Behandeling ouderen/kwetsbaren
Uitgangsvraag
Met welke aandachtspunten dient rekening gehouden te worden specifiek in de behandeling van ouderen/kwetsbare patiënten met een glioblastoom?
Aanbeveling
Zie bij patiënten af van behandeling indien er sprake is van een Karnofsky performance status (KPS) < 70 of ernstige cognitieve functiestoornissen.
Bespreek de wensen en verwachtingen van de patiënt, de te verwachten therapeutische winst en de mogelijke nadelen van de behandelingen. Raadpleeg bij twijfel een geriater/verpleegkundig specialist geriatrie/internist ouderengeneeskunde conform de aanbevelingen in module 'Indicatie geriatrisch assessment’.
Bij patiënten met een behandelindicatie en wens tot behandeling:
- Bied bij patiënten boven 60 jaar ook chemoradiatie volgens het Perry protocol als alternatief voor het standaard Stupp protocol aan in afwezigheid van comorbiditeit/polyfarmacie met risico op behandelcomplicaties.
- Bied bij patiënten boven 60 jaar monotherapie op basis van MGMT-status aan (monotherapie temozolomide bij gemethyleerde MGMT-tumor en radiotherapie bij ongemethyleerde tumor) indien ze geen gecombineerde behandeling aankunnen door comorbiditeit of verhoogd risico op behandelcomplicaties.
Overwegingen
Het doel van deze uitgangsvraag was om te achterhalen wat de waarde van oncologische behandeling is bij oudere patiënten met een nieuw gediagnosticeerd glioblastoom is. Er is één Cochrane systematische review met netwerk meta-analyse gevonden die oncologische behandeling vergeleek met ondersteunende (palliatieve) zorg (Hanna, 2020). Naast enkele methodologische beperkingen waren de studiepopulaties relatief klein. Bewijskracht voor de kritieke uitkomstmaten (progressievrije overleving, totaaloverleving en kwaliteit van leven) was laag tot zeer laag. Dit betekent dat andere studies kunnen leiden tot nieuwe inzichten. Er kunnen op basis van de literatuur alleen geen sterke aanbevelingen geformuleerd worden over de toegevoegde waarde van oncologische behandeling voor oudere patiënten met nieuw gediagnosticeerde glioblastoom.
Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs
Op basis van de studies door Mirimanoff (2006) en Stupp (2009) concludeert de werkgroep dat de prognose voor patiënten met een glioblastoom slechter is bij aanwezigheid van de volgende prognostisch ongunstige variabelen: leeftijd > 60 jaar, Karnofsky performance status (KPS) < 70, MMSE < 27/30, niet hebben ondergaan van een resectie en afwezigheid van MGMT promotor hypermethylatie. Met aanwezigheid van deze ongunstige variabelen wordt de prognose slechter en neemt de winst van aanvullende behandelingen af (Mirimanoff, 2006; Stupp, 2009).
In de beschreven meta-analyse van Hanna (2020) wordt een winst op overall survival (OS) beschreven bij het toedienen van chemoradiatie bij ouderen van 70 jaar. Subgroepanalyse naar leeftijdsgroepen of MGMT status was helaas niet mogelijk wegens onvoldoende beschikbare geaccumuleerde data (Hanna, 2020). In de studies waar wel MGMT data beschikbaar was, ziet de werkgroep een overlevingsvoordeel (Minniti, 2012; Perry, 2017). In de studie van Perry (2017) werden 562 patiënten gerandomiseerd tussen chemoradiatie of radiotherapie, 281 per behandelarm. De mediane totale overleving was langer met chemoradiatie dan met radiotherapie alleen (9,3 maanden vs. 7,6 maanden; hazard ratio (HR) voor overlijden, 0,67; 95% betrouwbaarheidsinterval (CI), 0,56 tot 0,80; P<0,001), evenals de mediane progressievrije overleving (5,3 maanden versus 3,9 maanden; hazard ratio voor ziekteprogressie of overlijden, 0,50; 95% BI, 0,41 tot 0,60; P<0.001). Bij 165 patiënten met MGMT gemethyleerde glioblastoom was de mediane totale overleving 13,5 maanden met chemoradiatie en 7,7 maanden met alleen radiotherapie (hazard ratio voor overlijden, 0,53; 95% BI: 0,38 tot 0,73; p-waarde <0,001). Kwaliteit van leven bleef onveranderd tussen beide groepen.
In de Nordic-studie werden 342 patiënten van 60 jaar of ouder gerandomiseerd voor behandeling met een kort schema radiotherapie (10 x 3,4 Gy), temozolomide chemotherapie (tot 6 kuren, 200 mg/d op dag 1-5/28) of een standaardschema radiotherapie (30 x 2 Gy) (Malmstrom, 2012). De overleving was langer voor patiënten die met temozolomide werden behandeld, dan met een lang schema radiotherapie (8,5 vs. 6 mnd; hazard ratio [HR] 0·70; 95%BI: 0,52 tot 0,93, p=0,01). Bij patiënten boven de 70 jaar leidde bovendien een kort schema radiotherapie tot een langere overleving dan een lang schema radiotherapie. Van de patiënten die werden behandeld met temozolomide hadden degenen met een gemethyleerde MGMT- promotor een langere overleving dan die met een niet-gemethyleerde MGMT-promotor (9,7 maanden (95% BI: 8,0 tot 11,4) versus 6,8 maanden (5,9 tot 7,7); HR 0,56 (95%BI: 0,34 tot 0,93), p-waarde=0,02) (Malmstrom, 2012). In de NOA 08-studie werden 373 patiënten van 65 jaar of ouder gerandomiseerd tussen standaard radiotherapie (30 x 2 Gy) en dose-dense temozolomide (100 mg/m2/d op dag 1-7 en 15-21/28) (Wick, 2012). Er was geen verschil in mediane overleving tussen de twee groepen, getest volgens non-inferiority principe: 8,6 mnd. (95% BI: 7,3 to 10,2) in de TMZ-groep versus 9,6 mnd. (95%BI: 8,2 tot 10,8) in de radiotherapiegroep (HR 1,09; 95% BI: 0,84 tot 1,42, p-non-inferiority= 0,033). Zowel de NOA-08 als de Nordic studie zijn opgenomen in de meta-analyse door Hanna (2020), echter niet individueel uitgelicht. Hoewel deze twee studies een verschillende dosering temozolomide gebruikten, acht de werkgroep het niet waarschijnlijk dat dit de resultaten heeft beïnvloed: een gerandomiseerde fase III-studie toonde geen verschil in effectiviteit aan tussen adjuvant dose-dense temozolomide en adjuvante standaard dosering bij patiënten met een glioblastoom (Gilbert, 2013). Hypogefractioneerde schema’s zijn niet inferieur aan standaard bestralingsschema’s volgens deze review (de Melo, 2020). De verminderde belasting in tijd en verminderd risico op bijwerkingen zijn argumenten ten voordele van hypofractionering.
In een meta-analyse van studies naar radiotherapie en temozolomide bij oudere glioblastoompatiënten blijkt dat bij patiënten met gemethyleerde MGMT-promotor in hun tumor temozolomide effectiever was dan radiotherapie voor verbetering van de overleving (temozolomide versus. radiotherapie: HR 0,66; 95%BI: 0,47 tot 0,93) terwijl het tegenovergestelde gold voor patiënten met niet-gemethyleerde tumoren (HR 1,32; 95%BI 1,00 tot 1,76) (Yin, 2014).
