Extracolonische kankerrisico en surveillance bij het Lynch syndroom

Publicatiedatum: 11-12-2025

Beoordeeld op geldigheid: 11-12-2025

Uitgangsvraag

Wat is het risico op het ontwikkelen van een endometriumcarcinoom en wat is de optimale surveillance bij patiënten met een pathogene variant in MLH1, MSH2, MSH6 of PMS2?

De uitgangsvraag omvat de volgende deelvragen:

Wat is het cumulatieve risico op het ontwikkelen van endometriumcarcinoom bij dragers van een pathogene kiembaanvariant in MLH1, MSH2, MSH6 of PMS2?
Wat is het cumulatieve risico op het ontwikkelen van andere extracolonische carcinomen bij dragers van een pathogene kiembaanvariant in MLH1, MSH2, MSH6 of PMS2?
Wat is de optimale surveillance voor een endometriumcarcinoom bij dragers van een pathogene kiembaanvariant in MLH1, MSH2, MSH6 of PMS2?
Is er een indicatie voor surveillance voor overige extracolonische carcinomen, niet zijnde een CRC of endometriumcarcinoom, bij dragers van een pathogene kiembaanvariant in MLH1, MSH2, MSH6 of PMS2? Zo, ja wat is de optimale surveillance?

Aanbeveling

Aanbeveling-1

Gebruik een gen gespecificeerde omschrijving van het type Lynch syndroom in communicatie met en over de patiënt: MLH1-Lynch syndroom, MSH2-Lynch syndroom, MSH6-Lynch syndroom en PMS2-Lynch syndroom.
Bespreek het risico op het ontwikkelen van kanker zoals beschreven in tabel 6. Neem daarbij de verschillen tussen de genen in acht.

Tabel 6 samenvattende overzichtstabel kankerrisico’s

	CRC	EC	OC	UTUC en blaas	Maag	Dunne darm, pancreas en galwegen, hersenen
MLH1-LS	30-60%	30-50%	5-15%	~5%	~5%	≤5%
MSH2-LS	30-60%	30-50%	10-20%	10-15%	5-10%	<5%
MSH6-LS	20-40%	20-50%	5-10%	<5%	<3%	<5%
PMS2-LS	5-15%	10-15%	Niet verhoogd	Niet verhoogd	Niet verhoogd	Niet verhoogd

LS = Lynch syndroom

Overweeg gebruik te maken van de plsd.eu online risicotabel tool om het risico per gen, geslacht en leeftijd te laten zien.

Aanbeveling-2

MLH1 -Lynch syndroom:

Verricht vanaf 40 tot 60 jaar 1x per jaar gynaecologisch onderzoek met:
- Transvaginale echografie en bied een endometriumbiopsie (Pipelle) aan.
Zie submodule Chirurgische behandeling van Lynch syndroom voor adviezen met betrekking tot preventieve hysterectomie en risico-reducerende salpingo-oophorectomie (RRSO).
Test eenmalig op Helicobacter pylori infectie en afhankelijk van de uitslag: eradicatie.
Bied niet standaard surveillance aan voor de urinewegen/ blaas. Verwijs patiënt bij klachten van pijn bij plassen, aandrang, macroscopische hematurie laagdrempelig naar uroloog.
Verwijs naar de dermatoloog bij aanwezigheid van talgkliercarcinomen voor surveillance.
Overige tumoren: surveillance wordt niet aanbevolen.

MSH2-Lynch syndroom:

Verricht vanaf 40 tot 60 jaar 1x per jaar gynaecologisch onderzoek met:
- Transvaginale echografie en bied endometriumbiopsie (Pipelle) aan.
Zie submodule Chirurgische behandeling van Lynch syndroom voor adviezen met betrekking tot preventieve hysterectomie en risico-reducerende salpingo-oophorectomie (RRSO).
Test eenmalig op Helicobacter pylori infectie en afhankelijk van de uitslag: eradicatie.
Bied niet standaard surveillance aan voor de urinewegen/ blaas. Verwijs patiënt bij klachten van pijn bij plassen, aandrang, macroscopische hematurie laagdrempelig naar uroloog.
Verwijs naar de dermatoloog bij aanwezigheid van talgkliercarcinomen voor surveillance.
Overige tumoren: surveillance wordt niet aanbevolen.

