel patiënten met als zonder voorbehandeling met crizotinib en 40-46% niet met radiotherapie behandelde hersenmetastasen, toonde een intracraniële ORR van respectievelijk 53% (fase I/II), 46% (arm A fase II, brigatinib 90 mg 1dd1), en 67% (arm B fase II, brigatinib 180 mg 1dd1). Mediane intracraniële PFS was 14,6, 15,3 en 18,4 maanden respectievelijk (Camidge, 2018).

Lorlatinib, een derde generatie ALK-TKI was al eerder geregistreerd voor de behandeling van NSCLC-patiënten met een ALK translocatie, na falen van een ALK-TKI van de eerste of tweede generatie (crizotinib, ceritinib, alectinib). In deze setting is de intracraniële ORR rond de 55% (Solomon, 2018).

In de CROWN-studie, een gerandomiseerde fase III-studie (open label), werd behandeling met lorlatinib vergeleken met crizotinib in eerstelijn voor lokaal gevorderd of gemetastaseerd NSCLC met een ALK translocatie (Shaw 2020). 296 patiënten werden gerandomiseerd: 149 voor behandeling met lorlatinib; 147 voor crizotinib. Bij baseline hadden 38 patiënten (26%) in de lorlatinib-groep hersenmetastasen en 40 patiënten (27 procent) in de crizotinib-groep. Respectievelijk 6 en 7 procent van de patiënten was eerder bestraald voor hersenmetastasen. Bij de 78 patiënten met bij baseline hersenmetastasen was de responskans in de lorlatinib-groep hoger dan in de crizotinib-groep: 66 procent (95%-BI: 49-80) versus 20 procent (95%-BI: 9-36). Een respons op lorlatinib in het CZS was langduriger dan op crizotinib: respectievelijk 72 versus 0 procent na 12 maanden. Ook de kans op CZS-progressie was lager in de lorlatinib-groep dan in de crizotinib-groep. In de lorlatinib-groep waren na 12 maanden nog 96 procent van de patiënten zonder CZS-progressie (95%-BI: 91-98) versus 60 procent (95%-BI: 49-69) in de crizotinib-groep. Na 12 maanden was de kans op CZS als eerste locatie van progressie 3 procent in de lorlatinib-groep en 33 procent in de crizotinib-groep (HR: 0,06 [95%-BI: 0,02-0,18]).

Bovenstaande studies tonen dat intracraniële respons op ALK-TKI bij het merendeel (45 tot 73%) van de patienten met ALK positief NSCLC met asymptomatische hersenmetastasen worden gevonden en dat deze vaak duurzaam zijn. Van de beschikbare TKI’s hebben alectinib, brigatinib en lorlatinib de beste cerebrale penetratie, gevolgd door ceritinib. Crizotinib heeft de slechtste cerebrale penetratie. Met name alectinib, lorlatinib en brigatinib zorgen voor lange cerebrale controle.

Upfront systemische therapie versus upfront craniële radiotherapie

In alle studies beschreven hierboven konden alleen neurologisch asymptomatische patiënten geïncludeerd worden. Craniële radiotherapie vooraf was toegestaan, en meestal was er een mix van patiënten met hersenmetastasen met en zonder craniële radiotherapie vooraf geïncludeerd. Dit maakt uitspraken ten aanzien van effectiviteit uitgesplitst naar wel/niet vooraf behandeld zijn moeilijk, zeker omdat een deel van de patiënten die vooraf behandeld was met radiotherapie mogelijk weer asymptomatische cerebrale progressie had. Dit niveau van details werd niet weergegeven in de gepubliceerde studies.

Voor crizotinib wordt gesuggereerd dat tijd tot intracraniële progressie langer is voor patiënten die eerder behandeld waren met radiotherapie (Costa, 2015). Voor zover bekend zijn er geen gerandomiseerde studies die geëvalueerd hebben of upfront craniële radiotherapie gevolgd door ALK-TKI betere resultaten geeft dan upfront ALK-TKI.

Op basis van bovenstaande data is de werkgroep van mening dat bij patiënten met ALK-positief NSCLC met asymptomatische hersenmetastasen alectinib, lorlatinib of brigatinib de eerste lijn behandeling van keuze is. Gezien de lagere intracraniële respons en kortere intracraniële PFS van crizotinib en ceritinib zijn dit niet de middelen van eerste keus in de eerste lijn. Tweedelijns behandeling van neurologisch asymptomatische patiënten is afhankelijk van de TKI gegeven in eerste lijn. De werkgroep is van mening dat WBRT geen rol heeft bij asymptomatische patiënten gezien de kans op neurotoxiciteit op de langere termijn gecombineerd met de uitkomsten van de ALK-TKI’s. Stereotactische radiotherapie geeft minder toxiciteit en valt te overwegen bij patiënten met een klein aantal asymptomatische hersenmetastasen of bij een metastase die bij groei snel voor klachten gaat zorgen. Zie module Tot welk aantal hersenmetastasen/volume nog stereotactische radiotherapie/radiochirurgie SRT

Met uitzondering van case reports zijn er geen studies die aantonen dat upfront een TKI voor goede uitkomsten zorgt bij patiënten met symptomatische hersenmetastasen. De werkgroep is van mening dat er in deze situatie een afweging gemaakt moet worden ten aanzien van de verwachte intracraniële respons van de doelgerichte therapie, en de kans op snelle verergering van symptomen indien er geen respons intracranieel optreedt. Tevens moet de noodzaak tot snelle controle van extracraniële ziekte meegenomen worden. Dit moet afgewogen worden tegen de (lange termijn) toxiciteit van eerst lokale behandeling (SRT/ WBRT).

Patiënten kunnen gedurende behandeling met een ALK-TKI cerebrale oligoprogressie krijgen, waarbij het de vraag is wat de beste behandelstrategie is; lokale behandeling en continueren huidige ALK-TKI of switch naar nieuwe lijn therapie.

Er zijn geen gerandomiseerde studies die deze twee strategieën vergeleken hebben. In retrospectieve case series is de tijd tot volgende progressie mediaan 7 maanden, wanneer lokale behandeling (radiotherapie) met continueren van TKI wordt gegeven (Weickhart, 2012). De werkgroep is van mening dat SRT met continueren van de ALK-TKI een optie is indien de patiënt in aanmerking komt voor SRT. Gezien de kans lange termijn toxiciteit van WBRT en de vaak lange overleving van deze patiëntengroep, wordt WBRT bij cerebrale oligoprogressie afgeraden, tenzij er geen andere systemische/lokale opties zijn bij een patiënt in goede klinische conditie met symptomatische hersenmetastasen en beperkte systemische ziekteactiviteit.

NSCLC met overige AGA waarvoor doelgerichte therapie beschikbaar is (ROS1, BRAF V600E, RET, MET, HER2, NTRK 1/2/3, EGFR exon 20 insertie mutatie en uncommon EGFR mutaties)

Voor doelgerichte therapieën anders dan EGFR- en ALK-TKI's, bestaan er vrijwel geen gerandomiseerde studies en is er nauwelijks data beschikbaar over de intracraniële effectiviteit. Meestal zijn er alleen fase I/II studies wat het niveau van bewijskracht verder omlaag haalt. De reden is dat al deze AGA zeldzaam zijn, tevens is een deel pas recent geïdentificeerd als AGA. Echter bij alle AGA is de intracraniële ORR van de nieuwere doelgerichte therapieën hoog, en de PFS/mediane duur van respons langer bij doelgerichte therapie vergeleken met chemo- en/of immunotherapie.

Ook in deze groep patiënten moet de afweging gemaakt worden tussen voor- en nadelen van lokale behandeling versus systeembehandeling. Bij cerebrale oligoprogressie onder behandeling wordt WBRT afgeraden indien er een nieuwe lijn van therapie beschikbaar is met een redelijkerwijs te verwachten intracerebrale responskans.

Longcarcinoom met afwezigheid/onduidelijke status AGA in NSCLC patiënten

Upfront chemo/immuuntherapie

Platinum doublet chemotherapie gecombineerd met een checkpoint inhibitie van programmed death-ligand 1 (PD-(L)1 inhibitor) is de standaard eerstelijnsbehandeling van het NSCLC zonder AGA bij PD-L1 expressie <50%.

In alle gerandomiseerde studies met checkpoint inhibitie i.c.m. chemotherapie moesten patiënten met hersenmetastasen eerst lokaal behandeld worden danwel neurologisch asymptomatisch zijn.

In de dubbelblind gerandomiseerde fase III KEYNOTE-189 studie (non-plaveiselcel NSCLC) konden patiënten met neurologisch asymptomatische hersenmetastasen (ongeacht wel/geen craniële radiotherapie vooraf) geïncludeerd worden. In deze studie werd eerste lijn pembrolizumab/pemetrexed/platinum vergeleken met placebo/pemetrexed/platinum. 108 van de 616 patiënten hadden hersenmetastasen, er werd geen informatie gegeven ten aanzien van eerdere craniële radiotherapie. Intracraniële ORR/PFS werden niet genoemd, maar ook de subgroep van patiënten met hersenmetastasen had een langere overleving met de combinatietherapie (HR 0,36 [95% BI: 0,20 tot 0,62]) (Gandhi, 2018).

In de dubbelblind gerandomiseerde fase III KEYNOTE-407 studie (plaveiselcelcarcinoom NSCLC) waren de inclusiecriteria voor hersenmetastasen gelijk als voor de KEYNOTE-189. 48 van de 559 patiënten hadden hersenmetastasen. In deze studie werd eerste lijn pembrolizumab/(nab)paclitaxel/platinum vergeleken met placebo/ (nab)paclitaxel/platinum. Of deze patiënten voordeel hadden van de combinatietherapie werd niet vermeld (derhalve kwam deze in de literatuursearch niet naar voren), echter werden de data van deze studie wel meegenomen in een gepoolde post hoc analyse van de KEYNOTE-studies (021G, 189 en 407) waarbij data van alle patiënten met hersenmetastasen werden geanalyseerd. In deze post hoc analyse werd er een duidelijk verschil gezien in overall survival (HR 0,48 (0,32-0,70)) en progressie vrije overleving (HR 0,44 (0,31-0,62)) in het voordeel van chemo/immuuntherapie t.o.v. chemotherapie (Powell JTO, 2021). De mediane overleving van patiënten met hersenmetastasen was 18,8 maanden met pembrolizumab i.c.m. chemotherapie en 7,6 maanden met chemotherapie.

De fase III open label Checkmate 9LA (2021) studie toonde een verbetering in overall survival van patiënten met hersenmetastasen van NSCLC in het voordeel van nivolumab/ipilimumab in combinatie met histologie gebaseerde platinum doublet behandeling t.o.v. platinum doublet (HR 0,38 (0,24–0,60)). In deze studies moesten de hersenmetastasen van het longcarcinoom reeds lokaal behandeld zijn alvorens inclusie.

In de fase III open label IMPOWER-150 studie werden patiënten gerandomiseerd tussen atezolizumab/bevacuzimab/carboplatin/paclitaxel (ABCP), atezoluzimab/carboplatin/paclitaxel (ACP) of bevacuzimab/carboplatin/paclitaxel (BCP) (Socinski NEJM 2018; Socinski JTO 2021). Ook hier waren onbehandelde hersenmetastasen niet toegestaan. Er werd niet gerapporteerd hoeveel patiënten met hersenmetastasen uiteindelijk deelnamen aan de studie. Ook werd er geen subgroep of post-hoc analyse verricht naar patiënten met hersenmetastasen en overleving en/of intracraniële PFS. Een latere exploratieve analyse werd wel verricht naar het ontstaan van hersenmetastasen onder deze behandelingen, echter draagt dit niet bij aan het beantwoorden van de vraagstelling van deze module (Cappuzzo, abstract ASCO 2020).