Mits goede selectie op basis van patiënt- en tumorkarakteristieken acht de werkgroep dat therapievoordelen (overleving en kwaliteit van leven) kunnen worden behaald zoals beschreven in meta-analyse (Nassiri, 2020).
Waarden en voorkeuren van patiënten (en evt. hun naasten/ mantelzorgers)
In de beslissing omtrent het te voeren beleid bij de oudere (>65 jaar), kwetsbare patiënt met een nieuw gediagnosticeerd glioblastoom, zal te allen tijde de waarden en voorkeuren van de patiënt worden meegenomen. Een belangrijk doel van een interventie is overlevingswinst met een acceptabele kwaliteit van leven. Kwaliteit van leven zal voor de individuele patiënt verschillende waarden omvatten. Interventie kan er echter ook voor zorgen dat de kwaliteit van leven achteruit gaat, bij de patiënt met een slechte initiële uitgangssituatie, op basis van bijvoorbeeld de klinische conditie. Ook kan de keuze voor een interventie zorgen voor frequente ziekenhuisbezoeken en dus extra belasting voor de patiënt opleveren. Dezen en andere voor- en nadelen van een bepaalde interventie zullen door de behandelaar met de patiënt besproken moeten worden waardoor er een weloverwogen afweging gemaakt kan worden of de belasting en impact van een interventie voldoende meerwaarde voor hen heeft, afgewogen tegen de te verwachten overlevingswinst en kwaliteit van leven (gedeelde besluitvorming).
Kosten (middelenbeslag)
Door patiënten beter te selecteren op behandelingen die haalbaar zijn op grond van objectieve parameters kunnen best mogelijk behandeling leiden tot minder zorgbelasting (minder bezoeken aan het ziekenhuis, minder bijwerkingen, kortere behandeltijd). Volgens de Dutch Brain Tumor Registry (DBTR) hebben 35% van de glioblastoompatiënten ouder dan 70 jaar in de periode 2014 – 2017geen nabehandeling na operatie gehad. 25% had enkel radiotherapie, 10% enkel temozolomide monotherapie en 30% een vorm van gecombineerd schema. In dit rapport wordt geen gewag gemaakt over de overleving of levenskwaliteit per behandeltype in deze categorie patiënten. Het is dus realistisch aan te nemen dat 65% van de oudere patiënten na de diagnose een vorm van nabehandeling krijgt. Aangezien MGMT bepaling al standaard in het diagnose pakket zit voor deze leeftijdscategorie, kan in het multidisciplinair overleg beter worden ingespeeld op het type patiënt en tumor met een op maat gemaakte behandeling, leidend tot minder afgebroken behandelingen door bijwerkingen of progressie. Uitgaande van 40% kans op aantreffen MGMT gemethyleeerde tumor, verwacht de werkgroep dat het aandeel nabehandelde patiënten met chemotherapie alleen zal stijgen naar 15 – 26%. Als we uitgaan dat de helft van de resterende patiënten chemoradiatie krijgt en de andere helft radiotherapie, komen beide groepen rond 20 – 25% aandeel uit. Een kleinere groep zal de gecombineerde behandeling krijgen, waarbij met een gehypofractioneerd schema men minder vaak naar het ziekenhuis zal hoeven komen en men meer patiënten met dezelfde middelen kan behandelen. Minder blootstelling aan zware behandelingschema’s leidt tot minder bijwerkingen en ziekenhuisopname. Kosten zullen volgens de werkgroep enigszins gereduceerd worden, maar omdat deze behandelvormen naast radiotherapie geen dure medicatie bevatten zal het qua besparing beperkt zijn.
Aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie
De randvoorwaarde is om leeftijd niet als een beperking te beschouwen, maar als een gegeven naast de overige prognostische factoren. Op basis van een volledig beeld gebaseerd op patiënt en tumorkarakteristieken kan een arts het gesprek met de patiënt starten waarin de mogelijkheden en uitdagingen liggen per behandeloptie in een proces van gedeelde besluitvoering. Gezien de soms beperkte winst in prognose is het van belang om altijd de optie symptoomgericht in plaats van tumorgericht handelen te bespreken. Bij twijfel kan de hulp van de huisarts voor context bepaling en van de geriater voor ondersteunende maatregelen tijdens behandelen ingeroepen worden.
Rationale van de aanbeveling: weging van argumenten voor en tegen de interventies
Over de leeftijd waarop een patiënt oud of ouder is, bestaat geen consensus en ook in studies worden verschillende leeftijden aangehouden. Doorgaans wordt in de internationale literatuur met ‘ouder' een leeftijd bedoeld vanaf 60 of 70 jaar.
Aan oudere patiënten met goede Karnofsky performance status (KPS) ≥ 70, MMSE ≥ 27/30 (indien verricht bij verdenking op cognitieve stoornissen), status na resectie en in aanwezigheid van MGMT-promotor hypermethylatie kan volgens de werkgroep een chemoradiatie schema volgens de studie van Perry (2017) worden aangeboden. Het betreft hypogefractioneerde bestraling van 15 sessies tot 40 Gy met gelijktijdig temozolomide 75 mg/m2 gevolgd door zes postradiatiekuren temozolomide 200 mg/m2 dagen 1-5 elke 4 weken. Voor oudere patiënten met een of meer ongunstige prognostische factoren, maar die volgens de eigen behandelaar wel nog in aanmerking voor aanvullende behandeling komen, kan op basis van MGMT-status monotherapie hypogefractioneerde radiotherapie (ongemethyleerde tumoren) of monotherapie temozolomide (gemethyleerde tumoren) met de patiënt en zijn naasten worden besproken. Naar analogie met de NOA-08 studie zou een maximale behandelduur met TMZ van één jaar een overweging kunnen zijn.
Onderbouwing
Achtergrond
In de huidige situatie zijn er nog onvoldoende handvatten over welke overwegingen leiden tot de keuze van het behandelbeleid bij de oudere (> 65 jaar oud) kwetsbare patiënt met een nieuw gediagnosticeerd glioblastoom, welke in voldoende conditie verkeert om potentieel in aanmerking te komen voor een behandeling. In verband met de vergrijzing van de bevolking zal deze vraag in de klinische praktijk steeds vaker aan de orde zijn. De werkgroep heeft een advies geformuleerd over de overwegingen die een rol kunnen spelen bij de keuze voor oncologische behandeling (bijvoorbeeld neurochirurgie, radiotherapie, chemoradiotherapie, systemische therapie (inclusief chemotherapie)) dan wel best supportive care in deze populatie.
Verdiepende informatie over de specifieke therapieën kunt u vinden in de betreffende modules, dat wil zeggen de informatie over resectie, chemotherapie en radiotherapie wordt beschreven in de modules behandeling hooggradig glioom, respectievelijk over neurochirurgie, radiotherapie en chemotherapie/ systeemtherapie.
Conclusies
1.1 Progression free survival (critical)
|
Low GRADE |
The evidence suggests radiotherapy increases progression free survival when compared with no treatment (supportive care) in elderly people with newly diagnosed glioblastoma.
Source: Hanna, 2020 |
1.2 Overall survival (critical)
|
Very low GRADE |
The evidence is very uncertain about the effect of RT40, RT60, CRT, RT40+BEV-CRT, BEV-CRT, or TMZ on overall survival compared with no treatment (supportive care) in elderly people with newly diagnosed glioblastoma.
