Acute fase
Uitgangsvraag
Met welke plaatjesaggregatieremmers dienen patiënten na een TIA of herseninfarct te worden behandeld in de acute fase?
Aanbeveling
Behandel patiënten na een TIA of herseninfarct zonder cardiale emboliebron gedurende de eerste 21 dagen na start symptomen met:
- clopidogrel eenmalige oplaaddosis 300 mg, gevolgd door eenmaal daags 75 mg en acetylsalicylzuur eenmalige oplaaddosis 240 mg, gevolgd door acetylsalicylzuur eenmaal daags 80 mg.
Overweeg indien er sprake is van een intolerantie voor clopidogrel of patiënt bekend is met minimaal één CYP2C19 loss-of-function variant allel (‘poor metabolizer’ of ‘intermediate metabolizer’) te behandelen met:
- ticagrelor eenmalige oplaaddosering van 180mg, gevolgd door tweemaal daags 90 mg en acetylsalicylzuur eenmalige oplaaddosis 240 mg, gevolgd door acetylsalicylzuur eenmaal daags 80 mg voor 21 dagen.
Start behandeling zo snel mogelijk, maar bij behandeling met alteplase pas na 24 uur.
Behandel gedurende de duale therapie met plaatsjesaggregatieremmers met een protonpompremmer. De voorkeur gaat uit naar pantoprazol boven omeprazol en esomeprazol bij patiënten die clopidogrel gebruiken.
Bij de overweging om secundaire preventie te starten bij ouderen dient een goede inschatting van individuele karakteristieken, waaronder functionele status, kwetsbaarheid (‘frailty’) en levensverwachting de keuze te sturen.
Overwegingen
Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs
Het doel van deze uitgangsvraag was om te achterhalen met welke plaatjesaggregatieremmers (zie ook Module Plaatjesaggregatieremmers – Farmacogenetica en clopidogrel) patiënten na een TIA of herseninfarct het best kunnen worden behandeld in de acute fase (binnen 72 uur). In totaal is er één systematische review (bestaande uit 4 RCTs) gevonden die dubbele plaatjesremming (clopidogrel of ticagrelor in combinatie met acetylsalicylzuur) vergeleek met monotherapie (acetylsalicylzuur). De kwaliteit van bewijs varieerde van zeer laag (ernstige bloedingen) tot hoog (recidief herseninfarct), zie level of evidence voor meer informatie. Aangezien er drie onderzoeken zijn naar duale therapie met clopidogrel en acetylsalicylzuur, die relevante uitkomsten laten zien zonder significante toename van ernstige bloedingen, werd de sterkte van de aanbeveling voor duale therapie met clopidogrel hoger ingeschat dan de duale therapie met ticagrelor. Het is echter belangrijk te vermelden dat de steekproefgrootte van de THALES studie vergelijkbaar was met de gecombineerde steekproefgrootte van de drie onderzoeken naar duale therapie met clopidogrel. Er traden echter meer ernstige bloedingen op in de ticagrelor-acetylsalicylzuurgroep dan in de groep die alleen acetylsalicylzuur ontving (0,7% versus 0,2%). Daarom is in de aanbeveling opgenomen om in specifieke gevallen duale therapie met ticagrelor in de acute fase als alternatief te overwegen, namelijk bij patiënten met een intermediate of poor metabolizer fenotype van CYP2C19 of bij patiënten met intolerantie voor clopidogrel.
Patiëntkarakteristieken
In de RCTs werden uitsluitend patiënten opgenomen met een licht herseninfarct of een hoog risico TIA. Patienten die in aanmerking kwamen voor carotisrevascularisatie werden in alle drie van de vier RCTs geexcludeerd. In de THALES studie werden patiënten met een TIA en een symptomatische stenose van de extracraniële of intracraniële vaten juist wel geïncludeerd. Deze patiënten konden ook carotisrevasculairisatie ondergaan mits niet binnen drie dagen na randomisatie gestopt moest worden met de behandeling met plaatjesaggregatieremmers. Echter is het onduidelijk hoeveel van deze patiënten een carotisrevascularisatie hebben ondergaan. Voor de patiëntgroep die een carotisendartierectomie zullen ondergaan, blijft de meerwaarde van duale therapie en veiligheid dus onduidelijk en zal het per individuele casus moeten worden afgewogen.
Oudere patiënten zijn ondervertegenwoordigd in alle vier de geïncludeerde studies. De balans tussen de voordelen en de risico’s van duale plaatjesaggregatieremmers kan bij hen anders zijn, met zowel een verhoogd risico op recidiverende herseninfarcten als op bloedingscomplicaties. Een goede inschatting van individuele karakteristieken, waaronder functionele status en kwetsbaarheid (‘frailty’) dient de keuze voor duale plaatjesaggregatieremmers te sturen.
In de RCTs waarbij duale therapie met clopidogrel en acetylsalicylzuur werd vergeleken met acetylsalicylzuur monotherapie, werd een hoog-risico TIA gedefinieerd als een TIA met een ABCD2-score ≥4. In de RCT waarbij duale therapie met ticagrelor en acetylsalicylzuur werd vergeleken met acetylsalicylzuur monotherapie, was er sprake van een hoog-risico TIA indien de ABCD2-score ≥6 was of wanneer patiënten een symptomatische extra- of intracraniële stenose hadden. Aangezien er geen verschil in etiologie is tussen een TIA en een niet-invaliderend herseninfarct, en beide als één entiteit kunnen worden beschouwd, is het criterium van de ABCD2-score niet opgenomen in de aanbevelingen.
In de opgenomen studies waarbij duale therapie met clopidogrel en acetylsalicylzuur werd vergeleken met acetylsalicylzuur monotherapie werden uitsluitend patiënten met een licht herseninfarct geïncludeerd, gedefinieerd als een NIHSS-score ≤3. In de THALES studie konden ook patiënten met een matig-ernstig herseninfarct worden geïncludeerd, waarbij het inclusiecriterium voor de ernst een NIHSS-score ≤5 was. Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijnmodule werd de ATAMIS-studie gepubliceerd. Deze studie vergeleek duale therapie met clopidogrel en acetylsalicylzuur met acetylsalicylzuur monotherapie, gestart binnen 48 uur, bij patiënten met een herseninfarct en een NIHSS-score tussen de 4 en 10. Deze studie kon niet worden meegenomen in de data-analyse, maar gezien de relevantie voor de klinische praktijk, worden de bevindingen wel in de overwegingen en aanbevelingen opgenomen. Vroege neurologische achteruitgang na 1 week kwam voor bij 4,8% van de patiënten in de groep die clopidogrel en acetylsalicylzuur kreeg, vergeleken met 6,7% in de groep die alleen acetylsalicylzuur ontving (risico verschil −1,9%; 95% CI, −3,6 tot −0,2; P = .03). Het aantal ernstige bloedingscomplicaties was vergelijkbaar tussen beide groepen. Op de overige uitkomsten namelijk functionele uitkomst en recidief herseninfarct werd geen verschil gevonden tussen beide behandelgroepen. Daarnaast werd er een post-hoc analyse uitgevoerd binnen de THALES-studie, waarin werd aangetoond dat patiënten met een hogere NIHSS-score (4-5) een groter risico op recidief hebben en meer voordeel ondervinden van dubbele plaatjesremming, zonder dat dit gepaard gaat met een verhoogd bloedingsrisico. Deze bevindingen pleiten ertegen dat patiënten met een ernstiger herseninfarct een verhoogd bloedingsrisico zouden hebben door grotere infarctvolumes. Op basis van de nieuwe inzichten is daarom besloten om de ernst van het herseninfarct niet langer te betrekken bij de aanbevelingen.
Een gepoolde analyse van de POINT-studie en CHANCE-studie vond dat het voordeel van duale therapie met clopidogrel en acetylsalicylzuur beperkt is tot een behandelduur van 21 dagen. Alle geincludeerde studies gebruikten een <24 uur als grens om te starten, maar omdat het recidiefrisico in de eerste dagen het hoogst is lijkt het aannemelijk dat er ook bij een latere start nog (enig) effect te verwachten is. Het bloedingsrisico blijft ook op de langere termijn verhoogd, waardoor de bloedingscomplicaties van duale therapie met clopidogrel en acetylsalicylzuur, na de behandelduur van 21 dagen zwaarder gaan wegen dan de reductie in het optreden van een recidief herseninfarct. Hoewel voor de THALES de duale therapie met ticagrelor en acetylsalicylzuur werd gegeven voor 30 dagen, zullen we in deze richtlijn om pragmatische redenen een behandelduur van 21 dagen hanteren.