Met als aanleiding dat in geen enkele van de voorgenoemde studies onbehandelde hersenmetastasen waren toegestaan, zijn de CAP-BRAIN (Hou, JTO 2023) en ATEZO-BRAIN (Nadal, JCO 2023) studies wel noemenswaardig voor de beeldvorming van de intracraniële effectiviteit van chemo/immuuntherapie. Beiden zijn single-arm fase II studies die de combinatie onderzoeken van carboplatin/pemetrexed/PD(L)1-inhibitor bij patiënten met NSCLC en onbehandelde hersenmetastasen. In de CAP-BRAIN studie gaf carboplatin/pemetrexed/camrelizumab een intracraniële objective response rate van 51,1% en een mediane intracraniële PFS van 8,4 maanden. In de ATEZO-BRAIN studie gaf carboplatin/pemetrexed/atezolizumab gaf een intracraniële response rate van 45% en een mediane intracraniële PFS van 6,9 maanden. Beiden regimes echter zijn in Nederland geen vergoede zorg en worden derhalve niet toegepast.

Upfront checkpoint inhibitors

Er zijn geen gerandomiseerde studies ten aanzien van het intracraniële effect van checkpoint inhibitie bij patiënten met NSCLC met onbehandelde asymptomatische hersenmetastasen. In alle gerandomiseerde studies met monotherapie checkpoint inhibitie moesten patiënten met hersenmetastasen eerst lokaal behandeld worden. Monotherapie checkpoint inhibitie lijkt voor vergelijkbare/iets lagere overleving te zorgen bij patiënten met asymptomatische hersenmetastasen, vergeleken met patiënten zonder hersenmetastasen (El Rassy, 2018; Goldberg, 2020). Behalve in een retrospectieve serie, lijkt neurotoxiciteit niet hoger bij patiënten met hersenmetastasen vergeleken met patiënten zonder hersenmetastasen (El Rassy, 2018). In een single arm fase II studie waarin 37 patiënten PD-L1 positieve NSCLC met asymptomatische, onbehandelde of progressieve hersenmetastasen (5 tot 20 mm) werden geïncludeerd, was de intracraniële ORR (29,7%) vergelijkbaar met extracraniële ORR (Goldberg, 2020).

Upfront systemische chemotherapie

Er zijn geen vergelijkende studies met betrekking tot de effectiviteit van verschillende chemotherapie schema’s bij neurologisch asymptomatische patiënten zonder AGA, of waarbij niet is getest of deze patiënten een AGA hebben. Single arm fase II studies met platinum-gebaseerde doublet/triplet eerste lijn schema’s laten zien dat intracraniële ORR redelijk vergelijkbaar is (iets lager) dan extracraniële ORR (Zimmermann, 2014) met een intracraniële ORR van 23 tot 42%. In een single arm fase II studie (BRAIN) werd ook carboplatin/ paclitaxel/ bevacizumab geëvalueerd in de eerste lijn in neurologisch asymptomatische patiënten met hersenmetastasen. Intracraniële ORR was 61.2% en extracraniële ORR was 64,2% (Besse, 2015).

Upfront systemische therapie versus upfront craniële radiotherapie

De studie van Lim (2014) is de enige gerandomiseerde studie die upfront SRT gevolgd door systemische therapie heeft vergeleken met upfront systemische therapie. Er werd een hogere intracraniële ORR gevonden voor de SRT-groep, echter tijd tot intracraniële progressie was niet significant verschillend, mediane OS was ook niet significant verschillend. In de studie van Lee (2008) werd geëvalueerd of upfront WBRT gevolgd door systemische therapie zorgde voor betere uitkomsten dan het omgekeerde schema. Mediane PFS was niet verschillend, in de groep met upfront WBRT kwam meer hematologische toxiciteit voor.

Op basis van bovenstaande data is de werkgroep van mening dat bij patiënten met asymptomatische hersenmetastasen die nog geen systemische behandeling hebben gehad voor hun NSCLC, upfront systemische therapie een optie is. De werkgroep is van mening dat WBRT geen rol heeft bij asymptomatische patiënten gezien overleving niet verbetert met upfront WBRT gevolgd door systemische chemotherapie. Stereotactische radiotherapie geeft minder toxiciteit en valt te overwegen bij patiënten met een klein aantal asymptomatische hersenmetastasen of bij een metastase die bij groei snel voor klachten gaat zorgen. Zie module Tot welk aantal hersenmetastasen/volume nog stereotactische radiotherapie/radiochirurgie SRT? Het is echter niet aangetoond dat patiënten hierdoor een betere overleving hebben.

Er zijn geen studies die aantonen dat systemische therapie intracranieel voldoende werkzaam is bij neurologisch symptomatische patiënten zonder driver mutatie. De werkgroep is van mening dat deze patiënten eerst lokaal behandeld zullen moeten worden.

SCLC

SCLC is erg gevoelig voor chemotherapie. Meer dan 60% van de patiënten heeft een objectieve respons op eerste lijn platinum-doublet chemotherapie en vrijwel iedereen heeft ziektecontrole (Horn, 2018). Er zijn geen gerandomiseerde studies die hebben vergeleken of upfront chemotherapie voor vergelijkbare uitkomsten zorgt als upfront WBRT gevolgd door chemotherapie en waarbij de chemotherapie een geregistreerde optie is in Nederland. In een kleine prospectieve serie van 24 SCLC patiënten met asymptomatische hersenmetastasen behandeld met cyclofosfamide, doxorubicine en etoposide, hadden 6 van de 22 evalueerbare patiënten (17%) een respons (Seute, 2006). Dit chemotherapie schema is echter niet de huidige standaard als eerste lijnsbehandeling bij gemetastaseerd SCLC (dit is platinum-etoposide). In een Cochrane review (2012) wordt gesuggereerd dat teniposide plus WBRT mogelijk effectiever is dan teniposide alleen met betrekking tot PFS. OS was vergelijkbaar (Reveiz, 2012). In een retrospectieve studie met 101 SCLC patiënten met hersenmetastasen wordt gesuggereerd dat upfront WBRT gevolgd door chemotherapie beter is dan chemotherapie gevolgd door WBRT of chemotherapie alleen (Liu, 2017).

Op basis van de beschikbare literatuur kan de werkgroep geen goed gefundeerde aanbeveling doen ten aanzien van de volgorde van radiotherapie en chemotherapie bij patiënten met SCLC en asymptomatische hersenmetastasen. Echter, de werkgroep is van mening dat het starten met alleen systeemtherapie in een dergelijke situatie de voorkeur verdient.

De werkgroep is van mening dat patiënten met symptomatische hersenmetastasen eerst lokaal behandeld zullen moeten worden. M.b.t. de modaliteiten en overwegingen wordt verwezen naar de richtlijn “Kleincellig longcarcinoom”.

De werkgroep is van mening dat er geen plek is voor concurrente systemische therapie en craniële radiotherapie (WBRT), gezien de toename van toxiciteit in de studie gevonden in de systematische search, zonder een verbetering in overleving.

Kostenaspecten

Ten opzichte van de vorige versie van de module zijn er in de Aanbevelingen geen verregaande wijzigingen doorgevoerd die invloed hebben op de kosten. In de vorige versie van de module werd een voorkeur gegeven aan alectinib en brigatinib bij patiënten met niet-kleincellig longcarcinoom met ALK translocatie. In deze module is daar lorlatinib aan toegevoegd. Volgens het farmaceutisch kompas zijn de kosten per dag van de middelen van dezelfde orde. Er zijn bij de werkgroep geen kosteneffectiviteitsstudies bekend.

Onderbouwing

Achtergrond

With the emergence of targeted therapies for patients with specific molecular changes and the introduction of immune therapies (e.g. checkpoint inhibitors) determining which patients should receive systemic therapy rather than local treatment has become increasingly significant. This is especially relevant given the generally superior cerebral penetration of targeted and immune therapies (T-cell penetration), whether used alone or in combination with chemotherapy, compared to chemotherapy on its own.

To address this issue, we will categorize different groups of patients with lung cancer, as each group has unique systemic therapy options. This includes differentiating between small cell lung cancer (SCLC) and non-small cell lung cancer (NSCLC), and further within NSCLC, distinguishing patients with actionable genomic alterations (AGA), such as those with EGFR mutations, ALK, ROS1, BRAF V600, RET, HER2, MET exon 14 skipping, EGFR exon 20 insertions, NTRK-positive tumors, from those without, and also those with high PD-L1 expression. Additionally, the effectiveness of specific treatments in the brain is an important factor to consider.

Targeted therapy focuses on key molecular changes in tumors that drive their growth and development. These changes may include mutations, translocations, fusions, amplifications, and other alterations. The term AGA is commonly used in Anglo-Saxon literature to encompass these concepts. In this guideline, we will use this terminology unless it is evident that it refers to a specific type of DNA alteration.

Conclusies / Summary of Findings

Summary of Findings

Subquestion 1: What is the effectivity of systemic therapy on brain metastases from lung carcinoma not previously treated locally?

Population: Patients with brain metastases from lung carcinoma, not previously treated locally

Intervention: Systemic therapy

Comparator: Other systemic therapy, radiotherapy or expectative policy

Click here to see these tables in a document

	Outcome	Study results and measurements	Absolute effect estimates		Certainty of the Evidence (Quality of evidence)	Conclusions
			Control	Intervention
Presence of AGA
EGFR mutatie
Park, 2016	Progression-free survival (important)	Months (median, 95% CI) Intervention: 7.2 (3.7–19.0) Control: 7.4 (5.4-12.8) HR: 0.76 (0.41-1.44)	Gefinitib	Afatinib
					Very Low¹	The evidence is very uncertain about the effect of Afatinib when compared with Gefinitib in patients with brain metastases from lung cancer.
Yang, 2017	Overall Survival (crucial)	Median (months) Intervention: 18.0 Control: 20.5 HR: 0.93 (95% CI, 0.60-1.44), p=0.734	WBRT + chemo	Icotinib	Very Low²	The evidence is very uncertain about the effect of Icotinib on OS when compared with WBRT + chemo in patients with brain metastases from lung cancer.
			-	-
	Progression-free survival (important)	Median (months) Intervention: 6.8 Control: 3.4 HR: 0.44 (95% CI, 0.31-0.63), p<0,0001			Very Low³	The evidence is very uncertain about the effect of Icotinib on PFS when compared with WBRT + chemo in patients with brain metastases from lung cancer.

_{¹ Risk of bias: serious. Subgroup analysis, allocation concealment questionable and role of the funder Imprecision: very serious. Due to overlap of both limits of the 95% CI with the minimal clinically important difference. Low number of patients, optimal information size not achieved.}

_{² Risk of bias: serious. Allocation concealment questionable, role of the funder. Imprecision: very serious. Due to overlap of both limits of the 95% CI with the minimal clinically important difference. Low number of patients, optimal information size not achieved.}

_{³ Risk of bias: serious. Allocation concealment questionable, role of the funder. Imprecision: very serious. Due to overlap of lower limit of the 95% CI with the minimal clinically important difference. Low number of patients, optimal information size not achieved.}

Subquestion 2: What is the effectivity of systemic therapy on brain metastases from lung carcinoma that have previously been treated locally?