Sources: Hanna, 2020 |
2. Quality of life, any length of follow-up (critical)
|
Very low GRADE |
The evidence is very uncertain about the effect of radiotherapy on quality of life, compared with no treatment (supportive care) in elderly people with newly diagnosed glioblastoma.
Sources: Hanna, 2020 |
3. Adverse events (critical); 4. Objective response (important)
|
No GRADE |
No information was found regarding the effect of oncological treatment on adverse events or objective response when compared with no treatment (best supportive care) in patients with newly diagnosed glioblastoma.
Source: - |
5. Cognitive functioning, any length of follow-up (important)
|
Very low GRADE |
The evidence is very uncertain about the effect of radiotherapy on cognitive functioning compared with no treatment (supportive care) in elderly people with newly diagnosed glioblastoma.
Sources: Hanna, 2020 |
Comparison with neurosurgery
|
No GRADE |
No information was found regarding the effect of neurosurgery on any outcome when compared with no treatment (best supportive care) in elderly patients with newly diagnosed glioblastoma.
Source: - |
Samenvatting literatuur
Description of studies
The selection of Hanna (2020) was performed in April 2019. Twelve studies were included in the review. Studies either included only elderly (65+ years) or performed separate analyses on an elderly subgroup of patients. Participants had newly diagnosed glioblastoma, receiving interventions including best supportive care, hypofractionated radiotherapy, standard radiotherapy, temozolomide, chemoradiotherapy, bevacizumab with chemotherapy, and bevacizumab with radiotherapy. A network meta-analysis was performed for overall survival, using six studies. Other outcomes (progression free survival, health related quality of life and cognition) were reported for the comparison between radiotherapy (50 Gy) and supportive care, by Keime-Guibert (2007).
Table 1. Study characteristics
|
Study ID |
Intervention (n) |
RT EQD2 ab2/ab10 |
Control (n) |
Age |
Baseline KPS |
|
|
Wirsching, 2018 |
RT 40.0 Gy (25) |
48Gy/43Gy |
BEV_RT 40.0 Gy (50) |
Median 70 (range 65-87) |
90-100: 41 (55%) 70-80: 27 (36%) ≥60: 7 (9%) |
|
|
Saran, 2016 |
CRT (33) |
60Gy/60Gy |
BEV_CRT (39) |
NR for subgroup |
NR for subgroup |
|
|
Keime-Guibert, 2007 |
RT 50 Gy with supportive care (39) |
51Gy/53Gy |
Supportive care only (42) |
RT 50: median 73 (range 70-85) Supp care: median 75 (range 70-84) |
70: 43 (53%) 80: 29 (36%) 90: 7 (9%) 100: 2 (2%) |
|
|
Malmstrom, 2012 |
TMZ (42) |
60Gy/60Gy |
RT 60.0 Gy (41) |
Approx. median age: 70 (range 60-88) |
NR for subgroups |
|
|
46Gy/38Gy |
RT 34 Gy (40) |
|
||||
|
Perry, 2017 |
RT 40.05 Gy (281) |
48Gy/43Gy |
CRT (281) |
Approx. median age: 73 (range 65 to 90) |
NR |
|
|
Roa, 2004 |
RT 60.0 Gy (47) |
60Gy/60Gy
48Gy/43Gy |
RT 40.0 Gy (48) |
RT 60: mean age 72.4 (SD: 5.4) RT 40: mean age 71.0 (SD: 5.5) |
median 70 (IQR: 60-80) |
|
|
Wick, 2012 |
RT 60.0 Gy (178) |
60Gy/60Gy |
TMZ (195) |
RT 60: median 72 (range 66-84) TMZ: median 71 (range 66-82) |
Median 80 (range 60-100) |
|
|
Abbreviations: ab2: alpha/beta ratio for central nervous system tissue; ab10: alpha/beta ratio for tumor; BEV_(C)RT, bevacizumab (chemo)radiotherapy; CRT, Chemoradiotherapy; EQD2, equivalent dose in 2Gy based on the Linear Quadratic Model; KPS, Karnofsky Performance Score; NR, Not Reported; RT, Radiotherapy; TMZ, temozolomide IQR: |
||||||
Results
1. Survival (critical)
1.1 Progression free survival - radiotherapy 50 Gy versus supportive care
The outcome progression free survival was analyzed by Keime-Guibert (2007). Median time to progression was 14.9 weeks (95% CI 10.9 to 22.1) in participants receiving radiotherapy with supportive care, and 5.4 weeks (95% CI 4.4 to 7.6) in participants receiving supportive care only. The corresponding hazard ratio for disease progression was 0.28 (95% CI 0.17 to 0.46). This difference was clinically relevant, favoring the group receiving radiotherapy with supportive care.
1.2 Overall survival – network meta-analysis
The outcome overall survival was analyzed in a network using a total of seven RCTs (Wirsching, 2018; Saran, 2016, Keime-Guibert, 2007; Malmstrom, 2012; Perry, 2017; Roa, 2004; and Wick, 2012). Network estimates for hazard ratios for overall survival are shown in table 2. The network is shown in figure 1.
Table 2. Network estimates for overall survival, reference supportive care only
|
Intervention (n) |
Relative effect network meta-analysis, HR (95% CI) |
|
Supportive care only (81) |
1.0 |
|
RT 60.0 Gy (713) |
0.47 (0.29 to 0.76) |
|
BEV_RT (75) |
0.48 (0.23 to 1.00) |
|
RT 40.0 Gy (930) |
0.44 (0.25 to 0.77) |
|
TMZ (538) |
0.42 (0.25 to 0.71) |
|
CRT (635) |
0.30 (0.17 to 0.53) |
|
BEV_CRT (73) |
0.25 (0.11 to 0.54) |
|
Abbreviations: BEV_(C)RT, bevacizumab (chemo)radiotherapy; CRT, Chemoradiotherapy; RT, Radiotherapy; TMZ, temozolomide |
|
|
|
|
Figure 1. Network plot for overall survival
2. Quality of life (critical) - radiotherapy 50 Gy versus supportive care
Health related quality of life was measured by Keime-Guibert (2007) at 30, 60, 90 and 135 days, using the European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of life Questionnaire (EORTC QLQ-C30) summary score (0-100), with higher scores indicating higher quality of life.
Quality of life (30 days)
At 30 days, mean quality of life in the group receiving radiotherapy with supportive care (n= 31) was 57.6 (SD 3.5). Mean quality of life in the group receiving supportive care (n= 28) was 61.8 (SD 4.7). This resulted in a mean difference of -4.2 (95% CI -6.33 to -2.07). This difference was not clinically relevant.
Quality of life (60 days)
At 60 days, mean quality of life in the group receiving radiotherapy with supportive care (n= 23) was 56.6 (SD 3.9). Mean quality of life in the group receiving supportive care (n= 22) was 60.3 (SD 5). This resulted in a mean difference of -4.7 (95% CI -7.33 to -2.07). This difference was not clinically relevant.
Quality of life (90 days)
At 90 days, mean quality of life in the group receiving radiotherapy with supportive care (n= 22) was 49.1 (SD 4). Mean quality of life in the group receiving supportive care (n= 17) was 56.7 (SD 6.3). This resulted in a mean difference of -7.6 (95% CI -11.03 to -4.17). This difference was not clinically relevant.