Bijwerkingen
In de groep die duale therapie met clopidogrel en acetylsalicylzuur of ticagrelor en acetylsalicylzuur ontving, werd een verhoogd risico op lichte bloedingen waargenomen (absolute risicoverschil van 1,4% respectievelijk 0,1%) in vergelijking met de groep die alleen acetylsalicylzuur kreeg. Verder traden er geen andere bijwerkingen op dan in de monotherapiegroep die alleen acetylsalicylzuur ontving. Ook werd de behandeling in beide groepen even vaak gestaakt. Naast de eerder beschreven ernstige bloedingscomplicaties, is een belangrijkste bijwerking van ticagrelor dyspnoe. In de THALES studie leidde dyspnoe tot het staken van de behandeling in 1,0% van de patiënten in de ticagrelor en acetylsalicylzuurgroep, vergeleken met 0,2% in de groep die alleen acetylsalicylzuur kreeg.
Dosering
De optimale dosering clopidogrel in de acute fase en de optimale duur van deze dosering zijn niet onderzocht.
Over het gebruik van clopidogrel in de acute fase na een herseninfarct zijn wel farmacokinetische gegevens beschikbaar: met een eenmalige oplaaddosering van 300 mg is de plaatjesaggregatieremming meteen maximaal (Muller, 2001). Bij cardiovasculaire patiënten verbeteren de uitkomsten niet bij een verdubbeling van 300 naar 600 mg oplaaddosis clopidogrel, en ook niet bij een verdubbeling van de dagelijkse dosis van 75 naar 150 mg, terwijl het aantal bloedingscomplicaties groter wordt (CURRENT-OASIS 7; Mehta, 2010). Analoog hieraan lijkt het raadzaam om bij het starten van clopidogrel monotherapie na een TIA of herseninfarct een oplaaddosis van 300 mg aan te houden alvorens te starten met de dagelijkse dosis van 1 dd 75 mg. Dit is ook het behandelregime dat aangehouden is in de 2 van de 3 RCTs die we hebben geïncludeerd en conform het eerdere behandeladvies in deze richtlijn.
In de THALES studie werden patiënten opgeladen met 180 mg ticagrelor, gevolgd door 2 dd 90 mg onderhoudsbehandeling en dit behandelregime kan dan ook worden gevolgd.
Er is geen onderzoek gedaan naar de optimale dosering acetylsalicylzuur in de acute fase noch naar de optimale duur van deze dosering. Op basis van farmacokinetiek kan echter gesteld worden dat met een eenmalige oplaaddosering van 160 mg de plaatjesaggregatieremming maximaal is (Patrignani, 1982). In de geïncludeerde RCTs varieerde het gebruik van de oplaaddoseringen waarbij drie van de vier een oplaaddosering van 75-325 mg toepasten. Gezien de resultaten van deze studies en de huidige praktijk adviseren wij om het huidige behandelregime aan te houden, waarbij een oplaaddosering van 240 mg wordt gebruikt en een onderhoudsdosering van 80 mg.
CYP2C19 loss-of-function varianten en effectiviteit van clopidogrel
Bij patiënten met een CYP2C19 loss-of-function variant wordt de prodrug clopidogrel minder omgezet in de actieve metaboliet. Hierdoor is clopidogrel bij deze patiënten minder effectief. De werkgroep verwijst naar de submodule ‘Plaatjesaggregatieremmers – Farmacogenetica en clopidogrel’ voor aanbevelingen over de inzet van farmacogenetische diagnostiek en de keuze voor alternatieven bij patiënten met een CYP2C19 loss-of-function variant.
Dubbele plaatjesaggregatieremmers en preventie van maagbloedingen door een protonpompremmer
Bij het gebruik van dubbele plaatjesaggregatieremmers adviseert onder andere de NHG-Behandelrichtlijn ‘Preventie van maagcomplicaties door geneesmiddelgebruik’ het voorschrijven van een protonpompremmer (PPI). Zie voor uitgebreidere uitleg de module “plaatjesaggregatieremmers chronische fase”. Uit farmacokinetisch onderzoek blijkt dat de protonpompremmers omeprazol en esomeprazol de CYP2C19-activiteit meer remmen dan pantoprazol. Door remming van dit enzym wordt de plasmaspiegel van de actieve metaboliet van clopidogrel verlaagd. De klinische consequentie daarvan is echter discutabel: er werd bij cardiovasculaire patiënten geen effect op het preventieve effect van clopidogrel gevonden bij gelijktijdig gebruik van omeprazol (Bhatt, 2010). Omdat er wel een farmacokinetisch effect is aangetoond, heeft pantoprazol de voorkeur boven omeprazol en esomeprazol bij gebruik naast clopidogrel.
Waarden en voorkeuren van patiënten (en evt. hun verzorgers)
Het belangrijkste doel van behandeling met plaatjesaggregatieremmers in de acute fase van een herseninfarct of TIA is het verminderen van nieuwe atherotrombotische complicaties. Gezien in eerste 21 dagen na een TIA of herseninfarct het effect hierop het grootst is, vanwege de hoge kans op opnieuw een herseninfarct en het risico op bloedingscomplicaties laag lijkt, is een behandeling met clopidogrel en acetylsalicylzuur gerechtvaardigd.
Als patiënten een intolerantie hebben voor clopidogrel, kan behandeling met ticagrelor en acetylsalicylzuur als alternatief worden overwogen, waarbij moet worden meegewogen dat dit gepaard kan gaan met meer bijwerkingen (dyspneu) en dat ticagrelor bij de EMA niet geregistreerd is voor deze indicatie. Samen met de patiënt een afweging maken is bij deze keuze van belang.
Kosten (middelenbeslag)
Ticagrelor wordt nog niet vergoed voor de indicatie herseninfarct en TIA. De geschatte kosten bedragen ± €2,50 per dag versus acetylsalicylzuur ± €0,06 per dag en clopidogrel €0,20 per dag. Alhoewel dit om een korte behandelperiode gaat van drie weken is het wel belangrijk om dit in de afweging van wel of niet te starten met duale therapie met ticagrelor en acetylsalicylzuur mee te nemen.
Aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie
Plaatjesaggregatietherapie wordt standaard toegepast in de acute fase van een herseninfarct of TIA. Er is echter veel praktijkvariatie in het wel of niet toepassen van duale therapie met plaatjesaggregatierremmers. Met de huidige aanbevelingen zal deze praktijkvariatie afnemen. Daarnaast kan vanwege de vergoedingsproblemen bij de ticagrelor het beteken dat bepaalde patiënten zodra ze uit het ziekenhuis komen deze behandeling niet kunnen continueren gezien zij dit financieel niet kunnen opbrengen.
Rationale van de aanbeveling: weging van argumenten voor en tegen de interventies
Drie RCTs over duale therapie met clopidogrel en acetylsalicylzuur vonden een verminderde kans op een recidief herseninfarct en een laag risico op ernstige bloedingscomplicaties in de eerste 21 dagen na het herseninfarct of TIA. Ticagrelor kan een alternatief zijn, hoewel het een geringe toename in ernstige bloedingen met zich meebrengt en dyspneu als bijwerking heeft. Duale therapie met ticagrelor en acetylsalicylzuur moet daarom alleen overwogen worden bij patiënten met een intolerantie voor clopidogrel of een ‘poor metabolizer’ of ‘intermediate metabolizer’ voor clopidogrel.
Onderbouwing
Na een TIA of herseninfarct zonder cardiale emboliebron zijn trombocytenaggregatieremmers de standaardbehandeling ter voorkoming van nieuwe atherotrombotische complicaties. Acetylsalicylzuur was de enige plaatjesaggregatieremmer waarvan de effectiviteit is aangetoond in de acute fase na een TIA of herseninfarct. Gezien de niet-inferieure effectiviteit van clopidogrel in de chronische fase en het feit dat het de eerste keuze is in de chronische fase, wordt in de praktijk in de acute fase als eerste keuze clopidogrel voorgeschreven. De laatste jaren zijn er meerdere studies gepubliceerd die zich gericht hebben op duale therapie met trombocytenaggregatieremmers in de acute fase na een TIA of herseninfarct. In de Nederlandse ziekenhuizen is er op dit moment sprake van praktijkvariatie van het wel of niet toepassen van duale therapie met trombocytenaggregatieremmers en bij welke patiëntkarakteristieken.
1. Functional outcome (critical)
|
Low GRADE |
Dual antiplatelet therapy with clopidogrel and ASA given within 24 hours after TIA or minor ischemic stroke may result in little to no difference in functional outcome until three months after the event when compared with monotherapy ASA.
