Farmacogenetica en clopidogrel
Uitgangsvraag
Wat is het effect van clopidogrel in vergelijking met andere plaatjesaggregatieremmers bij patiënten met een TIA of herseninfarct met een loss-of-function variant van CYP2C19?
Aanbeveling
Overweeg patiënten met een niet-cardioembolische TIA of herseninfarct die een indicatie hebben voor behandeling met clopidogrel te genotyperen om loss-of-function variante allelen van CYP2C19 te identificeren.
Overweeg patiënten met minimaal één CYP2C19 loss-of-function variant allel (‘intermediate metabolizer’ of ‘poor metabolizer’) in de chronische fase te behandelen met de combinatie acetylsalicylzuur + dipyridamol (1dd 80mg en 2dd 200mg) in plaats van clopidogrel.
Overweeg in geval van intolerantie voor de combinatie acetylsalicylzuur + dipyridamol in de chronische fase te behandelen met acetylsalicylzuur (1d 80mg)
Overwegingen
Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs
In de literatuur is gekeken naar de effectiviteit van middelen die worden gebruikt in de secundaire preventie na een TIA of herseninfarct, specifiek bij mensen die drager zijn van minimaal één CYP2C19 LoF allel. Er werden twee RCTs gevonden die ticagrelor (met acetylsalicylzuur gedurende de eerste 21 dagen) vergeleken met clopidogrel (met acetylsalicylzuur gedurende de eerste 21 dagen). De bewijskracht voor de cruciale uitkomstmaat recidief herseninfarct is beoordeeld als hoog, maar de bewijskracht voor de overige twee cruciale uitkomstmaten mortaliteit en ernstige bloeding is beoordeeld als laag. Dit wordt veroorzaakt door de brede betrouwbaarheidsintervallen. De overall bewijskracht komt hiermee uit op laag. Dit betekent dat nieuwe studies nog altijd kunnen leiden tot nieuwe inzichten. Derhalve kunnen er op basis van de literatuur geen sterke conclusies worden getrokken over welke van de beide middelen, ticagrelor of clopidogrel, het meest geschikt is en de voorkeur heeft in de secundaire preventie na een TIA of herseninfarct bij patiënten met een CYP2C19 LoF allel.
De prevalentie van dragerschap van een CYP2C19 LoF allel onder patiënten met een niet-cardioembolische TIA of herseninfarct binnen de Nederlandse bevolking wordt geschat op ~27% (van den Heuvel, 2023). Daarvan is ongeveer 93% ‘intermediate metabolizer’ (één LoF variant allel) en 7% ‘poor metabolizer’ (twee LoF-variant allelen). Eerdere observationele studies lieten zien dat dragers van minimaal één CYP2C19 LoF allel vaker herseninfarcten en andere vasculaire events hebben onder behandeling met clopidogrel dan niet-dragers (Pan, 2017). Dit is een logisch gevolg van het feit dat voldoende CYP2C19-enzym noodzakelijk is om de prodrug clopidogrel om te zetten in de werkzame vorm.
De twee hierboven beschreven gerandomiseerde studies uitgevoerd in Aziatische populaties lieten zien dat ticagrelor bij patiënten met een TIA of herseninfarct en een CYP2C19 LoF variant effectiever is in de preventie van nieuwe herseninfarcten dan clopidogrel (Wang 2019, Wang 2021). Bij Europese patiënten met een acuut myocardinfarct die een percutane coronaire interventie ondergingen, toonde een gerandomiseerde studie (POPular Genetics studie) dat de keuze tussen clopidogrel of ticagrelor/prasugrel op basis van het CYP2C19-fenotype niet inferieur was in vergelijking met standaard ticagrelor of prasugrel (dus zonder genotypering) in het voorkómen van nieuwe trombotische events (Claassens, 2019). Bovendien leidde de eerstgenoemde strategie tot minder bloedingscomplicaties. Onze meta-analyse van studies bij patiënten met een TIA of herseninfarct met een CYP2C19 LoF variant liet geen significant verschil zien in het aantal bloedingscomplicaties tussen clopidogrel en ticagrelor (figuur 3), maar het aantal events was klein. Gerandomiseerd onderzoek bij patienten met een acuut coronair syndroom liet wél een hoger risico op bloedingscomplicaties van ticagrelor zien in vergelijking met clopidogrel (PLATO studie; Wallentin, 2009). De werkgroep acht het van belang om dit mee te wegen, zeker omdat de follow-up duur van bovengenoemde studies bij patienten met een TIA of herseninfarct relatief kort was.
De effectiviteit van acetylsalicylzuur al dan niet in combinatie met dipyridamol of van prasugrel in patiënten met een niet-cardioembolisch herseninfarct of TIA en een CYP2C19 LoF variant zijn niet empirisch vergeleken met clopidogrel in een gerandomiseerde studie. Maar gezien de vergelijkbare effectiviteit van acetylsalicylzuur + dipyridamol vergeleken met clopidogrel in de gehele (niet-gegenotypeerde) populatie, lijkt dit een gelijkwaardig alternatief (Sacco, 2008). Acetylsalicylzuur monotherapie is weliswaar minder effectief dan in combinatie met dipyridamol, maar is bij intolerantie voor het laatstgenoemde middel een praktisch alternatief (Diener 1996, Halkes 2006). De effectiviteit van prasugrel wordt eveneens niet beïnvloed door verschillen CYP2C19-enzymatische activiteit. Op basis van de resultaten van drie Japanse gerandomiseerde studies met niet-gegenotypeerde patiënten met een TIA of herseninfarct is een lage dosis prasugrel (3,75 mg/dag) mogelijk een gelijkwaardig alternatief voor clopidogrel, maar deze dosering is in Nederland niet beschikbaar (PRASTRO I, II en III studies; Ogawa 2019; Kitagawa, 2020; Kitazono, 2022; Kitazono, 2023). Er is geen gerandomiseerd onderzoek verricht naar de effectiviteit en veiligheid van hogere doseringen prasugrel (5 en 10 mg) voor deze indicatie. Vooralsnog ontraadt de werkgroep prasugrel daarom als alternatief. Het voorschrijven van een hogere (dubbele) dosis clopidogrel, zoals onderzocht in de cardiale setting ongeacht CYP2C19 genotype, is onbekend voor patiënten met een TIA of herseninfarct en wordt daarom niet aangeraden door de werkgroep.
Waarden en voorkeuren van patiënten (en evt. hun verzorgers)
Dipyridamol leidt zeer vaak (>10%) tot hoofdpijn als bijwerking en wordt om die reden vaak niet verdragen. Ticagrelor heeft zeer vaak (>10%) dyspneu als bijwerking. Dit maakt dat het middel niet door iedereen verdragen wordt. Als alternatief kan worden gekozen voor monotherapie met acetylsalicylzuur, hetgeen beperkt minder effectief is dan de combinatie acetylsalicylzuur + dipyridamol.
Kosten (middelenbeslag)
De kosten voor beschikbare tests voor genotypering van CYP2C19 bedragen ± €75 per test. Er zijn laboratoria die de CYP2C19 als onderdeel van een totaal genenpakket uitvoeren, soms wordt dat ook wel een ‘paspoort’ genoemd. Soms wordt de test met een veel duurdere techniek uitgevoerd. De kosten daarvan liggen meestal hoger dan het genoemde bedrag, en de laboratoria kunnen dit ook in rekening brengen. Het is daarom aan te bevelen om alleen CYP2C19 te bepalen/ te rapporteren en zich te beperken tot deze testen en kosten.
