Bevacizumab bij radionecrose bij hersenmetastasen

Laatst beoordeeld: 27-08-2020

Uitgangsvraag

Wat is de effectiviteit van bevacizumab bij symptomatische radiatienecrose na stereotactische radiochirurgie of gefractioneerde stereotactische radiotherapie bij patiënten met hersenmetastasen?

Aanbeveling

Behandel patiënten met symptomatische radiatienecrose (radiologisch bevestigd) in eerste instantie met corticosteroïden.

 

Start behandeling met bevacizumab (7,5 mg/kg elke 2 tot 3 weken, 4 kuren) bij patiënten met symptomatische radiatienecrose die niet (meer) reageren op corticosteroïden of waarbij corticosteroïden ernstige bijwerkingen geven. Bespreek de indicatie voorafgaand in het MDO en weeg deze af tegen de kans op ernstige bijwerkingen op basis van individuele patiëntkenmerken.

Overwegingen

Effect op klinische symptomen van radiatienecrose

In een gerandomiseerde dubbelblinde, placebogecontroleerde studie bij 14 patiënten met symptomatische radionecrose na radiotherapie van hoofd-halstumoren, meningeomen of gliomen van bevacizumab (7,5 mg/kg elke 3 weken met 2 kuren) versus placebo trad verbetering van neurologische symptomen in de bevacizumab-groep op bij alle 7 patiënten met symptomatische radiatienecrose, terwijl dit bij geen van de 7 patiënten in de placebogroep optrad en 5 (71%) hiervan verslechtering van neurologische symptomen hadden (Levin, 2011). Er werden geen verschillen gevonden in cognitieve verbetering.

 

In een andere gerandomiseerde, open-label studie van bevacizumab (5 mg/kg elke 2 weken met 4 kuren) versus methylprednisolon bij 112 patiënten met radionecrose na radiotherapie in verband met een nasofarynxcarcinoom trad klinische verbetering van symptomen op bij 62% van de patiënten (36/58) in de bevacizumab-groep versus 43% (23/54) in de corticosteroïden-groep (Xu, 2018). In deze studie werd ook vaker een verbetering van cognitieve symptomen (MoCa scores) gezien in de bevacizumab-groep. Helaas waren dus in beide studies geen patiënten opgenomen met hersenmetastasen en was de power niet primair berekend om een verschil in verbetering van klinische symptomen aan te kunnen tonen. Hierdoor kan uit deze studies niet worden opgemaakt of behandeling met bevacizumab daadwerkelijk zorgt voor verbetering van klinische symptomen.

 

In een fase II studie werden 41 patiënten (waarvan 10 patiënten met hersenmetastasen) met symptomatische radionecrose vastgesteld met PET onderzoek, behandeld met bevacizumab (6 cycli, 5 mg/kg elke twee weken) (Furuse, 2016). Van 38 evalueerbare patiënten verbeterden 16 patiënten (42%) in KPS.

 

In verschillende prospectieve cohortstudies met in totaal 51 patiënten (waarvan 24 patiënten met hersenmetastasen) (Wang, 2012; Furuse, 2013; Yonezawa, 2014; Zhuang, 2016) en retrospectieve cohortstudies met in totaal 85 patiënten (waarvan 58 met hersenmetastasen) (Gonzalez, 2007; Torcuator, 2009; Deibert, 2013; Boothe, 2013; Sadraei, 2015; Glitza, 2017) werden percentages van klinische verbetering gezien variërend van 50% tot 100%. De meeste patiënten (73%, 99/136) waren vooraf zonder succes behandeld met corticosteroïden. Gezien het feit dat dit ongecontroleerde studies betreffen kunnen ook hier geen harde conclusies worden getrokken over de klinische effectiviteit van bevacizumab.

 

Effect op vermindering van dosering van corticosteroïden

In een aantal studies wordt beschreven of dosisreductie of zelfs volledige afbouw van corticosteroïden mogelijk was. Dit was in deze studies, waarvan deels bij patiënten met hersenmetastasen, bij een groot deel (variërend van 76 tot 100%) van de patiënten mogelijk, (Gonzalez, 2007; Torcuator, 2009; Levin, 2011; Wang, 2012; Boothe, 2013; Sadraei, 2015; Furuse, 2016; Delishaj, 2017). Bij patiënten waarbij dosisvermindering niet lukte was sprake van hooggradige transformatie van een glioom, of progressie van ziekte (Levin, 2011; Sadraei, 2015). In één studie wordt niet beschreven waarom afbouwen bij een deel van de patiënten niet lukte (Furuse, 2016).

 

Effect op afname van radiatienecrose volume op MRI

In de studie van Levin (2011) werd na 6 weken bij alle zeven patiënten in de bevacizumab-groep een reductie in T2-FLAIR gewogen oedeemvolume gezien van minstens 25% en reductie in aankleuring na gadolinium, terwijl in de placebogroep alle zeven patiënten radiologische progressie hadden. Bij de 5 patiënten met klinische progressie tijdens placebo behandeling werd geswitcht (cross-over design) naar behandeling met bevacizumab waarna zij allen radiologische verbetering toonden (Levin, 2011).

 

In de gerandomiseerde methylprednisolon-gecontroleerde studie van Xu (2018) bij 112 patiënten met radionecrose na radiotherapie in verband met een nasofarynxcarcinoom werd bij 66% (38/58) van de patiënten in de bevacizumab-groep na 2 maanden een reductie in T2-FLAIR gewogen oedeemvolume gezien van minstens 25%, versus 32% (17/53) in de corticosteroïd-groep. Daarnaast werd in de bevacizumab-groep een significante afname in aankleuring na gadolinium gezien, wat niet zo was in de corticosteroïd-groep (Xu, 2018).

 

Alhoewel in deze studies geen patiënten met hersenmetastasen waren opgenomen en dus de resultaten niet zonder meer kunnen worden geëxtrapoleerd naar deze categorie patiënten, kan bij patiënten met hersenmetastasen waarschijnlijk toch een gelijkwaardig effect worden verwacht, omdat de veronderstelde pathofysiologische reactie na bestraling hetzelfde is als bij andere tumoren (Tye, 2014).