Quality of life (135 days)
At 135 days, mean quality of life in the group receiving radiotherapy with supportive care (n= 16) was 58.4 (SD 4.5). Mean quality of life in the group receiving supportive care (n= 10) was 48.1 (SD 6.7). This resulted in a mean difference of 10.7 (95% CI 6.01 to 15.39). This difference was clinically relevant.
3. Adverse events (critical)
None of the RCTs assessed the effect of oncological treatment compared with no treatment (best supportive care) in patients with newly diagnosed glioblastoma on adverse events.
4. Objective response (important)
None of the RCTs assessed the effect of oncological treatment compared with no treatment (best supportive care) in patients with newly diagnosed glioblastoma on objective response.
5. Cognitive functioning (important) - radiotherapy 50 Gy versus supportive care
Cognition was measured by Keime-Guibert (2007) at 30, 60, 90 and 135 days, using the cognitive functioning scale of the EORTC QLQ-C30 (0-100), with higher score indicating higher level of functioning.
Cognitive functioning (30 days)
At 30 days, the mean score for cognitive functioning in the group receiving radiotherapy with supportive care (n= 31) was 59.6 (SD 4.9). The mean score in the group receiving supportive care (n= 28) was 60 (SD 6.1). This resulted in a mean difference of -0.4 (95% CI -3.24 to 2.44). This difference was not clinically relevant.
Cognitive functioning (60 days)
At 60 days, the mean score for cognitive functioning in the group receiving radiotherapy with supportive care (n= 23) was 57.4 (SD 6.7). The mean score in the group receiving supportive care (n= 22) was 63 (SD 5.6). This resulted in a mean difference of -5.6 (95% CI -9.2 to -2). This difference was not clinically relevant.
Cognitive functioning (90 days)
At 90 days, the mean score for cognitive functioning in the group receiving radiotherapy with supportive care (n= 22) was 42.8 (SD 7.1). The mean score in the group receiving supportive care (n= 17) was 63.8 (SD 6.2). This resulted in a mean difference of -21 (95% CI -25.18 to -16.82). This difference was clinically relevant.
Cognitive functioning (135 days)
At 135 days, the mean score for cognitive functioning in the group receiving radiotherapy with supportive care (n= 16) was 43.8 (SD 6.7). The mean score in the group receiving supportive care (n= 10) was 56.8 (SD 7.8). This resulted in a mean difference of -13 (95% CI -18.84 to -7.16). This difference was clinically relevant.
Level of evidence of the literature
1. Survival (critical)
1.1 Progression free survival
The level of evidence regarding the outcome measure progression free survival started as high because it was based on an RCT and was downgraded by two levels to low because of 19/39 participants in the supportive care only group underwent partial- or complete resection of the tumor (-1, bias due to indirectness) and a low number of included patients (n= 81) (-1, imprecision). Because survival is an objective outcome and allocation was centrally performed, the level of evidence was not downgraded for risk of bias.
1.2 Overall survival
RT40 & TMZ: The level of evidence regarding the outcome overall survival started as high because it was based on RCT’s and was downgraded by three levels to very low because the confidence interval crosses both boundaries of clinical important difference (-3 imprecision).
RT60: The level of evidence regarding the outcome overall survival was downgraded by three levels to very low because the confidence interval crosses a boundary of clinical important difference (-1 imprecision), heterogeneity (-1, inconsistency) and 19/39 participants in the supportive care only group underwent partial- or complete resection of the tumor (-1, indirectness).
CRT, RT40+BEV-CRT, BEV-CRT: The level of evidence regarding the outcome overall survival was downgraded by three levels to very low because of study limitations (-1, risk of bias) and the confidence interval crosses both boundaries of clinical important difference (-2, imprecision).
2. Quality of life (critical)
The level of evidence regarding the outcome measure quality of life started as high because it was based on an RCT and was downgraded by three levels to very low because of lack of blinding and high attrition rates (-2, risk of bias); and 19/39 participants in the supportive care only group underwent partial- or complete resection of the tumor (-1, bias due to indirectness).
3. Adverse events (critical); 4. Objective response (important)
The level of evidence regarding the outcome measures adverse events and objective response was not graded because of lack of data.
5. Cognitive functioning
The level of evidence regarding the outcome measure cognitive functioning started as high because it was based on an RCT and was downgraded by three levels to very low because of lack of blinding and high attrition rates (-2, risk of bias); and 19/39 participants in the supportive care only group underwent partial- or complete resection of the tumor (-1, bias due to indirectness).
Zoeken en selecteren
The character of the clinical question was broad in order to meet the whole spectrum of potential treatment paths a clinician considers when treating elderly (frail) patients. However, a more focused search question was defined.
A systematic review of the literature was performed to answer the following question: What are the favorable and unfavorable effects of oncologic treatment (i.e. neurosurgery, radiotherapy, systemic therapy (including chemotherapy) compared to no treatment in elderly (frail) patients with new diagnosed glioblastoma, who qualify for treatment?
Patients: Elderly (frail) patients (over 65 years old) with pathology confirmed glioblastoma who are potentially eligible for treatment
Intervention: Oncological treatment (including neurosurgery (resection/debulking), radiotherapy, chemotherapy, chemoradiation, or systemic therapy)
Control: No treatment after pathology confirmation (best supportive care)
Outcomes: Objective Response, survival (progression-free, or overall), quality of life, cognitive functioning, adverse events.
Relevant outcome measures
The guideline development group considered survival, quality of life and adverse events as a critical outcome measure for decision making; and objective response and cognitive functioning as an important outcome measure for decision making.
A priori, the working group did not define the outcome measures listed above but used the definitions used in the studies.
Per outcome, the working group defined the following differences as a minimal clinically (patient) important differences:
Survival (progression-free, or overall): hazard ratio < 0.7
Quality of life: The minimum important difference (MID) has been estimated to be a difference of 0.08 or more points for the EQ-5D utility index, seven or more points for the EQ-5D VAS (Pickard, 2007), or ≥10 points on the Karnofsky Performance Score (KPS).
Cognitive functioning: EORTC cognitive functioning subscale ≥10 points.
Adverse events: lethal < 5% (absolute difference), acute or severe < 25%.
Search and select (Methods)
The databases Medline (via OVID) and Embase (via Embase.com) were searched with relevant search terms until December 13nd 2021. The detailed search strategy is depicted under the tab Methods. The systematic literature search resulted in 109 hits. Studies were selected based on the following criteria:
- Systematic reviews (searched in at least two databases, and detailed search strategy, risk of bias assessment and results of individual studies available), randomized controlled trials;
- Full-text English language publication;
- Studies including ≥ 20 (ten in each study arm) patients; and
- Studies according to the PICO
Nineteen studies were initially selected based on title and abstract screening. After reading full texts, one systematic review with network meta-analysis was included (Hanna, 2020).
Results
One study was included in the analysis of the literature. Important study characteristics and results are summarized in tables (see Table 1). The assessment of the risk of bias is summarized in the risk of bias tables.
Referenties
- 1 - Gilbert MR, Wang M, Aldape KD, Stupp R, Hegi ME, Jaeckle KA, Armstrong TS, Wefel JS, Won M, Blumenthal DT, Mahajan A, Schultz CJ, Erridge S, Baumert B, Hopkins KI, Tzuk-Shina T, Brown PD, Chakravarti A, Curran WJ Jr, Mehta MP. Dose-dense temozolomide for newly diagnosed glioblastoma: a randomized phase III clinical trial. J Clin Oncol. 2013 Nov 10;31(32):4085-91. doi: 10.1200/JCO.2013.49.6968. Epub 2013 Oct 7. PMID: 24101040; PMCID: PMC3816958.