Population: Patients with brain metastases from breast cancer, previously treated locally (radiotherapy and/or resection)

Intervention: Systemic therapy + RT

Comparator: Other systemic therapy, repeated RT

	Outcome	Study results and measurements	Absolute effect estimates		Certainty of the Evidence (Quality of evidence)	Conclusions
			Control	Intervention
Presence of AGA
EGFR-mutatie
Yu, 2022 ( Keynote189, Checkmate9LA	Overall Survival (crucial)	HR: 0.71 (95% CI, 0.53-0.94)	Control	Intervention	Low⁴	Pembrolizumab+pemetrexed+cisplatin/carboplatin may increase OS compared with Pemetrexed+cisplatin/ Carboplatin in patients with brain metastases from nonsquamous NSCLC (HR: 0.41; 95%CI, 0.24-0.67). (KEYNOTE-189) Nivolumab+ipilimumab+ platinum doublet may increase OS compared with histology-based, platinum doublet chemotherapy in patient with brain metastases from NSCLC(HR: 0.38; 95%CI, 0.24-0.60). (Checkmate 9LA)
				-	Low⁴
	Progression-free survival (important)	HR: 0.53 (95% CI, 0.40-0.69)			Low⁴	Pembrolizumab+pemetrexed+cisplatin/carboplatin may increase PFS compared with pemetrexed+cisplatin/ carboplatin in patients with brain metastases from nonsquamous NSCLC (HR: 0.42; 95%CI, 0.27-0.67). (KEYNOTE-189) Nivolumab+ipilimumab+ platinum doublet may increase PFS compared with histology-based, platinum doublet chemotherapy in patient with brain metastases from NSCLC (HR: 0.42; 95%CI, 0.28-0.65). (Checkmate 9LA) Sugemalimab+carboplatin + paclitaxel/pemetrexed may increase PFS compared with placebo+carboplatin+paclitaxel/pemetrexeds (HR: 0.29; 95%CI,0.15-0.56) in patients with brain metastases from NSCLC (Gemstone-302)
1.1.2 ALK translocatie
Zheng, 2023 (J-ALEX;ALEX;ALESIA;ALUR;ALTA-1L;CROWN;eXalt3	Progression-free survival (important)	HR: 0.36 (95% CI, 0.26-0.50)	Placebo, chemotherapy, another ALKis	ALKis (crizotinib, alectinib, brigatinib, lorlatinib, ensartinib, and chemotherapy)	Low⁵	Alectinib may increases PFS compared to other AKIs (HR: 0.17; 95%CI, 0.07-0.37); other AKIs may increase PFS compared to Crizotinib (HR: 0.33; 95%CI, 0.19-0.56) in patients with brain metastases from lung cancer.

_{⁴ Risk of bias: serious. Subgroup analysis, allocation concealment questionable and role of the funder Imprecision: serious. Due to Low number of patients, optimal information size not achieved.}

_{⁵ Risk of bias: serious. Subgroup analysis, allocation concealment questionable and role of the funder Imprecision: serious. Due to overlap of the lower limit of the 95% CI with the minimal clinically important difference. Due to Low number of patients, optimal information size not achieved.}

	Outcome	Study results and measurements	Absolute effect estimates			Certainty of the Evidence (Quality of evidence)		Conclusions
			Control		Intervention
1.1 Presence of AGA
1.1.1 EGFR mutatie
Schuler, 2016	Overall Survival (crucial)	Median (months) Lux-Lung 3 Intervention: 19.8 Control: 33.2 Lux-Lung 6: Intervention: 22.4 Control: 24.7 p= 0.732 Lux-Lung 3+6 Intervention: 22.4 Control: 25.0 HR: 1.14 (95% CI, 0.66 – 1.94), p=0.641	Intravenous platinum-based chemotherapy (LUX-Lung 3 Gemcitabine (Lux-Lung 6)		Afatinib	Very Low⁶		The evidence is very uncertain about the effect of afatinib on OS when compared with Intravenous platinum-based chemotherapy or gemcitabine in patients with brain metastases from NSCLC.

	Progression-free survival (important)	Median (months) Lux-Lung 3: Intervention: 11.1 Control: 5.4 HR: 0.54 (95% CI, 0.23-1.25), p=0.138 Lux-Lung 6: Intervention: 8.2 Control: 4.7 HR: 0.47 (95% CI, 0.18-1.21), p=0.11 Lux-Lung 3 + 6 (pooled) Intervention: 8.2 Control: 5.4 HR: 0.50 (95% CI, 0.27 – 0.95), p=0.03				Very Low⁷		The evidence is very uncertain about the effect of Afatinib on PFS when compared with Intravenous platinum-based chemotherapy or gemcitabine in patients with brain metastases from NSCLC.
Reungwetwattana, 2018	Progression-free survival (important)	CNS PFS, median (months, 95% CI) Intervention: NR (16.5 to NC) Control: 13.9 (8.3 to NC) HR: 0.48 (95% CI, 0.26-0.86), p=0.01	Standard oral EGFR-TKI (gefitinib or erlotinib)		Osimertinib	Very Low⁷		The evidence is very uncertain about the effect of Osimertinib on PFS when compared with Standard oral EGFR-TKI in patients with brain metastases from NSCLC.

1.1.2 ALK translocatie
Peters, 2017	Progression-free survival (important)	HR: 0.40 (95% CI, 0.25-0.64)	Crizotinib	Alectinib			Very Low⁸		The evidence is very uncertain about the effect of Alectinib on PFS when compared with Crizotinib in patients with brain metastases from NSCLC.

Soloman, 2016	Progression-free survival (important)	Median (months, 95% CI) Intervention: 9.0 (6.8-15.0) Control: 4.0 (1.5-6.8) HR: 0.40 (0.23-0.69)	Chemotherapy	Crizotinib			Very Low⁹		The evidence is very uncertain about the effect of crizotinib on PFS when compared with Chemotherapy in patients with brain metastases from NSCLC.

Camidge, 2018	Progression-free survival (important)	Intervention: NR (11-NR) Control: 5.6 (4.1-9.2) HR: 0.27 (95% CI, 0.13-0.54)	Crizotinib	Brigatinib			No Grade		No evidence is found regarding the effect of Brigatinib on PFS when compared with Crizotinib in patients with brain metastases from NSCLC.

Shaw, 2017 Soria, 2017	Progression-free survival (important)	HR: 0.58 (95% CI, 0.42-0.80)	Chemotherapy	Ceritinib			Very Low⁹		The evidence is very uncertain about the effect of Ceritinib on PFS when compared with Chemotherapy in patients with brain metastases from NSCLC.

Edelman, 2010	Overall Survival (crucial)	Median (months, 95% CI) Arm 1 versus arm 3: 0.97 (0.68–1.40), p=0,89 Arm 2 versus arm 3: 0.94 (0.65–1.36), p=0.74		Arm 1: gemcitabine + carboplatin Arm 2: gemcitabine + paclitaxel			Very Low¹⁰		The evidence is very uncertain about the effect of gemcitabine + carboplatin on OS when compared with gemcitabine + paclitaxel in patients with brain metastases from NSCLC.

	Progression-free survival (important)	Median (HR, 95% CI) Arm 1 versus arm 3: 0.92 (0.64–1.33), p=0.67 Arm 2 versus arm 3: 1.06 (0.74–1.54), p=0.74					Very Low¹⁰		The evidence is very uncertain about the effect of gemcitabine + carboplatin on OS when compared with gemcitabine + paclitaxel in patients with brain metastases from NSCLC.

_{⁶ Risk of bias: very serious. Subgroup analysis, allocation concealment questionable and role of funder. Imprecision: very serious. Due to overlap of both limits of the 95% CI with the minimal clinically important difference. Low number of patients, optimal information size not achieved.}

_{⁷ Risk of bias: very serious. Subgroup analysis, allocation concealment questionable and role of funder. Imprecision: very serious. Due to overlap of the lower limit of the 95% CI with the minimal clinically important difference. Low number of patients, optimal information size not achieved.}

_{⁸ Risk of bias: very serious. Subgroup analysis, missing outcome data, role of the funder, conflict of interest authors. Imprecision: Serious. Low number of patients, optimal information size not achieved.}

_{⁹ Risk of bias: very serious. Subgroup analysis, allocation concealment questionable, missing outcome data, role of the funder and conflict of interest authors. Imprecision: serious. Due to low number of patients, optimal information size not achieved.}

_{¹⁰ Risk of bias: serious. Allocation concealment questionable and conflict of interest authors. Imprecision: very serious. Due to overlap of both limits of the 95% CI with the minimal clinically important difference. Low number of patients, optimal information size not achieved.}

Subquestion 4: What is the effectivity of systemic therapy with concurrent radiotherapy on brain metastases from lung carcinoma?

Population: Patients with brain metastases from breast cancer, not previously treated locally (radiotherapy and/or resection)

Intervention: Systemic therapy + RT
Comparator: Only systemic therapy, only radiotherapy, other systemic therapy with concurrent radiotherapy

	Outcome	Study results and measurements	Absolute effect estimates		Certainty of the Evidence (Quality of evidence)	Conclusions
			Control	Intervention
No known AGA
Lim, 2014	Overall Survival (crucial)	Median (months, 95% CI) Intervention: 14.6 (9.2-20.0) Control: 15.3 (7.2-23.4) HR: 1.2 (95%CI, 0.77-1.89), p=0.42	Chemotherapy	SRS + Chemotherapy	Very Low¹¹	The evidence is very uncertain on the effect of SRS + Chemotherapy on OS when compared with chemotherapy in patients with brain metastases from NSCLC.

	Progression-free survival (important)	PFS intracranial disease (months, 95% CI) Intervention: 9.4 (4.2-14.6) Control: 6.6 (2.9-10.3) P=0.25			Low¹²	SRS + Chemotherapy may increase PFS incranial disease when compared with chemotherapy in patients with brain metastases from NSCLC.
Lee, 2008	Overall Survival (crucial)	Median Intervention: 3.4 Control: 2.9 HR (raw): 0.94 (95% CI, 0.58-1.54), p=0.81 HR (corrected): 0.95 (95% CI, 0.58-1.55)	Placebo + WBRT	Erlotinib + WBRT	Very Low¹³	The evidence is very uncertain about the effect of Erlotinib + WBRT on OS when compared with Placebo + WBRT in patients with brain metastases from NSCLC.
			-	-
Lee, 2014	Overall Survival (crucial)	CNS PFS, median (months, 95% CI) Intervention: NR (16.5 to NC) Control: 13.9 (8.3 to NC) HR: 0.48 (95% CI, 0.26-0.86), p=0.01	Standard oral EGFR-TKI	Osimertinib	Very Low¹⁴	The evidence is very uncertain about the effect of Osimertinib on OS when compared with Standard oral EGFR-TKI in patients with brain metastases from NSCLC.

	Progression-free survival (important)	Neurological PFS, median (months) Intervention: 1.6 Control: 1.6			Low¹⁵	Osimertinib may result in little to no difference in PFS when compared with Standard oral EGFR-TKI in patients with brain metastases from NSCLC.

Quantin (2010)	Overall Survival (crucial)	Median (months, 95% CI) Intervention: 8.5 (6.4-10.8) Control: 5.7 (4.6-11.9) P=0.82	Crizotinib	Alectinib	Low¹⁶	Alectinib may increase OS when compared with Crizotinib in patients with brain metastases from NSCLC.

	Progression-free survival (important)	% (95% CI) 6 months: Intervention: 58% (40.7-75.4) Control: 30% (13.6-46.4) 12 months: Intervention: 19.3% (5.4-33.2) Control: 10% (0-20.7)	Chemotherapy	Crizotinib	No grade	No evidence is found regarding the effect of Crizotinib on PFS when compared with Chemotherapy in patients with brain metastases from NSCLC.