 

In verschillende ongecontroleerde prospectieve en retrospectieve cohortstudies, en één fase II studie (Furuse, 2016) met bevacizumab waarin wisselend ook patiënten met hersenmetastasen waren opgenomen, worden gemiddelde percentage-reducties beschreven in T2-FLAIR gewogen oedeemvolume van 49% tot 65% en volume van aankleuring na gadolinium van 48% tot 80% (Gonzales, 2007; Torcuator, 2009; Wang, 2012; Deibert, 2013; Boothe, 2013; Yonezawa, 2014; Sadraei, 2015; Zhuang, 2016; Furuse, 2016; Delishaj, 2017) of in radiatienecrose-volume op PET-scan van 66%; Furuse, 2013). Slechts in 1 studie met bevacizumab bij 29 patiënten werd een toename van gadolinium aankleuring - en T2-FLAIR gewogen oedeemvolume gezien bij twee patiënten, en een toename in gadolinium aankleuring - met afname in T2-FLAIR gewogen oedeemvolume bij 1 patiënt (Deibert, 2013). De effecten van bevacizumab werden gezien na gemiddeld één (Wang, 2012), 2 (Gonzalez, 2007; Boothe, 2013), drie (Furuse, 2016; Zhuang, 2016; Yonezawa, 2014; Sadraei, 2015; Deibert, 2013) en zes maanden (Torcuator, 2009) na de behandeling. Gemiddeld werden vijf kuren gegeven, met een interval van 2 tot 3 weken.

 

Als belangrijke kanttekening moet worden gemaakt dat in bijna alle studies de diagnose radiatienecrose werd vastgesteld op conventionele MRI. In vier studies werd naast conventionele MRI ook gebruik gemaakt van PET-scan, perfusie-MRI of MRS (Wang, 2012; Boothe, 2013; Yonezawa, 2014; Zhuang, 2015). In de studies van Furuse werd radiatienecrose vastgesteld met PET-scan (Furuse, 2013; Furuse, 2016). Slechts in twee studies werd bij alle patiënten (totaal 14 patiënten) een biopsie verricht, waarbij radiatienecrose histologisch kon worden bevestigd (Gonzales, 2007; Torcuator, 2009) In drie studies werd bij enkele patiënten (8 van in totaal 47 patiënten) de diagnose bevestigd op basis van histologie (Boothe, 2013; Sadraei, 2015; Zhuang, 2016). In geen van de studies werd de pathologie-uitslag gespecificeerd.

 

Effect op de lange termijn

Na het staken van de behandeling met bevacizumab wordt een recidief van radiatienecrose gezien, beschreven bij 6% tot 100%, met een mediaan van 19% en gemiddelde van 39%. Deze variatie is vooral het gevolg van verschillende definities (radiologisch recidief of radiologisch recidief met klinische symptomen) en verschil in duur van follow-up (Levin, 2011; Wang, 2012; Furuse, 2013; Boothe, 2013; Deibert, 2013; Sadraei, 2015; Furuse, 2016; Zhuang, 2016; Xu, 2018). De tijd tot het recidiveren van radiatienecrose was variabel, variërend van 3 tot 16 maanden (Furuse, 2011; Levin, 2011; Wang, 2012; Boothe, 2013; Sadraei, 2015; Furuse, 2016;, Zhuang, 2016; Xu, 2018). In de gerandomiseerde corticosteroïden-gecontroleerde studie van Xu trad in beide groepen bij 17% een radiologisch en klinisch recidief op; de recurrence free survival was niet significant verschillend tussen deze groepen (p=0,9) (Xu, 2018). Indien radiatienecrose recidiveert is herhaalde behandeling met bevacizumab mogelijk effectief. In enkele studies werd bij een klein aantal patiënten met recidief radiatienecrose opnieuw behandeld met een variabel aantal kuren. Bij deze patiënten werd bij 60 tot 100% opnieuw een radiologische en/of klinische verbetering gezien (Levin, 2011; Furuse, 2011; Sadraei, 2015; Zhuang, 2016).

 

Veiligheid

De beschreven frequentie van bijwerkingen in de geselecteerde studies is erg variabel. Dit berust waarschijnlijk grotendeels op verschillen in de uitgebreidheid waarmee bijwerkingen werden gedocumenteerd.

Ernstige bijwerkingen (graad 3 en 4 adverse events) werden in de verschillende cohortstudies beschreven bij 0 tot 24% van de patiënten (Wang, 2012; Yonezawa, 2014; Sadraei, 2015; Zhuang, 2016; Furuse, 2016). In de gerandomiseerde placebogecontroleerde studie van Levin werden geen bijwerkingen gerapporteerd in de placebogroep, maar trad bij 2 van 12 patiënten (17%) in de bevacizumab-groep (waarvan 5 cross-over patiënten uit de placebogroep) een ernstige bevacizumab-gerelateerde bijwerking op (Levin, 2011). In de gerandomiseerde corticosteroïd-gecontroleerde studie van Xu (2018) trad in beide groepen 1 (2%) ernstige bijwerking op. De gerapporteerde ernstige bijwerkingen zijn onder andere sinustrombose (Levin, 2011), longembolie (Levin, 2011; Sadraei, 2015), herseninfarct (Xu, 2018), graad 3 hypertensie (Furuse, 2016), epileptische aanvallen (Furuse, 2016), ulceratieve colitis (Furuse, 2016) en verschillende laboratoriumafwijkingen (Furuse, 2016). Belangrijk hierbij is dat intracraniële (7,3%; Furuse, 2016) en intracerebrale bloedingen (1,7% en 7,7% Furuse, 2013; Xu, 2018), cerebrale ischemie als gevolg van small vessel occlusion (25% Levin, 2011), veneuze trombo-embolische bijwerkingen (4,9% Furuse, 2016), en een cardiopulmonaal event (7,7% Furuse, 2013) niet als een ernstige (graad 3 of 4) bijwerking werden beoordeeld.