Een beslissingsanalyse bij patiënten met een non-cardioembolische TIA of herseninfarct liet zien dat een keuze tussen clopidogrel en ticagrelor op basis van het fenotype (bepaald middels POC-test op DNA uit wangslijmvlies) mogelijk kosteneffectiever is, dan het voorschrijven van clopidogrel aan iedereen (Kremers, 2020). De kosten van de combinatie van acetylsalicylzuur + dipyridamol (geschatte kosten €0,05 + €0,70 per dag), clopidogrel (€0,16 per dag) en acetylsalicylzuur monotherapie (€0,05 per dag) worden vergoed.
Aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie
De implementatie van standaard CYP2C19-genotypering acht de werkgroep goed haalbaar. De meeste neurologen hebben reeds ervaring met het aanvragen van farmacogenetische diagnostiek, bijvoorbeeld bij recidiefinfarcten onder gebruik van clopidogrel. (Dit is overigens geen bewezen effectieve strategie.) In de meeste farmacogenetische laboratoria wordt de diagnostiek gedaan op DNA uit bloedmonsters. Er zijn ook point-of-care (POC) systemen beschikbaar, waarmee getest kan worden op DNA uit wangslijmvlies. Uitslagen zijn, afhankelijk van de gebruikte techniek/laboratorium, in de huidige praktijk meestal binnen 1 dag tot 2 weken beschikbaar. De POC-methoden kunnen dit binnen 1 uur realiseren, maar daar zijn op dit moment nog andere bezwaren (uitvoering door niet-laboratorium personeel, hogere kosten, niet koppelbaar aan EPD of labsysteem). Daarvoor dienen eerst de consequenties in beeld gebracht te worden, alvorens men kan zeggen dat het kosteneffectief is of haalbaar binnen bepaalde tijd. Omdat het risico op een recidief TIA of herseninfarct in de eerste dagen na het index event het hoogst is, lijkt het relevant om de uitslag zo snel mogelijk te weten om hierop de keuze voor de voor te schrijven plaatjesremmer te kunnen baseren. De werkgroep adviseert voorschrijvers om afspraken te maken met hun laboratorium over de termijn waarbinnen uitslagen bekend zijn. Een streeftermijn van binnen twee werkdagen ligt voor de hand en is realiseerbaar, zodat zo snel mogelijk met het juiste middel gestart kan worden.. In hoeverre deze termijn de (kosten)effectiviteit van genotype-gebaseerd voorschrijven beïnvloedt, is overigens niet empirisch onderzocht.
Een ander belangrijk aandachtspunt voor de implementatie is de groep patiënten met een TIA of herseninfarct in de voorgeschiedenis die al clopidogrel gebruiken en nog niet gegenotypeerd zijn. Deze patiëntengroep is vaak niet meer onder behandeling bij een neuroloog. Het Nederlands Huisartsen Genootschap zal (in samenspraak met de Nederlandse Vereniging voor Neurologie) een separate aanbeveling opstellen over de plaatsbepaling van farmacogenetisch onderzoek naar een CYP2C19-LoF variant bij patiënten die al clopidogrel gebruiken en niet meer onder behandeling zijn bij een neuroloog.
Rationale van de aanbeveling: weging van argumenten voor en tegen de interventies
Bij patiënten met een niet-cardioembolische TIA of herseninfarct en een CYP2C19-LoF variant (‘intermediate metabolizer’ of ‘poor metabolizer’) is de effectiviteit van clopidogrel in het voorkómen van nieuwe TIA’s of herseninfarcten verminderd. Alhoewel het standaard verrichten van CYP2C19-genotypering en de keuze voor een alternatieve plaatjesremmer op basis van de uitslag hiervan in deze doelpopulatie niet empirisch is onderzocht, acht de werkgroep dit op basis van biologische argumenten en modelmatige kosteneffectiviteitsstudies aanbevelenswaardig. Ticagrelor is voor deze patiëntengroep op basis van gerandomiseerde data een mogelijk effectiever alternatief. Door het ontbreken van langetermijndata en het feit dat het middel door de EMA vanwege veiligheidsredenen niet is geregistreerd voor deze indicatie, adviseert de werkgroep echter om patiënten in de chronische fase niet met ticagrelor te behandelen. Acetylsalicylzuur + dipyridamol lijkt op basis van een indirecte vergelijking (in elk geval in de chronische fase) een goed alternatief. Hoewel dipyridamol regelmatig slecht wordt verdragen vanwege de veelvoorkomende bijwerking hoofdpijn, is er meer data beschikbaar en bestaat er meer ervaring met het langdurig gebruik van deze combinatie. De werkgroep adviseert deze combinatie daarom als het primair alternatief. Wanneer dit niet wordt verdragen kan worden gekozen voor monotherapie met acetylsalicylzuur, hetgeen in de niet-gegenotypeerde populatie slechts beperkt minder effectief is dan clopidogrel of de combinatietherapie met acetylsalcylzuur en dipyridamol.
Onderbouwing
Clopidogrel is het eerste keus middel in de secundaire preventie na een niet-cardioembolische TIA of herseninfarct. Clopidogrel wordt in het lichaam enzymatisch geactiveerd in de lever door het enzym CYP2C19. Patiënten kunnen drager zijn van een genetische variatie (loss-of-function (LoF) allel) die een verminderde activiteit van dit enzym geeft (geschat dragerschap in de Nederlandse populatie: ±27%). Dit maakt clopidogrel minder effectief (Pan 2017, Wang 2016). Op dit moment wordt niet standaard een CYP2C19 genotypering aangeboden voordat clopidogrel wordt voorgeschreven voor een TIA of herseninfarct, vooral omdat niet duidelijk is wat in deze situatie het beste alternatief is voor clopidogrel. Gekozen kan worden voor acetylsalicylzuur (al dan niet) in combinatie met dipyridamol, waarvan de werking niet beïnvloed wordt door het CYP2C19-metabolisme en in de studies met niet-genotypeerde populaties nauwelijks minder effectief was dan clopidogrel. Daarnaast is er recent onderzoek verricht naar de effectiviteit van de nieuwere P2Y12-remmers ticagrelor en prasugrel. In deze module wordt beschreven met welke plaatjesaggregatieremmers patiënten met een TIA of herseninfarct met een LoF variant van CYP2C19 het beste kunnen worden behandeld.
1. Stroke recurrence (critical)
|
High GRADE |
Ticagrelor results in a reduction in stroke recurrence when compared with clopidogrel in patients with TIA or stroke who carry CYP2C19 LoF alleles.
Sources: Wang, 2021; Wang, 2019 |
2. Mortality (critical)
|
Low GRADE |
Ticagrelor may reduce mortality when compared with clopidogrel in patients with TIA or stroke who carry CYP2C19 LoF alleles.
Sources: Wang, 2021; Wang, 2019 |
3. Major bleeding (critical)
|
Low GRADE |
Ticagrelor may reduce major bleeding when compared with clopidogrel in patients with TIA or stroke who carry CYP2C19 LoF alleles.