Guerrieri, 2004	Overall Survival (crucial)	Months (median, 95% CI) Intervention: 3.7 (2.7-5.8) Control: 4.4(2.0-5.1) P=0.64	WBRT	WBRT + Carboplatin	Very low¹⁷	The evidence is very uncertain about the effect of WBRT + Carboplatin on OS when compared with WBRT in patients with brain metastases from NSCLC.

Sperduto, 2013	Overall Survival (crucial)	Median (months, 95% CI) Arm 1: 13.4 (6.5-20.8) Arm 2: 6.3 (3.4-10.1) Arm 3: 6.1 (3.6-12.1) HR (adjusted): Arm 2 versus 1 1.46 (95% CI, 0.91–2.36), p=0.94 Arm 3 versus 1 1.46 (95% CI, 0.91–2.34), p=0.94)		Arm 1: WBRT +SRS Arm 2: WBRT + SRS + Temozolomide Arm 3: WBRT + SRS + Erlotinib	Very Low¹⁸	The evidence is very uncertain about the effect of WBRT + SRS on OS when compared with WBRT+ SRS + Temozolomide, and WBRT + SRS + Erlotinib in patients with brain metastases from NSCLC.

Pesce, 2012	Overall Survival (crucial)	Median (months, 95% CI) Intervention: 6.3 (2.1-14.6) Control: 4.9(2.3-5.6) 6 months (%, 95% CI) Intervention: 37.5% (15.4–59.8) Control: 20.9% (10.4–34.0)	WBRT + Temozolomide	WBRT + Gefinitub	Very Low¹⁹	The evidence is very uncertain about the effect of WBRT + Gefinitub on OS when compared with WBRT + Temozolomide in patients with brain metastases from NSCLC.

Chua, 2010	Overall Survival (crucial)	Median (months, 95% CI) Intervention: 4.4 Control: 5.7 P= 0.59 HR: 1.14 (95% CI, 0.71-1.83)	WBRT	WBRT + Temozolomide	very Low²⁰	The evidence is very uncertain about the effect of WBRT + Temozolomide on OS when compared with WBRT in patients with brain metastases from NSCLC.

Small cell lung cancer
Liu, 2010	Overall Survival (crucial)	Median (months, 95% CI) Intervention: 11 (8.82-13.18) Control: 10 (8.29-11.71) P> 0.05	Commitment RT and chemotherapy	Sequential RT and chemotherapy	Very Low²¹	The evidence is very uncertain about the effect of Sequential RT and chemotherapy on OS when compared with Commitment RT and chemotherapy in patients with brain metastases from small cell lung cancer.

Lung cancer, unspecified
Neuhaus, 2010	Overall Survival (crucial)	HR: 1.32 (95% CI, 0.83-2.1)	WBRT	Topotecan + WBRT	Very Low²²	The evidence is very uncertain about the effect of Topotecan + WBRT on OS when compared with WBRT in patients with brain metastases from lung cancer.

	Progression-free survival (important	HR: 1.28 (95% CI,0.73-2.43)			Very Low²²	The evidence is very uncertain about the effect of Topotecan + WBRT on PFS when compared with WBRT in patients with brain metastases from lung cancer.

_{¹¹ Risk of bias: very serious. Allocation concealment questionable, blinding procedure unknown and role of funder. Imprecision: very serious. Due to overlap of the upper limit of the 95% CI with the minimal clinically important difference. Low number of patients, optimal information size not achieved.}

_{¹² Risk of bias: serious. Allocation concealment questionable, blinding procedure unknown and role of funder. Imprecision: serious. Low number of patients, optimal information size not achieved.}

_{¹³ Risk of bias: very serious. Allocation concealment questionable, blinding procedure unknown and role of funder. Imprecision: very serious. Due to overlap of both the limits of the 95% CI with the minimal clinically important difference. Low number of patients, optimal information size not achieved.}

_{¹⁴ Risk of bias: very serious. Allocation concealment questionable, blinding procedure unknown, incomplete outcome data and role of funder. Imprecision: very serious. Due to overlap of the lower limit of the 95% CI with the minimal clinically important difference. Low number of patients, optimal information size not achieved.}

_{¹⁵ Risk of bias: very serious. Allocation concealment questionable, blinding procedure unknown and role of funder. Imprecision: very serious. Due to overlap of the lower limit of the 95% CI with the minimal clinically important difference. Low number of patients, optimal information size not achieved.}

_{¹⁶ Risk of bias: serious. Blinding procedure unknown and incomplete outcome data unknown. Imprecision: serious. Low number of patients, optimal information size not achieved.}

_{¹⁷ Risk of bias: very serious. Allocation concealment questionable, blinding procedure unknown, incomplete outcome data unknown and role of funder unknown. Imprecision: serious. Low number of patients, optimal information size not achieved.}

_{¹⁸ Risk of bias: very serious. Allocation concealment questionable, blinding procedure unknown, incomplete outcome data and role of funder. Imprecision: serious. Due to overlap of the lower limit of the 95% CI with the minimal clinically important difference. Low number of patients, optimal information size not achieved.}

_{¹⁹ Risk of bias: very serious. Allocation concealment questionable, infrequent outcome data and role of funder. Imprecision: serious. Low number of patients, optimal information size not achieved.}

_{²⁰ Risk of bias: serious. Allocation concealment questionable. Imprecision: very serious. Due to overlap of the upper limit of the 95% CI with the minimal clinically important difference. Low number of patients, optimal information size not achieved.}

_{²¹ Risk of bias: very serious. Allocation concealment questionable, blinding procedure unknown and role of funder. Imprecision: serious. Due to low number of patients, optimal information size not achieved.}

_{²² Risk of bias: very serious. Allocation concealment questionable, blinding procedure unknown and role of funder. Imprecision: very serious. Due to overlap of the upper limit of the 95% CI with the minimal clinically important difference. Low number of patients, optimal information size not achieved.}

Samenvatting literatuur

Description of studies

A total of 23 studies were included in the analysis of the literature. Important study characteristics and results are summarized in table 1. The assessment of the risk of bias is summarized in the risk of bias tables (under the tab ‘Evidence tabellen’).