Source: Pomero, 2022*
*Including: Johnston, 2018; Wang, 2013 |
|
Moderate GRADE |
Dual antiplatelet therapy with ticagrelor and ASA given within 24 hours after TIA or minor ischemic stroke likely results in little to no difference in functional outcome until three months after the event when compared with monotherapy ASA.
Source: Pomero, 2022*
*Including: Johnston, 2020 |
2. Stroke recurrence (critical)
|
High GRADE |
Dual antiplatelet therapy with clopidogrel and ASA given within 24 hours after TIA or minor ischemic stroke reduces stroke recurrence when compared with monotherapy ASA.
Source: Pomero, 2022*
*Including: Johnston, 2018; Wang, 2013; Kennedy, 2007 |
|
High GRADE |
Dual antiplatelet therapy with ticagrelor and ASA given within 24 hours after TIA or minor ischemic stroke reduces stroke recurrence when compared with monotherapy ASA.
Source: Pomero, 2022*
*Including: Johnston, 2020 |
3. Major bleeding (critical)
|
Very low GRADE |
The evidence is very uncertain about the effect of dual antiplatelet therapy with clopidogrel and ASA given within 24 hours on major bleeding when compared with monotherapy ASA.
Source: Pomero, 2022*
*Including: Johnston, 2018; Wang, 2013; Kennedy, 2007 |
|
Moderate GRADE |
Dual antiplatelet therapy with ticagrelor and ASA given within 24 hours after TIA or minor ischemic stroke likely increases major bleeding when compared with monotherapy ASA.
Source: Pomero, 2022*
*Including: Johnston, 2020 |
4. All-cause mortality (critical)
|
Low GRADE |
Dual antiplatelet therapy with clopidogrel and ASA given within 24 hours after TIA or minor ischemic stroke may increase all-cause mortality when compared with monotherapy ASA.
Source: Pomero, 2022*
*Including: Johnston, 2018; Wang, 2013 |
|
Low GRADE |
Dual antiplatelet therapy with ticagrelor and ASA given within 24 hours after TIA or minor ischemic stroke may increase all-cause mortality when compared with monotherapy ASA.
Source: Pomero, 2022*
*Including: Johnston, 2020 |
5. Intracranial hemorrhage (important)
|
Low GRADE |
Dual antiplatelet therapy with clopidogrel and ASA given within 24 hours after TIA or minor ischemic stroke may increase intracranial hemorrhage when compared with monotherapy ASA.
Source: Pomero, 2022*
*Including: Johnston, 2018; Wang, 2013; Kennedy, 2007 |
|
Moderate GRADE |
Dual antiplatelet therapy with ticagrelor and ASAgiven within 24 hours after TIA or minor ischemic stroke likely increases intracranial hemorrhage when compared with monotherapy ASA.
Source: Pomero, 2022*
*Including: Johnston, 2020 |
Description of studies
Pomero (2022) performed a systematic review to evaluate use of double antiplatelet therapy (DAPT) compared with acetylsalisylic acid (ASA) alone for acute treatment in acute non-cardioembolic minor ischemic stroke (IS) or transient ischemic attack (TIA). They searched MEDLINE and EMBASE databases from July 2017 to August 2020. The search strategy used in another systematic review of these authors was used to search for data published before July 2017. The second version of the Cochrane’s Risk of Bias Tool for assessing risk of bias in randomized trials was used for quality assessment. All four studies included by Pomero (2022), were included in our literature analysis (Table 1). Three RCTs compared clopidogrel plus ASA with ASA plus placebo (POINT, CHANCE, FASTER trials), and the other RCT compared ticagrelor plus ASA with ASA plus placebo (THALES studie). The study drug was administered within 48 hours from the diagnosis and for a minimum of 21 days. Study characteristics and outcome measures reported, are shown in Table 1. The POINT, CHANCE and FASTER trials included a total of 10,447 participants, with sample sizes ranging from 396 to 4881. Mean/median age ranged from 62 to 68 years, and percentage females from 33% to 56%. Follow-up varied between 21 and 90 days. The THALES studie included a total of 11,016 participants with a mean age of 65 years. The percentage females was 39% and follow-up was 30 days. Patients with ipsilateral high-grade carotid stenosis being scheduled for carotid revascularization were excluded from all trials. The POINT trial was found to have some concerns regarding risk of bias because of missing outcome data and because the study was prematurely interrupted. The THALES studie was judged at high risk of bias, because this RCT was totally funded by the pharmaceutical industry. The CHANCE and FASTER trials were judged at low risk of bias.
Table 1. Study characteristics of included studies in Pomero (2022)
Results
1. Functional outcome
Three studies included in Pomero (2022) reported on the functional outcome until three months, defined as overall disability (mRS > 1) (Johnston, 2020; Johnston, 2018; Wang, 2013). Figure 1 shows an mRS score > 1 in 11.6% (578/4994) of patients receiving dual therapy clopidogrel plus ASA and in 12.4% (624/5018) of patients receiving monotherapy (ASA only). The risk ratio was 0.93 (95%CI 0.79 to 1.09) in favor of dual therapy with clopidogrel and ASA, which was considered not clinically relevant.
In addition, Figure 1 shows an mRS score > 1 in 23.2% (1282/5523) of patients receiving dual therapy ticagrelor plus ASA and in 23.4% (1284/5493) of patients receiving monotherapy (ASA only). The risk ratio was 0.99 (95%CI 0.93 to 1.06) in favor of dual therapy with ticagrelor and aspirin. This difference was considered not clinically relevant.
Figure 1. The effect of dual antiplatelet therapy on functional outcome (mRS > 1)
Z: p-value of the pooled effect; df: degrees of freedom; I2: statistic heterogeneity; CI: confidence interval
2. Ischemic stroke recurrence
All studies included in Pomero (2022) reported on ischemic stroke recurrence, defined as fatal and non-fatal ischemic stroke recurrence (Johnston, 2020; Johnston, 2018; Wang, 2013; Kennedy, 2007). Figure 2 shows ischemic stroke recurrence in 6.3% (330/5214) of patients receiving dual therapy clopidogrel plus ASA and in 9.0% (471/5229) of patients receiving monotherapy (ASA only). The risk ratio was 0.70 (95%CI 0.61 to 0.80) in favor of dual therapy with clopidogrel and ASA, which was considered clinically relevant.
Additionally, Figure 2 shows ischemic stroke recurrence in (276/5523) of patients receiving dual therapy ticagrelor plus ASA and in (345/5493) of patients receiving monotherapy (ASA only). The risk ratio was 0.80 (95%CI 0.68 to 0.93) in favor of dual therapy with ticagrelor and ASA. This difference was considered clinically relevant.
Figure 2. The effect of dual antiplatelet therapy on ischemic stroke recurrence
Z: p-value of the pooled effect; df: degrees of freedom; I2: statistic heterogeneity; CI: confidence interval
3. Major bleeding
All studies included in Pomero (2022) reported on major bleeding. Johnston (2020) and Wang (2013) used the definition of severe bleeding according to the Global Utilization of Streptokinase and Tissue Plasminogen Activator for Occluded Coronary Arteries (GUSTO) criteria. Kennedy (2007) used the ISTH definition of severe bleeding. Johnston (2018) provided their own definition of severe bleeding. Figure 3 shows major bleeding in 0.69% (36/5214) of patients receiving dual therapy clopidogrel plus ASA and in 0.33% (17/5229) of patients receiving monotherapy (ASA only). The risk ratio was 1.96 (95%CI 0.92 to 4.15) in favor of monotherapy with ASA only, which was considered clinically relevant.
In addition, Figure 3 shows major bleeding in 0.65% (36/5523) of patients receiving dual therapy ticagrelor plus ASA and in 0.20% (11/5493) of patients receiving monotherapy (ASA only). The risk ratio was 3.25 (95%CI 1.66 to 6.39) in favor of monotherapy with ASA only. This difference was considered clinically relevant.
Figure 3. The effect of dual antiplatelet therapy on major bleeding
Z: p-value of the pooled effect; df: degrees of freedom; I2: statistic heterogeneity; CI: confidence interval
4. All-cause mortality
Three studies included in Pomero (2022) reported on all-cause mortality (Johnston, 2020; Johnston, 2018; Wang, 2013). Figure 4 shows all-cause mortality in 0.56% (28/5016) of patients receiving dual therapy clopidogrel plus ASA and in 0.44% (22/5035) of patients receiving monotherapy (ASA only). The risk ratio was 1.28 (95%CI 0.73 to 2.23) in favor of monotherapy with ASA only, which was considered clinically relevant.
