Wat is de plaats van intra-operatieve monitoring bij patiënten met een hooggradig glioom die een operatie ondergaan?

Balans tussen gewenste en ongewenste effecten

De bewijskracht van de geïncludeerde studies is zeer laag vanwege hun observationele aard en het relatief kleine aantal patiënten. De drie geïncludeerde studies tonen voorzichtig positieve resultaten op algehele overleving, progressievrije overleving en lange termijn neurologisch functioneren. Observationele studies zijn gevoelig voor verschillende vormen van bias, waarbij mogelijk patiënten met een betere prognose eerder worden geselecteerd voor een wakkere craniotomie dan voor een niet-wakkere procedure. In de GLIOMAP-studie is geprobeerd deze bias zo goed mogelijk te vermijden door gebruik te maken van propensity score matching.

Potentiële nadelen hebben voornamelijk betrekking op de technische complexiteit van de procedure en de noodzaak van coöperatie van de patiënt, waardoor deze methode niet geschikt of haalbaar kan zijn voor elke patiënt (zie kopje haalbarheid).

Algehele overleving

Studies waarin wakkere en niet-wakkere craniotomie worden vergeleken, suggereren een klinisch relevant voordeel van wakkere craniotomie op de algehele overleving, met gemiddelde verschillen van ongeveer 3 maanden ten gunste van wakkere craniotomie. De bewijskracht werd als zeer laag beoordeeld gezien methodologische beperkingen.

De studie van Gerritsen (2019) is een retrospectieve matched case-control studie die het effect onderzocht van awake craniotomie versus algemene anesthesie zonder aanvullende technieken bij patiënten met glioblastoom in eloquente hersengebieden. Awake craniotomie resulteerde in minder late milde postoperatieve complicaties (8% versus 32%, p=0,02), maar het verschil in totale overleving leek beperkt (17 versus 15 maanden, p=0,25).

De studie van Li (2021) vergeleek 48 patiënten die awake craniotomie ondergingen met 61 patiënten die geopereerd werden onder algehele narcose voor glioblastomen in eloquente gebieden van de linker hemisfeer. Awake craniotomie leidde tot minder neurologische achteruitgang (postoperatieve KPS 88 versus 82, p=0,002) en betere overleving (28,1 versus 23,4 maanden, p<0,001) dan algemene anesthesie.

Tot slot vergeleek de internationale multicenter GLIOMAP-studie awake craniotomie met algehele narcose voor patiënten met glioblastomen in eloquente gebieden middels propensity-score matching. Awake craniotomie gaf minder neurologische achteruitgang op langere termijn (26% versus 41% neurologische uitval op 6 maanden, p=0,0048) en verbeterde overleving (17,0 versus 14,0 maanden, p<0,01), vooral bij patiënten jonger dan 70 jaar met relatief goede preoperatieve neurologische en functionele scores.

Progressievrije overleving

Resultaten voor progressievrije overleving tonen niet eenduidig klinisch relevante verbeteringen, met waargenomen verschillen van ongeveer 1,7 tot 4,3 maanden in het voordeel van wakkere craniotomie. De GLIOMAP-studie vond dat awake craniotomie bij patiënten met glioblastomen in eloquente gebieden beperkt leidde tot langere progressievrije overleving in vergelijking met operaties onder algehele narcose (9,0 maanden versus 7,3 maanden; p=0,0060). Li et al. rapporteerden eveneens een langere progressievrije overleving bij patiënten met glioblastomen in eloquente gebieden die awake craniotomie ondergingen ten opzichte van algemene anesthesie. In deze studie was het gevonden verschil klinisch relevant (23,2 maanden versus 18,9 maanden; p=0,001).

Neurologische functie uitkomsten

De kwaliteit van het bewijs voor de uitkomst neurologische functie werd als zeer laag beoordeeld vanwege methodologische beperkingen en imprecisie. Desondanks zijn er aanwijzingen dat awake craniotomie mogelijk leidt tot minder neurologische uitval postoperatief.

De GLIOMAP-studie vond dat patiënten die awake craniotomie ondergingen minder neurologische uitval hadden op 3 maanden (22% versus 33%; p=0,019) en 6 maanden (26% versus 41%; p=0,0048) postoperatief in vergelijking met patiënten geopereerd onder algemene anesthesie. Deze verschillen waren het grootst bij patiënten met een relatief goede preoperatieve neurologische toestand, zoals een NIHSS-score van 0–1 of KPS van 90–100. In tegenstelling tot de meta-analyse van De Witt Hamer et al., waarin 3-maanden morbiditeit hoger was dan op 6 maanden (respectievelijk 36% en 3,4%), toonde de GLIOMAP-studie geen toename van neurologische complicaties op 3 maanden ten opzichte van 6 maanden. Dit verschil kan worden verklaard door de exclusieve focus op hooggradige gliomen in GLIOMAP, in tegenstelling tot de gemengde populatie van laag- en hooggradige gliomen in De Witt Hamer et al. Beide onderzoeken rapporteren echter een vergelijkbaar patroon van reductie in late ernstige neurologische uitval met mapping: van 8,3% naar 3,4% bij De Witt Hamer et al. en van 41% naar 26% bij GLIOMAP.