Table 1. Characteristics of included studies

Study	Participants	Inclusion criteria brain metastases	Comparison	Follow-up	Outcome measures	Comments	Risk of bias (per outcome measure)*
Subquestion 1: Systemic therapy for brain metastases from lung cancer, no previous local treatment
Park, 2016	N at baseline Intervention: 26 Control: 24 Histology: NSCLC	Presence of a driver mutation/translocation: EGFR-TKI Symptomatic/asymptomatic brain metastases: Asymptomatic Baseline characteristics not stratified by presence of brain metastases. Patients with brain metastases could only be included if the metastases were asymptomatic and there was no indication for local treatment at time of screening	Intervention: Afatinib (40 mg orally once a day) Control: Gefinitib (250 mg daily)	NR	PFS	Supported by Boehringer Ingelheim⁴	Some concerns
Yang, 2017	N at baseline Intervention: 85 Control: 91 Age (IQR) Intervention: 57 (51 – 64) Control: 58 (48 – 63) Sex (%, male) Intervention: 38% Control: 44% Histology: NSCLC	Presence of a driver mutation/translocation: EGFR-TKI No prior treatment for brain metastases with radiotherapy Patients had at least 3 BMs	Intervention: Icotinib (124 mg, three times per day) Control: WBRT (30 Gy in ten fractions of 3 Gy) + concurrent or sequential chemotherapy (4–6 cycles, until unacceptable adverse events or intracranial disease progression occurred).	Mortality	OS PFS	Funded by Guangdong Provincial Key Laboratory of Lung Cancer Translational Medicine, National Health and Family Planning Commission of China, Guangzhou Science and Technology Bureau, Betta Pharmaceuticals, and the Chinese Thoracic Oncology Group⁴	Some concerns
Subquestion 2: Sequence of therapy
No studies reported
Subquestion 3: Systemic therapy for brain metastases from lung cancer, previously locally treated
Study	Participants	Inclusion criteria brain metastases	Comparison	Follow-up	Outcome measures	Comments	Risk of bias (per outcome measure)*
Yu, 2022	N at baseline Intervention: Control: Histology: Not specified to specific histology	Absence of a driver mutation/translocation Symptomatic/asymptomatic brain metastases: NR	Intervention: ALKis Control: Placebo, chemotherapy, another ALKis	Ranged from 8.6 months to 50.9 months	PFS OS	NA
Zheng, 2023	N at baseline Intervention: Control: Histology: NSCLC	Presence of a driver mutation/translocation: ALK-TKI Symptomatic/asymptomatic brain metastases: NR	Intervention: ALKis Control: Placebo, chemotherapy, another ALKis	NA	PFS	Supported by the Basic Public Welfare Research Program of Zhejiang Province (LGF20G030004)⁴. The Natural Science Foundation of Zhejiang Provincial (LYQ20H310003)⁴
Schuler, 2016 Lux-Lung 3 Lux-Lung 6	N at baseline Intervention: 35 Control: 46 Age (median, range) Lux-Lung 3 Intervention: 60.5 (37-71) Control: 53.5 (30-78) Lux-Lung 6 Intervention: 63.0 (71-74) Control: 55.0 (35-70) Sex (%, male) Lux-Lung 3 Intervention: 30% Control: 35.7% Lux-Lung 6 Intervention: 20% Control: 55.0 33.3% Prior WBRT (%) Lux-Lung 3 Intervention: 35% Control: 33.3% Lux-Lung 6 Intervention: 21.4% Control: 33.3% Histology: NSCLC	Presence of a driver mutation/translocation: EGFR-TKI Symptomatic/asymptomatic brain metastases: Asymptomatic Corticosteroid use: NR	Intervention: Afatinib Control: 6 cycles of intravenous platinum-based chemotherapy Lux-Lung 3 Cisplatin (75 mg/m2) + Pemetrexed (500 mg/m2, once) Lux-Lung 6 Gemcitabine (1000 mg/m2, on days 1 and 8) + cisplatin (75 mg/m2, on day 1 of a 21-day cycle)	Mortality	PFS OS	Funded by Boehringer Ingelheim⁴	High
Reungwetwattan,2018	N at baseline Intervention: 61 Control: 67 Age (range) Intervention: 63 (34-83) Control: 63 (39-85) Sex (%, male) Intervention: 38% Control: 39% Histology: NSCLC All patients had Adenocarcinoma	Presence of a driver mutation/translocation: EGFR-TKI Symptomatic/asymptomatic brain metastases: Asymptomatic Corticosteroid use: NR Prior treatment for brain metastases (radiotherapy): Intervention: 24% Control: 25%	Intervention: Osimertinib (80 mg once daily) Control: Standard EGFR-TKIs (gefitinib at a dose of 250 mg once daily or erlotinib at a dose of 150 mg once daily)	18 months, then every 12 weeks until systemic disease progression	CNS PFS	Funded by AstraZeneca⁴	Some concerns
Peters, 2017	N at baseline Intervention: 64 Control: 58 Age (mean, SD), not reported for CNS patients only. Intervention: 56.3 ± 12.0 Control: 53.8 ±13.5 Sex (%, male), not reported for CNS patients only. Intervention: 45% Control: 42% Prior treatment (%) Intervention: 40% Control: 38% Histology: NSCLC	Presence of a driver mutation/translocation: ALK-TKI Symptomatic/asymptomatic brain metastases: Asymptomatic Corticosteroid use: NR Prior treatment for brain metastases (brain surgery, radiosurgery, WBRT, other): Intervention: 40% Control: 38%	Intervention: Alectinib (600 mg twice daily; to be taken with food) Control: Crizotinib (250 mg twice daily; to be taken with food)	The median duration of followup was 17.6 months (range, 0.3 to 27.0) in the crizotinib group and 18.6 months (range, 0.5 to 29.0) in the alectinib group.	PFS	Source of funding: Financial support from Hoffman-La Roche⁴	LOW
Soria, 2017	N at baseline Intervention: Control: Age (SD) Intervention: 189 Control: 187 Sex (%, male) Intervention: 46% Control: 39% Histology: NSCLC	Presence of a driver mutation/translocation: ALK-TKI Symptomatic/asymptomatic brain metastases: Asymptomatic Corticosteroid use: NR Brain metastases (%): Intervention: 31% Control: 33% Prior treatment for brain metastases: Intervention: 31% Control: 33%	Intervention: Ceritinib (750 mg/day orally (given in a fasted state) daily) Control: Chemotherapy (cisplatin [75 mg/m²], or carboplatin [target area under the curve of 5–6] plus pemetrexed [500 mg/m²]) given every 21 days)	The median duration between randomisation and progression-free survival analysis for all patients was 19·7 months	PFS	Funded by Novartis Pharmaceuticals Corporation⁴	High
Solomon, 2016	N at baseline Intervention: 39 Control: 40 Age (median, range) Intervention: 48 (29-70) Control:51(25-76) Sex (%, male) Intervention: 51% Control: 23% More men in the intervention group Histology: NSCLC	Presence of a driver mutation/translocation: ALK-TKI Symptomatic/asymptomatic brain metastases: NR Corticosteroid use: no ongoing corticosteroid requirement Prior treatment for brain metastases	Intervention: Crizotinib (250 mg twice daily) Control: Chemotherapy (pemetrexed 500 mg/m2 plus either cisplatin 75 mg/m2 or carboplatin area under the curve of 5 to 6 mg$min/mL; all given every 3 weeks for a maximum of six cycles).	±31 weeks	PFS	Funded by Pfizer⁴	High
Shaw, 2017	N at baseline Intervention: 65 Control: 69 Age (median, range) Intervention: 54.0 (44.0-63.0) Control: 54.0 (47.0-64.0) Sex (%, men) Intervention: 41% Control:47 Histology: NSCLC	Presence of a driver mutation/translocation: ALK-TKI Symptomatic/asymptomatic brain metastases: Asymptomatic Corticosteroid use: no therapy within 2 weeks before study entry Prior treatment for brain metastases (radiotherapy): Intervention: 56% Control: 47%	Intervention: Ceritinib (orally, 75 mg per day, in continuous 21 dat treatment cycles) Control: Chemotherapy (intravenous pemetrexed 500 mg/m² or docetaxel 75 mg/m² [investigator choice], every 21 days)	Total group: Median follow-up (16·5 months [IQR 11·5–21·4]) was 16·6 months (11·6–21·4) for the ceritinib group and 16·4 months (11·4–21·4) for the chemotherapy group.	PFS	Funded by Novartis Pharmaceuticals Corporation⁴
Camidge, 2018	N at baseline Intervention: 40 Control: 41 Age (median, range) Intervention: 58 (27–86) Control: 60 (29–89) Sex (%, male) I: 50% C: 61 % Histology: NSCLC	Presence of a driver mutation/translocation: ALK-TKI Symptomatic/asymptomatic brain metastases: NR Corticosteroid use: NR Prior treatment for brain metastases (radiotherapy), total N: Intervention:18 Control: 19	Intervention: Brigatinib (orally, 180 mg once daily after a 7-day lead-in period of 90 mg once) Control: Crizotinib (250 mg twice daily)	NR	PFS (CNS)	Funded by Ariad Pharmaceuticals²	High
Edelman, 2010	N at baseline Intervention: 66 Control: Age (median, range) Intervention: 58 (27–86) Control: 60 (29–89) Sex (%, male) Intervention: 50% Control: 61 % Histology: NSCLC	Absence of a driver mutation/translocation Symptomatic/asymptomatic brain metastases: NR Corticosteroid use: NR Prior treatment for brain metastases with surgery or WBRT Patients were stratified by presence of brain metastases	Arm A: Gemcitabine (1000 mg/m2 infused over 30 min on days 1 and 8 plus carboplatin AUC 5.5 over 15–30 min on day 1 (GC)) Arm B: Gemcitabine (1000 mg/m2 infused over 30 min on days 1 and 8 plus paclitaxel 200 mg/m2 infused over 3 h on day 1 (GP)) Arm C: Paclitaxel (225 mg/m2 infused over 3 h on day 1 plus carboplatin AUC 6.0 over 15–30 min on day 1 (PC))	Mortality	OS PFS	Conflict of interest³	Some concerns
Liu, 2010	N at baseline Intervention: 20 Control: 19 Age (SD) Intervention: 56.7 ± 13.7 Control: 57.9 ± 13.8 Sex (%, male) Intervention: 65% Control: 68% Histology: SCLC	Not reported if there was prior treatment for brain metastases Symptomatic/asymptomatic brain metastases: NR Corticosteroid use: NR % with more than 1 BM: Intervention: 35% Control: 53%		3 years	OS	NA	High
Subquestion 4: Systemic therapy with concurrent radiotherapy
Lim, 2015	N at baseline: Intervention: Control: Age (SD) Intervention: Control: Sex (%, male) Intervention: Control: Histology: NSCLC	Absence of a driver mutation/translocation Symptomatic/asymptomatic brain metastases: Asymptomatic Corticosteroid use: NR Prior treatment for brain metastases with surgery or WBRT Size brain metastases: max. diameter 3 cm	Intervention: SRS + Chemotherapy Control: Upfront chemotherapy	12 months	OS	Funded by Samsung Biomedical Research Institute Grant (SMX1132531) and by Elekta Korea research funds^1,4	High
Lee, 2008	N at baseline: Intervention: Age (SD) Intervention: Control: Sex (%, male) Intervention: Control: Histology: NSCLC	Absence of a driver mutation/translocation Symptomatic/asymptomatic brain metastases: Asymptomatic Corticosteroid use: NR	Intervention: Chemo + WBRT Control: WBRT + Chemo	Mortality, with a median follow-up of 40 months (range, 20-59)	OS PFS	Supported by grants NCC-0210140 and 0510140 from the National Cancer Center^1,4	High
Lee, 2014	N at baseline Intervention: 40 Control: 40 Age (median, range) Intervention: 61.3 (48-75) Control: 62.2 (41-73) Sex (%, male) Intervention: 38% Control: 21% Histology: NSCLC	Absence of a driver mutation/translocation Symptomatic/asymptomatic brain metastases: Asymptomatic Corticosteroid use: NR Patients had not previously been treated for BM	Intervention: WBRT + erlotinib Control: WBRT + placebo	12.6 months	OS PFS	Funded by Cancer Research UK, University College London and University College London Hospital Comprehensive Biomedical Research Centre¹	High
Quantin, 2010	N at baseline: Intervention:37 Control: 33 Age (SD) Intervention: 59.1 ± 7.8 Control: 56 ± 9.5 Sex (%, male) Intervention: 76% Control: 76% Histology: NSCLC	Absence of a driver mutation/translocation Symptomatic/asymptomatic brain metastases: NR Corticosteroid use: NR	Intervention: Cisplatin-vinorelbine-ifosfomide Control: ifosfamide	The minimal follow-up period was 21 months.	OS PFS	This study was supported by Essai Therapeutique Neo-Adjuvante (Montpellier) and Clinical Research Department of the Montpellier Academic Hospital⁴
Guerrieri, 2004	N at baseline: Intervention: 21 Control: 21 Age (range) Intervention: 63 (29-78) Control: 60 (42-77) Sex (%, male) Intervention: 71% Control: 71% Histology: NSCLC	Absence of a driver mutation/translocation Symptomatic/asymptomatic brain metastases: NR Corticosteroid use: NR	Intervention: WBRT Control: WBRT + concomitant carboplatin	NR	OS	NA	High
Sperduto, 2013	N at baseline Arm 1: 44 Arm 2: 40 Arm 3: 41 Age (median) Arm 1: 64 Arm 2: 63 Arm 3: 61 Sex NR Histology: NSCLC	Absence of a driver mutation/translocation Symptomatic/asymptomatic brain metastases: NR Corticosteroid use: NR Previous treatment with radiotherapy for BM was not allowed Number of BMs: 1 to 3 Size of BMs: maxium size of ≤ 4.0 cm	Intervention Arm 1: WBRT + SRS Arm 2: WBRT + SRS + TMZ Arm 3: WBRT + SRS + ETN Control: see intervention	NR	OS	“RTOG grant U10 CA21661 and CCOP grant U10 CA37422 from the National Cancer Institute (NCI)^1,4	High
Pesce, 2012	N at baseline Intervention: 16 Control: 43 Age (range) Intervention: 57 (48-82) Control: 63 (45-79) Sex (%, male) Intervention: 56% Control: 63% Histology: NSCLC	Absence of a driver mutation/translocation Symptomatic/asymptomatic brain metastases: NR Corticosteroid use: stable or decreasing dose for at least 4 days	Intervention: WBRT (standard cranial irradiation (6–10 MV photons) of 10 · 3 Gy, without cone down or boost) + gefinitub (250 mg p.o. daily Continuously) Control: WBRT (standard cranial irradiation (6–10 MV photons) of 10 · 3 Gy, without cone down or boost) + temozolomide (75 mg/m2 p.o. daily · 21/28 days, starting on day 1 of RT and to be continued until disease progression or intolerance)	NR	OS	The trial was supported with free drug supply and an unrestricted educational grant by Essex Chemie (subsidiary of Schering-Plough), Switzerland and AstraZeneca (Switzerland). It has also been funded by the Swiss State Secretariat for Education and Research (SER)^1,2	High
Chua, 2010	N at baseline Intervention: 47 Control: 48 Age (range) Intervention: 59 (38-78) Control: 62 (43-79) Sex (%, male) Intervention: 64% Control: 67% Histology: NSCLC	Absence of a driver mutation/translocation Previous treatment with radiotherapy for BM was not allowed Symptomatic/asymptomatic brain metastases: NR Corticosteroid use: NR Number of BMs: ≥1	Intervention: WBRT (30 Gy in 10 fractions over 2 weeks) + Temozolomide Control: WBRT (30 Gy in 10 fractions over 2 weeks)	Mortality	OS	Funding for medical editorial assistance was provided by Schering- Plough Corporation¹	Some concerns
Liu, 2010	N at baseline Intervention: 20 Control: 19 Age (SD) Intervention: 56.7 ± 13.7 Control: 57.9 ± 13.8 Sex (%, male) Intervention: 65% Control: 68% Histology: SCLC	Previous treatment for BM was unclear Symptomatic/asymptomatic brain metastases: NR Corticosteroid use: NR More than 1 brain metastases (%) Intervention: 35% Control: 53%	Intervention: sequential WBRT (1.8–2 Gy/time for 18–20 times, and the total dose in four weeks was 36 Gy) + systemic chemotherapy (Vm26 60 mg/m2, from Day 1 to Day 3; DDP 20 mg/m2,, from Day 1 to Day 5. One circle was defined as a 21-day therapy duration, and totally 4 circles involved) Control: Parallel WBRT (1.8–2 Gy/time for 18–20 times, and the total dose in four weeks was 36 Gy) + systemic chemotherapy (Vm26 60 mg/m2, from Day 1 to Day 3; DDP 20 mg/m2,, from Day 1 to Day 5. One circle was defined as a 21-day therapy duration, and totally 4 circles involved)	3 years	OS	NR	High
Neuhaus, 2009	N at baseline Intervention:47 Control: 49 Age (median, range) Intervention: 58 (34-75) Control: 59 (42-75) Sex (%, male) Intervention: 68% Control: 61% Histology: Not specified to specific histology	Symptomatic/asymptomatic brain metastases: Asymptomatic Corticosteroid use: NR Previous treatment with radiotherapy for BM or resection was not allowed	Intervention: Topotecan + WBRT (30 min infusion with 0.4 mg m^-2 day^-1 for 5 days over 4 weeks within 2 h before radiation therapy. Whole Brain Radiation (WBR) was applied with a fraction size of 2Gy day^-1 to a total of 40 Gy) Control: WBRT (fraction size of 2Gy day^-1 to a total of 40 Gy)	NR	OS PFS	Funded by GlaxoSmithkline⁴	High