In addition, Figure 4 shows all-cause mortality in 0.65% (36/5523) of patients receiving dual therapy ticagrelor plus ASA and in 0.49% (27/5493) of patients receiving monotherapy (ASA only). The risk ratio was 1.33 (95%CI 0.81 to 2.18) in favor of monotherapy with ASA only, which was considered clinically relevant.
Figure 4. The effect of dual antiplatelet therapy on all-cause mortality
Z: p-value of the pooled effect; df: degrees of freedom; I2: statistic heterogeneity; CI: confidence interval
5. Intracranial hemorrhage
All studies included in Pomero (2022) reported on intracranial hemorrhage (Johnston, 2020; Johnston, 2018; Wang, 2013; Kennedy, 2007). Figure 5 shows intracranial hemorrhage in 0.59% (31/5214) of patients receiving dual therapy clopidogrel plus ASA and in 0.40% (21/5229) of patients receiving monotherapy (ASA only). The risk ratio was 1.44 (95%CI 0.83 to 2.50) in favor of monotherapy with ASA only, which was considered clinically relevant.
In addition, Figure 5 shows intracranial hemorrhage in 0.36% (20/5523) of patients receiving dual therapy ticagrelor plus ASA and in 0.11% (6/5493) of patients receiving monotherapy (ASA only). The risk ratio was 3.32 (95%CI 1.33 to 8.25) in favor of monotherapy with ASA only, which was considered clinically relevant.
Figure 5. The effect of dual antiplatelet therapy on intracranial hemorrhage
Z: p-value of the pooled effect; df: degrees of freedom; I2: statistic heterogeneity; CI: confidence interval
Level of evidence of the literature
1. Functional outcome
Dual therapy clopidogrel and ASA
The level of evidence regarding functional outcome was downgraded by two levels to low because one study was prematurely interrupted and had missing outcome data (risk of bias: -1) and because of conflicting results (inconsistency: -1).
Dual therapy ticagrelor and ASA
The level of evidence regarding functional outcome was downgraded by one level to moderate because of pharmaceutical industry sponsoring (risk of bias: -1).
2. Stroke recurrence
Dual therapy clopidogrel and ASA
The level of evidence regarding stroke recurrence was not downgraded, and therefore remained high.
Dual therapy ticagrelor and ASA
The level of evidence regarding stroke recurrence was not downgraded, and therefore remained high.
3. Major bleeding
Dual therapy clopidogrel and ASA
The level of evidence regarding major bleeding was downgraded by three levels to very low because one study was prematurely interrupted and had missing outcome data (risk of bias: -1) and because the confidence interval is crossing the borders of clinical relevance (imprecision: -2).
Dual therapy ticagrelor and ASA
The level of evidence regarding major bleeding was downgraded by one level to moderate because of the low number of events (imprecision: -1).
4. All-cause mortality
Dual therapy clopidogrel and ASA
The level of evidence regarding all-cause mortality was downgraded by two levels to low because the confidence interval is crossing the borders of clinical relevance (imprecision: -2).
Dual therapy ticagrelor and ASA
The level of evidence regarding all-cause mortality was downgraded by two levels to low because the confidence interval is crossing the borders of clinical relevance (imprecision: -2).
5. Intracranial hemorrhage
Dual therapy clopidogrel and ASA
The level of evidence regarding intracranial hemorrhage was downgraded by two levels to low because the confidence interval is crossing the borders of clinical relevance (imprecision: -2).
Dual therapy ticagrelor and ASA
The level of evidence regarding intracranial hemorrhage was downgraded by one level to moderate because of the low number of events (imprecision: -1).
A systematic review of the literature was performed to answer the following question: What is the effect of dual antiplatelet therapy on short-term outcomes in patients with TIA or ischemic stroke in the acute phase compared with clopidogrel or acetylsalicylic acid (ASA) monotherapy?
| P: |
Patients with transient ischemic attack (TIA) or ischemic stroke in the acute phase (< 72 hours) |
| I: | Dual antiplatelet therapy, defined as clopidogrel, ticareglor, dipyridamole or prasugrel in combination with ASA |
| C: | Clopidogrel or ASA monotherapy |
| O: | Functional outcome, stroke recurrence, major bleeding, all-cause mortality, and intracranial hemorrhage until three months after the event |
Relevant outcome measures
The guideline working group considered functional outcome, stroke recurrence, major bleeding, and all-cause mortality until three months after the event as critical outcome measures for decision making, and intracranial hemorrhage as an important outcome measure for decision making.
The working group defined that the outcome measure functional outcome until after three months had to be assessed by using modified Rankin Scale. The working group did not define the other outcome measures, but used the definitions used in the studies.
The working group defined the following differences as a minimal clinically (patient) important difference:
- Functional outcome until three months after the event: >10% (0.9 > RR > 1.1)
- Stroke recurrence: >5% (0.95 > RR > 1.05)
- Major bleeding: >5% (0.95 > RR > 1.05)
- All-cause mortality: >5% (0.95 > RR > 1.05)
- Intracranial hemorrhage: >5% (0.95 > RR > 1.05)
Search and select (Methods)
The databases Medline (via OVID) and Embase (via Embase.com) were searched with relevant search terms until 4 October 2022. The detailed search strategy is depicted under the tab Methods. The systematic literature search resulted in 958 hits. Studies were selected based on the following criteria:
- Systematic reviews or randomized controlled trials;
- Studies performed in adults (>18 years);
- Full-text English language publication; and
- Studies according to the PICO.
Twenty-nine studies were initially selected based on title and abstract screening. After reading the full text, 28 studies were excluded (see the table with reasons for exclusion under the tab Methods), and one study was included.
Results
One study was included in the analysis of the literature. Important study characteristics and results are summarized in the evidence tables.
- Johnston SC, Amarenco P, Denison H, Evans SR, Himmelmann A, James S, Knutsson M, Ladenvall P, Molina CA, Wang Y; THALES Investigators. Ticagrelor and Aspirin or Aspirin Alone in Acute Ischemic Stroke or TIA. N Engl J Med. 2020 Jul 16;383(3):207-217. doi: 10.1056/NEJMoa1916870. PMID: 32668111.
- Johnston SC, Easton JD, Farrant M, Barsan W, Conwit RA, Elm JJ, Kim AS, Lindblad AS, Palesch YY; Clinical Research Collaboration, Neurological Emergencies Treatment Trials Network, and the POINT Investigators. Clopidogrel and Aspirin in Acute Ischemic Stroke and High-Risk TIA. N Engl J Med. 2018 Jul 19;379(3):215-225. doi: 10.1056/NEJMoa1800410. Epub 2018 May 16. PMID: 29766750; PMCID: PMC6193486.
- Kennedy J, Hill MD, Ryckborst KJ, Eliasziw M, Demchuk AM, Buchan AM; FASTER Investigators. Fast assessment of stroke and transient ischaemic attack to prevent early recurrence (FASTER): a randomised controlled pilot trial. Lancet Neurol. 2007 Nov;6(11):961-9. doi: 10.1016/S1474-4422(07)70250-8. Epub 2007 Oct 10. PMID: 17931979.
- Mehta SR, Tanguay JF, Eikelboom JW, Jolly SS, Joyner CD, Granger CB, Faxon DP, Rupprecht HJ, Budaj A, Avezum A, Widimsky P, Steg PG, Bassand JP, Montalescot G, Macaya C, Di Pasquale G, Niemela K, Ajani AE, White HD, Chrolavicius S, Gao P, Fox KA, Yusuf S; CURRENT-OASIS 7 trial investigators. Double-dose versus standard-dose clopidogrel and high-dose versus low-dose aspirin in individuals undergoing percutaneous coronary intervention for acute coronary syndromes (CURRENT-OASIS 7): a randomised factorial trial. Lancet. 2010 Oct 9;376(9748):1233-43. doi: 10.1016/S0140-6736(10)61088-4. PMID: 20817281.
- Müller I, Seyfarth M, Rüdiger S, Wolf B, Pogatsa-Murray G, Schömig A, Gawaz M. Effect of a high loading dose of clopidogrel on platelet function in patients undergoing coronary stent placement. Heart. 2001 Jan;85(1):92-3. doi: 10.1136/heart.85.1.92. PMID: 11119474; PMCID: PMC1729582.
- Patrignani P, Filabozzi P, Patrono C. Selective cumulative inhibition of platelet thromboxane production by low-dose aspirin in healthy subjects. J Clin Invest. 1982 Jun;69(6):1366-72. doi: 10.1172/jci110576. PMID: 7045161; PMCID: PMC370209.