 

In de gerandomiseerde studies van Levin en Xu werden patiënten geëxcludeerd met onder andere een verhoogd bloedingsrisico of eerdere bloeding, ongecontroleerde hypertensie, een voorgeschiedenis van verschillende cardio-en cerebrovasculaire aandoeningen of een recente voorgeschiedenis van een abdominaal fistel of gastro-intestinale perforatie (Levin, 2011; Xu, 2018). In deze patiëntengroep kan geen uitspraak over de veiligheid van bevacizumab gedaan worden. Het is dan ook aan te raden de benoemde exclusiecriteria aan te houden bij het overwegen van starten van bevacizumab voor radiatienecrose, en bevacizumab in principe niet te starten bij patiënten met deze comorbiditeiten.

 

Behandelschema

Als gevolg van de verschillende gebruikte schema’s en doseringen (variërend 5 tot 15 mg/kg, met 2 of 3 wekelijkse doseringen gedurende 6 weken tot soms meer dan 5 maanden) is het onmogelijk om aan te geven welk behandelschema het best kan worden gehanteerd (Gonzalez, 2007; Torcuator, 2009; Levin, 2011; Wang, 2012; Boothe, 2013; Deibert, 2013; Furuse, 2013; Yonezawa, 2014; Sadraei, 2015; Furuse, 2016; Zhuang, 2016; Delishaj, 2017; Glitza, 2017; Xu, 2018). Aangezien in de meeste studies 4 kuren werden gegeven in een dosis van 5 tot 10 mg/kg om de 2 tot 3 weken lijkt een dergelijk behandelingsschema aan te bevelen (Levin, 2011; Tye, 2014; Delishaj, 2017). Voorafgaand en na 4 kuren (12 weken) dient klinische en radiologische respons-evaluatie plaats te vinden.

 

Monitoring van progressie onder bevacizumab

Er bestaan op dit moment geen specifieke criteria voor het beoordelen van progressie van hersenmetatasen onder gebruik van bevacizumab. Bij primaire hersentumoren kan progressie worden gemaskeerd bij gebruik van bevacizumab, waarbij vooral de progressie van de aankleurende lesie kan worden gemaskeerd als gevolg van de ant-angiogenetische eigenschappen van bevacizumab (Norden, 2008). Of dit echter ook geldt voor hersenmetastasen is onbekend. Het lijkt echter aannemelijk dat een responsebeoordeling minder betrouwbaar is onder gebruik van bevacizumab en dat men bij radiologisch vervolg beducht moet zijn op pseudorespons (expert opinion).

 

Conclusie

Bevacizumab is in twee gerandomiseerde studies bewezen effectief in het verminderen van radiologische radiatienecrose. Hoewel in deze studies geen patiënten met hersenmetastasen waren opgenomen kan bij hen waarschijnlijk wel een gelijkwaardig effect worden verwacht, omdat de veronderstelde pathofysiologische reactie na bestraling hetzelfde is als bij andere tumoren (Tye, 2014). Op basis van de beschikbare literatuur is het niet bewezen dat bevacizumab superieur is ten opzichte van corticosteroïden in de symptoombestrijding van radiatienecrose. Echter, in ongecontroleerde studies wordt bij een groot deel van de patiënten die niet (meer) reageren op corticosteroïden wél klinische verbetering met bevacizumab gezien. Daarnaast kon veelal de dosering corticosteroïden worden afgebouwd, met als gevolg verbetering van corticosteroïd-gerelateerde bijwerkingen. De meeste bijwerkingen van bevacizumab zijn mild. Er bestaat echter een kans op ernstige bijwerkingen, in de geselecteerde studies oplopend tot 24%, met als belangrijke risico’s hemorragische complicaties en arteriële en veneuze trombo-embolische complicaties. De kosten van het geneesmiddel zijn hoog, ongeveer 6.800 euro per patiënt voor 4 kuren (http://www.farmacotherapeutischkompas.nl). Daartegenover staat echter dat de klinische gevolgen van radiatienecrose en de bijwerkingen van langdurig gebruik van corticosteroïden de zorgkosten ook verhogen, waardoor de kosten van bevacizumab relatief laag zullen zijn. De werkgroep is dan ook van mening dat behandeling met bevacizumab (7,5 mg/kg, elke 2 tot 3 weken, 4 kuren) moet worden overwogen bij patiënten met symptomatische radiatienecrose die onvoldoende reageren op corticosteroïden of waarbij behandeling met corticosteroïden niet meer mogelijk is in verband met bijwerkingen. Hierbij moet steeds de mogelijke kans op ernstige bijwerkingen van bevacizumab worden ingeschat op basis van individuele patiënt-kenmerken. De indicatie dient voorafgaand in het MDO te worden besproken. In geval van recidiverende radiatienecrose kan herhaalde behandeling met bevacizumab worden overwogen.

Inleiding

Radiatienecrose (zowel symptomatisch als radiologisch) treedt op vanaf ongeveer 3 maanden na stereotactische radiochirurgie (SRS) of gefractioneerde stereotactische radiotherapie (SRT) en wordt gezien bij 7 tot 17% van bestraalde laesies na 12 maanden en bij 7 tot 34% na 24 maanden (Sneed, 2015; Kohutek, 2015). Symptomatische radiatienecrose, zich uitend met nieuwe hoofdpijn en/of nieuwe focale neurologische verschijnselen, ontwikkelt zich bij ongeveer 17% van de patiënten en kan gepaard gaan met aanzienlijke morbiditeit en zelfs mortaliteit (Le Rhun, 2016).

 

Radiatienecrose ontstaat primair als gevolg van een hoge dosis radiotherapie. Bijdragende factoren zijn een groot bestraald tumorvolume, hoge dosis en de dosisinhomogeniteit binnen de target laesie (Korytko, 2006; Blonigen, 2010; Minniti, 2014; Kohutek, 2015).