MSH6-Lynch syndroom:

Verricht vanaf 40 tot 60 jaar 1x per jaar gynaecologisch onderzoek met:
- Transvaginale echografie en bied een endometriumbiopsie (Pipelle) aan
Zie submodule Chirurgische behandeling van Lynch syndroom voor adviezen met betrekking tot preventieve hysterectomie en risico-reducerende salpingo-oophorectomie (RRSO).
Test eenmalig op Helicobacter pylori infectie en afhankelijk van de uitslag: eradicatie.
Bied niet standaard surveillance aan voor de urinewegen/ blaas. Verwijs patiënt bij klachten van pijn bij plassen, aandrang, macroscopische hematurie laagdrempelig naar uroloog.
Verwijs naar de dermatoloog bij aanwezigheid van talgkliercarcinomen voor surveillance.
Overige tumoren: surveillance wordt niet aanbevolen.

PMS2-Lynch syndroom:

Verricht vanaf 50 tot 60 jaar 1x per jaar gynaecologisch onderzoek met:
- Transvaginale echografie en bied een endometriumbiopsie (Pipelle) aan.
Zie submodule Chirurgische behandeling van Lynch syndroom voor adviezen met betrekking tot overwegen preventieve hysterectomie en dubbelzijdige tubectomie of risico-reducerende salpingo-oophorectomie (RRSO).
Verwijs naar de dermatoloog bij aanwezigheid van talgkliercarcinomen voor surveillance.
Overige tumoren: surveillance wordt niet aanbevolen.

Overwegingen

Lynch syndroom werd altijd gezien als één syndroom met een verschillende mate van expressie en dus kankerrisico. De afgelopen jaren is er echter toenemend bewijs dat het fenotype sterk afhankelijk is van het onderliggende gemuteerde MMR gen. Zowel het risico op kanker als het geassocieerde tumorspectrum is dermate verschillend (zie tabel 6) dat de werkgroep van mening is dat er gesproken moet worden over vier verschillende subtypes Lynch syndroom, zoals ook voorgesteld door de European Hereditary Tumor Group (EHTG) (Moller, 2023). Hieronder wordt daarom per type extracolonische tumorlokalisatie onderscheid gemaakt tussen de vier subtypes.

ENDOMETRIUM/OVARIUMCARCINOOM

Risico’s op endometrium en ovariumcarcinoom bij het Lynch syndroom

De lifetime risico’s op het ontwikkelen van endometrium- en ovariumcarcinoom is per gemuteerd gen verschillend. Een uitgebreider overzicht van alle studies die cumulatieve risico’s beschrijven is terug te vinden in tabellen 2 tot 5.

Voor vrouwen met MLH1- of MSH2-Lynch syndroom geldt dat het risico op het ontstaan van een endometriumcarcinoom oploopt vanaf 40-jarige leeftijd zoals eveneens te zien is in tabel 2 tot 5. Voor vrouwen met MSH6-Lynch syndroom loopt dit risico op vanaf 45-50-jarige leeftijd en bij PMS2-Lynch syndroom vanaf 50-jarige leeftijd. Endometriumcarcinomen treden bij het MLH1-, MSH2- en MSH6-Lynch syndroom 20-25 jaar eerder op dan endometriumcarcinomen in de algemene populatie (60-65 jaar) (Bonadona, 2011; Baglietto, 2010; Renkonen, 2006; Dominguez Valentin, 2023; Fummey, 2024).

Het risico op het ontstaan van ovariumcarcinomen bij MLH1-, MSH2- en MSH6-Lynch syndroom neemt toe tussen 40 en 50 jaar met een heel grote spreiding (20-80 jaar) (Dominguez Valentin, 2023; Helder-Woolderink, 2016; Ryan, 2017; Woolderink, 2018). Voor PMS2-Lynch syndroom is er geen significant verhoogd risico op ovariumcarcinoom aangetoond (ten Broeke, 2018).