- Pomero F, Galli E, Bellesini M, Maroni L, Squizzato A. P2Y12 inhibitors plus aspirin for acute treatment and secondary prevention in minor stroke and high-risk transient ischemic attack: A systematic review and meta-analysis. Eur J Intern Med. 2022 Jun;100:46-55. doi: 10.1016/j.ejim.2022.03.017. Epub 2022 Mar 22. PMID: 35331593.
- Wang Y, Wang Y, Zhao X, Liu L, Wang D, Wang C, Wang C, Li H, Meng X, Cui L, Jia J, Dong Q, Xu A, Zeng J, Li Y, Wang Z, Xia H, Johnston SC; CHANCE Investigators. Clopidogrel with aspirin in acute minor stroke or transient ischemic attack. N Engl J Med. 2013 Jul 4;369(1):11-9. doi: 10.1056/NEJMoa1215340. Epub 2013 Jun 26. PMID: 23803136.
|
Study reference |
Study characteristics |
Patient characteristics |
Intervention (I) |
Comparison / control (C)
|
Follow-up |
Outcome measures and effect size |
Comments |
|
Pomero, 2022
Study characteristics and results are extracted from the SR (unless stated otherwise) |
SR and meta-analysis of RCTs
Literature search up to August 2020
A: Johnston, 2020 B: Johnston, 2018 C: Wang, 2013 D: Kennedy, 2007
Study design: RCT [parallel]
Setting and Country: A: Worldwide, 414 centers B: Worldwide, 269 centers C: China, 114 centers D: North America, 18 centers
Source of funding and conflicts of interest: Johnston (2020) was totally funded by the pharmaceutical industry. For the other studies, pharmaceutical companies only provided the drugs administered to the patients. The current research was not funded by agencies in the public, commercial or non-profit sector. No conflicts of interest declared. |
Inclusion criteria SR: - RCTs. - Adults (>18 years) with a diagnosis of non-cardioembolic acute minor ischemic stroke or high-risk TIA within at least 48h from the index event. - DAPT (ASA plus a second antiplatelet drug such as clopidogrel, ticagrelor, prasugrel, dipyridamole, ticlopidine or indobufen) versus ASA plus placebo or ASA alone. - DAPT was administered within 48h from the diagnosis and for a minimum of 21 days. - Follow-up of at least 30 days. - Reporting one or more clinical outcomes.
Exclusion criteria SR: - RCTs with only laboratory outcomes.
Four studies included
Important patient characteristics at baseline: N, mean age: A: 11016 patients DAPT: 65.2 ± 11 MONO: 65.1 ± 11 B: 4881 patients DAPT: 65 (55-74) C: 5170 patients DAPT: 63 (55-72) D: 396 patients, 68.1 ± 13
Sex (%female): A: DAPT: 38.2% MONO: 39.5% B: DAPT: 45.1% MONO: 44.8% C: DAPT: 33.0% MONO: 34.7% D: DAPT: 46.9% MONO: 55.8%
Groups comparable at baseline? Yes |
Describe intervention: A: Ticagrelor (180 mg load, then 90 mg bid) + ASA (300-325 mg load, then 75-100 mg daily) DAPT duration = 30 days
B: Clopidogrel (600 mg load, then 75 mg daily) + ASA (50 mg – 325 mg once daily) DAPT duration = 90 days
C: Clopidogrel (300 mg load, then 75 mg daily) + ASA (75 mg once daily) for 21 days, then clopidogrel alone (75 mg daily) DAPT duration = 21 days
D: Clopidogrel (300 mg load, then 75 mg daily) + ASA (162 mg load, then 81 mg daily) DAPT duration = 90 days
|
Describe control: A: ASA + placebo B: ASA + placebo C: ASA + placebo D: ASA + placebo
|
Endpoint of follow-up: A: 30 days B: 90 days C: 90 days D: 90 days
For how many participants were no complete outcome data available? (intervention/control) A: - B: 6.6% (no reason reported) C: - D: -
|
Ischemic stroke recurrence Effect measure: RR [95% CI]: A: 0.8 (0.68 to 0.93) B: 0.73 (0.57 to 0.92) C: 0.69 (0.58 to 0.82) D: 0.65 (0.34 to 1.25)
Pooled effect (fixed effects model): 0.74 [95% CI 0.67 to 0.82] favoring dual therapy Heterogeneity (I2): 0%
Major bleeding Defined following the GUSTO criteria or ISTH definition.
Effect measure: RR [95% CI]: A: 3.25 (1.66 to 6.39) B: 2.32 (1.10 to 4.86) C: 1.14 (0.42 to 3.15) D: 10.78 (0.6 to 193.62)
Pooled effect (fixed effects model): 2.54 [95% CI 1.65 to 3.92] favoring monotherapy Heterogeneity (I2): 24%
All-cause mortality Effect measure: RR [95% CI]: A: 1.33 (0.81 to 2.18) B: 1.51 (0.73 to 3.13) C: 1.00 (0.42 to 2.40)
Pooled effect (fixed effects model): 1.30 [95% CI 0.90 to 1.89] favoring monotherapy Heterogeneity (I2): 0%
Intracranial haemorrhage Effect measure: RR [95% CI]: A: 3.32 (1.33 to 8.25) B: 1.81 (0.61 to 5.40) C: 1.25 (0.65 to 2.41) D: 4.90 (0.24 to 101.4)
Pooled effect (fixed effects model): 1.87 [95% CI 1.18 to 2.97] favoring monotherapy Heterogeneity (I2): 11%
Minor bleeding Defined as all non-major bleeds.
Effect measure: RR [95% CI]: B: 3.1 (1.66 to 5.78) C: 1.58 (0.89 to 2.8) D: 2.25 (1.5 to 3.38)
Pooled effect (fixed effects model): 2.22 [95% CI 1.66 to 2.97] favoring monotherapy Heterogeneity (I2): 19%
Overall disability at 3 months Defined as mRS > 1
Effect measure: RR [95% CI]: B: 1.00 (0.87 to 1.16) C: 0.85 (0.73 to 1.00)
Pooled effect (random effects model): 0.93 [95% CI 0.79 to 1.09] favoring dual therapy Heterogeneity (I2): 56% |
Risk of bias: A: High B: Some concerns C: Low D: Low
Authors conclusion: Early administration of P2Y12 inhibitors plus ASA in acute non-cardioembolic minor ischemic stroke or TIA patients reduced the incidence of ischemic stroke recurrence, impacting more significantly than the increased bleeding risk and influencing patients’ quality of life by reducing disabling stroke.
Limitations: - Limited number of studies included. - Differences between included studies in inclusion criteria, efficacy and safety outcome definition, dosage and duration of therapy and follow-up periods.
Level of evidence: Ischemic stroke recurrence: high certainty of evidence
Major bleeding: high certainty of evidence (downgraded due to risk of bias, upgraded due to large effect: RR < 0.5 and RR > 2)
All-cause mortality: moderate certainty of evidence (downgraded due to imprecision)
Intracranial haemorrhage: moderate certainty of evidence (downgraded due to risk of bias)
Minor bleeding: high certainty of evidence (downgraded due to risk of bias, upgraded due to large effect: RR < 0.5 and RR > 2)
Overall disability: moderate certainty of evidence
Sensitivity analyses are performed with random-effect model, with studies at low risk of bias in all key domains, without Johnston (2018) and without Johnston (2020).