- 2 - Hanna C, Lawrie TA, Rogozi?ska E, Kernohan A, Jefferies S, Bulbeck H, Ali UM, Robinson T, Grant R. Treatment of newly diagnosed glioblastoma in the elderly: a network meta-analysis. Cochrane Database Syst Rev. 2020 Mar 23;3(3):CD013261. doi: 10.1002/14651858.CD013261.pub2. PMID: 32202316; PMCID: PMC7086476.
- 3 - Keime-Guibert F, Chinot O, Taillandier L, Cartalat-Carel S, Frenay M, Kantor G, Guillamo JS, Jadaud E, Colin P, Bondiau PY, Meneï P, Loiseau H, Bernier V, Honnorat J, Barrié M, Mokhtari K, Mazeron JJ, Bissery A, Delattre JY; Association of French-Speaking Neuro-Oncologists. Radiotherapy for glioblastoma in the elderly. N Engl J Med. 2007 Apr 12;356(15):1527-35. doi: 10.1056/NEJMoa065901. PMID: 17429084.
- 4 - Malmström A, Grønberg BH, Marosi C, Stupp R, Frappaz D, Schultz H, Abacioglu U, Tavelin B, Lhermitte B, Hegi ME, Rosell J, Henriksson R; Nordic Clinical Brain Tumour Study Group (NCBTSG). Temozolomide versus standard 6-week radiotherapy versus hypofractionated radiotherapy in patients older than 60 years with glioblastoma: the Nordic randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2012 Sep;13(9):916-26. doi: 10.1016/S1470-2045(12)70265-6. Epub 2012 Aug 8. PMID: 22877848.
- 5 - de Melo SM, Marta GN, Yan M, Cruz C, Moraes FY, Riera R. Management of elderly patients with glioblastoma: current status with a focus on the post-operative radiation therapy. Ann Palliat Med. 2020 Sep;9(5):3553-3561. doi: 10.21037/apm-20-768. Epub 2020 Aug 11. PMID: 32819127.
- 6 - Minniti G, Lanzetta G, Scaringi C, Caporello P, Salvati M, Arcella A, De Sanctis V, Giangaspero F, Enrici RM. Phase II study of short-course radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide in elderly patients with glioblastoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2012 May 1;83(1):93-9. doi: 10.1016/j.ijrobp.2011.06.1992. Epub 2011 Nov 11. PMID: 22079725.
- 7 - Mirimanoff RO, Gorlia T, Mason W, Van den Bent MJ, Kortmann RD, Fisher B, Reni M, Brandes AA, Curschmann J, Villa S, Cairncross G, Allgeier A, Lacombe D, Stupp R. Radiotherapy and temozolomide for newly diagnosed glioblastoma: recursive partitioning analysis of the EORTC 26981/22981-NCIC CE3 phase III randomized trial. J Clin Oncol. 2006 Jun 1;24(16):2563-9. doi: 10.1200/JCO.2005.04.5963. PMID: 16735709.
- 8 - Nassiri F, Taslimi S, Wang JZ, Badhiwala JH, Dalcourt T, Ijad N, Pirouzmand N, Almenawer S, Stupp R, Zadeh G. Determining the Optimal Adjuvant Therapy for Improving Survival in Elderly Patients with Glioblastoma: A Systematic Review and Network Meta-analysis. Clin Cancer Res. 2020 Jun 1;26(11):2664-2672. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-19-3359. Epub 2020 Jan 17. PMID: 31953312.
- 9 - Perry JR, Laperriere N, O'Callaghan CJ, Brandes AA, Menten J, Phillips C, Fay M, Nishikawa R, Cairncross JG, Roa W, Osoba D, Rossiter JP, Sahgal A, Hirte H, Laigle-Donadey F, Franceschi E, Chinot O, Golfinopoulos V, Fariselli L, Wick A, Feuvret L, Back M, Tills M, Winch C, Baumert BG, Wick W, Ding K, Mason WP; Trial Investigators. Short-Course Radiation plus Temozolomide in Elderly Patients with Glioblastoma. N Engl J Med. 2017 Mar 16;376(11):1027-1037. doi: 10.1056/NEJMoa1611977. PMID: 28296618.
- 10 - Roa W, Brasher PM, Bauman G, Anthes M, Bruera E, Chan A, Fisher B, Fulton D, Gulavita S, Hao C, Husain S, Murtha A, Petruk K, Stewart D, Tai P, Urtasun R, Cairncross JG, Forsyth P. Abbreviated course of radiation therapy in older patients with glioblastoma multiforme: a prospective randomized clinical trial. J Clin Oncol. 2004 May 1;22(9):1583-8. doi: 10.1200/JCO.2004.06.082. Epub 2004 Mar 29. PMID: 15051755.
- 11 - Saran F, Chinot OL, Henriksson R, Mason W, Wick W, Cloughesy T, Dhar S, Pozzi E, Garcia J, Nishikawa R. Bevacizumab, temozolomide, and radiotherapy for newly diagnosed glioblastoma: comprehensive safety results during and after first-line therapy. Neuro Oncol. 2016 Jul;18(7):991-1001. doi: 10.1093/neuonc/nov300. Epub 2016 Jan 24. PMID: 26809751; PMCID: PMC4896538.
- 12 - Stupp R, Hegi ME, Mason WP, van den Bent MJ, Taphoorn MJ, Janzer RC, Ludwin SK, Allgeier A, Fisher B, Belanger K, Hau P, Brandes AA, Gijtenbeek J, Marosi C, Vecht CJ, Mokhtari K, Wesseling P, Villa S, Eisenhauer E, Gorlia T, Weller M, Lacombe D, Cairncross JG, Mirimanoff RO; European Organisation for Research and Treatment of Cancer Brain Tumour and Radiation Oncology Groups; National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. Effects of radiotherapy with concomitant and adjuvant temozolomide versus radiotherapy alone on survival in glioblastoma in a randomised phase III study: 5-year analysis of the EORTC-NCIC trial. Lancet Oncol. 2009 May;10(5):459-66. doi: 10.1016/S1470-2045(09)70025-7. Epub 2009 Mar 9. PMID: 19269895.
- 13 - Wick W, Platten M, Meisner C, Felsberg J, Tabatabai G, Simon M, Nikkhah G, Papsdorf K, Steinbach JP, Sabel M, Combs SE, Vesper J, Braun C, Meixensberger J, Ketter R, Mayer-Steinacker R, Reifenberger G, Weller M; NOA-08 Study Group of Neuro-oncology Working Group (NOA) of German Cancer Society. Temozolomide chemotherapy alone versus radiotherapy alone for malignant astrocytoma in the elderly: the NOA-08 randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2012 Jul;13(7):707-15. doi: 10.1016/S1470-2045(12)70164-X. Epub 2012 May 10. PMID: 22578793.
- 14 - Wirsching HG, Tabatabai G, Roelcke U, Hottinger AF, Jörger F, Schmid A, Plasswilm L, Schrimpf D, Mancao C, Capper D, Conen K, Hundsberger T, Caparrotti F, von Moos R, Riklin C, Felsberg J, Roth P, Jones DTW, Pfister S, Rushing EJ, Abrey L, Reifenberger G, Held L, von Deimling A, Ochsenbein A, Weller M. Bevacizumab plus hypofractionated radiotherapy versus radiotherapy alone in elderly patients with glioblastoma: the randomized, open-label, phase II ARTE trial. Ann Oncol. 2018 Jun 1;29(6):1423-1430. doi: 10.1093/annonc/mdy120. PMID: 29648580.