Karakteristieken van endometrium en ovariumcarcinomen bij het Lynch syndroom en de rol van gynaecologische screening.

Endometriumcarcinoom bij Lynch syndroom

Indien bij een patiënte met Lynch syndroom (MLH1, MSH2, MSH6 or PMS2) een endometriumcarcinoom wordt gediagnosticeerd is dit vaak een endometrioid type adenocarcinoom in een voor- of vroeg stadium (FIGO-stadium 1-2) Deze carcinomen hebben een goede prognose met een 10-jaars overleving van meer dan 90% (Dominguez Valentin, 2023).

Bij endometriumcarcinomen in de algemene populatie treden klachten (met name postmenopauzaal bloedverlies) rond het 60^e jaar op, wat meestal zonder delay vroegtijdig leidt tot het verrichten van gynaecologisch onderzoek en het stellen van de diagnose. Voor vrouwen met Lynch syndroom, waarbij endometriumcarcinomen optreden in de perimenopauzale periode (tussen 40-50 jaar), wordt onregelmatig bloedverlies niet altijd als abnormaal gezien. Dit is waarom voor deze vrouwen endometriumscreening van belang kan zijn.

Om (voorstadia van) endometriumcarcinomen bij vrouwen met Lynch syndroom vroegtijdig op te sporen is het advies om jaarlijkse screening tussen 40-60 jaar te verrichten. Hierbij wordt geadviseerd om een transvaginale echo te verrichten met beoordeling van de endometriumdikte en het aspect van de ovaria. Tevens wordt de afname van een endometriumbiopsie geadviseerd. (Renkonen, 2007; Gerritzen, 2009). Screening op endometriumcarcinoom bij patiënten met Lynch syndroom met een echo en een biopsie is mogelijk effectief en kan mogelijk leiden tot opsporing van asymptomatische (voorstadia van) of symptomatische endometriumcarcinomen, maar leidt niet tot vermindering van mortaliteit en morbiditeit omdat de meerderheid van de endometriumcarcinomen worden gediagnosticeerd in een vroeg stadium. (Auranen 2011; Underkofler 2023, Eikenboom, 2024).

Preventieve chirurgie en de aanbevolen behandeling voor endometriumcarcinoom bij het Lynch syndroom wordt beschreven in submodule Chirurgische behandeling van Lynch syndroom.

Ovariumcarcinoom bij Lynch syndroom

Ovariumcarcinomen bij het Lynch syndroom zijn vaker non-sereuse carcinomen en worden gediagnosticeerd in een vroeg stadium (FIGO-stadium I-II) in tegenstelling tot sporadische en BRCA gerelateerde ovariumcarcinomen, die in een ver gevorderd stadium worden gediagnosticeerd (Buys 2011, Jayson 2014). Ovariumcarcinomen bij het Lynch syndroom hebben derhalve een beter prognose dan de sporadische en BRCA-gen gerelateerde carcinomen met een 5-jaars overleving van boven de 80%. (Helder-Woolderink 2016, Ryan 2017, Woolderink 2018, Dominguez Valentin 2023)

Er is weinig data over de effectiviteit van screening op het vroegtijdig vinden van ovariumcarcinomen bij het Lynch syndroom. In de literatuur is het effect van screening op het vroegtijdig diagnosticeren van ovariumcarcinomen onduidelijk. Ovariumcarcinomen worden al dan niet met screening in een vroeg stadium gediagnosticeerd en hebben een ander histologisch type vergeleken met sporadische en BRCA gerelateerde carcinomen. (Auranen 2011, Helder-Woolderink 2016, Ryan 2017, Woolderink 2018, Ran 2022)

Indien er bij Lynch syndroom jaarlijkse gynaecologische screening op endometriumcarcinoom wordt gedaan wordt aanbevolen ook de ovaria te beoordelen. Bij afwijkende bevindingen wordt nadere diagnostiek ingezet (tumormarkers en CT thorax-abdomen) conform de richtlijn voor sporadische ovariumcarcinomen. Preventieve chirurgie en de aanbevolen behandeling van een ovariumcarcinoom bij het Lynch syndroom wordt beschreven in submodule Chirurgische behandeling van Lynch syndroom.