Subgroup analyses are performed according to NIHSS and patient characteristics (age, sex, hypertension, diabetes mellitus, previous stroke/TIA). |
Table of excluded studies
|
Reference |
Reason for exclusion |
|
Chen PL, Chen YJ, Chung CP, Seak CJ, Jeng JS, Hsieh MJ, Lien LM, Chen JH, Chen YW, Chiu TF, Lee JT, Ng CJ. Dual Antiplatelet Therapy in the Management of Acute Minor Ischemic Stroke and High-Risk Transient Ischemic Attack: An Expert Consensus Statement From Taiwan Stroke Society and Taiwan Society of Emergency Medicine. J Acute Med. 2022 Sep 1;12(3):85-95. doi: 10.6705/j.jacme.202209_12(3).0001. PMID: 36313610; PMCID: PMC9561483. |
No Methods section |
|
Ciccone A, Motto C, Abraha I, Cozzolino F, Santilli I. Glycoprotein IIb-IIIa inhibitors for acute ischaemic stroke. Cochrane Database Syst Rev. 2014 Mar 8;(3):CD005208. doi: 10.1002/14651858.CD005208.pub3. PMID: 24609741. |
Wrong comparison |
|
Dawson J, Béjot Y, Christensen LM, De Marchis GM, Dichgans M, Hagberg G, Heldner MR, Milionis H, Li L, Pezzella FR, Taylor Rowan M, Tiu C, Webb A. European Stroke Organisation (ESO) guideline on pharmacological interventions for long-term secondary prevention after ischaemic stroke or transient ischaemic attack. Eur Stroke J. 2022 Sep;7(3):I-II. doi: 10.1177/23969873221100032. Epub 2022 Jun 3. PMID: 36082250; PMCID: PMC9446324. |
Wrong publication type (guideline) |
|
Del Giovane C, Boncoraglio GB, Bertù L, Banzi R, Tramacere I. Antiplatelet drugs for secondary prevention in patients with ischemic stroke or transient ischemic attack: a systematic review and network meta-analysis. BMC Neurol. 2021 Aug 16;21(1):319. doi: 10.1186/s12883-021-02341-2. PMID: 34399713; PMCID: PMC8365925. |
Wrong publication type (network meta-analysis: data is not available for individual included studies) |
|
Ding L, Peng B. Efficacy and safety of dual antiplatelet therapy in the elderly for stroke prevention: a systematic review and meta-analysis. Eur J Neurol. 2018 Oct;25(10):1276-1284. doi: 10.1111/ene.13695. Epub 2018 Jul 6. PMID: 29855121. |
Individual study results are not traceable |
|
Hackam DG, Spence JD. Antiplatelet Therapy in Ischemic Stroke and Transient Ischemic Attack. Stroke. 2019 Mar;50(3):773-778. doi: 10.1161/STROKEAHA.118.023954. PMID: 30626286. |
Overview of trials and meta-analyses, not systematic |
|
Huang HP, Lin WH, Chen SG, Chen LZ, Chen MY, Che CH. Comparative Efficacy and Safety of Nine Anti-Platelet Therapies for Patients with Ischemic Stroke or Transient Ischemic Attack: a Mixed Treatment Comparisons. Mol Neurobiol. 2017 Mar;54(2):1456-1466. doi: 10.1007/s12035-016-9739-z. Epub 2016 Feb 5. PMID: 26846361. |
Wrong publication type (network meta-analysis: data is not available for individual included studies) |
|
Lv B, Guo FF, Lin JC, Jing F. Efficacy and safety of argatroban in treatment of acute ischemic stroke: A meta-analysis. World J Clin Cases. 2022 Jan 14;10(2):585-593. doi: 10.12998/wjcc.v10.i2.585. PMID: 35097084; PMCID: PMC8771382. |
Wrong publication type (not systematic, non-randomized studies included, wrong PICO) |
|
Meinshausen M, Rieckert A, Renom-Guiteras A, Kröger M, Sommerauer C, Kunnamo I, Martinez YV, Esmail A, Sönnichsen A. Effectiveness and patient safety of platelet aggregation inhibitors in the prevention of cardiovascular disease and ischemic stroke in older adults - a systematic review. BMC Geriatr. 2017 Oct 16;17(Suppl 1):225. doi: 10.1186/s12877-017-0572-7. PMID: 29047342; PMCID: PMC5647552. |
Wrong publication type (review of other reviews)
|
|
Paciaroni M, Ince B, Hu B, Jeng JS, Kutluk K, Liu L, Lou M, Parfenov V, Wong KSL, Zamani B, Paek D, Min Han J, Del Aguila M, Girotra S. Benefits and Risks of Clopidogrel vs. Aspirin Monotherapy after Recent Ischemic Stroke: A Systematic Review and Meta-Analysis. Cardiovasc Ther. 2019 Dec 1;2019:1607181. doi: 10.1155/2019/1607181. PMID: 31867054; PMCID: PMC6913341. |
Less recent and complete compared to Pomero (2022)
|
|
Pugliese F, Arasaratnam P, Moellenberg M, Dani S. Short- vs. long-term dual antiplatelet therapy in secondary prevention for ischaemic stroke: a network metanalysis. Eur Heart J Qual Care Clin Outcomes. 2019 Oct 1;5(4):298-309. doi: 10.1093/ehjqcco/qcz024. PMID: 31050716. |
Less recent and complete compared to Pomero (2022)
|
|
Rahman H, Khan SU, Nasir F, Hammad T, Meyer MA, Kaluski E. Optimal Duration of Aspirin Plus Clopidogrel After Ischemic Stroke or Transient Ischemic Attack. Stroke. 2019 Apr;50(4):947-953. doi: 10.1161/STROKEAHA.118.023978. PMID: 30852971; PMCID: PMC7457746. |
Less recent and complete compared to Pomero (2022)
|
|
Sandercock PA, Counsell C, Tseng MC, Cecconi E. Oral antiplatelet therapy for acute ischaemic stroke. Cochrane Database Syst Rev. 2014 Mar 26;2014(3):CD000029. doi: 10.1002/14651858.CD000029.pub3. Update in: Cochrane Database Syst Rev. 2022 Jan 14;1:CD000029. PMID: 24668137; PMCID: PMC6669270. |
Less recent and complete compared to Pomero (2022)
|
|
Shi L, Pu J, Xu L, Malaguit J, Zhang J, Chen S. The efficacy and safety of cilostazol for the secondary prevention of ischemic stroke in acute and chronic phases in Asian population--an updated meta-analysis. BMC Neurol. 2014 Dec 20;14:251. doi: 10.1186/s12883-014-0251-7. PMID: 25527141; PMCID: PMC4301843. |
Wrong intervention (no dual antiplatelet therapy: cilostazol only) |
|
Tan L, Margaret B, Zhang JH, Hu R, Yin Y, Cao L, Feng H, Zhang Y. Efficacy and Safety of Cilostazol Therapy in Ischemic Stroke: A Meta-analysis. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2015 May;24(5):930-8. doi: 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2014.12.002. Epub 2015 Mar 21. PMID: 25804574. |
Less recent and complete compared to Pomero (2022)
|
|
Tornyos D, Bálint A, Kupó P, El Abdallaoui OEA, Komócsi A. Antithrombotic Therapy for Secondary Prevention in Patients with Non-Cardioembolic Stroke or Transient Ischemic Attack: A Systematic Review. Life (Basel). 2021 May 15;11(5):447. doi: 10.3390/life11050447. PMID: 34063551; PMCID: PMC8156895. |
Unclear which data is derived from which individual study |
|
Tornyos D, Komócsi A, Bálint A, Kupó P, El Abdallaoui OEA, Szapáry L, Szapáry LB. Antithrombotic therapy for secondary prevention in patients with stroke or transient ischemic attack: A multiple treatment network meta-analysis of randomized controlled trials. PLoS One. 2022 Aug 17;17(8):e0273103. doi: 10.1371/journal.pone.0273103. PMID: 35976963; PMCID: PMC9385057. |
Wrong publication type (network meta-analysis: data is not available for individual included studies) |
|
Vizcaíno G, Montalvo Herdoiza JP, Siteneski A, Tauriz Navarro W. Secondary prevention in minor ischemic stroke with antiplatelet treatment. Systematic review and meta-analysis of comparative studies with aspirin under non-inferiority criteria. Investigación Clínica. 2021 Jan 13; 61(3). doi: 10.22209/IC/v61n3a06. |
Less recent and complete compared to Pomero (2022)
|
|
Wa D, Zhu P, Long Z. Comparative efficacy and safety of antiplatelet agents in cerebral ischemic disease: A network meta-analysis. J Cell Biochem. 2019 Jun;120(6):8919-8934. doi: 10.1002/jcb.26065. Epub 2019 Mar 10. PMID: 28409870. |
Wrong publication type (network meta-analysis: data is not available for individual included studies) |
|
Wang W, Zhang L, Liu W, Zhu Q, Lan Q, Zhao J. Antiplatelet Agents for the Secondary Prevention of Ischemic Stroke or Transient Ischemic Attack: A Network Meta-Analysis. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2016 May;25(5):1081-1089. doi: 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2016.01.026. Epub 2016 Feb 5. PMID: 26856461. |
Wrong publication type (network meta-analysis: data is not available for individual included studies) |
|
Yang Y, Zhou M, Zhong X, Wang Y, Zhao X, Liu L, Wang Y. Dual versus mono antiplatelet therapy for acute non-cardioembolic ischaemic stroke or transient ischaemic attack: a systematic review and meta-analysis. Stroke Vasc Neurol. 2018 Jun 26;3(2):107-116. doi: 10.1136/svn-2018-000168. PMID: 30022798; PMCID: PMC6047341. |
