Trans-arteriële radioembolisatie (TARE) versus systeemtherapie
Uitgangsvraag
Wat is de plaats van TARE ten opzichte van systeemtherapie bij de behandeling van patiënten met (lokaal) gevorderd HCC die niet in aanmerking komen voor chirurgie, ablatie of TACE?
Aanbeveling
Beslis multidisciplinair of TARE danwel palliatieve systeemtherapie de voorkeur heeft in een centrum met expertise op het gebied van behandeling van HCC (zoals beschreven in SONCOS-richtlijnen van 2023) in het kader van patiënten met een (lokaal) gevorderd hepatocellulair carcinoom, waarbij geen resectie, ablatie of TACE mogelijk is. Ten aanzien van systeemtherapie, zie module Welke palliatieve systeemtherapie wordt geadviseerd bij patiënten met een (niet lokaal behandelbaar)-HCC?.
Selectie van patiënten voor TARE en het uitvoeren van TARE zelf dient te gebeuren op basis van dosimetrie, i.e. een voldoende effectieve tumor dosis en veilige dosis op het omringende leverweefsel.
Overwegingen
Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs
Er is literatuuronderzoek verricht naar de verschillen in klinische uitkomsten tussen behandeling met TARE in vergelijk met sorafenib. Tot en met 15 april 2022 werden er 2 gerandomiseerde gecontroleerde studies (RCTs) gevonden; SARAH (Vilgrain, 2017; Pereira, 2021) en SIRveNIB (Chow, 2018).
Er werden alleen RCTs geïncludeerd in de analyse, waardoor de kwaliteit van bewijs initieel hoog was. De geïncludeerde studies hadden in wisselende mate methodologische beperkingen (risk of bias). Er was in sommige studies een risico op bias door onder andere ontoereikende documentatie, lost of follow-up en missende data. Overigens is het in deze setting niet mogelijk enige risk of bias te vermijden, omdat de gerandomiseerde studies niet dubbel-blind worden uitgevoerd. Daarnaast waren er meerdere studies met een relatief kleine populatie en mede hierdoor een grote spreiding van de puntschatter van de uitkomstmaat (imprecision), waardoor de kwaliteit van dit bewijs ook naar beneden werd bijgesteld. De bewijskracht van de literatuur bij patiënten met een hepatocellulair carcinoom (HCC) werd voor zowel de cruciale als belangrijke uitkomstmaten, door bovenstaande bevindingen gegradeerd als ‘laag’ of ‘zeer laag’.
Concluderend zijn er nu twee relatief grote en redelijk kwalitatieve RCTs beschikbaar die het effect van TARE bij HCC onderzochten. Beide studies laten geen aanwijzingen zien voor een superieure effectiviteit van TARE boven sorafenib op de totale overleving en progressie vrije overleving. Wel was er sprake van een klinisch relevant verschil op tumorrespons bij TARE in vergelijking met Sorafenib.
Overige overwegingen
Patiënten met een hepatocellulair carcinoom waarbij geen lokale behandeloptie in de vorm van resectie, ablatie of TACE-behandeling mogelijk is, hebben op basis van de huidige literatuur geen duidelijk voordeel van TARE ten opzichte van systeemtherapie. Toch zijn er een aantal belangrijke kanttekeningen te maken ten aanzien van de toepasbaarheid van de geïncludeerde studies in het huidige behandellandschap.
Ten eerste is de gebruikte systeemtherapie in de studies (sorafenib) minder potent dan de huidige standaard combinatie behandeling van atezolizumab met bevacizumab. Ten tweede is in de huidig opgenomen onderzoeken technisch ondergeschikte dosimetrie van TARE toegepast. In de studies werd gebruik gemaakt van de zogenaamde body surface area (BSA) methode voor de berekening van de toe te dienen activiteit. Die methode houdt geen rekening met de daadwerkelijke dosis in de tumor en in het omringende leverweefsel, en leidt tot structurele onder-dosering. Inmiddels hebben studies aangetoond dat met geïndividualiseerde dosimetrie (i.e. therapeutische dosis in de tumor gecombineerd met veilige dosis in het omringende leverweefsel) betere resultaten kunnen worden behaald (Garin, 2020). Dit werd ook aangetoond in een post hoc analyse van de SARAH studie (Hermann, 2020).
Door het ontbreken van gerandomiseerde studies met de huidige standaard systeemtherapie en beperkingen in de gebruikte dosimetrie van TARE is er geen advies te geven over prioritering van de behandeling TARE versus atezolizumab met bevacizumab. Wel was een van de inclusiecriteria van de IMbrave 150 studie dat er geen lokale behandelopties meer waren. Echter, in deze studie werd niet gepubliceerd waar deze lokale behandeling uit bestond en of dit ook TARE was. In een post-hoc analyse van de IMbrave 150 werd specifiek gekeken naar eerdere lokale behandeling (i.e., TACE of DEB-TACE) en grootte en aantal tumoren. Uit die studie bleek dat behandeling met atezolizumab en bevacizumab op alle fronten effectiever was dan sorafenib, onafhankelijk van aard en aantal voorbehandelingen of grootte en aantal tumoren (Salem, 2021). Dit werd verder bevestigd door een update van de IMbrave 150 studie een jaar na de primaire analyse (Cheng, 2022). Daarnaast dient in overweging te worden genomen of er bij de individuele patiënt voordeel van systeemtherapie of juist van TARE wordt verwacht. Hierbij worden o.a. het beloop van ziekte, onderliggend leverlijden en -functie, portale hypertensie, auto-immuun co-morbiditeit en cardiovasculaire status meegewogen. Studies spreken elkaar echter tegen over de associaties tussen onderliggend lijden en effectiviteit van immuuntherapie (Pfister, 2021; Espinoza, 2023; Ho, 2020). Daarom is het advies om elke patiënt in een expertcentrum in een multidisciplinair team te bespreken ten aanzien van de prioritering TARE versus atezolizumab plus bevacizumab.
Waarden en voorkeuren van patiënten (en eventuee hun verzorgers)
Voor de patiënten is met name van belang dat de beslissing in samenspraak met de patiënt, en met de juiste expertise aan tafel de behandeling wordt gekozen. Zie hiervoor ook de module 7.1 organisatie van zorg bij diagnostiek. Vanwege het wellicht mildere toxiciteitsprofiel van TARE versus systeemtherapie, moet hier ook gedacht worden aan de oudere patiënt, co-morbiditeit, en frequentie van ziekenhuisbezoek.
Kosten (middelenbeslag)
In verschillende studies werd kosteneffectiviteit bestudeerd. In een Italiaanse studie, waarbij data geanalyseerd werd van 389 patiënten die behandeld werden middels TARE en 241 patiënten die behandeld werden middels sorafenib, werd gevonden dat in intermediate BCLC-stadium B, behandeling middels TARE een ‘incremental cost-utility ratio (ICUR)’ heeft van 3.302 euro/QALY. Bij advanced BCLC-stadium C was TARE op alle fronten dominant (i.e., minder kosten, meer verbetering in gezondheid) (Rognoni, 2017). Deze bevindingen werden bevestigd in een meer recente kosteneffectiviteitsanalyse die gebruikmaakte van de data van de SARAH en de SIRveNIB studie. In deze analyse was de gevonden ICUR voor TARE in vergelijking met sorafenib 14.948 dollar/QALY, wat eveneens beschouwd kan worden als kosteneffectief (Agirrezabal, 2023).
Aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie
De werkgroep is van mening dat er geen bezwaren of voorwaarden zijn voor aanvaardbaarheid, haalbaarheid of implementatie van de aanbeveling.
Rationale van de aanbeveling: weging van argumenten voor en tegen de interventies
Omdat er geen duidelijke voorkeur uit de literatuur komt voor TARE versus systeemtherapie, kan het beste multidisciplinair en samen met de patiënt beslist worden in welke situatie welke behandeling het beste past.
Onderbouwing
Achtergrond
TARE is een vorm van inwendige bestraling van de lever. TARE wordt toegepast indien in opzet curatieve behandelingen als chirurgie of ablatie niet meer haalbaar en/of zinvol zijn of als alternatief voor TACE. Aangezien TARE-behandeling uitsluitend de lever behandelt, is er voor patiënten met evidente extra-hepatische ziekte geen voordeel van TARE te verwachten. In deze module wordt specifiek gekeken naar de uitkomsten van TARE ten opzichte van systeemtherapie.
Conclusies
Overall survival (crucial)
|
Low GRADE |
Treatment with TARE (resin microspheres using BSA-method) may result in little to no difference in overall survival when compared with treatment with systemic therapy in patients with unresectable hepatocellular carcinoma.
Sources: (Chow, 2018; Vilgrain, 2017) |
Progression-free survival (crucial)
|
Low GRADE |
Treatment with TARE (resin microspheres using BSA-method) may result in little to no difference in progression-free survival when compared with treatment with systemic therapy in patients with unresectable hepatocellular carcinoma.
Sources: (Chow, 2018; Vilgrain, 2017) |
Tumour response rate (important)
|
Very low GRADE |
The evidence is very uncertain about the effect of treatment on the tumour response rate with TARE (resin microspheres using BSA-method) when compared with treatment with systemic therapy in patients with unresectable hepatocellular carcinoma.
Sources: (Vilgrain, 2017) |
Serious adverse events (important)
|
Low GRADE |
Treatment with TARE (resin microspheres using BSA-method) may result in little to no difference in serious adverse events when compared with treatment with systemic therapy in patients with unresectable hepatocellular carcinoma.
Sources: (Chow, 2018; Vilgrain, 2017) |
Quality of life (important)
|
Very low GRADE |
The evidence is very uncertain about the effect of treatment on the quality of life with TARE (resin microspheres using BSA-method) when compared with treatment with systemic therapy in patients with unresectable hepatocellular carcinoma.
Sources: (Chow, 2018; Pereira, 2021) |
Samenvatting literatuur
Chow (2018) – SIRveNIB described a phase III, open-label randomized controlled trial, which was conducted in 11 countries (27 sites) in the Asia-Pacific region. They evaluated the efficacy and safety of Selective Internal Radiation Therapy (SIRT) in patients with unresectable hepatocellular carcinoma (HCC). Of 498 patients, 360 patients were included as they met the inclusion criteria and were willing to participate. These patients were randomized to receive SIRT (n=182) or sorafenib (n=178). The mean (SD) age was 59.5 (12.9) years in the intervention group, compared with 57.7 (10.6) years in the control group. In the intervention group 147/182 (80.8%) were males, compared with 151/178 (84.8%) in the control group. Patients who were randomly assigned to the SIRT group underwent angiographic and MAA assessment of suitability for SIRT. Eligible patients received a single delivery of SIRT with 90Y-resin microspheres (2 to 5 weeks after randomization). Patients in the intervention group received oral sorafenib (400 mg twice daily). The anticipated study duration was 5 years. The following relevant outcome measures were included: OS, PFS, TRR, AE, QoL.
Vilgrain (2017) – SARAH described a phase III, open-label randomized controlled trial, which was conducted at 25 sites in France. They evaluated the efficacy and safety of (SIRT) in patients with unresectable hepatocellular carcinoma (HCC). Of 496 patients, 467 patients were included as they met the inclusion criteria and were willing to participate. These patients were randomized to receive SIRT (n=237) or sorafenib (n=222). The median (IQR) age was 66 (60-72) years in the intervention group, compared with 65 (58-73) years in the control group. In the intervention group 212/237 (89%) were males, compared with 202/222 (91%) in the control group. Patients who were randomly assigned to the SIRT with 90Y-resin microspheres underwent angiography, protective coiling and MAA-SPECT/computerised tomography scan and were readmitted for SIRT 1 or 2 weeks later. In bilobar tumours, the first treatment was delivered to the hemiliver with the greatest tumour burden and the contralateral hemiliver was scheduled for treatment 30–60 days after the first treatment. If the tumour progressed, SIRT could be repeated. Patients in the intervention group received oral sorafenib (400 mg twice daily). The anticipated study duration a minimum of 12 months. The following relevant outcome measures were included: OS, PFS, TRR, AE.
Pereira (2021) – SARAH is an ancillary study of the SARAH trial that compares the health-related quality of life (HRQoL) in patients who received either SIRT or at least one dose of sorafenib and who had at least one QoL follow-up assessment. Of the original 496 patients participating in the SARAH trial, 285 were included in this study. These patients were randomized to receive SIRT (n=122) or sorafenib (n=163). The following relevant outcome measure was included: QoL
Overall survival (OS) (crucial)
Two studies (Chow, 2018; Vilgrain, 2017) reported the median overall survival.
Chow (2018) reported OS, which was defined as the time from the date of random assignment to death as a result of any cause or the last follow-up date if the patient was alive. The median OS was 8.8 months in the intervention group, compared with 10.0 months in the control group. This resulted in a HR of 1.12 (95% CI 0.90 to 1.39).
Vilgrain (2017) reported OS, which was defined as the time from the date of random assignment to death as a result of any cause or the last follow-up date if the patient was alive. The median OS was 8.0 months in the intervention group, compared with 9.9 months in the control group. This resulted in a HR of 1.15 (95% CI 0.94 to 1.41).
Level of evidence of the literature
The level of evidence started as high, because the studies were RCTS. The level of evidence was downgraded by 2 levels, because of study limitations (risk of bias, -1 (see RoB assessment)) and low number of patients (imprecision, -1). . Therefore, level of evidence for the outcome ‘overall survival’ is considered low.
Progression-free survival (PFS) (Crucial)
Two studies (Chow, 2018; Vilgrain, 2017) reported the progression free survival (PFS).
Chow (2018) reported the PFS. The median PFS was 5.8 months in the intervention group, compared with 5.1 months in the control group. This resulted in a HR of 0.89 (95% CI 0.7 to 1.1). This difference is not considered clinically relevant.
Vilgrain (2017) reported the PFS. The median PFS was 4.1 months in the intervention group, compared with 3.7 months. This resulted in a HR of 1.03 (95% CI 0.85 to 1.25). This difference is not considered clinically relevant.