 

De diagnose is meestal gebaseerd op klinische en radiologische kenmerken. Het onderscheid tussen radiatienecrose en tumorprogressie is vaak moeilijk op conventionele MRI te maken. Het verkrijgen van histologie is vaak niet mogelijk of gewenst, vanwege het opnieuw moeten verrichten van een operatie, het operatierisico of sampling error bij een biopt. In de meeste gevallen zal worden geprobeerd om met aanvullende beeldvormende technieken zoals perfusie en diffusie MRI, MR-spectroscopie en PET-scan tot een waarschijnlijkheidsdiagnose te komen (Vellayapan, 2018), zie de module Beeldvorming bij verdenking op therapiegerelateerde radiologische progressie.

 

Bij symptomatische radiatienecrose worden als eerstelijnsbehandeling corticosteroïden voorgeschreven (Gonzalez, 2007). Behandeling met corticosteroïden gaat echter vaak gepaard met bijwerkingen, waardoor dit bij voorkeur niet langdurig wordt gegeven. Bevacizumab, een gehumaniseerd monoclonaal antilichaam tegen VEGF, kan door zijn angiogeneseremmende werking een behandeling zijn voor radiatienecrose en heeft als voordeel dat de corticosteroïden kunnen worden afgebouwd (Gonzalez, 2007; Wong, 2008). Het is echter onduidelijk of bevacizumab daadwerkelijk effectief is ten aanzien van het verbeteren van klinische symptomen en wat het risico op (lange termijn) bijwerkingen ervan is. Daarnaast is het onduidelijk hoeveel kuren moeten worden gegeven en is de kans reëel dat de radiatienecrose terugkeert na het staken van de behandeling. De kosten van het geneesmiddel zijn hoog. Behandeling van radiatienecrose met bevacizumab wordt overigens wel vergoed door de zorgverzekeraar.

Zoeken en selecteren

Gezien de aard van de vraag is ervoor gekozen om een systematische literatuursearch te verrichten naar de volgende zoekvraag:

Wat is de effectiviteit van bevacizumab bij symptomatische radiatienecrose na stereotactische radiochirurgie of stereotactische radiotherapie (SRS/SRT) bij patiënten met hersenmetastasen?

 

P: patiënten met hersenmetastasen en radiatienecrose na SRS/fSRT;

I: Bevacizumab (Avastin®);

C: corticosteroïden, resectie, best supportive care;

O: intracraniële progressie, progressievrije overleving, intracraniële response, bijwerkingen, verbetering van symptomen door radionecrose, kwaliteit van leven, cognitie, mate van corticosteroïd gebruik en kosten.

 

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep achtte symptoomverlichting door bevacizumab een voor de besluitvorming kritieke uitkomstmaat; de mogelijkheid tot dosisvermindering dan wel staken van corticosteroïden is voor de besluitvorming een belangrijke uitkomstmaat, en radiologische verbetering op MRI-scan een minder belangrijke uitkomstmaat. De werkgroep definieerde niet a priori de genoemde uitkomstmaten, maar hanteert de in de studies gebruikte definities.

 

Zoeken en selecteren (Methode)

In de databases Medline (via OVID), Embase (via Embase.com) en de Cochrane Library (via Wiley)) is met relevante zoektermen gezocht naar relevante literatuur. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 164 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria:

  • De studiepopulatie moest overeenkomen met de patiëntengroep uit de PICO.
  • De interventie moest overeenkomen met de interventie uit de PICO.
  • Het moest primair (origineel) vergelijkend onderzoek of een systematische review betreffen.

Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 20 studies voorgeselecteerd. Aan deze voorselectie werden twee studies toegevoegd vanwege hun relevantie: één artikel werd gevonden na raadpleging van referenties van de geselecteerde studies en één artikel was gepubliceerd na het verrichtte literatuuronderzoek. Bij deze 22 studies werden één systematische review (Delishaj, 2017) en twee gerandomiseerde onderzoeken gevonden (Levin, 2011; Xu, 2018). In de twee gerandomiseerde onderzoeken bestond de patiëntenpopulatie niet uit patiënten met hersenmetastasen en in de systematische review bestond de patiëntenpopulatie uit patiënten met een diversiteit aan onderliggende aandoeningen. Derhalve konden deze studies niet worden geselecteerd voor de systematische literatuursamenvatting en is de bewijskracht niet gegradeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording). De resultaten van de gerandomiseerde studies, de resultaten van de studies die werden geïncludeerd in de systematische review en enkele andere niet-vergelijkende studies worden besproken in de Overwegingen.