- 15 - Yin AA, Zhang LH, Cheng JX, Dong Y, Liu BL, Han N, Zhang X. The predictive but not prognostic value of MGMT promoter methylation status in elderly glioblastoma patients: a meta-analysis. PLoS One. 2014 Jan 13;9(1):e85102. doi: 10.1371/journal.pone.0085102. PMID: 24454798; PMCID: PMC3890309
Evidence tabellen
Evidence tables
|
Overall survival: time from randomisation to death from any cause |
||||||
|
Study |
n |
id |
t1 |
t2 |
effect (log[Hazard Ratio] |
se |
|
ARTE 2018 |
75 |
ARTE 2018 |
RT40 |
RT40+ bevacizumab (BEV_RT) |
0,077 |
0,2591 |
|
AVAglio 2014 |
73 |
AVAglio 2014 |
chemoradiotherapy (CRT) |
bevacizumab chemoradiotherapy (BEV_CRT) |
-0,1863 |
0,2794 |
|
Keime-Guibert 2007 |
81 |
Keime-Guibert 2007 |
RT60 (radiotherapy) |
Supportive care (Supp care) |
-0,755 |
0,2464 |
|
Malmstrom 2012 |
83 |
Malmstrom 2012 |
RT60 |
TMZ |
-1,0498 |
0,2606 |
|
Malmstrom 2012 |
82 |
Malmstrom 2012 |
RT40 |
TMZ |
-0,3285 |
0,186 |
|
Malmstrom 2012 |
81 |
Malmstrom 2012 |
RT60 |
RT40 |
-0,5276 |
0,2381 |
|
Perry 2017 |
562 |
Perry 2017 |
RT40 |
chemoradiotherapy (CRT) |
-0,4005 |
0,0915 |
|
Roa 2004 |
95 |
Roa 2004 |
RT60 |
RT40 |
-0,1165 |
0,2097 |
|
Wick 2012 |
373 |
RT60 |
TMZ |
0,0862 |
0,1329 |
|
Risk of bias table
|
Comparison |
Number of studies |
Within-study bias |
Reporting bias |
Indirectness |
Imprecision |
Heterogeneity |
Incoherence |
Confidence rating |
Reason(s) for downgrading |
|
BEV_CRT:CRT |
1 |
Some concerns |
Low risk |
No concerns |
Major concerns |
No concerns |
No concerns |
Very low |
["Within-study bias","Imprecision"] |
|
CRT:RT40 |
1 |
Some concerns |
Low risk |
No concerns |
Major concerns |
No concerns |
No concerns |
Very low |
["Within-study bias","Imprecision"] |
|
RT40:RT40+BEV_RT |
1 |
Some concerns |
Low risk |
No concerns |
Major concerns |
No concerns |
No concerns |
Very low |
["Within-study bias","Imprecision"] |
|
RT40:RT60 |
2 |
Some concerns |
Low risk |
No concerns |
Major concerns |
No concerns |
No concerns |
Very low |
["Within-study bias","Imprecision"] |
|
RT40:TMZ |
1 |
Some concerns |
Low risk |
No concerns |
Major concerns |
No concerns |
No concerns |
Very low |
["Within-study bias","Imprecision"] |
|
RT60:Supp care |
1 |
No concerns |
Low risk |
Some concerns |
Some concerns |
Some concerns |
No concerns |
Very low |
["Indirectness","Imprecision","Heterogeneity"] |
|
RT60:TMZ |
2 |
Some concerns |
Low risk |
No concerns |
Some concerns |
Some concerns |
No concerns |
Very low |
["Within-study bias","Imprecision","Heterogeneity"] |
|
BEV_CRT:RT40 |
0 |
Some concerns |
Low risk |
No concerns |
Major concerns |
No concerns |
No concerns |
Very low |
["Within-study bias","Imprecision"] |
|
BEV_CRT:RT40+BEV_RT |
0 |
Some concerns |
Low risk |
No concerns |
Major concerns |
No concerns |
No concerns |
Very low |
["Within-study bias","Imprecision"] |
|
BEV_CRT:RT60 |
0 |
Some concerns |
Low risk |
No concerns |
Major concerns |
No concerns |
No concerns |
Very low |
["Within-study bias","Imprecision"] |
|
BEV_CRT:Supp care |
0 |
Some concerns |
Low risk |
No concerns |
Major concerns |
No concerns |
No concerns |
Very low |
["Within-study bias","Imprecision"] |
|
BEV_CRT:TMZ |
0 |
Some concerns |
Low risk |
No concerns |
Major concerns |
No concerns |
No concerns |
Very low |
["Within-study bias","Imprecision"] |
|
CRT:RT40+BEV_RT |
0 |
Some concerns |
Low risk |
No concerns |
Major concerns |
No concerns |
No concerns |
Very low |
["Within-study bias","Imprecision"] |
|
CRT:RT60 |
0 |
Some concerns |
Low risk |
No concerns |
Major concerns |
No concerns |
No concerns |
Very low |
["Within-study bias","Imprecision"] |
|
CRT:Supp care |
0 |
Some concerns |
Low risk |
No concerns |
Major concerns |
No concerns |
No concerns |
Very low |
["Within-study bias","Imprecision"] |
|
CRT:TMZ |
0 |
Some concerns |
Low risk |
No concerns |
Major concerns |
No concerns |
No concerns |
Very low |
["Within-study bias","Imprecision"] |
|
RT40:Supp care |
0 |
No concerns |
Low risk |
No concerns |
Major concerns |
No concerns |
No concerns |
Very low |
["Imprecision"] |
|
RT40+BEV_RT:RT60 |
0 |
Some concerns |
Low risk |
No concerns |
Major concerns |
No concerns |
No concerns |
Very low |
["Within-study bias","Imprecision"] |
|
RT40+BEV_RT:Supp care |
0 |
Some concerns |
Low risk |
No concerns |
Major concerns |
No concerns |
No concerns |
Very low |
["Within-study bias","Imprecision"] |
|
RT40+BEV_RT:TMZ |
0 |
Some concerns |
Low risk |
No concerns |
Major concerns |
No concerns |
No concerns |
Very low |
["Within-study bias","Imprecision"] |
|
Supp care:TMZ |
0 |
No concerns |
Low risk |
No concerns |
Major concerns |
No concerns |
No concerns |
Very low |
["Imprecision"] |
Research question: What are the favorable and unfavorable effects of oncologic treatment (including radiotherapy, chemotherapy, systemic therapy, neurosurgery) compared to no treatment in elderly (frail) patients with new diagnosed glioblastoma, who qualify for treatment?
|
Study reference |
Was the allocation sequence adequately generated?
|
Was the allocation adequately concealed?
|
Blinding: Was knowledge of the allocated interventions adequately prevented? Were patients blinded? Were healthcare providers blinded? Were data collectors blinded? Were outcome assessors blinded? Were data analysts blinded?
|
Was loss to follow-up (missing outcome data) infrequent?
|
Are reports of the study free of selective outcome reporting?
|
Was the study apparently free of other problems that could put it at a risk of bias?