Sources: Wang, 2021; Wang, 2019 |
4. Any major cardiovascular event (important)
|
High GRADE |
Ticagrelor results in a reduction in major cardiovascular events when compared with clopidogrel in patients with TIA or stroke who carry CYP2C19 LoF alleles.
Sources: Wang, 2021; Wang, 2019 |
5. Intracranial hemorrhage (important)
|
Low GRADE |
Ticagrelor may reduce intracranial hemorrhage when compared with clopidogrel in patients with TIA or stroke who carry CYP2C19 LoF alleles.
Sources: Wang, 2021; Wang, 2019 |
6. Adverse events (important)
|
High GRADE |
Ticagrelor results in an increase in adverse events when compared with clopidogrel in patients with TIA or stroke who carry CYP2C19 LoF alleles.
Source: Wang, 2021 |
Description of studies
Wang (2021) conducted the CHANCE-II trial to investigate the effectiveness of treatment with ticagrelor compared to clopidogrel in patients with minor ischemic stroke or high-risk TIA who were CYP2C19 LoF allele carriers. A total of 6412 patients were included of which 2486 (77.6%) carry one (intermediate metabolizers) and 719 (22.4%) carry two (poor metabolizers) CYP2C19 loss-of-function allele(s). Participants were assigned within 24 hours after symptom onset to receive either ticagrelor and placebo clopidogrel (n=3205) or clopidogrel and placebo ticagrelor (n=3207) (Table 1). All patients received acetylsalicylic acid (ASA) for 21 days. Patients were followed-up for 90 days. The funders did not play a role in the design and conduct of the study.
Wang (2019) performed the PRINCE trial to compare the efficacy of treatment with ticagrelor versus clopidogrel in patients with TIA or minor stroke. A total of 675 patients were included in this trial. Genotyping was performed in all participants with adequate blood samples, in 650 of 675 patients. Of the 650 participants, 374 (57.5%) were classified as CYP2C19 LoF carriers. Results were presented stratified by CYP2C19 LoF carrier status. Results of CYP2C19 LoF carriers were considered relevant for the current literature analysis and will be presented. Participants were randomly allocated to receive either ticagrelor (n=184) or clopidogrel (n=190) (Table 1). All patients received ASA for 21 days. Patients were followed-up for 90 days. The funders had no role in design and analysis of the trial.
Table 1. Characteristics of the included studies
Results
1. Stroke recurrence
Stroke recurrence was reported in both studies. Wang (2021) reported on stroke recurrence defined as a new ischemic or hemorrhagic stroke at 90 days. Wang (2019) reported on stroke recurrence defined as any ischemic or hemorrhagic stroke at 90 days. The pooled data show stroke recurrence in 6.1% (206/3389) of patients in the ticagrelor plus ASA group and in 7.8% (265/3397) of patients in the clopidogrel plus ASA group. Figure 1 shows a risk ratio of 0.78 (95%CI 0.65 to 0.93) in favor of treatment with ticagrelor and ASA. This difference was considered clinically relevant.
Figure 1. The effect of ticagrelor compared with clopidogrel on stroke recurrence
Z: p-value of the pooled effect; df: degrees of freedom; I2: statistic heterogeneity; CI: confidence interval
2. Mortality
Both studies reported on mortality. Wang (2021) reported on mortality, defined as death through 90 days of follow-up. Wang (2019) reported on mortality, defined as mortality at 90 days. The pooled data show mortality in 0.3% (11/3389) of patients in the ticagrelor plus ASA group and in 0.6% (20/3397) of patients in the clopidogrel plus ASA group. Figure 2 shows a risk ratio of 0.56 (95%CI 0.27 to 1.16) in favor of treatment with ticagrelor and ASA. This difference was considered clinically relevant.
Figure 2. The effect of ticagrelor compared with clopidogrel on mortality
Z: p-value of the pooled effect; df: degrees of freedom; I2: statistic heterogeneity; CI: confidence interval
3. Major bleeding
Both studies reported on major bleeding. Wang (2021) defined major bleeding as severe or moderate bleeding according to the Global Utilization of Streptokinase and Tissue Plasminogen Activator for Occluded Coronary Arteries (GUSTO) criteria at 90 days. Wang (2019) defined major bleeding as fatal or life threatening bleed, major bleed, and other according to the PLATO study classification of hemorrhagic events. The pooled data show major bleeding in 0.3% (10/3389) of patients in the ticagrelor plus ASA group and in 0.4% (14/3397) of patients in the clopidogrel plus ASA group. Figure 3 shows a risk ratio of 0.73 (95%CI 0.32 to 1.66) in favor of treatment with ticagrelor and ASA. This difference was considered clinically relevant.
Figure 3. The effect of ticagrelor compared with clopidogrel on major bleeding
Z: p-value of the pooled effect; df: degrees of freedom; I2: statistic heterogeneity; CI: confidence interval
4. Any major cardiovascular event
The outcome measure any major cardiovascular event was reported in both studies. Wang (2021) reported on any major cardiovascular event, defined as a composite of stroke, TIA, myocardial infarction or death from vascular causes. Wang (2019) reported on any major cardiovascular event, defined as a composite of ischemic/hemorrhagic stroke, TIA, myocardial infarction or vascular death. The pooled data show any major cardiovascular event in 7.2% (245/3389) of patients in the ticagrelor plus ASA group and in 9.3% (317/3397) of patients in the clopidogrel plus ASA group. Figure 4 shows a risk ratio of 0.77 (95%CI 0.66 to 0.91) in favor of treatment with ticagrelor and ASA, which was considered clinically relevant.
Figure 4. The effect of ticagrelor compared with clopidogrel on any major cardiovascular event
Z: p-value of the pooled effect; df: degrees of freedom; I2: statistic heterogeneity; CI: confidence interval
5. Intracranial hemorrhage
The outcome measure intracranial hemorrhage was reported in both studies. Wang (2021) and Wang (2019) both reported on intracranial hemorrhage at 90 days. The pooled data show intracranial hemorrhage in 0.1% (4/3389) of patients in the ticagrelor plus ASA group and in 0.2% (8/3397) of patients in the clopidogrel plus ASA group. Figure 5 shows a risk ratio of 0.50 (95%CI 0.15 to 1.67) in favor of ticagrelor and ASA treatment. This difference was considered clinically relevant.
Figure 5. The effect of ticagrelor compared with clopidogrel on intracranial hemorrhage
Z: p-value of the pooled effect; df: degrees of freedom; I2: statistic heterogeneity; CI: confidence interval
6. Adverse events
One study reported on adverse events (Wang, 2021), defined as the number of participants that experienced adverse events through 90 days of follow-up. Adverse events occurred in 16.8% (540/3205) of patients in the ticagrelor plus ASA group and in 13.3% (427/3207) of patients in the clopidogrel plus ASA group. The risk ratio was 1.27 (95%CI 1.13 to 1.42) in favor of treatment with clopidogrel and ASA. This difference was considered clinically relevant.
Level of evidence of the literature
1. Stroke recurrence
The level of evidence regarding stroke recurrence was not downgraded and therefore remained high.
2. Mortality
The level of evidence regarding mortality was downgraded by two levels to low because the confidence interval is crossing both borders of clinical relevance (imprecision: -2).
3. Major bleeding
The level of evidence regarding major bleeding was downgraded by two levels to low because the confidence interval is crossing both borders of clinical relevance (imprecision: -2).