Gerritsen (2019) rapporteerden dat awake craniotomie gepaard ging met minder late, milde neurologische complicaties (8% versus 32%; p=0,02) dan chirurgie onder algemene anesthesie, terwijl er geen verschil werd gezien in het optreden van ernstige neurologische complicaties tussen beide groepen.

Li (2021) rapporteerden eveneens een voordeel van awake craniotomie op neurologische uitkomsten, met een hogere postoperatieve KPS-score bij patiënten in de awake-groep (88 versus 82; p=0,002), wat duidt op beter functioneel herstel.

Aanvullende overwegingen

Internationale richtlijnen (zoals NICE en EANO) bevelen consequent aan om selectieve intraoperatieve monitoring te overwegen om chirurgische uitkomsten en neurologische functies te optimaliseren in patiënten met een laag- of hooggradig glioom (NICE, 2021; EANO, 2021). Zowel de NICE- als de EANO-richtlijn verwijzen naar de studie van de Witt Hamer (2012) ter onderbouwing van hun aanbevelingen over het gebruik van intraoperatieve neuromonitoring tijdens glioma-chirurgie. De meta-analyse van De Witt Hamer (2012) toont aan dat intraoperatieve stimulatiemapping tijdens glioma-chirurgie gepaard gaat met significant minder blijvende ernstige neurologische uitval en een grotere mate van tumorverwijdering dan chirurgie zonder deze techniek (de Witt Hamer, 2012).

Ontbreken van hoogwaardig bewijs en aanvullende argumenten

Richtlijnen van de Congress of Neurological Surgeons (CNS) bevelen expliciet aan dat wakkere craniotomie en andere vormen van intraoperatieve mapping kunnen bijdragen aan een grotere tumorresectie bij patiënten met diffuse laaggradige gliomen gelegen in eloquente hersengebieden (CNS, 2025). Laaggradige gliomen verschillen van hooggradige gliomen qua klinisch beloop, echter zijn beide soorten diffuus infiltrerende tumoren. Hoewel hooggradige gliomen mogelijk witte stofbanen meer verplaatsen en laaggradige gliomen mogelijk meer infiltreren, is er geen reden om te veronderstellen dat de positieve effecten van intraoperatieve neuromonitoring bij laaggradige gliomen niet kunnen worden geëxtrapoleerd naar hooggradige gliomen; de fundamentele noodzaak om kritisch functioneel weefsel te sparen geldt immers in beide situaties. Daarom weegt de werkgroep ook de positieve effecten van monitoring bij laaggradig gliomen mee in haar oordeel. Daarnaast vormt het principe van intraoperatieve monitoring—waarbij tijdens de operatie direct wordt gecontroleerd of neurologische schade optreedt—op zichzelf al een sterk aanvullend argument voor het gebruik van wakkere craniotomie, omdat hiermee de veiligheid van de patiënt tijdens de ingreep wordt verhoogd.

Overwegingen voor subgroepen

Het huidige bewijs toont geen formeel significante interactie tussen leeftijd of comorbiditeit en het effect van intra-operatieve mapping, maar de GLIOMAP-studie illustreert wel duidelijke verschillen in absolute voordelen. Zo daalde bij patiënten < 70 jaar de incidentie van ernstige neurologische uitval na awake mapping van 34 % naar 22 % op 3-maanden (p = 0.016) en van 42 % naar 24 % op 6-maanden (p = 0,0114). Bij patiënten ≥ 70 jaar werd een vergelijkbare reductie gezien in 3-maands uitval (43 % → 13 %, p = 0.033), terwijl het verschil op 6-maanden verdween. Patiënten met een preoperatieve NIHSS 0–1 of KPS 90–100 ervoeren eveneens significante afnames in late uitval. Deze gegevens suggereren dat jongere en fittere patiënten de grootste absolute winst behalen, maar dat ook ouderen en comorbide patiënten een mate van bescherming ondervinden. Zo onderstreept de GLIOMAP-data het belang van een geïndividualiseerde benadering, waarbij zowel de functionele uitgangssituatie als levensverwachting worden meegewogen bij de keuze voor awake of asleep neuromonitoring.

Waarden en voorkeuren van patiënten (en eventueel hun naasten/verzorgers)
Oudere patiënten, patiënten met aanzienlijke neurologische uitval en/of kwetsbaarheid/verminderde vitaliteit hebben mogelijk een minder gunstige balans tussen de voor- en nadelen van intraoperatieve monitoring. Daarnaast is er een zeer klein deel van de patiënten die een wakkere ingreep als te belastend of beangstigend ervaart. Een recente meta-analyse vond geen duidelijke toename van stress, angst en/of depressie op groepsniveau bij patiënten die een wakkere craniotomie ondergingen (Moffateh, 2022). De keuze voor wel of geen intraoperatieve monitoring moet daarom zorgvuldig worden gemaakt, in samenspraak met de individuele patiënt en met afweging van zowel medische voordelen als persoonlijke voorkeuren.