|
Overall risk of bias If applicable/necessary, per outcome measure
|
|
Keime-Guibert, 2007 |
Definitely yes;
Reason: Central randomization, stratified according to treatment centre. |
Definitely yes;
Reason: Central randomization, stratified according to treatment centre. |
Defenitely no
Reason: Knowledge of the allocated intervention was not prevented. |
Defenitely no
Reason: High attrition rates in the EORTC QLQ-C30.
|
Definitely yes;
Reason: All relevant and predefined outcomes were reported |
Probably yes;
Reason: No other problems noted. |
HIGH (quality of life, cognitive functioning)
LOW (progression free survival, overall survival) |
Table of excluded studies
|
Reference |
Reason for exclusion |
|
Nunez, 2020 |
No new diagnosed GBM (wrong population) |
|
Chen, 2018 |
No new diagnosed GBM (wrong population) |
|
Holdhoff, 2018 |
no systematic review (wrong study design) |
|
Lawrie, 2019 |
no trials with supportive care (wrong control) |
|
Pazniokas, 2021 |
only 1 trial over GBM (Cloney2016), studied frailty as predictor for outcome (wrong population, wrong intervention) |
|
Seliger, 2020 |
No elderly (median age 57) and no subgroep-analysis (wrong population) |
|
Shervin, 2020 |
Incorporation of COVID-19 associated risk models into RCTs (wrong intervention) |
|
Song, 2021 |
radiation alone or short-course radiation with temozolomide (wrong control) |
|
Wang, 2021 |
no elderly and no subgroep-analyse (wrong population) |
|
Wick, 2018 |
narrative review (wrong study design) |
|
Ziu, 2020 |
in adults (<65) (wrong population) |
|
Tabrizi, 2020 |
Double with Shervin2020 (dubbel) |
|
Brazil, 2020 |
radiotherapy with hydroxychloroquine versus radiotherapy (wrong control) |
|
da Cunha, 2019 |
Only observational studies (wrong design) |
|
Nassiri, 2020 |
No comparison group with supportive care only (wrong control) |
|
Almandani, 2018 |
No studies with best supportive care other than Keime-Guibert (2007), less elaborate than Hanna (2020) |
|
de Melo, 2020 |
Narrative review (wrong design) |
|
Kalra, 2020 |
Comparative with Hanna (2020) but of lesser quality, no additional studies. |
|
Khan, 2020 |
All trials postoperative or not performed in elderly (wrong population) |
|
Hart, 2019 |
Participants in biopsy-group received also radiotherapy (wrong population) |
|
Han, 2020 |
Included retrospective observational studies with studies comparing gross total resection with subtotal resection (wrong design, wrong control) |
|
Heiland, 2018 |
Minor part of the cohort received best supportive care without adjuvant treatment (wrong population) |
Verantwoording
Autorisatiedatum en geldigheid
Laatst beoordeeld : 11-07-2023
Laatst geautoriseerd : 11-07-2023
Geplande herbeoordeling :
Algemene gegevens
Kwalitatieve raming van mogelijke financiële gevolgen in het kader van de Wkkgz
Bij de richtlijn is conform de Wet kwaliteit, klachten en geschillen zorg (Wkkgz) een kwalitatieve raming uitgevoerd of de aanbevelingen mogelijk leiden tot substantiële financiële gevolgen. Bij het uitvoeren van deze beoordeling zijn richtlijnmodules op verschillende domeinen getoetst (zie het stroomschema op de Richtlijnendatabase).
Uit de kwalitatieve raming blijkt dat er waarschijnlijk geen substantiële financiële gevolgen zijn, zie onderstaande tabel.
Module |
Uitkomst raming |
Toelichting |
|
Module 1 |
Geen financiële gevolgen |
Uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn (<5.000 patiënten) en zal daarom naar verwachting geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven. |
|
Module 2 |
Geen financiële gevolgen |
Uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn (<5.000 patiënten) en zal daarom naar verwachting geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven. |
|
Module 3 Beeldvorming ter nadere differentiatie |
Geen financiële gevolgen |
Uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn (<5.000 patiënten) en zal daarom naar verwachting geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven. |
|
Module 4 Beeldvorming ten behoeve van behandeling |
Geen financiële gevolgen |
Uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn (<5.000 patiënten) en zal daarom naar verwachting geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven. |
Samenstelling werkgroep
Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodule is in 2021 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen (zie hiervoor de Samenstelling van de werkgroep) die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met gliomen.
Werkgroep
- Mevr. dr. Monique Anten, neuroloog, Maastricht Universitair Medisch Centrum, Maastricht; NVN
- Mevr. dr. Jacoline Bromberg, neuroloog/ neuro-oncoloog, Erasmus MC, Rotterdam; NVN
- Mevr. drs. Sammy Olijslagers, neuroloog-in-opleiding, Canisius Wilhelmina Ziekenhuis, Nijmegen; NVN
- Mevr. drs. Sandra Huijs, neuroloog-in-opleiding, Zuyderland ziekenhuis, Heerlen; NVN
- Dhr. dr. Filip de Vos, internist-neuroloog, Universitair Medisch Centrum Utrecht, Utrecht; NIV
- Mevr. prof. dr. Marion Smits, radioloog, Erasmus MC, Rotterdam; NVvR
- Dhr. drs. Wouter Teunissen, radioloog-in-opleiding, Erasmus MC, Rotterdam; NVvR
- Dhr. Jelle de Vries, ervaringsdeskundige; Hersenletsel.nl
- Dhr. Hugo van Bers, ervaringsdeskundige; Hersenletsel.nl
- Dhr. dr. Joost Verhoeff, radiotherapeut-oncoloog, Universitair Medisch Centrum Utrecht, Utrecht; NVRO
- Dhr. prof. dr. Philip de Witt Hamer, neurochirurg, Amsterdam Universitair Medisch Centrum, Amsterdam; NVvN
- Mevr. Ilse Vosman, Verpleegkundig Specialist neuro-oncologie, Universitair Medisch Centrum Utrecht, Utrecht; V&VN (tot juni 2022)
Klankbordgroep
- Dhr. prof. dr. Johan Kros, ordinarius neuropathologie, Erasmus Medisch Centrum, Rotterdam; NVvP
Met ondersteuning van:
- Mevr. drs. Beatrix Vogelaar, junior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
- Mevr. dr. Josefien Buddeke, senior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
- Mevr. dr. Marja Molag, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (dec 2021 tot april 2022)
Belangenverklaringen
De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.
Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
|
Werkgroeplid |
Functie |
Nevenfuncties |
Gemelde belangen |
Ondernomen actie |
|
Anten (voorzitter) |
Neuroloog, Maastricht UMC+ |
Geen |
Geen |
Geen |
|
Bromberg |
Neuroloog / neuro-oncoloog Erasmus MC, Rotterdam |
Bestuur stichting hersentumor.nl, onbetaald |
Geen |
Geen |
|
Olijslagers |
AIOS neurologie, |
Geen |
Geen |
Geen |
|
Huijs |
AIOS neurologie, Zuyderland Medisch Centrum |
Onderzoeker sarcopenie en invloed hiervan op prognose bij patiënten met glioblastoma multiforme (geen PI), onbetaald. |
Geen |
Geen |
|
Vos, de |
Internist-oncoloog, UMC Utrecht |
Lid palliatie consultatieteam UMC Utrecht, onbetaald |
Geen |
Geen |
|
Vosman |
Verpleegkundig Specialist AGZ (neuro-oncologie), UMC Utrecht |
Geen |
Geen |
Geen |
|
Smits |
Radioloog, Erasmus MC afdeling radiologie & nucleaire geneeskunde |
Voorzitter sectie neuroradiologie van de NVvR, onbetaald (tot 2021). Lid bestuur NVvR, portefeuille Wetenschap en internationale betrekkingen, onbetaald. Voorzitter van de Research Committee van de European Society of Radiology, onbetaald. |
Extern gefinancierde onderzoeksprojecten: - Deep Medical Imaging, gefinancierd door Convergence. - The Sound of Flow, gefinancierd door NWO Hestia. Consultancy Sprekershonorarium |
Geen |
|
Witt Hamer, de |
Neurochirurg, Amsterdam UMC, locatie VUmc |
Bestuurder stichting Hersentumor.nl, onbetaald |
Geen |
Geen |
|
Vries, de |
Projectmanager VanMeijel Automatisering |
Lid van het dagelijks bestuur van de Hersentumoren Contactgroep van hersenletsel.nl |
|
|
|
Bers, van |
ex-Patient |
Geen |
Geen |
Geen |
|
Verhoeff |
Associate professor radiotherapy UMC Utrecht |
Geen |
Geen |
Geen |
|
Teunissen |
Arts-onderzoeker afdeling radiologie en nucleaire geneeskunde, Erasmus MC Rotterdam
|
Geen |
Leading the change - Waarde van perfusie MRI bij hersentumoren - Geen projectleider |
Geen |
|
Kros (klankbordgroep) |
Hoogleraar / medisch specialist neuropathologie, Erasmus MC, Rotterdam |
Onbetaalde lidmaatschappen: |
Geen |
Geen |
|
Molag |
Adviseur, Kennisinstituut, Utrecht |
Geen |
Geen |
Geen |
|
Buddeke |
Senior adviseur, Kennisinstituut, Utrecht |
Geen |
Geen |
Geen |
|
Vogelaar |
Junior adviseur, Kennisinstituut, Utrecht |
Geen |
Geen |
Geen |
Inbreng patiëntenperspectief
Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door afgevaardigden van de patiëntenvereniging Hersenletsel.nl te betrekken in de werkgroep. De verkregen input is meegenomen bij het opstellen van de uitgangsvragen, de keuze voor de uitkomstmaten en bij het opstellen van de overwegingen (zie kop “Waarden en voorkeuren van patiënten”). De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan Hersenletsel.nl en de eventueel aangeleverde commentaren zijn bekeken en verwerkt.
Werkwijze
AGREE
Deze richtlijnmodule is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010).
Knelpuntenanalyse en uitgangsvragen
Tijdens de voorbereidende fase inventariseerde de werkgroep de knelpunten in de zorg voor patiënten met een glioom. Het verzoek om knelpunten aan te leveren is voorgelegd aanVerenso, Nederlands Huisartsen Genootschap, Nederlandse Vereniging van Ziekenhuizen, Patiëntenfederatie Nederland, Verpleegkundingen & Verzorgenden Nederland, Zelfstandige Klinieken Nederland, Zorgverzekeraars Nederland, Vereniging voor Neurologie, de Landelijke Werkgroep Neuro-Oncologie (via Vereniging voor Neurologie), Nederlandse vereniging voor Radiologie en de Nederlandse Vereniging van Klinische geriatrie via enquête. Een verslag hiervan is opgenomen onder aanverwante producten. Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroep concept-uitgangsvragen opgesteld en definitief vastgesteld.
Uitkomstmaten
Na het opstellen van de zoekvraag behorende bij de uitgangsvraag inventariseerde de werkgroep welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. Hierbij werd een maximum van acht uitkomstmaten gehanteerd. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.
Methode literatuursamenvatting
Een uitgebreide beschrijving van de strategie voor zoeken en selecteren van literatuur is te vinden onder ‘Zoeken en selecteren’ onder Onderbouwing. Indien mogelijk werd de data uit verschillende studies gepoold in een random-effects model. Review Manager 5.4 werd gebruikt voor de statistische analyses. De beoordeling van de kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt hieronder toegelicht.
Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs
De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/). De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding).
GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).
|
GRADE |
Definitie |
|
Hoog |
|
|
Redelijk |
|
|
Laag |
|
|
Zeer laag |
|
Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).
Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)
Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals aanvullende argumenten uit bijvoorbeeld de biomechanica of fysiologie, waarden en voorkeuren van patiënten, kosten (middelenbeslag), aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Deze aspecten zijn systematisch vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’ en kunnen (mede) gebaseerd zijn op expert opinion. Hierbij is gebruik gemaakt van een gestructureerd format gebaseerd op het evidence-to-decision framework van de internationale GRADE Working Group (Alonso-Coello, 2016a; Alonso-Coello 2016b). Dit evidence-to-decision framework is een integraal onderdeel van de GRADE methodiek.
Formuleren van aanbevelingen
De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. De werkgroep heeft bij elke aanbeveling opgenomen hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling zijn gekomen.
In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.
|
Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers |
||
|
|
||
|
|
Sterke aanbeveling |
Zwakke (conditionele) aanbeveling |
|
Voor patiënten |
De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet. |
Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet. |
|
Voor behandelaars |
De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen. |
Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren. |
|
Voor beleidsmakers |
De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid. |
Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen. |
Organisatie van zorg
In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijnmodule is expliciet aandacht geweest voor de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, mankracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van deze specifieke uitgangsvraag zijn genoemd bij de overwegingen. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van zorg.
Commentaar- en autorisatiefase
De conceptrichtlijnmodule werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijnmodule aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijnmodule werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.
Literatuur
Agoritsas T, Merglen A, Heen AF, Kristiansen A, Neumann I, Brito JP, Brignardello-Petersen R, Alexander PE, Rind DM, Vandvik PO, Guyatt GH. UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ Open. 2017 Nov 16;7(11):e018593. doi: 10.1136/bmjopen-2017-018593. PubMed PMID: 29150475; PubMed Central PMCID: PMC5701989.
Alonso-Coello P, Schünemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Rada G, Rosenbaum S, Morelli A, Guyatt GH, Oxman AD; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ. 2016 Jun 28;353:i2016. doi: 10.1136/bmj.i2016. PubMed PMID: 27353417.
Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089. doi: 10.1136/bmj.i2089. PubMed PMID: 27365494.
Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, Burgers JS, Cluzeau F, Feder G, Fervers B, Graham ID, Grimshaw J, Hanna SE, Littlejohns P, Makarski J, Zitzelsberger L; AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010 Dec 14;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348; PubMed Central PMCID: PMC3001530.
Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, Treweek S, Mustafa RA, Iorio A, Alper BS, Meerpohl JJ, Murad MH, Ansari MT, Katikireddi SV, Östlund P, Tranæus S, Christensen R, Gartlehner G, Brozek J, Izcovich A, Schünemann H, Guyatt G. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13. doi: 10.1016/j.jclinepi.2017.05.006. Epub 2017 May 18. PubMed PMID: 28529184; PubMed Central PMCID: PMC6542664.
Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. http://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html
Neumann I, Santesso N, Akl EA, Rind DM, Vandvik PO, Alonso-Coello P, Agoritsas T, Mustafa RA, Alexander PE, Schünemann H, Guyatt GH. A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. J Clin Epidemiol. 2016 Apr;72:45-55. doi: 10.1016/j.jclinepi.2015.11.017. Epub 2016 Jan 6. Review. PubMed PMID: 26772609.
Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.
Zoekverantwoording
Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.