Wat is de rol van aanvullende uterotonica bij de behandeling van vrouwen met aanhoudend bloedverlies van 500 mL of meer postpartum ?

Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs

Voor deze uitgangsvraag zijn er geen studies geïdentificeerd die voldoen aan de vooraf gedefinieerde PICO.

In de klinische setting is het wenselijk om te beschikken over een breed palet aan uterotonica in het behandelalgoritme van een aanhoudende haemorrhagia postpartum  (HPP) om verschillende redenen:

• Indien een toegediend uterotonicum niet leidt tot voldoende controle over het bloedverlies, is het wenselijk om te kunnen switchen naar een uterotonicum met een ander werkingsmechanisme.
• Indien er een contra-indicatie bestaat voor een uterotonicum, of er bijwerkingen optreden bij het gebruik van een uterotonicum, is het wenselijk te kunnen switchen naar een ander middel om de HPP te behandelen.
• Indien er een beperkte beschikbaarheid bestaat over een uterotonicum, bijvoorbeeld bij leveringsproblemen, is het wenselijk om andere uterotonica te kunnen toedienen voor de medicamenteuze behandeling van de HPP.

De verschillende uterotonica die meegenomen zijn in de literatuursearch verschillen van elkaar in werkingsmechanisme, en deze middelen kunnen derhalve een aanvullende werking hebben in de behandeling van HPP.

Oxytocineagonisten grijpen aan op de oxytocinereceptoren van de uterus en stimuleren hierdoor de frequentie en kracht van de ritmische contracties van de uterus. (bron: Farmacotherapeutisch Kompas). Oxytocine veroorzaakt ook vasodilatatie van vasculair glad spierweefsel waardoor (kortdurende) hypotensie en reflextachycardie een relatief frequente bijwerking is bij intraveneuze toediening. Daarnaast treden ook hoofdpijn, opvliegers, misselijkheid en braken frequent op. Oxytocine kent weinig contra-indicaties, wanneer het kind al geboren is, echter voorzichtigheid is geboden bij vrouwen met cardiovasculaire aandoeningen. Oxytocine gaat in minimale hoeveelheden over in de moedermelk, en wordt afgebroken in de maag van de neonaat (bron: Lareb).

Methylergometrine wordt beschouwd als een sterk werkzaam uterotonicum, met een sterk activerende werking op glad spierweefsel en een verhoging van de basale spanning, frequentie en amplitude van de ritmische contracties. (bron: FK). Bijwerkingen variëren van huiduitslag en hoofdpijn tot hypertensie, pijn op de borst, vasoconstrictie en ernstige cardiale bijwerkingen zoals coronair spasmen en myocardinfarct. De belangrijkste contra-indicaties omvatten ernstige hypertensie/preëclampsie, uterus myomatosus, oblitererende hartziekten en glaucoom. Methylergometrine gaat over in de moedermelk, maar bij een eenmalige dosis of kortdurend gebruik postpartum  (tijdens de colostrum fase) wordt een nadelig effect op het kind niet verwacht (bron: Lareb).

Sulproston is een synthetisch prostaglandine E2-derivaat dat contracties van de uterus en dilatatie van de cervix veroorzaakt. (bron: FK) Bijwerkingen variëren van misselijkheid en braken tot bronchoconstrictie, coronairspasmen en myocardischemie.  Contra-indicaties omvatten onder meer astma/bronchitis, hartafwijkingen en ernstige hypertensie. Het is onbekend of sulproston overgaat in moedermelk; meer dan 75% van de toegediende hoeveelheid wordt met een eliminatiesnelheid van minder dan 2 uur uitgescheiden en na staken van het infuus daalt de plasmaconcentratie binnen 3 uur tot onder de detectielimiet (bron: Lareb).