_{*For further details, see risk of bias table in the appendix}

_{¹Funder supplied study drugs;}

_{²Funder had a role in the study conduct;}

_{³ Authors, including first/last author, were involved with the funders of the study (e.g., advisory board);}

_{⁴ Role of the funder: not stated.}

Zoeken en selecteren

Search and select

The module was fully revised in 2021. In 2024, the working group decided to revise subquestion 1 and 2. A systematic literature search was performed by a medical information specialist using the following bibliographic databases: Embase.com and Ovid/Medline. Both databases were searched from 2018 (last search) to August 14, 2024, for systematic reviews, RCTs and observational studies. Systematic searches were completed using a combination of controlled vocabulary/subject headings (e.g., Emtree-terms, MeSH) wherever they were available and natural language keywords. The overall search strategy was derived from 2 primary search concepts: Brain metastasis from lung cancer (2) Systemic therapy (chemo-, immuno, targetted therapy). Duplicates were removed using EndNote software. After deduplication a total of 3575 records were imported for title/abstract screening with ASReview. In total, 897 titles and abstracts has been screened. Initially, 26 studies were selected based on title and abstract screening. After reading the full text, 26 studies were excluded (see the exclusion table under the tab ‘Evidence tabellen’). No new studies were included for subquestion 1 and 2. Then, the working group decided to revise subquestion 3. The same search strategy was used, however, due to the large number of studies the working group decided to only include systematic reviews for this subquestion.

Deelvragen:

Wat is het effect van systemische therapie op hersenmetastasen van een longcarcinoom bij patiënten die niet eerder lokaal voor hun hersenmetastasen behandeld zijn?
Wat is de beste volgorde van therapie: starten met systemische therapie gevolgd door lokale therapie bij progressie, of lokale therapie gevolgd door systemische therapie?
Wat is het effect van eerste lijn systemische therapie op hersenmetastasen van een longcarcinoom die eerder lokaal behandeld zijn (resectie/radiotherapie)?
Wat is het effect van systemische therapie met gelijktijdige radiotherapie op hersenmetastasen van een longcarcinoom?

PICO subquestion 1: What is the effectiveness of systemic therapy compared to other systematic therapy, radiotherapy or expectative policy/best supportive care in patients with brain metastases from lung carcinoma who have not been previously treated locally?

Patients	Patients with brain metastases from lung carcinoma, not previously treated locally
Intervention	Systemic therapy
Control	Other systemic therapy, radiotherapy or expectative policy/best supportive care
Outcomes	Overall survival (OS), progression-free survival (PFS), time to neurological symptoms/neurocognitive decline, quality of life (QoL)

PICO subquestion 2: What is the most effective order of therapy: systemic therapy followed by local therapy or local therapy followed by systemic therapy in patient with brain metastases from lung carcinoma who have not been previously treated locally?

Patients	Patients with brain metastases from lung carcinoma, not previously treated locally
Intervention	Systemic therapy First systemic therapy followed by local therapy
Control	Other systemic therapy, radiotherapy or expectative policy First local therapy followed by systemic therapy
Outcomes	Overall survival (OS), progression-free survival (PFS), time to neurological symptoms/neurocognitive decline, quality of life (QoL)

PICO subquestion 3: What is the effectiveness of systemic therapy compared to other systematic therapy, radiotherapy or expectative policy/best supportive care in patients with brain metastases from lung carcinoma who have been previously treated locally?

Patients	Patients with brain metastases from lung carcinoma previously locally treated (radiotherapy/resection)
Intervention	Systemic therapy
Control	Other systemic therapy, radiotherapy or expectative policy
Outcomes	Overall survival (OS), progression-free survival (PFS), time to neurological symptoms/neurocognitive decline, quality of life (QoL)

PICO subquestion 4: What is the effectiveness of systemic therapy with concurrent radiotherapy compared to systematic therapy, radiotherapy alone or other systematic therapy + radiotherapy in patients with brain metastases from lung carcinoma who have been previously treated locally?

Patients	Patients with brain metastases from lung carcinoma
Intervention	Systemic therapy with concurrent radiotherapy
Control	Only systemic therapy Only radiotherapy Other systemic therapy with concurrent radiotherapy
Outcomes	Overall survival (OS), progression-free survival (PFS), time to neurological symptoms/neurocognitive decline, quality of life (QoL)
Other selection criteria	Study design: systematic reviews and randomized controlled trials

Relevant outcome measures

The guideline panel considered overall survival (OS) as a critical outcome measure for decision making; and progression-free survival (PFS), time to neurological symptoms/neurocognitive decline, quality of Life (QoL) as an important outcome measure(s) for decision making.

A priori, the guideline panel did not define the outcome measures listed above but used the definitions used in the studies.

The guideline panel defined a difference in overall survival and/or progression-free survival of > 12 weeks and or HR < 0.7 / > 1.4 or an increase 2-year overall survival gain ≥ 10% (provided that > 20% of patients in the intervention group are still alive after 2 years) as a minimal clinically (patient) important difference, based on the PASKWIL criteria (2023).