4. Any major cardiovascular event
The level of evidence regarding any major cardiovascular event was not downgraded and therefore remained high.
5. Intracranial hemorrhage
The level of evidence regarding intracranial hemorrhage was downgraded by two levels to low because the confidence interval is crossing both borders of clinical relevance (imprecision: -2).
6. Adverse events
The level of evidence regarding adverse events was not downgraded and therefore remained high.
A systematic review of the literature was performed to answer the following question: What is the effect of other antiplatelet therapy than clopidogrel compared with clopidogrel in patients with TIA or stroke with a loss-of-function variant of CYPC219?
| P: | Patients with transient ischemic attack (TIA) or ischemic stroke who carry one or two CYP2C19 loss-of-function (LoF) alleles |
| I: | Acetylsalicylic acid (ASA) monotherapy, dipyridamole (+ ASA (dual therapy)), ticagrelor (+ ASA for 21 days (dual therapy)), prasugrel (+ ASA for 21 days (dual therapy)), clopidogrel in higher dosage (+ASA for 21 days (dual therapy)) |
| C: | Clopidogrel (+ ASA for 21 days (dual therapy)) |
| O: | Stroke recurrence, mortality, any major cardiovascular event, major bleeding, intracranial hemorrhage, adverse events |
Relevant outcome measures
The guideline development group considered stroke recurrence, mortality, and major bleeding as a critical outcome measure for decision-making and intracranial hemorrhage, any major cardiovascular event, and adverse events as an important outcome measure for decision-making.
A priori, the working group did not define the outcome measures listed above but used the definitions used in the studies.
The working group defined a difference of 5% as a minimal clinically (patient) important difference for each outcome measure (0.95 ≥ RR ≥ 1.05).
Search and select (Methods)
The databases Medline (via OVID) and Embase (via Embase.com) were searched with relevant search terms until 4 October 2022. The detailed search strategy is depicted under the tab Methods. The systematic literature search resulted in 958 hits. Studies were selected based on the following criteria:
- Studies performed in adults (>18 years);
- Studies with a follow-up duration of at least 3 months;
- Full-text English language publication; and
- Studies according to the PICO.
Five studies were initially selected based on title and abstract screening. After reading the full text, three studies were excluded (see the table with reasons for exclusion under the tab Methods), and two studies were included.
Results
Two studies were included in the analysis of the literature. Important study characteristics and results are summarized in the evidence tables. The assessment of the risk of bias is summarized in the risk of bias tables.
- Claassens DMF, Vos GJA, Bergmeijer TO, Hermanides RS, van 't Hof AWJ, van der Harst P, Barbato E, Morisco C, Tjon Joe Gin RM, Asselbergs FW, Mosterd A, Herrman JR, Dewilde WJM, Janssen PWA, Kelder JC, Postma MJ, de Boer A, Boersma C, Deneer VHM, Ten Berg JM. A Genotype-Guided Strategy for Oral P2Y12 Inhibitors in Primary PCI. N Engl J Med. 2019 Oct 24;381(17):1621-1631. doi: 10.1056/NEJMoa1907096. Epub 2019 Sep 3. PMID: 31479209.
- van den Heuvel L, Vermeer HJ, Kerkhoff H, Roozenbeek B, Zock E. The Frequency of CYP2C19 Loss-of-Function Variants in Patients with Non-Cardioembolic Ischemic Stroke or Transient Ischemic Attack in the Dutch Population. Cerebrovasc Dis 18 December 2023; 52 (6): 700–705. doi: 10.1159/000529892.
- Kitagawa K, Toyoda K, Kitazono T, Nishikawa M, Nanto S, Ikeda Y, Abe K, Ogawa A. Safety and Efficacy of Prasugrel in Elderly/Low Body Weight Japanese Patients with Ischemic Stroke: Randomized PRASTRO-II. Cerebrovasc Dis. 2020;49(2):152-159. doi: 10.1159/000506825. Epub 2020 Mar 24. PMID: 32208397; PMCID: PMC7265764.
- Kitazono T, Kamouchi M, Matsumaru Y, Nakamura M, Umemura K, Matsuo H, Koyama N, Tsutsumi J, Kimura K. Efficacy and Safety of Prasugrel vs Clopidogrel in Thrombotic Stroke Patients With Risk Factors for Ischemic Stroke Recurrence: A Double-blind, Phase III Study (PRASTRO-III). J Atheroscler Thromb. 2023 Mar 1;30(3):222-236. doi: 10.5551/jat.63473. Epub 2022 May 21. PMID: 35599000; PMCID: PMC9981351.
- Kitazono T, Kamouchi M, Matsumaru Y, Shirai T, Takita A, Kuroda T, Kimura K. Comparison of Prasugrel and Clopidogrel in Thrombotic Stroke Patients with Risk Factors for Ischemic Stroke Recurrence: An Integrated Analysis of PRASTRO-I, PRASTRO-II, and PRASTRO-III. Cerebrovasc Dis. 2023;52(6):720-729. doi: 10.1159/000529149. Epub 2023 Apr 3. PMID: 37011599.
- Kremers FCC, Venema E, Roozenbeek B, Burke J, Dippel DWJ. Cost effectiveness of CYP2C19 genotype guided antiplatelet therapy in patients with acute ischemic stroke or transient ischemic attack. ESOC Conference Abstract. European Stroke Journal. 2020:15(1): 44-752.
- Ogawa A, Toyoda K, Kitagawa K, Kitazono T, Nagao T, Yamagami H, Uchiyama S, Tanahashi N, Matsumoto M, Minematsu K, Nagata I, Nishikawa M, Nanto S, Abe K, Ikeda Y; PRASTRO-I Study Group. Comparison of prasugrel and clopidogrel in patients with non-cardioembolic ischaemic stroke: a phase 3, randomised, non-inferiority trial (PRASTRO-I). Lancet Neurol. 2019 Mar;18(3):238-247. doi: 10.1016/S1474-4422(18)30449-6. Epub 2019 Feb 12. Erratum in: Lancet Neurol. 2020 Sep;19(9):e8. PMID: 30784555.
- Pan Y, Chen W, Xu Y, Yi X, Han Y, Yang Q, Li X, Huang L, Johnston SC, Zhao X, Liu L, Zhang Q, Wang G, Wang Y, Wang Y. Genetic Polymorphisms and Clopidogrel Efficacy for Acute Ischemic Stroke or Transient Ischemic Attack: A Systematic Review and Meta-Analysis. Circulation. 2017 Jan 3;135(1):21-33. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.116.024913. Epub 2016 Nov 2. PMID: 27806998.
- Sacco RL, Diener HC, Yusuf S, Cotton D, Ounpuu S, Lawton WA, Palesch Y, Martin RH, Albers GW, Bath P, Bornstein N, Chan BP, Chen ST, Cunha L, Dahlöf B, De Keyser J, Donnan GA, Estol C, Gorelick P, Gu V, Hermansson K, Hilbrich L, Kaste M, Lu C, Machnig T, Pais P, Roberts R, Skvortsova V, Teal P, Toni D, Vandermaelen C, Voigt T, Weber M, Yoon BW; PRoFESS Study Group. Aspirin and extended-release dipyridamole versus clopidogrel for recurrent stroke. N Engl J Med. 2008 Sep 18;359(12):1238-51. doi: 10.1056/NEJMoa0805002. Epub 2008 Aug 27. PMID: 18753638; PMCID: PMC2714259.