Kostenaspecten

Operaties met intraoperatieve neuromonitoring brengen hogere directe kosten met zich mee dan chirurgie zonder monitoring. Uit een recente single-centerstudie uit de Verenigde Staten blijkt dat de operatieve kosten van awake craniotomie gemiddeld 36% hoger liggen dan die van operaties onder algemene anesthesie (Sarikonda, 2025). Deze meerkosten zijn vooral toe te schrijven aan de inzet van een multidisciplinair operatieteam (inclusief gespecialiseerde anesthesioloog en neurofysioloog of neuropsycholoog), langere voorbereiding en operatieduur, en extra instrumentarium. Hoewel voor Nederland geen gemeten data beschikbaar zijn, komt dit – uitgaande van een basiskostentarief van € 15.000 voor een hersentumorresectie zonder monitoring (nza.nl) – neer op een geschatte meerkosten van circa € 5.000 per patiënt. Deze investering moet worden afgewogen tegen de klinische baten: er zijn aanwijzingen dat mapping de mediane overleving verhoogd met circa 3 tot 4,5 maand en de incidentie van late, ernstige neurologische uitval reduceert aanzienlijk (Gerritsen, 2022), wat naar verwachting leidt tot kortere ziekenhuisopnames en lagere nazorgkosten. Ondanks het beperkte Nederland-specifieke bewijs oordeelt de werkgroep dat de additionele kosten gerechtvaardigd zijn door de voordelen voor patiëntuitkomsten.

Tot slot is er binnen de nog lopende SAFE-trial (NCT03861299) een kosteneffectiviteitsanalyse gepland, waarin de economische impact van wakkere chirurgie met intraoperatieve mapping wordt geëvalueerd ten opzichte van standaardzorg. Op basis van de uitkomsten van de kosteneffectiviteitsanalyse in de SAFE-trial zullen gesprekken worden gestart met de NZa en zorgverzekeraars om te komen tot structurele bekostiging van wakkere operaties bij hooggradige gliomen.

Duurzaamheid

Bij de interventie spelen geen aanvullende duurzaamheidsaspecten een rol.

Haalbaarheid

Voor een goede en veilige toepassing van wakkere glioomchirurgie is het noodzakelijk dat een centrum beschikt over een multidisciplinair, gespecialiseerd operatieteam met ervaring in intraoperatieve neuromonitoring, bestaande uit minimaal een neurochirurg, een anesthesioloog met specifieke expertise in wakkere procedures en een neuropsycholoog of taaldeskundige. Daarnaast zijn adequate preoperatieve patiëntselectie, zorgvuldige voorbereiding en goede begeleiding cruciaal om angst en stress bij patiënten te minimaliseren. De neuropsycholoog vervult hierbij een essentiële rol, zoals uitgebreid beschreven in de monodisciplinaire richtlijn Klinische Neuropsychologie bij wakkere craniotomieën bij volwassenen (https://nip.nl/wp-content/uploads/2022/04/Richtlijn-KNP-wakkere-resecties.pdf), waarbij de richtlijn specifieke aanbevelingen doet ten aanzien van pre-, intra- en postoperatieve neuropsychologische betrokkenheid. Indien beschikbaar is het wenselijk om een neuropsycholoog en/of neurolinguïst bij het behandeltraject te betrekken. Verder is het essentieel dat het centrum over gespecialiseerde apparatuur voor intraoperatieve stimulatiemapping beschikt en voldoende operatievolume genereert om continuïteit en kwaliteit van zorg te waarborgen. Ten slotte moet het centrum structureel de postoperatieve neurologische en functionele uitkomsten evalueren en hierover transparant rapporteren. Centra die niet over bovenstaande mogelijkheden beschikking hebben dienen patiënten met een eloquent gelegen hooggradige glioom te bespreken met een expertisecentrum.

Rationale van aanbeveling-1: weging van argumenten voor en tegen de interventies

Sterke aanbeveling vóór het gebruik van intraoperatieve neuromonitoring bij patiënten met hooggradige gliomen in eloquente gebieden. De werkgroep oordeelt aan de hand van beschikbare bewijs, de klinische overwegingen en de brede internationale consensus dat intra-operatieve monitoring voordelen voor de patiënt biedt die opwegen tegen de extra kosten.

Rationale van aanbeveling-2: weging van argumenten voor en tegen de interventies voor oudere patienten (≥ 70 jaar), patienten met aanzienlijke neurologische uitval (NIHSS ≥ 2) of matige preoperatieve performance status (KPS ≤ 80)

De werkgroep oordeelt aan de hand van beschikbare bewijs en de klinische overwegingen dat hoewel wakkere chirurgie ook bij kwetsbare patiënten kan bijdragen aan een lager risico op neurologische verslechtering op langere termijn, de voordelen minder sterk wegen dan bij jongere patiënten met een betere uitgangspositie. Bij deze patiëntengroep is het essentieel om de keuze voor wakkere chirurgie zorgvuldig en individueel af te wegen, waarbij expliciet rekening wordt gehouden met de te verwachten beperkte winst, mogelijke belasting voor de patiënt en persoonlijke voorkeuren.