Referenties

Camidge DR, Kim HR, Ahn MJ, Yang JCH, Han JY, Hochmair MJ, Lee KH, Delmonte A, Garcia Campelo MR, Kim DW, Griesinger F, Felip E, Califano R, Spira AI, Gettinger SN, Tiseo M, Lin HM, Liu Y, Vranceanu F, Niu H, Zhang P, Popat S. Brigatinib Versus Crizotinib in ALK Inhibitor-Naive Advanced ALK-Positive NSCLC: Final Results of Phase 3 ALTA-1L Trial. J Thorac Oncol. 2021 Dec;16(12):2091-2108. doi: 10.1016/j.jtho.2021.07.035. Epub 2021 Sep 16. Erratum in: J Thorac Oncol. 2022 Oct 14:S1556-0864(22)00349-5. doi: 10.1016/j.jtho.2022.07.009. PMID: 34537440.
Chua D, Krzakowski M, Chouaid C, Pallotta MG, Martinez JI, Gottfried M, Curran W, Throuvalas N. Whole-brain radiation therapy plus concomitant temozolomide for the treatment of brain metastases from non-small-cell lung cancer: a randomized, open-label phase II study. Clin Lung Cancer. 2010 May;11(3):176-81. doi: 10.3816/CLC.2010.n.022. PMID: 20439193.
Edelman MJ, Belani CP, Socinski MA, Ansari RH, Obasaju CK, Chen R, Monberg MJ, Treat J; Alpha Oncology Research Network. Outcomes associated with brain metastases in a three-arm phase III trial of gemcitabine-containing regimens versus paclitaxel plus carboplatin for advanced non-small cell lung cancer. J Thorac Oncol. 2010 Jan;5(1):110-6. doi: 10.1097/JTO.0b013e3181c59a3a. PMID: 20035187.
Guerrieri M, Wong K, Ryan G, Millward M, Quong G, Ball DL. A randomised phase III study of palliative radiation with concomitant carboplatin for brain metastases from non-small cell carcinoma of the lung. Lung Cancer. 2004 Oct;46(1):107-11. doi: 10.1016/j.lungcan.2004.02.019. PMID: 15364138.
Lee DH, Han JY, Kim HT, Yoon SJ, Pyo HR, Cho KH, Shin SH, Yoo H, Lee SH, Lee JS. Primary chemotherapy for newly diagnosed nonsmall cell lung cancer patients with synchronous brain metastases compared with whole-brain radiotherapy administered first: result of a randomized pilot study. Cancer. 2008 Jul 1;113(1):143-9. doi: 10.1002/cncr.23526. PMID: 18459180.
Lee SM, Lewanski CR, Counsell N, et al. Randomized trial of erlotinib plus whole-brain radiotherapy for NSCLC patients with multiple brain metastases. Journal of the National Cancer Institute. 2014 Jul;106(7): dju151. DOI: 10.1093/jnci/dju151. PMID: 25031274; PMCID: PMC4112798.
Lim SH, Lee JY, Lee MY, Kim HS, Lee J, Sun JM, Ahn JS, Um SW, Kim H, Kim BS, Kim ST, Na DL, Sun JY, Jung SH, Park K, Kwon OJ, Lee JI, Ahn MJ. A randomized phase III trial of stereotactic radiosurgery (SRS) versus observation for patients with asymptomatic cerebral oligo-metastases in non-small-cell lung cancer. Ann Oncol. 2015 Apr;26(4):762-768. doi: 10.1093/annonc/mdu584. Epub 2014 Dec 23. PMID: 25538174.
Liu M, Zhou Y, Han Q, Gao T, Luo Z, Wang W. Whole brain radiotherapy concomitant or sequential VM26/DDP in treating small cell lung cancer patients with brain metastases. The Chinese German Journal of Clinical Oncology. 2010 Jan;9(1):17–21. doi:10.1007/s10330-009-0123-6.
Mok, T., Camidge, D. R., Gadgeel, S. M., Rosell, R., Dziadziuszko, R., Kim, D. W., ... & Peters, S. (2020). Updated overall survival and final progression-free survival data for patients with treatment-naive advanced ALK-positive non-small-cell lung cancer in the ALEX study. Annals of oncology, 31(8), 1056-1064.
Neuhaus T, Ko Y, Muller RP, Grabenbauer GG, Hedde JP, Schueller H, Kocher M, Stier S, Fietkau R. A phase III trial of topotecan and whole brain radiation therapy for patients with CNS-metastases due to lung cancer. Br J Cancer. 2009 Jan 27;100(2):291-7. doi: 10.1038/sj.bjc.6604835. Epub 2009 Jan 6. PMID: 19127261; PMCID: PMC2634726.
Park K, Tan EH, O'Byrne K, Zhang L, Boyer M, Mok T, Hirsh V, Yang JC, Lee KH, Lu S, Shi Y, Kim SW, Laskin J, Kim DW, Arvis CD, Kölbeck K, Laurie SA, Tsai CM, Shahidi M, Kim M, Massey D, Zazulina V, Paz-Ares L. Afatinib versus gefitinib as first-line treatment of patients with EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (LUX-Lung 7): a phase 2B, open-label, randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2016 May;17(5):577-89. doi: 10.1016/S1470-2045(16)30033-X. Epub 2016 Apr 12. PMID: 27083334.
Pesce GA, Klingbiel D, Ribi K, Zouhair A, von Moos R, Schlaeppi M, Caspar CB, Fischer N, Anchisi S, Peters S, Cathomas R, Bernhard J, Kotrubczik NM, D'Addario G, Pilop C, Weber DC, Bodis S, Pless M, Mayer M, Stupp R. Outcome, quality of life and cognitive function of patients with brain metastases from non-small cell lung cancer treated with whole brain radiotherapy combined with gefitinib or temozolomide. A randomised phase II trial of the Swiss Group for Clinical Cancer Research (SAKK 70/03). Eur J Cancer. 2012 Feb;48(3):377-84. doi: 10.1016/j.ejca.2011.10.016. Epub 2011 Nov 15. PMID: 22093943.
Peters S, Camidge DR, Shaw AT, Gadgeel S, Ahn JS, Kim DW, Ou SI, Pérol M, Dziadziuszko R, Rosell R, Zeaiter A, Mitry E, Golding S, Balas B, Noe J, Morcos PN, Mok T; ALEX Trial Investigators. Alectinib versus Crizotinib in Untreated ALK-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2017 Aug 31;377(9):829-838. doi: 10.1056/NEJMoa1704795. Epub 2017 Jun 6. PMID: 28586279.
Quantin X, Bozonnat MC, Pujol JL. Recursive Partitioning Analysis Groups II-III brain metastases of non-small cell lung cancer: a phase II randomized study comparing two concurrent chemoradiotherapy regimens. J Thorac Oncol. 2010 Jun;5(6):846-51. doi: 10.1097/JTO.0b013e3181db3db9. PMID: 20421817.
Reungwetwattana T, Nakagawa K, Cho BC, Cobo M, Cho EK, Bertolini A, Bohnet S, Zhou C, Lee KH, Nogami N, Okamoto I, Leighl N, Hodge R, McKeown A, Brown AP, Rukazenkov Y, Ramalingam SS, Vansteenkiste J. CNS Response to Osimertinib Versus Standard Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors in Patients With Untreated EGFR-Mutated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol. 2018 Aug 28:JCO2018783118. doi: 10.1200/JCO.2018.78.3118. Epub ahead of print. PMID: 30153097.
Schuler M, Wu YL, Hirsh V, O'Byrne K, Yamamoto N, Mok T, Popat S, Sequist LV, Massey D, Zazulina V, Yang JC. First-Line Afatinib versus Chemotherapy in Patients with Non-Small Cell Lung Cancer and Common Epidermal Growth Factor Receptor Gene Mutations and Brain Metastases. J Thorac Oncol. 2016 Mar;11(3):380-90. doi: 10.1016/j.jtho.2015.11.014. Epub 2016 Jan 25. PMID: 26823294.
Shaw AT, Kim TM, Crinò L, Gridelli C, Kiura K, Liu G, Novello S, Bearz A, Gautschi O, Mok T, Nishio M, Scagliotti G, Spigel DR, Deudon S, Zheng C, Pantano S, Urban P, Massacesi C, Viraswami-Appanna K, Felip E. Ceritinib versus chemotherapy in patients with ALK-rearranged non-small-cell lung cancer previously given chemotherapy and crizotinib (ASCEND-5): a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2017 Jul;18(7):874-886. doi: 10.1016/S1470-2045(17)30339-X. Epub 2017 Jun 9. PMID: 28602779.
Solomon BJ, Cappuzzo F, Felip E, Blackhall FH, Costa DB, Kim DW, Nakagawa K, Wu YL, Mekhail T, Paolini J, Tursi J, Usari T, Wilner KD, Selaru P, Mok TS. Intracranial Efficacy of Crizotinib Versus Chemotherapy in Patients With Advanced ALK-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer: Results From PROFILE 1014. J Clin Oncol. 2016 Aug 20;34(24):2858-65. doi: 10.1200/JCO.2015.63.5888. Epub 2016 Mar 28. PMID: 27022118.
Solomon, B. J., Liu, G., Felip, E., Mok, T. S., Soo, R. A., Mazieres, J., ... & Bauer, T. M. (2024). Lorlatinib versus crizotinib in patients with advanced ALK-positive non–small cell lung cancer: 5-year outcomes from the phase III CROWN study. Journal of clinical Oncology, 42(29), 3400-3409.
Soria JC, Tan DSW, Chiari R, Wu YL, Paz-Ares L, Wolf J, Geater SL, Orlov S, Cortinovis D, Yu CJ, Hochmair M, Cortot AB, Tsai CM, Moro-Sibilot D, Campelo RG, McCulloch T, Sen P, Dugan M, Pantano S, Branle F, Massacesi C, de Castro G Jr. First-line ceritinib versus platinum-based chemotherapy in advanced ALK-rearranged non-small-cell lung cancer (ASCEND-4): a randomised, open-label, phase 3 study. Lancet. 2017 Mar 4;389(10072):917-929. doi: 10.1016/S0140-6736(17)30123-X. Epub 2017 Jan 24. Erratum in: Lancet. 2017 Mar 4;389(10072):908. doi: 10.1016/S0140-6736(17)30603-7. PMID: 28126333.
Sperduto PW, Wang M, Robins HI, Schell MC, Werner-Wasik M, Komaki R, Souhami L, Buyyounouski MK, Khuntia D, Demas W, Shah SA, Nedzi LA, Perry G, Suh JH, Mehta MP. A phase 3 trial of whole brain radiation therapy and stereotactic radiosurgery alone versus WBRT and SRS with temozolomide or erlotinib for non-small cell lung cancer and 1 to 3 brain metastases: Radiation Therapy Oncology Group 0320. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2013 Apr 1;85(5):1312-8. doi: 10.1016/j.ijrobp.2012.11.042. Epub 2013 Feb 4. PMID: 23391814; PMCID: PMC3740376.
Yang JJ, Zhou C, Huang Y, Feng J, Lu S, Song Y, Huang C, Wu G, Zhang L, Cheng Y, Hu C, Chen G, Zhang L, Liu X, Yan HH, Tan FL, Zhong W, Wu YL. Icotinib versus whole-brain irradiation in patients with EGFR-mutant non-small-cell lung cancer and multiple brain metastases (BRAIN): a multicentre, phase 3, open-label, parallel, randomised controlled trial. Lancet Respir Med. 2017 Sep;5(9):707-716. doi: 10.1016/S2213-2600(17)30262-X. Epub 2017 Jul 19. PMID: 28734822.
Yu S, Zhang S, Xu H, Yang G, Xu F, Yang L, Chen D, An G, Wang Y. Organ-specific immune checkpoint inhibitor treatment in lung cancer: a systematic review and meta-analysis. BMJ Open. 2023 Mar 17;13(3):e059457. doi: 10.1136/bmjopen-2021-059457. PMID: 36931679; PMCID: PMC10030562.
Zheng B, Jiang H, Yang W, Li Y, Liang B, Zhu J, Chen N, Chen M, Zhang M. A Bayesian network meta-analysis of ALK inhibitor treatments in patients with ALK-positive non-small cell lung cancer. Cancer Med. 2023 Aug;12(15):15983-15997. doi: 10.1002/cam4.6241. Epub 2023 Jun 19. PMID: 37334877; PMCID: PMC10469807

Verantwoording

Beoordelingsdatum en geldigheid

Publicatiedatum : 24-02-2026

Beoordeeld op geldigheid : 24-02-2026

Initiatief en autorisatie

Initiatief:

Cluster Neuro-oncologie

Geautoriseerd door:

Nederlandse Internisten Vereniging
Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose
Nederlandse Vereniging voor Neurologie
Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie
Hersenletsel.nl

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodule is in 2023 een multidisciplinaire cluster ingesteld. Het cluster Neuro-oncologie bestaat uit meerdere richtlijnen, zie hier voor de actuele clusterindeling. De stuurgroep bewaakt het proces van modulair onderhoud binnen het cluster. De expertisegroepsleden geven hun expertise in, indien nodig. De volgende personen uit het cluster zijn betrokken geweest bij de herziening van deze module:

Clusterstuurgroep

Dhr. dr. Walter Taal, neuroloog, Erasmus Medisch Centrum, Rotterdam; NVN
Dhr. dr. Filip de Vos, internist-oncoloog, Universitair Medisch Centrum Utrecht, Utrecht; NIV
Dhr. prof. dr. Joost Verhoeff, radiotherapeut-oncoloog, Amsterdam UMC, Amsterdam; NVRO
Mevr. dr. Esther Baptist, psychiater, Haaglanden Medisch Centrum, Den Haag; NVvP
Dhr. Hugo van Bers, ervaringsdeskundige; Hersenletsel.nl
Mevr. dr. Anouk van der Hoorn, radioloog, Universitair medisch centrum Groningen, Groningen; NVvR
Mevr. dr. Anja Gijtenbeek, neuroloog, Radboudumc, Nijmegen; NVN
Mevr. dr. Dieta Brandsma, neuroloog, Antoni van Leeuwenhoekziekenhuis, Amsterdam; NVN

Clusterexpertisegroep

Dhr. dr. Niels Verburg, neurochirurg, Amsterdam UMC, Amsterdam; NVvN
Mevr. dr. Marthe Paats, longarts, Erasmus Medisch Centrum, Rotterdam, NVALT
Mevr. dr. Monique Anten, neuroloog, Maastricht Universitair Medisch Centrum, Maastricht; NVN
Mevr. dr. Marjolein Geurts, neuroloog, Erasmus Medisch Centrum, Rotterdam; NVN
Mevr. prof. dr. Agnes Jager, internist-oncoloog, Erasmus Medisch Centrum, Rotterdam; NIV
Mevr. dr. Sevim Uzun, longarts, Haaglanden Medisch Centrum, Den Haag, NVALT
Dhr. dr. Rishi Nandoe Tewarie, neurochirurg, Haaglanden Medisch Centrum, Den Haag, NVvN

Met ondersteuning van

Mevr. dr. Josefien Buddeke senior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
Mevr. dr. Jing de Haan-Du adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
Dhr. drs. Thibaut Dederen junior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
Mevr. dr. Eline de Heus adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
Mevr. drs. Beatrix Vogelaar adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten

Belangenverklaringen

Een overzicht van de belangen van de clusterleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten via secretariaat@kennisinstituut.nl.