- Wallentin L, Becker RC, Budaj A, Cannon CP, Emanuelsson H, Held C, Horrow J, Husted S, James S, Katus H, Mahaffey KW, Scirica BM, Skene A, Steg PG, Storey RF, Harrington RA; PLATO Investigators; Freij A, Thorsén M. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2009 Sep 10;361(11):1045-57. doi: 10.1056/NEJMoa0904327. Epub 2009 Aug 30. PMID: 19717846.
- Wang Y, Chen W, Lin Y, Meng X, Chen G, Wang Z, Wu J, Wang D, Li J, Cao Y, Xu Y, Zhang G, Li X, Pan Y, Li H, Zhao X, Liu L, Lin J, Dong K, Jing J, Johnston SC, Wang D, Wang Y; PRINCE Protocol Steering Group. Ticagrelor plus aspirin versus clopidogrel plus aspirin for platelet reactivity in patients with minor stroke or transient ischaemic attack: open label, blinded endpoint, randomised controlled phase II trial. BMJ. 2019 Jun 6;365:l2211. doi: 10.1136/bmj.l2211. Erratum in: BMJ. 2024 Jan 17;384:q131. PMID: 31171523; PMCID: PMC6549283.
- Wang Y, Meng X, Wang A, Xie X, Pan Y, Johnston SC, Li H, Bath PM, Dong Q, Xu A, Jing J, Lin J, Niu S, Wang Y, Zhao X, Li Z, Jiang Y, Li W, Liu L, Xu J, Chang L, Wang L, Zhuang X, Zhao J, Feng Y, Man H, Li G, Wang B; CHANCE-2 Investigators. Ticagrelor versus Clopidogrel in CYP2C19 Loss-of-Function Carriers with Stroke or TIA. N Engl J Med. 2021 Dec 30;385(27):2520-2530. doi: 10.1056/NEJMoa2111749. Epub 2021 Oct 28. PMID: 34708996.
|
Study reference |
Study characteristics |
Patient characteristics |
Intervention |
Comparison / control
|
Follow-up |
Outcome measures and effect size |
Comments |
|
Wang, 2021 CHANCE-2 trial |
Type of study: RCT
Setting and country: 202 centers in China
Funding: Supported by the Ministry of Science and Technology of China, the Beijing Municipal Science and Technology Commission, and the Chinese stroke Association. Shenzhen Salubris Pharmaceuticals provided study drugs at no cost. Chongqing Jingyin Bioscience provided the genotyping system at no cost.
Conflict of interest: Potential conflicts of interest are reported in the ICMJE disclosure forms. |
Inclusion criteria: - Age ≥40 years. - Acute cerebral ischemic event due to acute non-disabling ischemic stroke or TIA with moderate-to-high risk of stroke. - Participant can be treated with study drug within 24 hours of symptom onset. - CYP2C19 loss-of-function allele carriers. - Informed consent signed.
Exclusion criteria: - Patients that received intravenous thrombolytic therapy or mechanical thrombectomy or if surgery or interventional treatment requiring trial-drug cessation had been scheduled. - Moderate-to-severe disability. - History of intracranial hemorrhage or amyloid angiopathy. - Dual antiplatelet treatment in the 72 hours before randomization. - Current treatment with heparin therapy or oral anticoagulation. - A contraindication to ticagrelor, clopidogrel, or ASA.
N total at baseline: Intervention: 3205 Control: 3207
Important prognostic factors: Median age (IQR) I: 65.0 (57.0-71.7) years C: 64.6 (56.9-71.1) years
Sex (%female): I: 34.0% C: 33.7%
Groups comparable at baseline? The characteristics of the patients at baseline were similar in the two treatment groups. |
Describe intervention: The ticagrelor group received: Ticagrelor (180 mg loading dose followed by 90 mg twice daily) ASA (75 to 300 mg loading dose followed by 75 mg daily for 21 days) Placebo clopidogrel
|
Describe control: The clopidogrel group received: Clopidogrel (300 mg loading dose followed by 75 mg per day) ASA (75 to 300 mg loading dose followed by 75 mg daily for 21 days) Placebo ticagrelor
|
Length of follow-up: 90 days
Loss-to-follow-up: Intervention: 357 Reasons: - Enrolled inappropriately (n=33) - Premature permanent drug discontinuation (n=320) - Died from cause other than stroke (n=4)
Control: 256 Reasons: - Enrolled inappropriately (n=29) - Premature permanent drug discontinuation (n=216) - Died from cause other than stroke (n=11)
Incomplete outcome data: Not reported, except from loss to follow-up as reported above.
|
Stroke recurrence Defined as proportion of participants that experienced stroke recurrence within 90 days I: 191/3205 (6.0%) C: 243/3207 (7.6%)
(Vascular) mortality Through 90 days of follow-up I: 9/3205 (0.3%) C: 18/3207 (0.6%)
Any major cardiovascular event Defined as a composite of stroke, TIA, myocardial infarction, or death from vascular causes I: 229/3205 (7.2%) C: 293/3207 (9.2%)
Major bleeding Defined as severe or moderate bleeding according to GUSTO criteria at 90 days I: 9/3205 (0.3%) C: 11/3207 (0.3%)
Intracranial hemorrhage At 90 days I: 3/3205 (0.1%) C: 6/3207 (0.2%)
Adverse events Through 90 days of follow-up I: 540/3205 (16.8%) C: 427/3207 (13.3%) |
Author’s conclusion: Among Chinese patients with minor IS or TIA who were carriers of CYP2C19 LoF alleles, the use of ticagrelor and ASA was superior to clopidogrel and ASA in reducing the risk of subsequent stroke. The risk of severe or moderate bleeding did not differ between both groups.
Limitations: - The exclusion of patients who constitute important subpopulations of those presenting with stroke and TIA.
|
|
Wang, 2019 PRINCE trial |
Type of study: RCT
Setting and country: 26 centers in China
Funding: The study was funded by grants from several research programmes, commissions and the ministry. AstraZeneca provided the study drugs at no cost. The funders had no role in the design and analysis of the trial.
Conflict of interest: All authors completed the ICMJE disclosure form. They reported some support from research programmes, commissions and the ministry for the submitted work. |
Inclusion criteria: - Age ≥40 and <80 years. - Acute non-disabling ischemic stroke that can be treated with study drug within 24 hours of symptom onset. - TIA that can be treated with study drug within 24 hours of symptom onset and with moderate-to-high risk of stroke recurrence. - Provision of informed consent.
Exclusion criteria: - Diagnosis of intracranial hemorrhage. - Acute coronary syndrome, or other pathology that could account for the neurological symptoms. - A mRS score of >2 at randomization. - A contraindication to ticagrelor, clopidogrel, or ASA.