Level of evidence of the literature
The level of evidence started as high, because the studies were RCTS. The level of evidence was downgraded by 2 levels, because of study limitations (risk of bias, -1 (see RoB assessment)) and low number of patients (imprecision, -1). Therefore, level of evidence for the outcome ‘progression-free survival’ is considered low.
Response rate (important)
Vilgrain (2017) reported the tumour response rate, defined as the proportion of patients with a best response of complete response or partial response according to RECIST version 1.1. In the intervention group, 36/190 (19%) evaluable patients achieved a complete response (n=5) or partial (n=31) response. In the control group 23/198 (12%) evaluable patients achieved a complete (n=2) or a partial response (n=21) (RR 1.63, 95% CI 1.01 to 2.65; RD 0.07, 95% CI 0.00 to 0.14)). This difference is considered clinically relevant.
Level of evidence of the literature
The level of evidence started as high, because the studies were RCTS. The level of evidence was downgraded by 3 levels, because of study limitations (risk of bias, -1 (see RoB assessment)) and data was originated from one study with a small number of included patients (serious imprecision, -2). Therefore, level of evidence for the outcome ‘response rate’ is considered very low.
Serious adverse events (AE) (important)
Two studies (Chow, 2018; Vilgrain, 2017) reported the serious adverse events, defines as grade ≥ 3.
Chow (2018) reported the serious adverse events defined as grade ≥ 3. In the intervention group, 36/130 (27.7%) patients experienced a serious events, compared with 82/162 (50.6%) in the control group (RR 0.82, 95% CI 0.59 to 1.15; RD -0.23, 95% CI -0.34 to -0.12).
Vilgrain (2017) reported the serious adverse events defined as grade ≥ 3. In the intervention group, 92/226 (40.7%) patients experienced a serious events, compared with 136/216 (63.0%) in the control group (RR 0.64, 95% CI 0.54 to 0.78; RD -0.19, 95% CI -0.28 to -0.10).
Level of evidence of the literature
The level of evidence started as high, because the studies were RCTS. The level of evidence was downgraded by 2 levels, because of study limitations (risk of bias, -1 (see RoB assessment)) and low number of patients (imprecision, -1). . Therefore, level of evidence for the outcome ‘serious adverse events’ is considered low.
Quality of Life (important)
Two studies reported the outcome Quality of life (Chow, 2028; Pereira, 2021).
Chow (2018) measured the QoL with the EQ5D, which is not a specific index for liver disease. Quantitative data was not reported. There were no statistically significant differences in the EQ-5D index between the TARE and sorafenib groups throughout the study in either the ITT or the per-protocol populations.
Pereira (2021) measured the QoL with the QLQ-C30 and the specific hepatocellular carcinoma module (QLQ-HCC18). At baseline, the global health score was 65.3 (n=110) in the intervention group, compared to 65.1 (n=154). The global health score at 12 months was 63.5 (n=21) in the intervention group, compared to 54.1 (n=22) in the control group.
Although there was a significant treatment effect (p = 0.006), and a significant time effect (p < 0.0001) on global health status, no treatment by time interaction was observed (p = 0.12). This difference is not considered clinically relevant.
Level of evidence of the literature
The level of evidence started as high, because the studies were RCTS. The level of evidence was downgraded by 3 levels, because of study limitations (risk of bias, -1 (see RoB assessment)) and low number of patients (imprecision, -1) and differences in outcome measures (indirectness, -1). Therefore, level of evidence for the outcome ‘progression-free survival’ is considered very low.
Zoeken en selecteren
A systematic review of the literature was performed to answer the following question:
What is the effectivity of treatment with TARE compared to treatment with systemic therapy in patients with without other local treatment options.
PICO
P: Patients with a diagnosis of (locally) advanced hepatocellular carcinoma;
I: SIRT/TARE;
C: Systemic therapy;
O: Overall survival, progression-free survival, response rate, adverse events, quality of life.
Relevant outcome measures
The guideline development group considered overall survival and progression-free survival as a crucial outcome measure for decision making; and response rate, complications/adverse events and quality of life as important outcome measures for decision making.
The guideline development group defined the outcome measures as follows:
|
Overall survival (OS) |
Time from randomisation to death from any cause, with a minimum follow-up of 1 years |
|
Progression-free survival (PFS) |
Time from randomisation or initiation of treatment to the occurrence of disease progression or death, with a minimum follow-up of 1 year |
|
Tumour response rate (TRR) |
Response rate, |
|
Adverse events (AE) |
Grade ≥ 3 |
|
Quality of life (QoL) |
Overall QoL, measured with a validated and reliable instrument |
Clinically relevant difference
The guideline development group defined a minimal clinically relevant difference at a minimum of weeks) of:
- Overall survival: >12 weeks or HR <0.7.
- Progression-free survival: > 12 weeks or HR <0.7 .
And, in case of absence of a clinically relevant difference in overall survival or progression-free survival:
- Response rate: An absolute difference of 5%.
- Quality of life: A minimal clinically important difference of 10 points on the quality of life instrument EORTC QLQ-C30 or a difference of a similar magnitude on other quality of life instruments.
- Adverse events: Statistically significant less complications/adverse events.
Statistical methods
Statistical analyses were conducted using Review Manager (RevMan) software 5.4. For dichotomous outcomes, Mantel Haenszel random‐effects risk ratios (RRs) and risk differences (RDs) were calculated. For continuous outcomes, a random‐effects mean difference (MD) weighted by the inverse variance was calculated. The random-effects model estimates the mean of a distribution of effects. A meta-analysis was performed to pool the results if data was available for at least 3 of the included studies.
Search and select (Methods)
The databases Medline (via OVID) and Embase (via Embase.com) were searched with relevant search terms until April 15th, 2022. The detailed search strategy is depicted under the tab Methods.
The systematic literature search resulted in 312 hits. Studies were selected based on the following criteria:
- included patients HCC, ineligible for surgical intervention;
- compared systemic therapy;
- reported at least one of the outcomes of interest;
- the study design is a systematic review (SR) (preferably of randomized controlled trials; RCTs), or RCT;
- written in English language.
Based on title and abstract screening, 10 studies were initially selected. After reading the full text and thorough assessment of the studies, 6 studies were excluded (see table with reasons for exclusion under the tab Methods), and 4 study were included.
Results
In total, 4 studies were included in the analysis of the literature. Important study characteristics and results are summarized in the evidence tables. The assessment of the risk of bias is summarized in the risk of bias tables.
Referenties
- Agirrezabal I, Pereira Grillo Junior LS, Nasser F, Brennan VK, Bugano D, Galastri FL, da-Silva ALFA, Shergill S, da Motta-Leal-Filho JM. Cost-effectiveness of selective internal radiation therapy with Y-90 resin microspheres for intermediate- and advanced-stage hepatocellular carcinoma in Brazil. J Med Econ. 2023 Jan-Dec;26(1):731-741. doi: 10.1080/13696998.2023.2210475. PMID: 37139828.
- Cheng AL, Qin S, Ikeda M, Galle PR, Ducreux M, Kim TY, Lim HY, Kudo M, Breder V, Merle P, Kaseb AO, Li D, Verret W, Ma N, Nicholas A, Wang Y, Li L, Zhu AX, Finn RS. Updated efficacy and safety data from IMbrave150: Atezolizumab plus bevacizumab versus. sorafenib for unresectable hepatocellular carcinoma. J Hepatol. 2022 Apr;76(4):862-873. doi: 10.1016/j.jhep.2021.11.030. Epub 2021 Dec 11. PMID: 34902530.