Included in module about antiplatelet therapy in the chronic phase (>3 months) |
|
Xiang RW, Han RB, Yang JY, Zhao MY, Zhao QC, Chen HS, Zhao FQ, Sun ZY, Zhao T, Song TY. Comparative efficacy and safety of multiple antiplatelet therapies for secondary prevention of ischemic stroke or transient ischemic attack: A network meta-analysis. J Neurol Sci. 2019 Apr 15;399:199-206. doi: 10.1016/j.jns.2019.02.037. Epub 2019 Feb 27. PMID: 30849580. |
Wrong publication type (network meta-analysis: data is not available for individual included studies) |
|
Xie W, Zheng F, Zhong B, Song X. Long-Term Antiplatelet Mono- and Dual Therapies After Ischemic Stroke or Transient Ischemic Attack: Network Meta-Analysis. J Am Heart Assoc. 2015 Aug 24;4(8):e002259. doi: 10.1161/JAHA.115.002259. PMID: 26304937; PMCID: PMC4599476. |
Less recent and complete compared to Pomero (2022) |
|
Yang Y, Huang Z, Zhang X. Efficacy and safety of clopidogrel and/or aspirin for ischemic stroke/transient ischemic attack: An overview of systematic reviews and meta-analysis. Medicine (Baltimore). 2021 Dec 17;100(50):e27804. doi: 10.1097/MD.0000000000027804. PMID: 34918630; PMCID: PMC8677993. |
Wrong publication type (review of systematic reviews) |
|
Ye MB, Chen YL, Wang Q, An J, Ye F, Jing P. Aspirin plus clopidogrel versus aspirin mono-therapy for ischemic stroke: a meta-analysis. Scand Cardiovasc J. 2019 Aug;53(4):169-175. doi: 10.1080/14017431.2019.1620962. Epub 2019 Jun 6. Erratum in: Scand Cardiovasc J. 2020 Apr;54(2):138. PMID: 31112048. |
Less recent and complete compared to Pomero (2022)
|
|
Zhang Q, Wang C, Zheng M, Li Y, Li J, Zhang L, Shang X, Yan C. Aspirin plus clopidogrel as secondary prevention after stroke or transient ischemic attack: a systematic review and meta-analysis. Cerebrovasc Dis. 2015;39(1):13-22. doi: 10.1159/000369778. Epub 2014 Dec 24. Erratum in: Cerebrovasc Dis. 2015;39(3-4):249-51. PMID: 25547900. |
Less recent and complete compared to Pomero (2022)
|
|
Zhang JJ, Liu X. Aspirin plus dipyridamole has the highest surface under the cumulative ranking curves (SUCRA) values in terms of mortality, intracranial hemorrhage, and adverse event rate among 7 drug therapies in the treatment of cerebral infarction. Medicine (Baltimore). 2018 Mar;97(13):e0123. doi: 10.1097/MD.0000000000010123. PMID: 29595635; PMCID: PMC5895377. |
Wrong publication type (network meta-analysis: data is not available for individual included studies) |
|
Zhou X, Tian J, Zhu MZ, He CK. A systematic review and meta-analysis of published randomized controlled trials of combination of clopidogrel and aspirin in transient ischemic attack or minor stroke. Exp Ther Med. 2017 Jul;14(1):324-332. doi: 10.3892/etm.2017.4459. Epub 2017 May 17. PMID: 28672933; PMCID: PMC5488532. |
Less recent and complete compared to Pomero (2022)
|
Beoordelingsdatum en geldigheid
Publicatiedatum : 25-06-2026
Beoordeeld op geldigheid : 25-06-2026
Algemene gegevens
De ontwikkeling/herziening van deze richtlijnmodule werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (www.demedischspecialist.nl/kennisinstituut) en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodule.
Samenstelling werkgroep
Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodule is in 2021 een doorstart gemaakt met de multidisciplinaire werkgroep, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen (zie hiervoor de Samenstelling van de werkgroep) die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met een herseninfarct of hersenbloeding.
Werkgroep
- prof. dr. B. (Bob) Roozenbeek (voorzitter), neuroloog, Erasmus MC Rotterdam, namens de Nederlandse Vereniging voor Neurologie (NVN)
- prof. dr. J. (Jeannette) Hofmeijer, neuroloog, Rijnstate ziekenhuis Arnhem, namens de NVN
- dr. M.H. (Heleen) den Hertog, neuroloog, Isala Zwolle, namens de NVN
- dr. S.M. (Yvonne) Zuurbier, neuroloog, AMC Amsterdam, namens de NVN
- dr. M. (Maarten) Uyttenboogaart, neuroloog, UMC Groningen, namens de NVN
- J.C. (Jeroen) de Jonge, neuroloog, OLVG Amsterdam, namens de NVN
- prof. dr. J.M.A. (Anne) Visser-Meily, revalidatiearts, UMC Utrecht, namens de VRA
- prof. dr. C.G.M. (Carel) Meskers, revalidatiearts, Amsterdam UMC, namens de VRA
- A.F.E. (Arianne) Verburg, huisarts, namens het Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG)
- prof. dr. W. (Wim) van Zwam, radioloog, Maastricht UMC, namens de Nederlandse Vereniging voor Radiologie (NVvR)
- prof. dr. G. (Gert) Kwakkel, hoogleraar neurorevalidatie, Amsterdam UMC, namens de Koninklijk Nederlands Genootschap foor Fysiotherapie (KNGF)
Met ondersteuning van
- dr. M.L. Molag, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
- drs. L.C. van Wijngaarden, junior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
Belangenverklaringen
De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.
Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
|
Werkgroeplid |
Functie |
Nevenfuncties |
Gemelde belangen |
Ondernomen actie |
|
Roozenbeek |
Neuroloog, hoogleraar Vasculaire Neurologie, Erasmus MC, Rotterdam |
Geen |
Lid van CONTRAST, coördineert onderzoeksprojecten op gebied van acute beroertezorg gefinancierd door Stichting BeterKeten, Stichting THEIA, Erasmus Universiteit en Erasmus MC |
Geen |
|
Hofmeijer |
Neuroloog, Rijnstate, Arnhem (0,7 fte) Hoogleraar, Universiteit Twente (0,4 fte) |
Geen |
Geen |
Geen |
|
den Hertog |
Neuroloog met aandachtsgebied neurovasculaire aandoeningen en acute neurologie, Isala Medisch hoofd innovatie en wetenschap, Isala Lid medical board speerpunt acute zorg, Isala |
Voorzitter Nederlandse neurovasculaire werkgroep Lid werkgroep digitale cardiovasculaire zorg DCVA, werkgroep onderzoekspijler DCVA, expertisegroep cluster CVRM, werkgroep elearning acute neurologie Deelname aan de SKMS-projectaanvraag Samen beslissen NVvR |
Projectleider ATTEST, betrokkenheid (geen projectleider) bij onderzoek gefinancieerd door Bayer, grant from Thrombolytic Science International en Portola CPharmaceuticals |
Geen |
|
Zuurbier |
Stroke fellow neurologie, UZA, Antwerpen |
Geen |
Geen |
Geen |
|
Uyttenboogaart |
Neuroloog, Neuro-interventionalist, UMCG |
Geen |
Hartstichting TKI Health-Holland - Financiering 2 PhD studenten CONTRAST WORKPACKAGE 8 - WP leider. P.I. van (aanstaande) CASES trial. |
Geen |
|
de Jonge |
Neuroloog, OLVG, Amsterdam PhD-kandidaat, UMC Utrecht, Utrecht |
Geen |
Geen |
Geen |
|
Visser-Meily |
Revalidatiearts, hoogleraar en afdelingshoofd van de afdeling Revalidatie, fysiotherapiewetenschap en sport in UMCU |
Hoofd van het Kenniscentrum Revalidatiegeneeskunde Utrecht (samenwerking tussen De Hoogstraat Revalidatie en UMCU) |
Betrokkenheid bij B-STARS2, RISE study |
Geen |
|
Meskers |
Revalidatiearts, hoogleraar revalidatiegeneeskunde ihb neuromechanica |
Directeur research programma Ageing & Vitality Movement Sciences Management team Amsterdam Movement Sciences Editor tijdschrift Experimental Gerontology |
Projectleider AMS – Sarcopenia mobility. Betrokkenheid bij ArmCoach4Stroke, EMPOWER-GR en APROOF |
Geen |
|
Verburg |
Huisarts |
Senior wetenschappelijk medewerker NHG |
Geen |
Geen |
|
Van Zwam |
Neuro-interventieradioloog, Maastricht University Medical Center |
Geen |
Consultancy activiteiten voor Stryker en Cerenovus, lid CONTRAST, P.I. MRCLEAN LATE |
Geen |
|
Kwakkel |
Hoogleraaar Neurorevalidatie |
Geen
|
Europees Editor NeuroRehabilitation and Neural Repair Handling editor Stroke (AHA) Coordinator Stroke Unit Cursus NPI Cursusleider mCIMT bij NPI Cursusleider Neurorebvalidatie-CVA bij NPI |
Geen |
Inbreng patiëntenperspectief
Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door gebruik te maken van kwaliteitscriteria vanuit patiëntenperspectief voor CVA, ontwikkeld door Harteraad. Verder informeren wij Harteraad, Hartstichting en Hersenletsel door middel van notulen van de vergaderingen met de kerngroep en worden ze betrokken bij relevante onderwerpen. De conceptmodules zijn tevens voor commentaar aan bovengenoemde verenigingen voorgelegd.