N total at baseline: Stratified data of carriers of CYP2C19 LoF allele is presented Intervention: 184 Control: 190
Important prognostic factors: Median age (IQR): I: 61 (55-67) C: 61 (53-66)
Sex (%female): I: 21.1% C: 29.5%
Groups comparable at baseline? Yes. |
Describe intervention: The ticagrelor group received: Ticagrelor (180 mg loading dose followed by 90 mg twice daily) ASA (100 to 300 mg loading dose followed by 100 mg once daily for 21 days)
|
Describe control: The clopidogrel group received: Clopidogrel (300 mg loading dose followed by 75 mg once daily) ASA (100 to 300 mg loading dose followed by 100 mg once daily for 21 days)
|
Length of follow-up: 90 days
Loss-to-follow-up: Data is provided for the complete study sample Intervention: 154 Reasons: - Enrolled inappropriately (n=14) - Permanent drug discontinuation (n=69) - VerifyNow P2Y12 not obtained at 90 days (n=56) - At least one of the three CYP2C19 alleles not obtained (n=15)
Control: 115 Reasons: - Enrolled inappropriately (n=9) - Permanent drug discontinuation (n=47) - VerifyNow P2Y12 not obtained at 90 days (n=49) - At least one of the three CYP2C19 alleles not obtained (n=10)
Incomplete outcome data: Not reported, except from loss to follow-up as reported above.
|
Stroke recurrence Defined as any stroke (ischemic or hemorrhagic) I: 15/184 (8.2%) C: 22/190 (11.6%)
(Vascular) mortality At 90 days I: 0/184 C: 2/190 (1.1%)
I: 2/184 (1.1%) C: 2/190 (1.1%)
Any major cardiovascular event Defined as ischemic or hemorrhagic stroke, TIA, myocardial infarction or vascular death at 90 days I: 16/184 (8.7%) C: 24/190 (12.6%)
Major bleeding Defined according to the PLATO study classification of hemorrhagic events: fatal or life threatening bleed, major bleed, and other I: 1/184 (0.5%) C: 3/190 (1.6%)
Intracranial hemorrhage At 90 days I: 1/184 (0.5%) C: 2/190 (1.1%) |
Author’s conclusion: Results should be evaluated further in large scale, phase III trials and in different populations.
Limitations: - Study was not powered to study clinical events. |
Risk of bias tabel
|
Study reference
|
Was the allocation sequence adequately generated?
|
Was the allocation adequately concealed? |
Blinding: Was knowledge of the allocated interventions adequately prevented? Were patients/healthcare providers/data collectors/outcome assessors/data analysts blinded? |
Was loss to follow-up (missing outcome data) infrequent? |
Are reports of the study free of selective outcome reporting? |
Was the study apparently free of other problems that could put it at a risk of bias?
|
Overall risk of bias |
|
Wang, 2021 |
Probably yes
Reason: Randomization occurred in a 1:1 ratio. No more information is provided. |
Probably yes
Reason: Patients were randomly assigned a number corresponding to a medication kit that was given to each patient. |
Definitely yes
Reason: Double-blinded trial, participants, care providers, investigators and outcome assessors were blinded. |
Probably yes
Reason: Approximately 10% of participants were lost to follow-up.
|
Definitely yes
Reason: Trial is registered at ClinicalTrials.gov (NCT04078737) and all outcomes are reported as prespecified in the register. |
Definitely yes
Reason: No other problems reported. |
Low
|
|
Wang, 2019 |
Definitely yes
Reason: The block randomization sequence was provided by an independent statistician using computer generated random numbers with a block size of four. The block size was not provided to the investigators. |
Probably yes
Reason: Patients were allocated via a block randomization process by investigators at the clinical centers. |
Definitely no
Reason: Single-blinded trial, outcome assessors were blinded only. |
Definitely yes
Reason: Approximately 4% of participants were lost to follow-up. |
Definitely yes
Reason: Trial is registered at ClinicalTrials.gov (NCT02506140) and all outcomes are reported as prespecified in the register. |
Definitely yes
Reason: No other problems reported. |
Low
|
Table of excluded studies
|
Reference |
Reason for exclusion |
|
Pan Y, Meng X, Jin A, Johnston SC, Li H, Bath PM, Xie X, Jing J, Lin J, Wang Y, Zhao X, Li Z, Jiang Y, Liu L, Yang H, Cheng J, Wang Z, Wang Y. Time Course for Benefit and Risk With Ticagrelor and Aspirin in Individuals With Acute Ischemic Stroke or Transient Ischemic Attack Who Carry CYP2C19 Loss-of-Function Alleles: A Secondary Analysis of the CHANCE-2 Randomized Clinical Trial. JAMA Neurol. 2022 Aug 1;79(8):739-745. doi: 10.1001/jamaneurol.2022.1457. PMID: 35727586; PMCID: PMC9214630. |
Post-hoc analysis of Wang (2021), includes no relevant outcomes according to our PICO |
|
Wang A, Meng X, Tian X, Johnston SC, Li H, Bath PM, Zuo Y, Xie X, Jing J, Lin J, Wang Y, Zhao X, Li Z, Jiang Y, Liu L, Wang F, Li Y, Liu J, Wang Y; CHANCE-2 Investigators. Bleeding Risk of Dual Antiplatelet Therapy after Minor Stroke or Transient Ischemic Attack. Ann Neurol. 2022 Mar;91(3):380-388. doi: 10.1002/ana.26287. Epub 2022 Jan 10. PMID: 34951042. |
Post-hoc analysis of Wang (2021), includes no relevant outcomes according to our PICO |
|
Wu H, Song H, Dou L, Gao B, Pan Y, Dong M, Chen Q, Li J, Song L, Liu C, Li B, Chu W. Effectiveness and safety of high dose clopidogrel plus aspirin in ischemic stroke patients with the single CYP2C19 loss-of-function allele: a randomized trial. BMC Neurol. 2020 Oct 29;20(1):395. doi: 10.1186/s12883-020-01974-z. PMID: 33121452; PMCID: PMC7596994. |
Wrong comparison (high dose group versus normal dose group) |
Beoordelingsdatum en geldigheid
Publicatiedatum : 25-06-2026
Beoordeeld op geldigheid : 25-06-2026
Algemene gegevens
De ontwikkeling/herziening van deze richtlijnmodule werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (www.demedischspecialist.nl/kennisinstituut) en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodule.
Samenstelling werkgroep
Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodule is in 2021 een doorstart gemaakt met de multidisciplinaire werkgroep, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen (zie hiervoor de Samenstelling van de werkgroep) die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met een herseninfarct of hersenbloeding.
Werkgroep
- prof. dr. B. (Bob) Roozenbeek (voorzitter), neuroloog, Erasmus MC Rotterdam, namens de Nederlandse Vereniging voor Neurologie (NVN)
- prof. dr. J. (Jeannette) Hofmeijer, neuroloog, Rijnstate ziekenhuis Arnhem, namens de NVN
- dr. M.H. (Heleen) den Hertog, neuroloog, Isala Zwolle, namens de NVN
- dr. S.M. (Yvonne) Zuurbier, neuroloog, AMC Amsterdam, namens de NVN
- dr. M. (Maarten) Uyttenboogaart, neuroloog, UMC Groningen, namens de NVN
- J.C. (Jeroen) de Jonge, neuroloog, OLVG Amsterdam, namens de NVN
- prof. dr. J.M.A. (Anne) Visser-Meily, revalidatiearts, UMC Utrecht, namens de VRA
- prof. dr. C.G.M. (Carel) Meskers, revalidatiearts, Amsterdam UMC, namens de VRA
- A.F.E. (Arianne) Verburg, huisarts, namens het Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG)
- prof. dr. W. (Wim) van Zwam, radioloog, Maastricht UMC, namens de Nederlandse Vereniging voor Radiologie (NVvR)
- prof. dr. G. (Gert) Kwakkel, hoogleraar neurorevalidatie, Amsterdam UMC, namens de Koninklijk Nederlands Genootschap foor Fysiotherapie (KNGF)
Met ondersteuning van
- dr. M.L. Molag, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
- drs. L.C. van Wijngaarden, junior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
Belangenverklaringen
De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.
Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
|
Werkgroeplid |
Functie |
Nevenfuncties |
Gemelde belangen |
Ondernomen actie |
|
Roozenbeek |
Neuroloog, hoogleraar Vasculaire Neurologie, Erasmus MC, Rotterdam |
Geen |
Lid van CONTRAST, coördineert onderzoeksprojecten op gebied van acute beroertezorg gefinancierd door Stichting BeterKeten, Stichting THEIA, Erasmus Universiteit en Erasmus MC |
Geen |
|
Hofmeijer |
Neuroloog, Rijnstate, Arnhem (0,7 fte) Hoogleraar, Universiteit Twente (0,4 fte) |
Geen |
Geen |
Geen |
|
den Hertog |
Neuroloog met aandachtsgebied neurovasculaire aandoeningen en acute neurologie, Isala Medisch hoofd innovatie en wetenschap, Isala Lid medical board speerpunt acute zorg, Isala |
Voorzitter Nederlandse neurovasculaire werkgroep Lid werkgroep digitale cardiovasculaire zorg DCVA, werkgroep onderzoekspijler DCVA, expertisegroep cluster CVRM, werkgroep elearning acute neurologie Deelname aan de SKMS-projectaanvraag Samen beslissen NVvR |
Projectleider ATTEST, betrokkenheid (geen projectleider) bij onderzoek gefinancieerd door Bayer, grant from Thrombolytic Science International en Portola CPharmaceuticals |
Geen |
|
Zuurbier |
Stroke fellow neurologie, UZA, Antwerpen |
Geen |
Geen |
Geen |
|
Uyttenboogaart |
Neuroloog, Neuro-interventionalist, UMCG |
Geen |
Hartstichting TKI Health-Holland - Financiering 2 PhD studenten CONTRAST WORKPACKAGE 8 - WP leider. P.I. van (aanstaande) CASES trial. |
Geen |
|
de Jonge |
Neuroloog, OLVG, Amsterdam PhD-kandidaat, UMC Utrecht, Utrecht |
Geen |
Geen |
Geen |
|
Visser-Meily |
Revalidatiearts, hoogleraar en afdelingshoofd van de afdeling Revalidatie, fysiotherapiewetenschap en sport in UMCU |
Hoofd van het Kenniscentrum Revalidatiegeneeskunde Utrecht (samenwerking tussen De Hoogstraat Revalidatie en UMCU) |
Betrokkenheid bij B-STARS2, RISE study |
Geen |
|
Meskers |
Revalidatiearts, hoogleraar revalidatiegeneeskunde ihb neuromechanica |
Directeur research programma Ageing & Vitality Movement Sciences Management team Amsterdam Movement Sciences Editor tijdschrift Experimental Gerontology |
Projectleider AMS – Sarcopenia mobility. Betrokkenheid bij ArmCoach4Stroke, EMPOWER-GR en APROOF |
Geen |
|
Verburg |
Huisarts |
Senior wetenschappelijk medewerker NHG |
Geen |
Geen |
|
Van Zwam |
Neuro-interventieradioloog, Maastricht University Medical Center |
Geen |
Consultancy activiteiten voor Stryker en Cerenovus, lid CONTRAST, P.I. MRCLEAN LATE |
Geen |
|
Kwakkel |
Hoogleraaar Neurorevalidatie |
Geen
|
Europees Editor NeuroRehabilitation and Neural Repair Handling editor Stroke (AHA) Coordinator Stroke Unit Cursus NPI Cursusleider mCIMT bij NPI Cursusleider Neurorebvalidatie-CVA bij NPI |
Geen |
Inbreng patiëntenperspectief
Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door gebruik te maken van kwaliteitscriteria vanuit patiëntenperspectief voor CVA, ontwikkeld door Harteraad. Verder informeren wij Harteraad, Hartstichting en Hersenletsel door middel van notulen van de vergaderingen met de kerngroep en worden ze betrokken bij relevante onderwerpen. De conceptmodules zijn tevens voor commentaar aan bovengenoemde verenigingen voorgelegd.
Werkwijze
AGREE
Deze richtlijnmodule is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010).
Knelpuntenanalyse en uitgangsvragen
Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de werkgroep de knelpunten in de zorg voor patiënten na een herseninfarct of hersenbloeding. Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroep concept-uitgangsvragen opgesteld en definitief vastgesteld.
Uitkomstmaten
Na het opstellen van de zoekvraag behorende bij de uitgangsvraag inventariseerde de werkgroep welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. Hierbij werd een maximum van acht uitkomstmaten gehanteerd. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.
Methode literatuursamenvatting
Een uitgebreide beschrijving van de strategie voor zoeken en selecteren van literatuur en de beoordeling van de risk-of-bias van de individuele studies is te vinden onder ‘Zoeken en selecteren’ onder Onderbouwing. De beoordeling van de kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt hieronder toegelicht.
Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs
De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie https://www.gradeworkinggroup.org/). De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding).
GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).
|
GRADE |
Definitie |
|
Hoog |
|
|
Redelijk |
|
|
Laag |
|
|
Zeer laag |
|
Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).
Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)
Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals aanvullende argumenten uit bijvoorbeeld de biomechanica of fysiologie, waarden en voorkeuren van patiënten, kosten (middelenbeslag), aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Deze aspecten zijn systematisch vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’ en kunnen (mede) gebaseerd zijn op expert opinion. Hierbij is gebruik gemaakt van een gestructureerd format gebaseerd op het evidence-to-decision framework van de internationale GRADE Working Group (Alonso-Coello, 2016a; Alonso-Coello, 2016b). Dit evidence-to-decision framework is een integraal onderdeel van de GRADE-methodiek.
Formuleren van aanbevelingen
De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. De werkgroep heeft bij elke aanbeveling opgenomen hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling zijn gekomen.
In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.
|
Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers |
||
|
|
Sterke aanbeveling |
Zwakke (conditionele) aanbeveling |
|
Voor patiënten |
De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet. |
Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet. |
|
Voor behandelaars |
De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen. |
Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren. |
|
Voor beleidsmakers |
De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid. |
Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen. |
Organisatie van zorg
In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijnmodule is expliciet aandacht geweest voor de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, mankracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van deze specifieke uitgangsvraag zijn genoemd bij de overwegingen. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van zorg.
Commentaar- en autorisatiefase
De conceptmodule werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen, instanties en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptmodule aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve module werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd. De commentaartabel is op te vragen bij het Kennisinstituut via secretariaat@kennisinstituut.nl.
Literatuur
Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, et al. AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348.
Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. http://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html
Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.
Schünemann HJ, Oxman AD, Brozek J, et al. Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ. 2008;336(7653):1106-10. doi: 10.1136/bmj.39500.677199.AE. Erratum in: BMJ. 2008;336(7654). doi: 10.1136/bmj.a139. PubMed PMID: 18483053.
Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen: stappenplan. Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
Wessels M, Hielkema L, van der Weijden T. How to identify existing literature on patients' knowledge, views, and values: the development of a validated search filter. J Med Libr Assoc. 2016 Oct;104(4):320-324. PubMed PMID: 27822157; PubMed Central PMCID: PMC5079497.
Zoekverantwoording
Algemene informatie
|
Richtlijn: Herseninfarct en hersenbloeding |
|
|
Uitgangsvraag: Wat is de waarde van plaatjesaggregatieremmers bij patiënten met een TIA of herseninfarct met een loss-of-function variant van CYP2C19? |
|
|
Database(s): Embase, Medline (OVID) |
Datum: 20-10-2022 |
|
Periode: >2000 |
Talen: Geen beperking |
|
Literatuurspecialist: Linda Niesink |
|
|
BMI zoekblokken: voor verschillende opdrachten wordt (deels) gebruik gemaakt van de zoekblokken van BMI-Online https://blocks.bmi-online.nl/ Bij gebruikmaking van een volledig zoekblok zal naar de betreffende link op de website worden verwezen. |
|
|
Toelichting en opmerkingen:
→ Voor deze vraag is gezocht op de elementen acute herseninfarct/TIA (in het blauw), CYP2C19 (in het groen) en plaatjesaggregatieremmers (in het oranje).
→ De opgegeven sleutelartikelen van Xu (2019), Yoon (2020) en Pan (2017) worden gevonden met de zoekopdracht.
→ De resultaten staan in Rayyan.
|
|
|
Te gebruiken voor richtlijnen tekst: In de databases Embase (via embase.com) en Medline (via OVID) is op 20-10-2022 met relevante zoektermen gezocht vanaf 2000 naar systematische reviews, RCT’s en observationele studies over plaatjesaggregatieremmers bij patiënten met een herseninfarct of TIA met een loss-of-function variant van CYP2C19. De literatuurzoekactie leverde 293 unieke treffers op. |
|
Zoekopbrengst
|
|
Embase |
MEDLINE (OVID) |
Ontdubbeld |
|
SR’s |
55 |
38 |
57 |
|
RCT’s |
129 |
92 |
136 |
|
Observationele studies |
98 |
73 |
100 |
|
Totaal |
282 |
203 |
293 |
Zoekstrategie
|
Database |
Zoektermen |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Embase
|
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Medline (OVID)
|
1 exp *Brain Infarction/ or exp *Brain Ischemia/ or (((infarct* or isch?emi*) adj3 (brain or cerebral or stroke or cerebrovascular or hemispher* or encephalopath*)) or ('transient isch?emic attack*' or tia or stroke)).ti,ab,kf. (376206) 2 exp Cytochrome P-450 CYP2C19/ or cyp2c19.ti,ab,kf. OR p450cyp2c19.ti,ab,kf. OR 'p450 2c19'.ti,ab,kf. (6091) 3 exp *Platelet Aggregation Inhibitors/ or exp Clopidogrel/ or exp Ticagrelor/ or exp *Aspirin/ or exp Prasugrel Hydrochloride/ or exp Dipyridamole/ or exp Receptors, Purinergic P2Y12/ or (anticoagul* or anti-coagul* or antithrombotic or antiplatelet* or 'platelet inhibitor*' or clopidogrel or ticagrelor or brilique or apirin* or 'acetylsalicylic acid' or plavix or clopilet or prasugrel or dipyridamol* or persantin* or cangrelor or 'p2y12 inhibitor*').ti,ab,kf. (218520) 4 1 and 2 and 3 (272) 5 limit 4 to yr="2000 -Current" (272) 6 5 not (comment/ or editorial/ or letter/ or ((exp animals/ or exp models, animal/) not humans/)) (261) 7 meta-analysis/ or meta-analysis as topic/ or (metaanaly* or meta-analy* or metanaly*).ti,ab,kf. or systematic review/ or cochrane.jw. or (prisma or prospero).ti,ab,kf. or ((systemati* or scoping or umbrella or "structured literature") adj3 (review* or overview*)).ti,ab,kf. or (systemic* adj1 review*).ti,ab,kf. or ((systemati* or literature or database* or data-base*) adj10 search*).ti,ab,kf. or ((structured or comprehensive* or systemic*) adj3 search*).ti,ab,kf. or ((literature adj3 review*) and (search* or database* or data-base*)).ti,ab,kf. or (("data extraction" or "data source*") and "study selection").ti,ab,kf. or ("search strategy" and "selection criteria").ti,ab,kf. or ("data source*" and "data synthesis").ti,ab,kf. or (medline or pubmed or embase or cochrane).ab. or ((critical or rapid) adj2 (review* or overview* or synthes*)).ti. or (((critical* or rapid*) adj3 (review* or overview* or synthes*)) and (search* or database* or data-base*)).ab. or (metasynthes* or meta-synthes*).ti,ab,kf. (622316) 8 exp clinical trial/ or randomized controlled trial/ or exp clinical trials as topic/ or randomized controlled trials as topic/ or Random Allocation/ or Double-Blind Method/ or Single-Blind Method/ or (clinical trial, phase i or clinical trial, phase ii or clinical trial, phase iii or clinical trial, phase iv or controlled clinical trial or randomized controlled trial or multicenter study or clinical trial).pt. or random*.ti,ab. or (clinic* adj trial*).tw. or ((singl* or doubl* or treb* or tripl*) adj (blind$3 or mask$3)).tw. or Placebos/ or placebo*.tw. (1552079) 9 Case-control Studies/ or clinical trial, phase ii/ or clinical trial, phase iii/ or clinical trial, phase iv/ or comparative study/ or control groups/ or controlled before-after studies/ or controlled clinical trial/ or double-blind method/ or historically controlled study/ or matched-pair analysis/ or single-blind method/ or (((control or controlled) adj6 (study or studies or trial)) or (compar* adj (study or studies)) or ((control or controlled) adj1 active) or "open label*" or ((double or two or three or multi or trial) adj (arm or arms)) or (allocat* adj10 (arm or arms)) or placebo* or "sham-control*" or ((single or double or triple or assessor) adj1 (blind* or masked)) or nonrandom* or "non-random*" or "quasi-experiment*" or "parallel group*" or "factorial trial" or "pretest posttest" or (phase adj5 (study or trial)) or (case* adj6 (matched or control*)) or (match* adj6 (pair or pairs or cohort* or control* or group* or healthy or age or sex or gender or patient* or subject* or participant*)) or (propensity adj6 (scor* or match*))).ti,ab,kf. or (confounding adj6 adjust*).ti,ab. or (versus or vs or compar*).ti. or ((exp cohort studies/ or epidemiologic studies/ or multicenter study/ or observational study/ or seroepidemiologic studies/ or (cohort* or 'follow up' or followup or longitudinal* or prospective* or retrospective* or observational* or multicent* or 'multi-cent*' or consecutive*).ti,ab,kf.) and ((group or groups or subgroup* or versus or vs or compar*).ti,ab,kf. or ('odds ratio*' or 'relative odds' or 'risk ratio*' or 'relative risk*' or aor or arr or rrr).ab. or (("OR" or "RR") adj6 CI).ab.)) (5271013) 10 6 and 7 (38) - SRs 11 (6 and 8) not 10 (92) - RCTs 12 (6 and 9) not (10 or 11) (73) – observationele studies 13 10 or 11 or 12 (203)
|