- Chow, P., Gandhi, M., Tan, S. B., Khin, M. W., Khasbazar, A., Ong, J., Choo, S. P., Cheow, P. C., Chotipanich, C., Lim, K., Lesmana, L. A., Manuaba, T. W., Yoong, B. K., Raj, A., Law, C. S., Cua, I., Lobo, R. R., Teh, C., Kim, Y. H., Jong, Y. W., Asia-Pacific Hepatocellular Carcinoma Trials Group (2018). SIRveNIB: Selective Internal Radiation Therapy Versus Sorafenib in Asia-Pacific Patients With Hepatocellular Carcinoma. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology, 36(19), 1913-1921.
- Espinoza M, Muquith M, Lim M, Zhu H, Singal AG, Hsiehchen D. Disease Etiology and Outcomes After Atezolizumab Plus Bevacizumab in Hepatocellular Carcinoma: Post-Hoc Analysis of IMbrave150. Gastroenterology. 2023 Jul;165(1):286-288.e4. doi: 10.1053/j.gastro.2023.02.042. Epub 2023 Mar 7. PMID: 36894034.
- Garin E, Tselikas L, Guiu B, Chalaye J, Edeline J, de Baere T, Assenat E, Tacher V, Robert C, Terroir-Cassou-Mounat M, Mariano-Goulart D, Amaddeo G, Palard X, Hollebecque A, Kafrouni M, Regnault H, Boudjema K, Grimaldi S, Fourcade M, Kobeiter H, Vibert E, Le Sourd S, Piron L, Sommacale D, Laffont S, Campillo-Gimenez B, Rolland Y; DOSISPHERE-01 Study Group. Personalised versus standard dosimetry approach of selective internal radiation therapy in patients with locally advanced hepatocellular carcinoma (DOSISPHERE-01): a randomised, multicentre, open-label phase 2 trial. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2021 Jan;6(1):17-29. doi: 10.1016/S2468-1253(20)30290-9. Epub 2020 Nov 7. PMID: 33166497.
- Hermann AL, Dieudonné A, Ronot M, Sanchez M, Pereira H, Chatellier G, Garin E, Castera L, Lebtahi R, Vilgrain V; SARAH Trial Group. Relationship of Tumor Radiation-absorbed Dose to Survival and Response in Hepatocellular Carcinoma Treated with Transarterial Radioembolization with 90Y in the SARAH Study. Radiology. 2020 Sep;296(3):673-684. doi: 10.1148/radiol.2020191606. Epub 2020 Jun 30. PMID: 32602828.
- Ho WJ, Danilova L, Lim SJ, Verma R, Xavier S, Leatherman JM, Sztein MB, Fertig EJ, Wang H, Jaffee E, Yarchoan M. Viral status, immune microenvironment and immunological response to checkpoint inhibitors in hepatocellular carcinoma. J Immunother Cancer. 2020 Apr;8(1):e000394. doi: 10.1136/jitc-2019-000394. PMID: 32303615; PMCID: PMC7204805.
- Pereira, H., Bouattour, M., Dioguardi Burgio, M., Assenat, E., Grégory, J., Bronowicki, J. P., Chatellier, G., Vilgrain, V., & SARAH Trial Group (2021). Health-related quality of life in locally advanced hepatocellular carcinoma treated by either radioembolisation or sorafenib (SARAH trial). European journal of cancer (Oxford, England : 1990), 154, 46-56. https://doi-org.saz.idm.oclc.org/10.1016/j.ejca.2021.05.032
- Pfister D, Núñez NG, Pinyol R, Govaere O, Pinter M, Szydlowska M, Gupta R, Qiu M, Deczkowska A, Weiner A, Müller F, Sinha A, Friebel E, Engleitner T, Lenggenhager D, Moncsek A, Heide D, Stirm K, Kosla J, Kotsiliti E, Leone V, Dudek M, Yousuf S, Inverso D, Singh I, Teijeiro A, Castet F, Montironi C, Haber PK, Tiniakos D, Bedossa P, Cockell S, Younes R, Vacca M, Marra F, Schattenberg JM, Allison M, Bugianesi E, Ratziu V, Pressiani T, D'Alessio A, Personeni N, Rimassa L, Daly AK, Scheiner B, Pomej K, Kirstein MM, Vogel A, Peck-Radosavljevic M, Hucke F, Finkelmeier F, Waidmann O, Trojan J, Schulze K, Wege H, Koch S, Weinmann A, Bueter M, Rössler F, Siebenhüner A, De Dosso S, Mallm JP, Umansky V, Jugold M, Luedde T, Schietinger A, Schirmacher P, Emu B, Augustin HG, Billeter A, Müller-Stich B, Kikuchi H, Duda DG, Kütting F, Waldschmidt DT, Ebert MP, Rahbari N, Mei HE, Schulz AR, Ringelhan M, Malek N, Spahn S, Bitzer M, Ruiz de Galarreta M, Lujambio A, Dufour JF, Marron TU, Kaseb A, Kudo M, Huang YH, Djouder N, Wolter K, Zender L, Marche PN, Decaens T, Pinato DJ, Rad R, Mertens JC, Weber A, Unger K, Meissner F, Roth S, Jilkova ZM, Claassen M, Anstee QM, Amit I, Knolle P, Becher B, Llovet JM, Heikenwalder M. NASH limits anti-tumour surveillance in immunotherapy-treated HCC. Nature. 2021 Apr;592(7854):450-456. doi: 10.1038/s41586-021-03362-0. Epub 2021 Mar 24. PMID: 33762733; PMCID: PMC8046670.
- Rognoni C, Ciani O, Sommariva S, Tarricone R. Real-World Data for the Evaluation of Transarterial Radioembolization versus Sorafenib in Hepatocellular Carcinoma: A Cost-Effectiveness Analysis. Value Health. 2017 Mar;20(3):336-344. doi: 10.1016/j.jval.2016.09.2397. Epub 2016 Nov 4. PMID: 28292478.
- Salem R, Li D, Sommer N, Hernandez S, Verret W, Ding B, Lencioni R. Characterization of response to atezolizumab + bevacizumab versus sorafenib for hepatocellular carcinoma: Results from the IMbrave150 trial. Cancer Med. 2021 Aug;10(16):5437-5447. doi: 10.1002/cam4.4090. Epub 2021 Jun 29. PMID: 34189869; PMCID: PMC8366100.