Werkwijze
AGREE
Deze richtlijnmodule is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010).
Knelpuntenanalyse en uitgangsvragen
Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de werkgroep de knelpunten in de zorg voor patiënten na een herseninfarct of hersenbloeding. Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroep concept-uitgangsvragen opgesteld en definitief vastgesteld.
Uitkomstmaten
Na het opstellen van de zoekvraag behorende bij de uitgangsvraag inventariseerde de werkgroep welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. Hierbij werd een maximum van acht uitkomstmaten gehanteerd. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.
Methode literatuursamenvatting
Een uitgebreide beschrijving van de strategie voor zoeken en selecteren van literatuur en de beoordeling van de risk-of-bias van de individuele studies is te vinden onder ‘Zoeken en selecteren’ onder Onderbouwing. De beoordeling van de kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt hieronder toegelicht.
Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs
De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie https://www.gradeworkinggroup.org/). De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding).
GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).
|
GRADE |
Definitie |
|
Hoog |
|
|
Redelijk |
|
|
Laag |
|
|
Zeer laag |
|
Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).
Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)
Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals aanvullende argumenten uit bijvoorbeeld de biomechanica of fysiologie, waarden en voorkeuren van patiënten, kosten (middelenbeslag), aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Deze aspecten zijn systematisch vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’ en kunnen (mede) gebaseerd zijn op expert opinion. Hierbij is gebruik gemaakt van een gestructureerd format gebaseerd op het evidence-to-decision framework van de internationale GRADE Working Group (Alonso-Coello, 2016a; Alonso-Coello, 2016b). Dit evidence-to-decision framework is een integraal onderdeel van de GRADE-methodiek.
Formuleren van aanbevelingen
De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. De werkgroep heeft bij elke aanbeveling opgenomen hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling zijn gekomen.
In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.
|
Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers |
||
|
|
Sterke aanbeveling |
Zwakke (conditionele) aanbeveling |
|
Voor patiënten |
De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet. |
Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet. |
|
Voor behandelaars |
De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen. |
Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren. |
|
Voor beleidsmakers |
De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid. |
Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen. |
Organisatie van zorg
In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijnmodule is expliciet aandacht geweest voor de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, mankracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van deze specifieke uitgangsvraag zijn genoemd bij de overwegingen. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van zorg.
Commentaar- en autorisatiefase
De conceptmodule werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen, instanties en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptmodule aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve module werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd. De commentaartabel is op te vragen bij het Kennisinstituut via secretariaat@kennisinstituut.nl.
Literatuur
Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, et al. AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348.
Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. http://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html
Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.
Schünemann HJ, Oxman AD, Brozek J, et al. Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ. 2008;336(7653):1106-10. doi: 10.1136/bmj.39500.677199.AE. Erratum in: BMJ. 2008;336(7654). doi: 10.1136/bmj.a139. PubMed PMID: 18483053.
Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen: stappenplan. Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
Wessels M, Hielkema L, van der Weijden T. How to identify existing literature on patients' knowledge, views, and values: the development of a validated search filter. J Med Libr Assoc. 2016 Oct;104(4):320-324. PubMed PMID: 27822157; PubMed Central PMCID: PMC5079497.
Zoekverantwoording
Algemene informatie
|
Richtlijn: Herseninfarct en hersenbloeding |
|
|
Uitgangsvraag: Met welke plaatjesaggregatieremmers kunnen patiënten na een TIA of herseninfarct worden behandeld? |
|
|
Database(s): Embase, Medline (OVID) |
Datum: 04-10-2022 |
|
Periode: >2014 |
Talen: Geen beperking |
|
Literatuurspecialist: Linda Niesink |
|
|
BMI zoekblokken: voor verschillende opdrachten wordt (deels) gebruik gemaakt van de zoekblokken van BMI-Online https://blocks.bmi-online.nl/ Bij gebruikmaking van een volledig zoekblok zal naar de betreffende link op de website worden verwezen. |
|
|
Toelichting en opmerkingen:
→ Voor deze vraag is gezocht op de elementen acute herseninfarct/TIA (in het blauw) en plaatjesaggregatieremmers (in het groen).
→ De opgegeven sleutelartikelen van Naqvi (2020), Bhatia (2021) en Del Giovane (2021) worden gevonden met de zoekopdracht.
→ De SR’s staan in Rayyan.
|
|
|
Te gebruiken voor richtlijnen tekst: In de databases Embase (via embase.com) en Medline (via OVID) is op 04-10-2022 met relevante zoektermen gezocht vanaf 2014 naar systematische reviews en RCT’s over plaatjesaggregatieremmers bij patiënten na een herseninfarct of TIA. De literatuurzoekactie leverde 958 unieke treffers op. |
|
Zoekopbrengst
|
|
Embase |
MEDLINE (OVID) |
Ontdubbeld |
|
SR’s |
193 |
223 |
279 |
|
RCT’s |
531 |
355 |
679 |
|
Totaal |
724 |
578 |
958 |
Zoekstrategie
|
Database |
Zoektermen |
|||||||||||||||||||||||||||
|
Embase
|
|
|||||||||||||||||||||||||||
|
Medline (OVID)
|
1 exp *Brain Infarction/ or exp *Brain Ischemia/ or (((infarct* or isch?emi*) adj3 (brain or cerebral or stroke or cerebrovascular or hemispher* or encephalopath*)) or ('transient isch?emic attack*' or tia)).ti,kf. (122332) 2 exp *Platelet Aggregation Inhibitors/ or exp *Clopidogrel/ or exp *Ticagrelor/ or exp *Aspirin/ or exp *Prasugrel Hydrochloride/ or exp *Dipyridamole/ or exp *Receptors, Purinergic P2Y12/ or (anticoagul* or anti-coagul* or antithrombotic or antiplatelet* or 'platelet inhibitor*' or clopidogrel or ticagrelor or brilique or apirin* or 'acetylsalicylic acid' or plavix or clopilet or prasugrel or dipyridamol* or persantin* or cangrelor or 'p2y12 inhibitor*').ti,kf. (125161) 3 1 and 2 (3902) 4 limit 3 to yr="2014 -Current" (2135) 5 4 not (comment/ or editorial/ or letter/ or ((exp animals/ or exp models, animal/) not humans/)) (1860) 6 meta-analysis/ or meta-analysis as topic/ or (metaanaly* or meta-analy* or metanaly*).ti,ab,kf. or systematic review/ or cochrane.jw. or (prisma or prospero).ti,ab,kf. or ((systemati* or scoping or umbrella or "structured literature") adj3 (review* or overview*)).ti,ab,kf. or (systemic* adj1 review*).ti,ab,kf. or ((systemati* or literature or database* or data-base*) adj10 search*).ti,ab,kf. or ((structured or comprehensive* or systemic*) adj3 search*).ti,ab,kf. or ((literature adj3 review*) and (search* or database* or data-base*)).ti,ab,kf. or (("data extraction" or "data source*") and "study selection").ti,ab,kf. or ("search strategy" and "selection criteria").ti,ab,kf. or ("data source*" and "data synthesis").ti,ab,kf. or (medline or pubmed or embase or cochrane).ab. or ((critical or rapid) adj2 (review* or overview* or synthes*)).ti. or (((critical* or rapid*) adj3 (review* or overview* or synthes*)) and (search* or database* or data-base*)).ab. or (metasynthes* or meta-synthes*).ti,ab,kf. (622316) 7 exp randomized controlled trial/ or randomized controlled trials as topic/ or random*.ti,ab. or rct?.ti,ab. or ((pragmatic or practical) adj "clinical trial*").ti,ab,kf. or ((non-inferiority or noninferiority or superiority or equivalence) adj3 trial*).ti,ab,kf. (1552079) 8 5 and 6 (223) - SRs 9 (5 and 7) not 8 (355) - RCTs 10 8 or 9 (578) |