Gemelde (neven)functies en belangen stuurgroep

Naam	Hoofdfunctie	Nevenwerkzaamheden	Persoonlijke financiële belangen	Persoonlijke relaties	Extern gefinancierd onderzoek	Intellectuele belangen en reputatie	Overige belangen	Datum	Restrictie
Dhr. dr. Walter Taal	Neuroloog, Erasmus MC, Rotterdam	n.v.t.	n.v.t.	n.v.t.	Alleen op het gebied van neurofibromatose type 1 Let's beat NF (Stichting NF) MEK remmers bij NF1 NFVN (NF ver Ned) MEK remmers bij NF1 Novartis MEK remmers bij NF1	n.v.t.	n.v.t.	07-06-2023	Geen
Dhr. dr. Filip de Vos	Internist-oncoloog UMC Utrecht	lid palliatie consultatieteam UMC Utrecht (onbetaald) lid dagelijks bestuur commissie Kwaliteit van Zorg NVMO (onbetaald) lid bestuur LWNO (onbetaald) lid Raad van Advies DRCP (onbetaald) lid dagelijks bestuur DBTR (onbetaald) BMS Advisory Board (over experimenteel middel wat geen onderwerp is van het cluster, betreft huidige functie, betreft geen onderwerp van het cluster); Faculty member ESMO CNS tumors; Quality of Care commission Dutch Society of Medical Oncology; Quality Assurance commission EORTC	n.v.t.	n.v.t.	Foundation STOPbraintumors.org effect tumorgroei bij zwangerschap bij vrouwen met laaggradige gliomen (geen onderwerp binnen cluster) BMS BET remmer in combinatie met standaard chemoradiatie als eerste lijnbehandeling bij glioblastoom (PI, geen onderwerp binnen deze cyclus [2025]) Novartis LAG remmer na falen immuuntherapie bij solide tumoren (PI, geen onderwerp binnen cluster) EORTC marizomib bij standaard chemoradiatie bij glioblastoom (geen onderwerp binnen deze cyclus) Pfizer en Ipsen Pharma compassionate use medicatie (ik schrijf medicatie in compassionate use voor)	n.v.t.	n.v.t.	23-06-2021	Geen (1)
Dhr. prof. dr. Joost Verhoeff	Associate professor radiotherapy UMC Utrecht	Niet van toepassing	n.v.t.	n.v.t.	STOPSTORM H2020, bestraling van hartritmestoornissen GOLD studie, glioblastoma: optimizing logistics and dose (PI, geen onderwerp bij deze herziening [2025]) RISinG studie, Re-Irradiation Schedules in Glioma PREMIUM, respons predictie melanomen Apricot study: Assessing and Predicting Radiation Influence on Cognitive Outcome using the cerebrovascular stress Test. Horizon 2020 Radiotherapie bij ventriculaire tachycardie KWF Radiotherapie bij teruggekeerde glioblastomen (PI, geen onderwerp in deze cyclus) ZonMw Deep Learning algoritme voor patroonherkenning pathologie en beeldvorming van melanomen KWF Schade van hersenbestraling inventariseren en voorspellen (geen onderwerp binnen deze cyclus)	n.v.t.	n.v.t.	12-08-2022	Geen
Mevr. dr. Esther Baptist	Psychiater Haaglanden Medisch Centrum	Lid bestuur Afdeling Consultatieve en Ziekenhuispsychiatrie NVvP Lid Klachtencommissie Haaglanden Parnassia Consulent Psychiatrie Middin (verstandelijke gehandicaptenzorg)	n.v.t.	n.v.t.	n.v.t.	n.v.t.	n.v.t.	07-06-2022
Dhr. Hugo van Bers	Ervaringsdeskundige/lid van de hersentumor contactgroep werkgroep van patientenvereniging hersenletsel,nl . Onbetaalde vrijwilligersfunctie.	Niet van toepassing	n.v.t.	n.v.t.	Geen	n.v.t.	n.v.t.	30-07-2024	Geen
Mevr. dr. Anouk van der Hoorn	Neuro/hoofd-hals radioloog UMCG	Honorary visiting senior research fellow at the Brain Tumour Imaging Laboratory, University of Cambridge and Addenbrooke’s hospital, Cambridge, United Kingdom. European Society of Radiology (ESR) Research committee (Dutch representative) eindigt 2023 ESR Neuro'scientific subcommittee (member) Federatie medisch specialisten (FMS) Raad wetenschap en innovatie Dutch Radiology Society (NVvR) section head/neck board member, portfolio quality and guidelines Dutch Radiology Society (NVvR) Research subdivision; secretary and executive committee Dutch Working Group Head and Neck Tumors (NWHHT) section diagnostic imaging; member EORTC Imaging and Brain tumor group (member) European Society of Head and Neck Radiology (ESHNR) (member) European Association of Neuro-Oncology (EANO) (member) Dutch Radiology Society (NVvR) MRI technique section (BVT) (member) Dutch Radiology Society (NVvR) section Neuroradiology (member) European Society of Neuroradiology (ESNR) (chair) European Society of Radiology (ESR) (member) Dutch Radiology Society (NVvR) (member) European Association of Neuro-Oncology educational committee member Glioma Education Steering committee met Sevier - ontwikkelen van educatie materiaal gerelateerd aan gliomen (geen onderwerp herziening [2025])			ZonMw VENI Imaging radiotherapy-induced brain injury using advanced MRI and PET (PI, geen onderwerp binnen deze cyclus). projectleider Leading the change Zorgevaluatie naar de rol van perfusie MRI in hersentumoren Cancer research Fund UMCG Pilot study investigating neurocognitive function, radiotherapy and imaging in low grade gliomas betrokken als PI, maar niet leider in deze studie UMCG JSM Multimodal imaging of brain tumors, treatment planning, prognostication and treatment follow-up Studies waarbij geen PI: GSMS grant Skeletal muscle mass as a imaging biomarker to predict outcome in patients with head and neck cancer GSMS /Radiotherapy-induced cognitive impairments: A multimodal approach to determine adverse effects of radiotherapy on the healthy brain’. UMCG JSM/ Exploring the association of molecular and cellular microenvironmental markers with pseudoprogression and treatment response in glioblastoma and brain metastases Catharine Heerdt/ Subarachnoid haemorrhage, imaging, cognition and outcome of neuropsychological functioning Medical annotation specialist; Quantitas soluations (company) - annoteren van scans (intekenen van afwijkingen), continue functie (nu even niet, straks weer wel). Het gaat dus puur om afwijkingen op een scan te omlijnen.	n.v.t.	n.v.t.	30-05-2022	Geen
Mevr. dr. Anja Gijtenbeek	Neuroloog Radboudumc Nijmegen	n.v.t.	n.v.t.	n.v.t.	n.v.t.	n.v.t.	n.v.t.	14-06-2023	Geen (1)
Mevr. dr. Dieta Brandsma	Neuroloog Antoni van Leeuwenhoek	Adviseurschap voor Lilly Pharmaceuticals (betaling naar AvL) Functie betreft deelname in brainstorm sessie over hersenmetastasen vanuit long-oncologie met brede focus (diagnostiek, behandeling, resterende onderzoeksvragen), loopt tot 2024. Niet gevraagd om advies te geven om middelen van Lilly zelf.	n.v.t.	n.v.t.	BRAINS project - KWF behandeling van cerebrale radiatienecrose met bevacizumab (geen PI) Investigator initiated studie waarbij Gilead Sciences het product heeft gefinancierd, ctDNA onderzoek in liquor bij patienten met mammacarcinoom en leptomeningeale metastasen (geïnitieerd vanuit NKI, PI-functie, bepalen van DNA mutaties om te onderzoeken of er nieuwe mogelijkheden zijn, geen onderwerp binnen deze cyclus)	n.v.t.	n.v.t.	05-07-2023	Geen

Gemelde (neven)functies en belangen (betrokken leden) expertisegroep

Naam	Hoofdfunctie	Nevenwerkzaamheden	Persoonlijke financiële belangen	Persoonlijke relaties	Extern gefinancierd onderzoek	Intellectuele belangen en reputatie	Overige belangen	Datum	Restrictie
Dhr. dr. Niels Verburg	Neurochirurg, Amsterdam UMC – kliniek en onderzoek	n.v.t.	n.v.t.	n.v.t.	NEXT FRONTIER studie - Cancer Center Amsterdam grant 2021 Cancer Center Amsterdam supramarginale resectie obv multimodale beeldvorming bij hooggradige gliomen	n.v.t.	n.v.t.	01-11-2023	Geen
Mevr. dr. Marthe Paats	Longarts Erasmus MC	Vergoedingen ten alle tijden naar werkgever Betaalde adviesraden in afgelopen 3 jaar: Eli Lilly: internationale adviesraad EGFR+ NSCLC Amgen: adviesraad KRAS G12C+ NSCLC Pfizer: adviesraad TKI's in NSCLC Merck: adviesraad MET exon 14 skipping mutatie + NSCLC J&J: adviesraad EGFR exon 20 mutaties in NSCLC	n.v.t.	n.v.t.	Genoemde studies betreffen industrie gesponsorde studies lopend in het Erasmus MC waarbij Paats lokale PI is. Astra Zeneca ORCHARD studie (fase 2 studie, progressie na 1L osimertinib) Abbvie M16-573 (fase 1 studie ABBV-155 +/- taxane in NSCLC/SCLC/mammaca) Navire Pharma Inc. NAV-1003 (fase 1 studie met BBP-398 en sotorasib bij KRAS G12C+ NSCLC) GSK NY-ESO (fase 1 studie NY-ESO TCR)	n.v.t.	n.v.t.	10-12-2023 & 26-2-2024	Geen (1)
Mevr. dr. Monique Anten	Neuroloog, MUMC	n.v.t.	n.v.t.	n.v.t.	n.v.t.	n.v.t.	n.v.t.	5-07-2023	Geen
Mevr. dr. Marjolein Geurts	Neuroloog, Erasmus MC	n.v.t.	n.v.t.	n.v.t.	Lokale PI van de studies, niet studie-overstijgende PI. Studies betreffen sponsor-initiated studies en betreffen onderzoek op het gebied van glioblastomen. BMS Een onderzoek met het experimentele middel CC-90010 in combinatie met chemotherapie Nerviano Een fase 1/2 studie naar het medicijn NMS-03305293 (+een PARP-remmer) in combinatie met Temozolomide Chimerix Een fase 2, open-label, single-arm, multicenter studie naar pemigatinib bij patienten met een recidief	n.v.t.	n.v.t.	22-06-2023	Geen
Mevr. prof. dr. Agnes Jager	Internist-oncoloog Erasmus MC Kanker Instituut Rotterdam	Voorzitter Stichting BOOG (Borstkanker onderzoeksgroep) – onbezoldigd Voorzitter DORP (Dutch Oncology Research Platform) – onbezoldigd Secretaris Stichting Borst Vooruit - onbezoldigd	n.v.t.	n.v.t.	KWF - Prediction of Breast Cancer chemotherapy response in patients by determination of chemosensitivity in tumor tissue ex vivo – Projectleider KWF Pink Ribbon - Circulating tumor cell detection by diagnostic leukapheresis to predict late recurrences in breast cancer after five years adjuvant endocrine treatment – Projectleider Breast Cancer Now - The value of circulating tumor DNA dynamics in patient selection for palbociclib treatment – Projectleider KWF - Detection of early progression by ciculating tumor DNA in metastatic breast cancer patients treated with endocrine therapy and CDK+/6 inhibitors – Projectleider Oncode - Selection of advanced breast cancer patients for carboplatin treatment using the functional repair capacity (RECAP) test: the CAREEI II study - Projectleider Pfizer - Functional selection of advanced breast cancer patients for Talazoparib treatment Using the Repair Capacity (RECAP) test: The FUTURE trial – Projectleider (geen onderwerp binnen deze cyclus [2025])	n.v.t.	n.v.t.	17-11-2021	Geen (1)
Dhr. dr. Rishi Nandoe Tewarie	neurochirurg Haaglanden MC	Betaald adviseurschap voor Lilly Pharmaceuticals Functie betreft deelname in brainstorm sessie over hersenmetastasen vanuit long-oncologie met brede focus (diagnostiek, behandeling, resterende onderzoeksvragen), loopt tot 2024. Niet gevraagd om advies te geven om middelen van Lilly zelf.	n.v.t.	n.v.t.	n.v.t.	n.v.t.	n.v.t.	27-05-2022	Geen

_{^1. De modules Systemische therapie hersenmetastasen longcarcinoom en Systemische therapie hersenmetastasen mammacarcinoom zijn in een precommentaarfase voorgelegd aan respectievelijk het cluster longkanker en het cluster borstkanker}

Inbreng patiëntenperspectief

Kwalitatieve raming van mogelijke financiële gevolgen in het kader van de Wkkgz

Bij de richtlijnmodule voerden de clusterleden conform de Wet kwaliteit, klachten en geschillen zorg (Wkkgz) een kwalitatieve raming uit om te beoordelen of de aanbevelingen mogelijk leiden tot substantiële financiële gevolgen. Bij het uitvoeren van deze beoordeling is de richtlijnmodule op verschillende domeinen getoetst (zie het stroomschema bij Werkwijze).

Module

Uitkomst kwalitatieve raming

Toelichting

Herziening: Systemische therapie bij hersenmetastasen longcarcinoom

Geen substantiële financiële gevolgen

Uit de toetsing volgt dat het geen nieuwe manier van zorgverlening betreft. Er worden daarom geen substantiële financiële investeringen verwacht.

Werkwijze

Voor meer details over de gebruikte richtlijnmethodologie verwijzen wij u naar de Werkwijze. Relevante informatie voor de ontwikkeling/herziening van deze richtlijnmodule is hieronder weergegeven.

Richtlijnendatabase

Hersenmetastasen