- Vilgrain, V., Pereira, H., Assenat, E., Guiu, B., Ilonca, A. D., Pageaux, G. P., Sibert, A., Bouattour, M., Lebtahi, R., Allaham, W., Barraud, H., Laurent, V., Mathias, E., Bronowicki, J. P., Tasu, J. P., Perdrisot, R., Silvain, C., Gerolami, R., Mundler, O., Seitz, J. F., SARAH Trial Group (2017). Efficacy and safety of selective internal radiotherapy with yttrium-90 resin microspheres compared with sorafenib in locally advanced and inoperable hepatocellular carcinoma (SARAH): an open-label randomised controlled phase 3 trial. The Lancet. Oncology, 18(12), 1624-1636. https://doi-org.saz.idm.oclc.org/10.1016/S1470-2045(17)30683-6
Evidence tabellen
Evidence table for intervention studies
|
Study reference |
Study characteristics |
Patient characteristics |
Intervention (I) |
Comparison / control (C)
|
Follow-up |
Outcome measures and effect size |
Comments |
|
Chow, 2018
(SIRveNIB)
NCT01135056 |
Type of study:
Setting and country:
Funding and conflicts of interest: Financial support provided by Sirtex Medical Inc, Sydney, Australia.
Conflicts of interest are disclosed |
Inclusion criteria:
Exclusion criteria:
N total at baseline: Intervention: 182 Control: 178
Important prognostic factors: Age, mean (SD): I: 59.5 (12.9) C: 57.7 (10.6)
Sex: I: 80.8% M C: 84.8% M
Groups comparable at baseline? Yes |
SIRT (with yttrium-90 resin microspheres)
SIRT started 2-5 weeks after randomisation
Patients underwent angiographic and MAA assessment of suitability for SIRT. Eligible patients received a single delivery of SIRT
|
sorafenib
|
Length of follow-up: 5 years
Loss-to-follow-up: Intervention: N=12 (6.6%)
Control: N=9 (5.1%)
Incomplete outcome data: Intervention: N=52 (28.6%) Reasons: did not reive allocated intervention (n=52)*
Liver-to-lung shunting exceeded 20% (n=24), unfavourable hepatic arterial anatomy (n=5), ineligible for the radioembolization for other reasons (n=8) patient withdrew consent (n=10), other (n=7) *by adding the numbers from the published article it seems that 2 participants are missing in the CONSORT diagram
Control: N=16 (9.0%) Reasons: did not reive allocated intervention (n=16),
patient withdrew consent (n=12), other (n=4)
|
Overall survival (ITT cohort) Median OS (months) I: 8.8 C: 10.0 HR 1.12 (95% CI 0.9-1.14) p=0.36
Progression-free survival Median PFS (months) I: 5.8 C: 5.1 HR 0.89 (95% CI 0.7-1.1) P=0.31
Tumour response rate I: 16.5% (all partial response rate, 0% achieved a complete response) C:1.7% (all partial response rate, 0% achieved a complete response)
Adverse events Grade ≥ 3 I: 36/130 (27.7%) C: 82/162 (50.6%)
A detailed record of all adverse events is reported in the article.
Quality of life There were no statistically significant differences in the EQ-5D index between the SIRT and sorafenib groups throughout the study in either the ITT or the per-protocol populations |
Authors conclusion:
|
|
Vilgrain, 2017
(SARAH)
NCT01482442 |
Type of study:
Setting and country:
Funding and conflicts of interest: Financial support provided by Assistance Publique— Hôpitaux de Paris and by Sirtex Medical Inc, Sydney, Australia.
Conflicts of interest are disclosed |
Inclusion criteria:
Exclusion criteria:
N total at baseline: Intervention: 237 Control: 222
Important prognostic factors: Age, median (IQR): I: 66 (60-72) C: 65 (58-73)
Sex: I: 89.0% M C: 91.0% M
Groups comparable at baseline? Yes |
SIRT (with yttrium-90 resin microspheres)
Patients underwent angiography, protective coiling and MAA SPECT/computerised tomography scan and were readmitted for SIRT 1 or 2 weeks later. In bilobar tumours, the first treatment was delivered to the hemiliver with the greatest tumour burden and the contralateral hemiliver was scheduled for treatment 30–60 days after the first treatment. If the tumour progressed, SIRT could be repeated
|
sorafenib
Continuous oral sorafenib (400 mg twice daily |
Length of follow-up: Minimum of 12 months or until death
Loss-to-follow-up: Intervention: N=11 (4.6%) Reasons: worsening disease (n=3), early deaths (n=5), medical decisions (n=3)
Control: N=6 (2.7%) Reasons: patient choice (n=2), early deaths (n=2), medical decisions (n=2)
Incomplete outcome data: Intervention: N=52 (23.0%) Reasons: did not meet inclusion criteria (n=8), received another anticancer treatment before progression (n=2), received sorafenib instead of SIRT (n=26), did not receive any treatment (n=16)
Control: N=10 (4.5%) Reasons: did not meet inclusion criteria (n=8), received another anticancer treatment before progression (n=2)
|
Overall survival (ITT cohort) Median OS (months) I: 8.0 (95% CI 6.7-9.9) C: 9.9 (95% CI 8.7-11.4) HR 1.15 (95% CI 0.94-1.41) p=0.18
Progression-free survival Median PFS (months) I: 4.1 (95% CI 3.8-4.6) C: 3.7 (95% CI 3.3-5.4) HR 1.03 (95% CI 0.85-1.25) P=0.76
Tumour response rate I: 36/190 (19%), evaluable patients achieved a complete (n=5) or partial (n=31) response C: 23/198 (12%), evaluable patients achieved a complete (n=2) or partial (n=21) response
Adverse events Grade ≥ 3 I: 92/226 (41%) C: 136/216 (63%) A detailed record of all adverse events is reported in the article.
Quality of life Global health status subscore was significantly better in the SIRT group than in the sorafenib group (group effect p = 0.0048; time effect p < 0.0001) and the between-group difference tended to increase with time (group × time interaction p = 0.0447) |
Authors conclusion: “In patients with locally advanced or intermediate-stage hepatocellular carcinoma after unsuccessful transarterial chemoembolisation, overall survival did not significantly differ between the two groups. Quality of life and tolerance might help when choosing between the two treatments.” |
|
Pereira, 2021
(SARAH) |
See Vilgrain (2017) |
See Vilgrain (2017)
N total at baseline: Intervention: 174 Control: 206
Important prognostic factors: Age, median (IQR): I: 67 (61-72) C: 64 (57-71)
Sex: I: 92.0% M C: 91.0% M
Groups comparable at baseline? Yes
|
See Vilgrain (2017) |
See Vilgrain (2017) |
Length of follow-up: Minimum of 12 months or until death
Loss-to-follow-up & incomplete outcome data: Intervention: N=52 (29.9 %) Reasons: no baseline assessment of QOL (n=24), no follow-up assessment of QOL (n=18), no baseline and follow-up assessment of QOL (n=10)
Control: N=43 (20.9%) Reasons: no baseline assessment of QOL (n=13), no follow-up assessment of QOL (n=24), no baseline and follow-up assessment of QOL (n=6)
|
Quality of life Global health score at baseline: I: 65.3 (n=110) C: 65.1 (n=154)
Global health score at 6 months I: 61.3 (n=57) C: 53.2 (n=77)
Global health score at 12 months I: 63.5 (n=21) C: 54.1 (n=22)
Although there was a significant treatment effect (p = 0.006), and a significant time effect (p < 0.0001) on global health status, no treatment by time interaction was observed (p = 0.12). |
Auhors conclusion: “HRQoL was preserved longer with TARE than with sorafenib in locally advanced HCC. These data could be used to optimise management of patients with advanced or inoperable HCC.” |
Risk of bias table
|
Study reference
(first author, publication year) |
Was the allocation sequence adequately generated? a
Definitely yes Probably yes Probably no Definitely no |
Was the allocation adequately concealed?b
.