Referenties

  1. Blonigen BJ, Steinmetz RD, Levin L, Lamba MA, Warnick RE, Breneman JC, et al. Irradiated volume as a predictor of brain radionecrosis after linear accelerator stereotactic radiosurgery. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2010;77: 996–1001.
  2. Boothe D, Young R, Yamada Y, Prager A, Chan T, Beal K. Bevacizumab as a treatment for radiation necrosis of brain metastases post stereotactic radiosurgery. Neuro Oncol. 2013;15(9):1257-63.
  3. Deibert CP, Ahluwalia MS, Sheehan JP, Link MJ, Hasegawa T, Yomo S, Feng WH, Li P, Flickinger JC, Lunsford LD, Kondziolka D. Bevacizumab for refractory adverse radiation effects after stereotactic radiosurgery. J Neurooncol. 2013;115(2):217-23.
  4. Delishaj D, Ursino S, Pasqualetti F, Cristaudo A, Cosottini M, Fabrini MG, Paiar F. Bevacizumab for the Treatment of Radiation-Induced Cerebral Necrosis: A Systematic Review of the Literature. J Clin Med Res. 2017;9(4):273-280.
  5. Furuse M, Kawabata S, Kuroiwa T, Miyatake S. Repeated treatments with bevacizumab for recurrent radiation necrosis in patients with malignant brain tumors: a report of 2 cases. J Neurooncol. 2011;102(3):471-5.
  6. Furuse M, Nonoguchi N, Kawabata S, Yoritsune E, Takahashi M, Inomata T,Kuroiwa T, Miyatake S. Bevacizumab treatment for symptomatic radiation necrosis diagnosed by amino acid PET. Jpn J Clin Oncol. 2013;43(3):337-41.
  7. Furuse M, Nonoguchi N, Kuroiwa T, Miyamoto S, Arakawa Y, Shinoda J, Miwa K, Iuchi T, Tsuboi K, Houkin K, Terasaka S, Tabei Y, Nakamura H, Nagane M, Sugiyama K, Terasaki M, Abe T, Narita Y, Saito N, Mukasa A, Ogasawara K, Beppu T, Kumabe T, Nariai T, Tsuyuguchi N, Nakatani E, Kurisu S, Nakagawa Y, Miyatake SI. A prospective, multicentre, single-arm clinical trial of bevacizumab for patients with surgically untreatable, symptomatic brain radiation necrosis. Neurooncol Pract. 2016;3(4):272-280.
  8. Glitza IC, Guha-Thakurta N, D'Souza NM, Amaria RN, McGovern SL, Rao G, Li J. Bevacizumab as an effective treatment for radiation necrosis after radiotherapy for melanoma brain metastases. Melanoma Res. 2017;27(6):580-584.
  9. Gonzalez J, Kumar AJ, Conrad CA, et al. Effect of bevacizumab on radiation necrosis of the brain. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2007;67 (2):323–326.
  10. Kohutek ZA, Yamada Y, Chan TA, Brennan CW, Tabar V, Gutin PH, et al. Long-term risk of radionecrosis and imaging changes after stereotactic radiosurgery for brain metastases. J Neurooncol 2015; 125:149–156.
  11. Korytko T, Radivoyevitch T, Colussi V, Wessels BW, Pillai K, Maciunas RJ, Einstein DB. 12 Gy gamma knife radiosurgical volume is a predictor for radiation necrosis in non-AVM intracranial tumors. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2006; 64:419–424
  12. Le Rhun E, Dhermain F, Vogin G, Reyns N, Metellus P. Radionecrosis after stereotactic radiotherapy for brain metastases. Expert Rev Neurother. 2016;16(8):903-14.
  13. Levin VA, Bidaut L, Hou P, Kumar AJ, Wefel JS, Bekele BN, Grewal J, Prabhu S, Loghin M, Gilbert MR, Jackson EF. Randomized double-blind placebo-controlled trial of bevacizumab therapy for radiation necrosis of the central nervous system. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2011;79(5):1487-95.
  14. Minniti G, D’Angelillo RM, Scaringi C, Trodella LE, Clarke E, Mateucci P, et al. Fractionated stereotactic radiosurgery for patients with brain metastases. J Neurooncol 2014;117:295–301.
  15. Nordal R, Nagy A, Pintilie M, Wong C. Hypoxia and hypoxia-inducible factor-1 target genes in central nervous system radiation injury: a role for vascular endothelial growth factor. Clinical Cancer Research 2004;10(10): 3342–53
  16. Norden AD, Young GS, Setayesh K, et al. Bevacizumab for recurrent malignant gliomas: efficacy, toxicity, and patterns of recurrence. Neurology 2008;70:779–787).
  17. Sadraei NH, Dahiya S, Chao ST, Murphy ES, Osei-Boateng K, Xie H, Suh JH, Peereboom DM, Stevens GH, Ahluwalia MS. Treatment of cerebral radiation necrosis with bevacizumab: the Cleveland clinic experience. Am J Clin Oncol. 2015;38(3):304-10.
  18. Sneed PK, Mendez J, Vemer-Van Den Hoek JGM, et al. Adverse radiation effect after stereotactic radiosurgery for brain metastases: incidence, time course, and risk factors. J Neurosurg. 2015;123 (2):373–386.
  19. Torcuator R, Zuniga R, Mohan YS, Rock J, Doyle T, Anderson J, Gutierrez J, Ryu S, Jain R, Rosenblum M, Mikkelsen T. Initial experience with bevacizumab treatment for biopsy confirmed cerebral radiation necrosis. J Neurooncol. 2009;94(1):63-8.
  20. Tye K, Engelhard HH, Slavin KV, Nicholas MK, Chmura SJ, Kwok Y, Ho DS, Weichselbaum RR, Koshy M. An analysis of radiation necrosis of the central nervous system treated with bevacizumab. J Neurooncol. 2014;117(2):321-7.
  21. Vellayappan B, Tan CL, Yong C, Khor LK, Koh WY, Yeo TT, Detsky J, Lo S, Sahgal A. Diagnosis and Management of Radiation Necrosis in Patients With Brain Metastases. Front Oncol. 2018;8:395.
  22. Wang Y, Pan L, Sheng X, Mao Y, Yao Y, Wang E, Zhang N, Dai J. Reversal of cerebral radiation necrosis with bevacizumab treatment in 17 Chinese patients. Eur J Med Res. 2012;17:25.
  23. Wong ET, Huberman M, Lu X, Mahadevan A. Bevacizumab reverses cerebral radiation necrosis. Journal of Clinical Oncology 2008;26(34):5649–50.
  24. Yonezawa S, Miwa K, Shinoda J, Nomura Y, Asano Y, Nakayama N, Ohe N, Yano H, Iwama T. Bevacizumab treatment leads to observable morphological and metabolic changes in brain radiation necrosis. J Neurooncol. 2014;119(1):101-9.
  25. Yoritsune E, Furuse M, Kuwabara H, Miyata T, Nonoguchi N, Kawabata S, Hayasaki H, Kuroiwa T, Ono K, Shibayama Y, Miyatake S. Inflammation as well as angiogenesis may participate in the pathophysiology of brain radiation necrosis. J Radiat Res. 2014;55(4):803-11.
  26. Zhuang H, Yuan X, Zheng Y, Li X, Chang JY, Wang J, Wang X, Yuan Z, Wang P. A study on the evaluation method and recent clinical efficacy of bevacizumab on the treatment of radiation cerebral necrosis. Sci Rep. 2016;6:24364.
  27. Zhuang H, Yuan X, Chang JY, Song Y, Wang J, Yuan Z, Wang X, Wang P. Exploration of the recurrence in radiation brain necrosis after bevacizumab discontinuation. Oncotarget. 2016;7(30):48842-48849.
  28. Xu Y, Rong X, Hu W, Huang X, Li Y, Zheng D, Cai Z, Zuo Z, Tang Y. Bevacizumab Monotherapy Reduces Radiation-induced Brain Necrosis in Nasopharyngeal Carcinoma Patients: A Randomized Controlled Trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2018;101(5):1087-1095.