In de Nederlandse setting zijn er ziekenhuizen waar methylergometrine na oxytocine wordt toegediend, indien oxytocine tot onvoldoende controle over het bloedverlies heeft geleid, alvorens over te stappen op continue sulprostoninfusie, en ziekenhuizen waar methylergometrine niet (meer) opgenomen is in de lokale behandelprotocollen. De achtergrond van deze praktijkvariatie is onduidelijk. Zowel methylergometrine als sulproston kunnen, naast de voordelen ten aanzien van het stoppen van het bloedverlies, potentieel leiden tot ernstige bijwerkingen. Internationale richtlijnen (NICE, WHO) adviseren in het behandelalgoritme voor HPP bij aanhoudend bloedverlies ondanks oxytocine het toedienen van methylergometrine en carboprost, een intramusculair toe te dienen prostaglandinederivaat. Sulproston wordt, afgaande op de beschikbare wetenschappelijke literatuur, alleen in Nederland, Frankrijk en Duitsland op grote schaal toegepast in de behandeling van HPP. De WHO adviseert sulproston niet te gebruiken vanwege de potentiële bijwerkingen, in het bijzonder de cardiale events. Er zijn op dit moment geen geregistreerde lopende studies naar de effectiviteit en veiligheid van methylergometrine danwel sulproston voor de behandeling van aanhoudend bloedverlies postpartum  ondanks oxytocine. (bron: clinicaltrials.gov en euclinicaltrials.eu).

Persisterende HPP is een ernstige complicatie van de bevalling. De werkgroep is van mening dat voor deze patiëntengroep in ieder geval gestreefd dient te worden naar goed uitgewerkte lokale protocollen waar de multidisciplinaire teams op de verloskamers en operatiekamers op terug kunnen vallen in deze spoedsituatie, om het bloedverlies zo snel als mogelijk te doen stoppen. Het is te overwegen om in deze lokale protocollen ruimte te creëren voor het toepassen van verschillende soorten uterotonica, met inachtneming van de contra-indicaties van de verschillende groepen medicatie.    

Waarden en voorkeuren van patiënten (en evt. hun verzorgers)

Voor de patiënt is het belangrijk dat er snel en adequaat een goede behandeling wordt ingezet. Een behandeling die snel werkt met zo min mogelijk bijwerkingen, wat het herstel bevordert. En dat daar, waar die niet werkt, een alternatieve behandeling wordt ingezet.

Kosten (middelenbeslag)

De gemiddelde prijs voor 1 dosis methylergometrine van 0.2 mg, zoals gebruikelijk in Nederlandse setting, zijn vele malen lager dan de kosten voor 1 ampul sulproston van 500 microgram. Ter illustratie, kostprijzen in 2024 (bron: medicijnkosten): oxytocine 1 ampul 5IE €1.85, methylergometrine 1 ampul 0.2 mg €0.55 en sulproston 1 flacon 500 microgram €99.25. Belangrijk om hierbij ook mee te wegen dat bij behandeling met intraveneus sulproston vaak een indicatie bestaat voor onderhoudsbehandeling gedurende een aantal uur, waarbij per behandeling soms meerdere ampullen gebruikt worden. Indien methylergometrine leidt tot voldoende controle over het bloedverlies, waarbij sulprostoninfusie achterwege gelaten kan worden, is het aannemelijk dat de totale kosten van een behandelalgoritme waarin methylergometrine opgenomen is relatief laag zullen zijn. Het betreft hier uiteraard een aanname aangezien over dit vraagstuk geen wetenschappelijke studies zijn verricht.   

Aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie

Beide behandelalgoritmes (met en zonder methylergometrine) worden al vele jaren in de Nederlandse situatie toegepast, en de ervaring hiermee is groot. Er worden derhalve geen belemmeringen verwacht in de aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie van veranderingen in de behandelstrategieën van doorgaande HPP. Ook hier geldt dat men in centra waar overwogen zal worden methylergometrine te (her)introduceren in de lokale protocollen, goed bekend dient te zijn met de contra-indicaties en potentiële bijwerkingen van dit middel.  

Rationale van de aanbeveling: weging van argumenten voor en tegen de interventies

De werkgroep is van mening dat er een plaats is voor behandeling met zowel methylergometrine als sulproston bij vrouwen met aanhoudend bloedverlies postpartum  bij wie oxytocine tot onvoldoende controle van het bloedverlies heeft geleid. Bij het gebruik van beide middelen dient rekening gehouden te worden met de bijbehorende contra-indicaties en bekende bijwerkingen. Gezien de aanmerkelijk hogere kosten van sulproston vergeleken met methylergometrine, is te overwegen om methylergometrine als volgende stap na oxytocine toe te dienen, indien deze onvoldoende heeft gewerkt, en sulproston als derde stap in het behandelalgoritme op te nemen.