Definitely yes Probably yes Probably no Definitely no |
Blinding: Was knowledge of the allocated interventions adequately prevented?c
Were patients blinded?
Were healthcare providers blinded?
Were data collectors blinded?
Were outcome assessors blinded?
Were data analysts blinded?
Definitely yes Probably yes Probably no Definitely no |
Was loss to follow-up (missing outcome data) infrequent?d
Definitely yes Probably yes Probably no Definitely no |
Are reports of the study free of selective outcome reporting?e
Definitely yes Probably yes Probably no Definitely no |
Was the study apparently free of other problems that could put it at a risk of bias?f
Definitely yes Probably yes Probably no Definitely no |
Overall risk of bias If applicable/necessary, per outcome measureg
LOW Some concerns HIGH
|
|
Chow, 2018
(SIRveNIB) |
Definitely yes
Reason: Random assignment was performed through an internet application at the patient level. Eligible patients were randomly assigned in a 1:1 ratio to receive either RE or sorafenib and stratified according to center and the presence or absence of portal vein thrombosis
|
Probably no
Reason: not reported |
Definitely no
Reason: open-label study
Tumor response was assessed by a blinded reviewer.
|
Definitely no
Reason: More patients randomly assigned to intervention than to sorafenib did not receive the assigned treatment (28.6% and 9%, respectively) |
Definitely yes
Reason: Outcomes mentioned in the Methods section and at clinicaltrials.gov were reported in the article
|
Probably no
Reason: Not all centers had facilities for the radioembolization (RE). Patients from 11 participating countries had to travel to Singapore for their RE assessment. This delayed treatment initiation and, consequently, patients progressed, died, or withdrew consent before treatment.
HRQoL was measured using the EQ-5D questionnaire, which is not a specific index for liver disease
|
Some concerns
|
|
Vilgrain, 2017
(SARAH) |
Definitely yes
Reason: “Eligible patients were randomly assigned (1:1) to receive either SIRT or sorafenib. The randomisation list was computer generated by the permutated block method with block sizes of two and four, and was stratified according to centre, ECOG performance status (0 versus 1), previous chemoembolisation (yes versus no), and presence of macroscopic vascular invasion (yes versus no).” |
Probably yes
Reason: “The funder, investigators, patients, and research staff remained masked to the randomisation list but were not masked to treatment.” |
Definitely no
Reason: open-label study
|
Definitely no
Reason: More patients randomly assigned to intervention than to sorafenib did not receive the assigned treatment (23% and 4.5%, respectively) |
Definitely yes
Reason: Outcomes mentioned in the Methods section were reported. Secondary endpoints mentioned at clinicaltrials.gov were reported elsewhere (see Pereira et al. 2021 for QoL) |
Probably no
Reasons: Time between randomisation and treatment was much longer in the SIRT group than in the sorafenib group
Many centers had little experience of administering SIRT
|
Some concerns |
|
Pereira, 2021
(SARAH) |
See Vilgrain (2017) |
See Vilgrain (2017) |
See Vilgrain (2017) |
See Vilgrain (2017) |
Definitely yes
Reason: Outcomes mentioned in the Methods section and at clinicaltrials.gov were reported in the article |
See Vilgrain (2017) |
Some concerns |
- Randomization: generation of allocation sequences have to be unpredictable, for example computer generated random-numbers or drawing lots or envelopes. Examples of inadequate procedures are generation of allocation sequences by alternation, according to case record number, date of birth or date of admission.
- Allocation concealment: refers to the protection (blinding) of the randomization process. Concealment of allocation sequences is adequate if patients and enrolling investigators cannot foresee assignment, for example central randomization (performed at a site remote from trial location). Inadequate procedures are all procedures based on inadequate randomization procedures or open allocation schedules.
- Blinding: neither the patient nor the care provider (attending physician) knows which patient is getting the special treatment. Blinding is sometimes impossible, for example when comparing surgical with non-surgical treatments, but this should not affect the risk of bias judgement. Blinding of those assessing and collecting outcomes prevents that the knowledge of patient assignment influences the process of outcome assessment or data collection (detection or information bias). If a study has hard (objective) outcome measures, like death, blinding of outcome assessment is usually not necessary. If a study has “soft” (subjective) outcome measures, like the assessment of an X-ray, blinding of outcome assessment is necessary. Finally, data analysts should be blinded to patient assignment to prevents that knowledge of patient assignment influences data analysis.
- If the percentage of patients lost to follow-up or the percentage of missing outcome data is large, or differs between treatment groups, or the reasons for loss to follow-up or missing outcome data differ between treatment groups, bias is likely unless the proportion of missing outcomes compared with observed event risk is not enough to have an important impact on the intervention effect estimate or appropriate imputation methods have been used.
- Results of all predefined outcome measures should be reported; if the protocol is available (in publication or trial registry), then outcomes in the protocol and published report can be compared; if not, outcomes listed in the methods section of an article can be compared with those whose results are reported.
- Problems may include: a potential source of bias related to the specific study design used (e.g. lead-time bias or survivor bias); trial stopped early due to some data-dependent process (including formal stopping rules); relevant baseline imbalance between intervention groups; claims of fraudulent behavior; deviations from intention-to-treat (ITT) analysis; (the role of the) funding body. Note: The principles of an ITT analysis implies that (a) participants are kept in the intervention groups to which they were randomized, regardless of the intervention they actually received, (b) outcome data are measured on all participants, and (c) all randomized participants are included in the analysis.
- Overall judgement of risk of bias per study and per outcome measure, including predicted direction of bias (e.g. favors experimental, or favors comparator). Note: the decision to downgrade the certainty of the evidence for a particular outcome measure is taken based on the body of evidence, i.e. considering potential bias and its impact on the certainty of the evidence in all included studies reporting on the outcome.
Table of excluded studies
|
Author and year |
Reason for exclusion |
|
Bouattour, 2017 |
Conference abstract |
|
Finn, 2018 |
Does not add extra RCTs |
|
Kim, 2019 |
Does not match PICO (patients) |
|
Lemieux, 2021 |
Does not add extra RCTs |
|
Ricke, 2019 |
Comparison not according to PICO |
|
Wang, 2018 |
Does not add extra RCTs |
|
Zou, 2019 |
Does not add extra RCTs |
Verantwoording
Autorisatiedatum en geldigheid
Laatst beoordeeld : 01-01-2024
Laatst geautoriseerd : 01-01-2024
Geplande herbeoordeling : 01-01-2029
Algemene gegevens
De ontwikkeling/herziening van deze richtlijnmodule werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (www.demedischspecialist.nl/kennisinstituut) en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).
De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodule.
Samenstelling werkgroep
Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodule is in 2021 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen (zie hiervoor de Samenstelling van de werkgroep) die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met hepatocellulaircarcinoom.