Evidence tabellen

Tabel Exclusie na het lezen van het volledige artikel

Auteur en jaartal

Redenen van exclusie

Drezner, 2016

In kinderen

Lubelski, 2013

Niet-vergelijkende studie

Furuse, 2016

Niet-vergelijkende studie

Yonezawa, 2014

Niet-vergelijkende studie

Wang, 2012

Niet-vergelijkende studie

Rahman, 2011

Narrative review

Levin, 2011

Methodologische bezwaren tegen inclusie: kleine aantal patiënten, bijzonder cross-over design, verbreking randomisatie

Gonzales, 2007

Niet-vergelijkende studie

Sadraei, 2015

Niet-vergelijkende studie

Deibert, 2013

Niet-vergelijkende studie

Boothe, 2013

Niet-vergelijkende studie

Liu, 2009

Niet-vergelijkende studie

Zhuang, 2017

Niet-vergelijkende studie

Zhuang, 2016

Niet-vergelijkende studie

Furure, 2013

Niet-vergelijkende studie

Sanborn, 2011

Case report + narrative review

Galanis, 2013

Niet-vergelijkende studie

Delishaj, 2017

Systematische review; met Levin, 2011 (exclusie) en niet-vergelijkende studies (exclusie)

Sneed, 2015

Niet-vergelijkende studie

Chao, 2013

Narrative review

Minniti, 2011

Niet-vergelijkende studie

Xu, 2018

In patiënten met nasofarynxcarcinoom

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 27-08-2020

Laatst geautoriseerd : 27-08-2020

Bij het opstellen van de richtlijn heeft de werkgroep per module een inschatting gemaakt over de maximale termijn waarop herbeoordeling moet plaatsvinden en eventuele aandachtspunten geformuleerd die van belang zijn bij een toekomstige herziening (update). De geldigheid van een module komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

 

De Nederlandse Vereniging voor Neurologie is regiehouder van deze richtlijn en eerstverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van de richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

 

Module

Regiehouder(s)

Jaar van autorisatie

Eerstvolgende beoordeling actualiteit richtlijn

Frequentie van beoordeling op actualiteit

Wie houdt er toezicht op actualiteit

Relevante factoren voor wijzigingen in aanbeveling

UV 14

NVN

2020

2022

2 jaar

NVN

De resultaten van de BEST studie ’Corticosteroids plus bevacizumab versus corticosteroids plus placebo (BEST) for radionecrosis after radiosurgery for brain metastases’) (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02490878) dienen te worden gevolgd aangezien deze zeer waarschijnlijk aanvullende informatie en aanbevelingen zullen opleveren voor deze module. De studie sluit naar verwachting in 2020. Ook dienen de resultaten van de BRAINS studie te worden vervolgd, dit is een registratiestudie die waarschijnlijk in 2020 van start zal gaan, waarin het gebruik en de effectiviteit van bevacizumab bij hersentumoren (ook hersenmetastasen) wordt beoordeeld.

 

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Vereniging voor Neurologie
Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Internisten Vereniging
  • Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose
  • Nederlandse Vereniging voor Neurochirurgie
  • Nederlandse Vereniging voor Neurologie
  • Nederlandse Vereniging voor Radiologie
  • Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financierder heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijn.

Doel en doelgroep

Doel

De richtlijn is een document met aanbevelingen ter ondersteuning van de dagelijkse praktijk. De aanbevelingen zijn gebaseerd op een zo hoog mogelijke graad van wetenschappelijk bewijs en consensus binnen de werkgroepleden. De richtlijn biedt de gebruikers inzicht in het tot stand komen van de aanbevelingen. Uitgangspunt zijn de knelpunten die in de dagelijkse praktijk bij patiënten met hersenmetastasen worden gesignaleerd. De richtlijn kan worden gebruikt bij het geven van voorlichting aan patiënten en biedt aanknopingspunten voor lokale protocollen ter bevordering van de implementatie.

 

Doelgroep

Deze richtlijn is geschreven voor de beroepsgroepen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met hersenmetastasen. Hiertoe behoren:

Behandelaars: neurologen, neurochirurgen, radiotherapeuten, medisch oncologen, longartsen, (oncologie)verpleegkundigen, huisartsen, specialisten ouderengeneeskunde;

Ondersteunende specialisten: (neuro)radiologen en (neuro)pathologen

Gespecialiseerde psychosociale hulpverleners: maatschappelijk werkers, (neuro)psychologen, psychiaters. En anderen die bij de zorgverlening voor patienten met hersenmetastasen betrokken zijn.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is eind 2017 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patienten met hersenmetastasen. De patienten zijn vertegenwoordigd via de Stichting Melanoom. De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname en de werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.