Werkgroep
- Prof. dr. R.A de Man, MDL-arts, Erasmus MC, Rotterdam, NVMDL (voorzitter)
- Dr. K.J. van Erpecum, MDL-arts, UMC Utrecht, Utrecht, NVMDL
- Dr. E.T.T.L. Tjwa, MDL-arts, Radboud UMC, Nijmegen, NVMDL
- Dr. R.B. Takkenberg, MDL-arts, Amsterdam UMC, Amsterdam, NVMDL
- Dr. F.G.I. van Vilsteren, MDL-arts, UMCG, Groningen, NVMDL
- Dr. D. Sprengers, MDL-arts, Erasmus MC, Rotterdam, NVMDL
- Dr. M.J. Coenraad, MDL-arts, LUMC, Leiden, NVMDL
- Prof. dr. B. van Hoek, MDL-arts, LUMC, Leiden, NVMDL
- Dr. N. Haj Mohammad, Internist-oncoloog, UMC Utrecht, Utrecht, NIV
- Dr. J. de Vos-Geelen, Internist-oncoloog, MUMC, Maastricht, NIV
- Drs. J.A. Willemse, Directeur Nederlandse Leverpatiënten Vereniging
- Prof. dr. M.G.E. Lam, Nucleair geneeskundige, UMC Utrecht, Utrecht, NVNG
- Prof. dr. J. Verheij, Patholoog, Amsterdam UMC, Amsterdam, NVvP
- Dr. M. (Michail) Doukas, Patholoog, Erasmus MC, Rotterdam, NVvP
- Dr. A.M. Mendez Romero, Radiotherapeut, Erasmus MC, Rotterdam, NVvR
- Dr. A.E. Braat, Chirurg, LUMC, Leiden, NVvH
- Dr. M.W. Nijkamp, Chirurg, UMCG, Groningen, NVvH
- Prof. Dr. J.N.M. Ijzermans, Chirurg, ErasmusMC, Rotterdam, NVvH
- Drs. J.I. Erdmann, Chirurg, Amsterdam UMC, Amsterdam, NVvH
- Dr. M.C. Burgmans, Radioloog, LUMC, Leiden, NVvR
- Drs. F.E.J.A. Willemssen, Radioloog, ErasmusMC, Rotterdam, NVvR
- Prof. Dr. O.M. (Otto) van Delden, Radioloog, AmsterdamUMC, Amsterdam, NVvR
- J.I. Franken, Verpleegkundig specialist, ErasmusMC, Rotterdam, V&VN
Met ondersteuning van
- Dr. C. Gaasterland, Adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
- Dr. D. Nieboer, Adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
- Dr. N. Zielonke, Adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
- Drs. M. Oerbekke, Adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
- Drs. M. te Lintel Hekkert, Junior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
- Drs. S van Duijn, Junior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
- Drs. A. van Hoeven, Junior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
- D.P. Gutierrez, projectsecretaresse, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
Belangenverklaringen
De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.
Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
|
Achternaam werkgroeplid |
Hoofdfunctie |
Nevenwerkzaamheden |
Persoonlijke financiële belangen |
Persoonlijke relaties |
Extern gefinancierd onderzoek |
Intellectuele belangen en reputatie |
Overige belangen |
|
De Man (vz.) |
Hoogleraar Hepatologie, Erasmus MC Rotterdam |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
|
Haj Mohammad |
Internist-oncoloog, Universitair Medisch Centrum Utrecht |
Penningmeester Dutch Upper GI Cancer (DUCG), onbetaald |
Geen |
Geen |
Geen |
Lid wetenschappelijke raad Dutch Hepato and Cholangio Carcinoma Group(DHCG) |
Geen |
|
Burgmans |
Sectiehoofd interventie radiologie LUMC |
Voorzitter Nederlandse Vereniging Interventieradiologie |
Geen |
Geen |
PROMETHEUS studie, subsidie KWF, project leider |
Geen |
Geen |
|
Lam |
Nucleair geneeskundige, UMC Utrecht |
Geen |
Geen |
Geen |
Terumo, Quirem Medical en Boston scientific leveren financiële steun aan wetenschappelijke projecten |
Geen |
Het UMC Utrecht ontvangt royalties en milestone payments van Terumo/Quirem Medical |
|
Franken |
Verpleegkundig Specialist Levertumoren |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
|
Verheij |
Hoogleraar hepatopancreatobiliaire Pathologie aan de Universiteit van Amsterdam |
lid medische adviesraad NLV (onbezoldigd) |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
|
Sprengers |
MDL-arts Erasmus MC |
Geen |
Geen |
Geen |
Ik doe translationeel onderzoek met als doel behandeling van patiënten met een HCC te verbeteren. Daarbij wordt soms samengewerkt met famaceutische partijen die producten ontwikkelen die hieraan bij kunnen dragen. Te allen tijde betreft dit objectief wetenschappelijk onderzoek zonder winstoogmerk. |
Geen |
Geen |
|
Van Vilsteren |
MDL-arts UMCG 0,9 fte |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
|
Takkenberg |
Maag- Darm Leverarts met specifiek aandachtsgebied leverziekten. Sinds 1-4-2015 in deinst van het Amsterdam UMC, locatie AMC. |
Geen |
Betaald adviesschap: |
Geen |
Ik ben PI van de PEARL studie. Dit is een dubbelblind gerandomiseerde studie bij patiënten die een transjugulaire intrahepatische portosysthemische shunt (TIPS) krijgen. Patiënten worden gerandomiseerd tussen profylactisch lactulose en rifaximin versus lactulose en placebo. Doel is het voorkomen van post-TIPS hepatische encafalopathie (EudraCT-nummer 2018-004323-37). Deze studie wordt gefinancierd door ZonMW en ondersteund door Norgine. Zij leveren de rifaximin en placebo tabletten. |
Secretaris Dutch Hepatocellular and cholangiocarcinoma Group (DHCG) |
Geen |
|
Van Erpecum |
MDL-arts UMC Utrecht |
Associate Editor European Journal of Internal Medicine (onbetaald) |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
|
Willemssen |
Abdominaal Radioloog |
Bestuurslid abdominale sectie NVvR (onbetaald) |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
|
Méndez Romero |
Staflid afdeling radiotherapie in het Erasmus MC |
Als staflid in ee adademisch ziekenhuis ben ik in loondienst van het ErasmusMC |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
|
Tjwa |
MDL arts / hepatoloog |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
|
Braat |
chirurg |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
|
Nijkamp |
Chirurg Universitair Medisch Centrum Groningen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
|
Willemse |
Directeur Nederlandse Leverpatiënten Vereniging |
* Bestuurslid Liver Patients International (onbetaald) |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
|
IJzermans |
Hoofd HPB & Transplantatiechirurgie Erasmus MC |
- |
Niet van toepassing |
Nee |
Niet van toepassing |
Niet van toepassing |
Nee |
|
Vos, de - Geelen |
* Internist - Medisch Oncoloog Maastricht UMC+ |
Has served as a constultant for Amgen, AstraZeneca, MSD, Pierre Fabre and Servier and has received institutional research funding from Servier |
Has served as a constultant for Amgen, AstraZeneca, MSD, Pierre Fabre and Servier and has received institutional research funding from Servier. Geen directe financiële belangen in een farmaceutisch bedrijf |
Geen |
* Servier: Microbioomonderzoek - Projectleider |
Geen |
Geen |
|
Hoek, van |
* Hoogleraar Hepatologie, Universiteit Leiden |
* Norgine Pharma - patient voorlichtingsmateriaal maken, onder andere podcast - betaald |
Geen |
Nee |
* Roche - Piranga Studie (hepatitis B) - Projectleider |
Geen |
Nee |
|
Delden, van |
Radioloog, Amsterdam UMC |
Voorzitter DHCG |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
|
Doukas |
Universitair Medisch Specialist, Patholoog, Afdeling Pathologie Erasmus MC, Rotterdam |
Geen |
Niet van toepassing |
Niet van toepassing |
Niet van toepassing |
Niet van toepassing |
Niet van toepassing |
|
Coenraad |
Associate professor, MDL arts Leids Universitair Medisch Centrum (1.0 fte) |
Nevenfuncties: |
Niet van toepassing |
Niet van toepassing |
* Horizon2020 - EU Project id 945096. Title ‘Novel treatment of acute-on-chronic liver failure using synergistic action of G-CSF and TAK-242 - Geen projectleider |
Niet van toepassing |
Niet van toepassing |
|
Erdmann |
Chirurg AUMC |
geen |
geen |
geen |
AGEM - perfusie onderzoek (50K), rol als projectleider |
geen |
geen |
Inbreng patiëntenperspectief
Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door deelname van de afgevaardigde patiëntenvereniging Nederlandse Leverpatiëntenvereniging in de werkgroep. De afgevaardigde heeft meebeslist bij het opstellen van de uitgangsvragen, de keuze voor de uitkomstmaten en bij het opstellen van de overwegingen. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan de Nederlandse Leverpatiëntenvereniging en de eventueel aangeleverde commentaren zijn bekeken en verwerkt.