 

Werkgroep

  • dr. J.M.M. (Anja) Gijtenbeek, neuroloog, Radboudumc, NVN, voorzitter
  • dr. L.G.H. (Luc) Dewit, radiotherapeut-oncoloog, Antoni van Leeuwenhoek, NVRO
  • Ir. K.J.A. (Koen) van Elst, patiëntvertegenwoordiger, voorzitter van Stichting Melanoom
  • dr. R.H. (Roelien) Enting, neuroloog, UMC Groningen, NVN
  • C.S. (Celine) Gathier MSc, neuroloog, Elisabeth-TweeSteden Ziekenhuis, NVN
  • dr. A. (Alexander) de Graeff, internist-oncoloog en hospice-arts, UMC Utrecht en Hospice Demeter, NIV/NVMO
  • J. (Joska) Heessels-Smetsers MSc, verpleegkundig specialist oncologie, Catharina Ziekenhuis, V&VN
  • dr. L.E.L. (Lizza) Hendriks, longarts, Maastricht UMC+, NVALT
  • J.J.M.G. (José) Jacobs-van Leur MSc, verpleegkundig specialist palliatieve zorg, gepensioneerd, V&VN
  • dr. F.J. (Frank) Lagerwaard, radiotherapeut-oncoloog, Amsterdam UMC, locatie VU, NVRO
  • dr. R.D.S. (Rishi) Nandoe Tewarie, neurochirurg, Haaglanden MC, NVvN
  • prof. dr. M. (Marion) Smits, radioloog, Erasmus MC, NVvR
  • dr. F.Y.F.L. (Filip) de Vos, internist-oncoloog, UMC Utrecht, NIV/NVMO
  • dr. J.D. (Jaap) Zindler, radiotherapeut-oncoloog, Erasmus MC, NVRO

 

Met dank aan

  • dr. J.V. van Thienen, internist-oncoloog, NIV/NVMO

 

Met ondersteuning van

  • dr. J. Buddeke, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • dr. M. Pols, senior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • dr. L. Viester, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten

Belangenverklaringen

De KNMG-code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Werkgroeplid

Functie

Nevenfuncties

Gemelde belangen

Ondernomen actie

Gijtenbeek

Neuroloog

Radboud UMC

Voorzitter subcie Richtlijnen NVN (onbetaald) tot maart 2019

Voorzitter Landelijke werkgroep Neuro-oncologie (onbetaald) tot oktober 2019

Cielid adviescie Richtlijnen FMS, vergaderuren vergoed tot december 2018

Geen

Geen

Dewit

Radiotherapeut-oncoloog

Antoni van Leeuwenhoek ziekenhuis

Geen

Centrum behandelt ook met Gamma Knife

Geen; er worden in de aanbevelingen geen merknamen van de apparatuur genoemd.

Van Elst

Voorzitter Stichting Melanoom (onbetaald)

Vrijwilliger actief in de rol van voorzitter bij kankerpatienorganisatie (KPO) Stichting

Consultant bij ASML N.V. Zowel deze organisatie zelf, als de branch waarin deze organisatie actief is, heeft als zodanig geen enkele connectie met de belangen en de praktijk van de omgeving waarin het te leveren advies op van toepassing is.

In februari 2018 als 'Patient Advocate' (belangenbehartiger voor patiënten) een Patient Advisory Board van de firma Amgen in Zurich bijgewoond (betaald).

Geen

Geen

Enting

Neuroloog

UMC Groningen

Geen

Geen

Geen

Gathier

Neuroloog

Elisabeth-TweeSteden Ziekenhuis

Promovenda afdeling neurologie / intensive care UMC Utrecht (betaald)

Bestuurslid Vereniging voor Arts Assistenten Neurologie (VAAN) tot december 2018 (onbetaald)

Adviserend bestuurslid Nederlandse Vereniging van Neurologie (NVN) tot december 2018 (onbetaald)

Docent bij de cursus 'Neurologic ALS’ van Expert College (betaald)

Geen

Geen

de Graeff

Internist-oncoloog

UMC Utrecht

Hospice-arts, Hospice Demeter, De Bilt

Geen

Geen

Heessels-Smetsers

verpleegkundig specialist oncologie

Catharina ziekenhuis

Lid verpleegkundig stafbestuur, adviseren/signaleren in verpleegkundige ontwikkelingen naar Raad van bestuur, 4 uur in loondienst

Lid LWNO-V, deskundigheidsbevordering, kwaliteitszorg, netwerken op landelijk niveau (onbetaald)

Geen

Geen

Hendriks

Longarts

Maastricht UMC+,

PI van drie onderzoeken naar hersenmetastasen welke deels gesponsord worden door de farmaceutische industrie
I) onderzoek naar neurocognitieve klachten na craniele RT met gelijktijdige TKI (sponsoring Boehringer Ingelheim, Roche, Astrazeneca)
II) onderzoek naar psychische belast bij patienten met hersenmetastasen (sponsoring Roche)
III) onderzoek naar vermoeidheid na profylactische schedelbestraling bij niet-kleincellig longcarcinoom (sponsoring Roche) – studie in 2018 gesloten

co-PI: studie die effect van PCI bij stadium III NSCLC bestudeert (Astrazeneca, studie in opstart)

Adviesraad BMS (nivolumab), Boehringer Ingelheim (afatinib), vergoeding gaat naar instituut. Tijdens richtlijnontwikkeling zijn deze bijeenkomsten niet bijgewoond.

Adviesraad Eli Lilly (ramucirumab), Roche (atezolizumab), geen betrekking op hersenmetastasen.

Quadia : vergoeding webinars (niet specifiek gerelateerd aan hersenmetastasen)

Mentorship programma met key opinion leaders, (Astrazeneca, niets met hersenmetastasen te maken)

 

 

De literatuurselectie voor de module ‘systemische therapie van hersenmetastasen van een longcarcinoom’ is door twee werkgroepleden uitgevoerd. Aanbevelingen voor deze module zijn tijdens de werkgroepvergadering door de gehele werkgroep geformuleerd.

Jacobs-van Leur

Verpleegkundig specialist palliatieve zorg (gepensioneerd)

Bestuurslid VPTZ (vrijwilligers palliatieve terminale zorg) (onbetaald)

Geen

Geen

Lagerwaard

Radiotherapeut-oncoloog

Amsterdam UMC, locatie VUmc

Geen

Geen

Geen

Nandoe Tewarie

Neurochirurg

Haaglanden MC

Geen

Geen

Geen

Smits

Radioloog en professor

Erasmus MC

Secretaris van de sectie Neuroradiologie NVvR (onbetaald)

Trial reviewer voor de EORTC-1410 trial (betaald, niet persoonlijk)

Chair-elect van de Imaging Group EORTC (onbetaald)

President-elect van de ESMRMB

Honarary consultant University College London Hospital NHS Foundation Trust in London (betaald)

Geen

Geen

de Vos

Internist-oncoloog

UMC Utrecht

Lid Webredactieraad NVMO (onbetaald)

Landelijke Werkgroep Neuro-oncologie (LWNO): bestuurslid
(onbetaald)

Bestuurslid Dutch Brain Tumor Registry (onbetaald)

Lid werkgroep kwalitetiscriteria LWNO, lid protocol comité zeldzame tumoren LWNO, werkgroeplid richtlijn gliomen (alle onbetaald)

European Organization for Research and Treatment in Cancer (EORTC) - Brain Tumour Group - Member Quality Assurance EORTC BTG (onbetaald)

Principal investigator van meerdere door de industrie gesponsorde studies. Echter, haast al deze studies hebben hersenmetastase als exclusiecriterium. Daarnaast zijn er geen studies die zich richten op patiënten met hersenmetastasen als doelgroep waaraan als principal of sub-investigator is meegewerkt.

Geen

Zindler

Radiotherapeut-oncoloog

Erasmus MC

Principal investigator van een fase III multicenter studie waarbij totale schedelbestraling rechtstreeks vergeleken wordt met stereotactische radiochirurgie in patiënten met minimaal 4 en maximaal 10 hersenmetastasen.

Onderzoek wordt gesponsord door Varian Medical Systems

Varian heeft geen belang bij bepaalde uitkomst omdat beide behandelingen met dezelfde apparaten uitgevoerd worden

Geen

Inbreng patiëntenperspectief

Tijdens alle stappen van het ontwikkelproces is rekening gehouden met het patiëntperspectief. De voorzitter van Stichting Melanoom had zitting in de werkgroep. Tevens is de conceptrichtlijn voor commentaar aan Stichting Melanoom en Patientenfederatie Nederland voorgelegd. Bij de knelpunteninventarisatievergadering (invitational conference) was tevens een afgevaardigde namens hersenletsel.nl aanwezig.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn (module) en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het implementatieplan is te vinden in de aanverwante producten bij elke module.

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stap-voor-stap beschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

 

Knelpuntenanalyse

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseur de ervaren knelpunten rondom de zorg van patienten met hersenmetastasen onder relevante partijen. Middels een knelpunteninventarisatievergadering is er input gevraagd op het conceptraamwerk aan de Nederlandse Vereniging voor Neurologie, Nederlandse Internisten Vereniging, Nederlandse Associatie Physician Assistants, Nederlands Huisartsen Genootschap, Verpleegkundige en Verzorgende Nederland, Integraal Kanker Centrum Nederland, Nederlandse Vereniging voor Neurochirurgie, Stichting Melanoom, Patientenfederatie Nederland, Nederlands Instituut Psychologen, Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose, Nederlandse Vereniging voor Radiologie, Verenso, Hersenletsel.nl, Inspectie voor de Gezondheidszorg en Jeugd, Nederlandse Federatie van Universitair Medische Centra, Nederlandse Vereniging van Ziekenhuizen, Samenwerkende Topklinische opleidingsZiekenhuizen, Zorginstituut Nederland, Zelfstandige Klinieken Nederland, Zorgverzekeraars Nederland, en de Nederlandse Zorgautoriteit. Een beknopte samenvatting van de schriftelijke knelpuntenanalyse is opgenomen in de aanverwante producten.

 

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de vorige versie van de richtlijn en de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de voorzitter en de adviseur conceptuitgangsvragen opgesteld. Deze zijn met de werkgroep besproken waarna de werkgroep de definitieve uitgangsvragen heeft vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal, belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

 

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Voor de uitgangsvragen waarvoor een systematische literatuuranalyse was gepland, werd aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module met desbetreffende uitgangsvraag.

 

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB) tabellen. De gebruikte RoB instrumenten zijn gevalideerde instrumenten die worden aanbevolen door de Cochrane Collaboration: Cochrane - voor gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek en PROBAST - voor prognostisch onderzoek.

 

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidencetabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

A) Voor interventievragen (vragen over therapie of screening)

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).

 

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).

 

GRADE

Definitie

Hoog

  • er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Redelijk

  • er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Laag

  • er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Zeer laag

  • er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • de literatuurconclusie is zeer onzeker.

 

B) Voor vragen over diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd eveneens bepaald volgens de GRADE-methode: GRADE-diagnostiek voor diagnostische vragen (Schünemann, 2008), en een generieke GRADE-methode voor vragen over schade of bijwerkingen, etiologie en prognose. In de gehanteerde generieke GRADE-methode werden de basisprincipes van de GRADE-methodiek toegepast: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van bewijskracht op basis van de vijf GRADE-criteria (startpunt hoog; downgraden voor risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias).

 

Formuleren van de conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de cruciale uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje Overwegingen.

 

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast de kwaliteit van het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje Overwegingen.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. Alle aanbevelingen zijn met de werkgroep vastgesteld.

 

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht, is weergegeven in de aanverwante producten van deze richtlijn.

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

 

Literatuur

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, et al. AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. https://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/richtlijnontwikkeling.html.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Schünemann HJ, Oxman AD, Brozek J, et al. Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ. 2008;336(7653):1106-10. doi: 10.1136/bmj.39500.677199.AE. Erratum in: BMJ. 2008;336(7654). doi: 10.1136/bmj.a139. PubMed PMID: 18483053.

Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen: stappenplan. Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.