Wkkgz & Kwalitatieve raming van mogelijke substantiële financiële gevolgen
Kwalitatieve raming van mogelijke financiële gevolgen in het kader van de Wkkgz
Bij de richtlijn is conform de Wet kwaliteit, klachten en geschillen zorg (Wkkgz) een kwalitatieve raming uitgevoerd of de aanbevelingen mogelijk leiden tot substantiële financiële gevolgen. Bij het uitvoeren van deze beoordeling zijn richtlijnmodules op verschillende domeinen getoetst (zie het stroomschema op de Richtlijnendatabase).
Uit de kwalitatieve raming blijkt dat er geen substantiële financiële gevolgen zijn voor deze richtlijn, gezien het aantal patiënten kleiner is dan 5000.
Werkwijze
AGREE
Deze richtlijnmodule is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010).
Knelpuntenanalyse en uitgangsvragen
Tijdens de voorbereidende fase inventariseerde de werkgroep de knelpunten in de zorg voor patiënten met Hepatocellulaircarcinoom. De werkgroep beoordeelde de aanbeveling(en) uit de eerdere richtlijn Hepatocellulaircarcinoom op noodzaak tot revisie. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door de deelnemende WV-en, de V&VN en de Nederlandse Leverpatiëntenvereniging.
Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroep concept-uitgangsvragen opgesteld en definitief vastgesteld.
Uitkomstmaten
Na het opstellen van de zoekvraag behorende bij de uitgangsvraag inventariseerde de werkgroep welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. Hierbij werd een maximum van acht uitkomstmaten gehanteerd. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.
Methode literatuursamenvatting
Een uitgebreide beschrijving van de strategie voor zoeken en selecteren van literatuur is te vinden onder ‘Zoeken en selecteren’ onder Onderbouwing. Indien mogelijk werd de data uit verschillende studies gepoold in een random-effects model. Review Manager 5.4 werd gebruikt voor de statistische analyses. De beoordeling van de kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt hieronder toegelicht.
Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs
De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/). De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding).
GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).
|
GRADE |
Definitie |
|
Hoog |
|
|
Redelijk |
|
|
Laag |
|
|
Zeer laag |
|
Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).
Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)
Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals aanvullende argumenten uit bijvoorbeeld de biomechanica of fysiologie, waarden en voorkeuren van patiënten, kosten (middelenbeslag), aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Deze aspecten zijn systematisch vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’ en kunnen (mede) gebaseerd zijn op expert opinion. Hierbij is gebruik gemaakt van een gestructureerd format gebaseerd op het evidence-to-decision framework van de internationale GRADE Working Group (Alonso-Coello, 2016a; Alonso-Coello, 2016b). Dit evidence-to-decision framework is een integraal onderdeel van de GRADE methodiek.
Formuleren van aanbevelingen
De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. De werkgroep heeft bij elke aanbeveling opgenomen hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling zijn gekomen.
In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE-gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.
|
Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers |
||
|
|
Sterke aanbeveling |
Zwakke (conditionele) aanbeveling |
|
Voor patiënten |
De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet. |
Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet. |
|
Voor behandelaars |
De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen. |
Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren. |
|
Voor beleidsmakers |
De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid. |
Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen. |
Organisatie van zorg
In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijnmodule is expliciet aandacht geweest voor de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, mankracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van deze specifieke uitgangsvraag zijn genoemd bij de overwegingen. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van zorg.
Commentaar- en autorisatiefase
De conceptrichtlijnmodule werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijnmodule aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijnmodule werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.
Literatuur
Agoritsas T, Merglen A, Heen AF, Kristiansen A, Neumann I, Brito JP, Brignardello-Petersen R, Alexander PE, Rind DM, Vandvik PO, Guyatt GH. UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ Open. 2017 Nov 16;7(11):e018593. doi: 10.1136/bmjopen-2017-018593. PubMed PMID: 29150475; PubMed Central PMCID: PMC5701989.
Alonso-Coello P, Schünemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Rada G, Rosenbaum S, Morelli A, Guyatt GH, Oxman AD; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ. 2016 Jun 28;353:i2016. doi: 10.1136/bmj.i2016. PubMed PMID: 27353417.
Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089. doi: 10.1136/bmj.i2089. PubMed PMID: 27365494.
Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, Burgers JS, Cluzeau F, Feder G, Fervers B, Graham ID, Grimshaw J, Hanna SE, Littlejohns P, Makarski J, Zitzelsberger L; AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010 Dec 14;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348; PubMed Central PMCID: PMC3001530.
Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, Treweek S, Mustafa RA, Iorio A, Alper BS, Meerpohl JJ, Murad MH, Ansari MT, Katikireddi SV, Östlund P, Tranæus S, Christensen R, Gartlehner G, Brozek J, Izcovich A, Schünemann H, Guyatt G. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13. doi: 10.1016/j.jclinepi.2017.05.006. Epub 2017 May 18. PubMed PMID: 28529184; PubMed Central PMCID: PMC6542664.
Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. http://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html
Neumann I, Santesso N, Akl EA, Rind DM, Vandvik PO, Alonso-Coello P, Agoritsas T, Mustafa RA, Alexander PE, Schünemann H, Guyatt GH. A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. J Clin Epidemiol. 2016 Apr;72:45-55. doi: 10.1016/j.jclinepi.2015.11.017. Epub 2016 Jan 6. Review. PubMed PMID: 26772609.
Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.
Zoekverantwoording
Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.