MAAG/DUODENUM CARCINOOM:

De lifetime risico’s voor MLH1-, MSH2-, en MSH6-Lynch syndroom op het ontwikkelen van maag/duodenum carcinoom worden weergegeven in tabel 6, een uitgebreider overzicht van alle studies die cumulatieve risico’s beschrijven is terug te vinden in tabel 2 tot 5.

Voor MLH1-, MSH2-, en MSH6-Lynch syndroom is het advies om op het moment van diagnose te testen op aanwezigheid van Helicobactor pylori en indien aanwezig een eradicatie kuur voor te schrijven. Aangezien er voor PMS2-Lynch syndroom geen aangetoond verhoogd risico is op maagcarcinoom is er op basis van de aanwezigheid van een pathogene PMS2 kiembaan mutatie geen indicatie voor het testen op H. pylori. Echter, gezien de laagdrempeligheid van dit onderzoek en de mogelijke toekomstige implementatie van dit onderzoek in de algemene bevolking kan het bij voorbeeld bij sterke wens van de patiënt alsnog overwogen worden.

Voor de afweging voor het wel of niet adviseren van gastroduodenoscopie bij Lynch syndroom is een uitgebreidere, systematische literatuur search noodzakelijk. Hiervoor wordt op dit moment dus verwezen naar de vorige versie van de richtlijn. Momenteel geven wij geen standaard surveillance advies, ook niet voor patiënt en met een eerstegraads familielid met maag/duodenumcarcinoom.

UROTHEELCEL CARCINOOM:

De lifetime risico’s voor MLH1-, MSH2-, en MSH6-Lynch syndroom op het ontwikkelen van urotheelcelcarcinoom worden weergegeven in tabel 6, een uitgebreider overzicht van alle studies die cumulatieve risico’s beschrijven is terug te vinden in tabel 2 tot 5. Voor PMS2-Lynch syndroom is er geen (statistisch significant) verhoogd risico (ten Broeke, 2018).

In de meeste internationale richtlijnen voor Lynch syndroom wordt geen controle geadviseerd voor de urinewegen bij Lynch syndroom vanwege het ontbreken van bewijs dat dit leidt tot vroegere opsporing, betere behandeling en betere overleving. Gezien kankerrisico-studies van de PLSD in 2020 en een recente Nederlandse studie die cumulatieve risico van 18-19% voor MSH2 en 10-12% voor MLH1 en MSH6 (mannen) laten zien, is overwogen een aanbeveling te doen om controles aan te bieden in afwachting van meer studies naar de effectiviteit hiervan. Er zijn echter weinig studies naar de opbrengst van controles van de urinewegen voor Lynch syndroom. Een vrij grote (Deense) studie (Myrhøj, 2008) liet zien dat de sensitiviteit en specificiteit van cytologie onderzoek in urine laag is (lage opbrengst en veel vals positieven en toch gemiste UTC). Deze studie onderzocht uitkomsten 1.868 cytologie monsters van 977 personen met bekend of vermoed Lynch syndroom. Slechts 2 van de 1.868 (0,11%) van de urinecytologiemonsters leidden tot de diagnose van een asymptomatische UTC en er waren 11 vals-positieve urinecytologieresultaten voor elk positief resultaat. Van de zeven UTC's die werden gediagnosticeerd in personen die regelmatig een cytologiescreening ondergaan, vijf (71,4%) waren bij personen die UTC-symptomen ontwikkelden ondanks normale urinecytologie in de voorgaande 36 maanden, sensitiviteit was daarom laag (28,6%) voor cytologie screening bij dragers van het Lynch syndroom (Myrhøj, 2008).

In een andere prospectieve studie (Wischhusen 2020) werd gekeken naar de prevalentie van UTUC en risicofactoren bij Lynch patiënten (3.828, 1.346 MLH1, 1.657 MSH2/Epcam, 670 MSH6, 145 PMS2). Deze studie liet een significante relatie zien van UTC met mannelijk geslacht (OR 1,95; 95% BI, 1,38-2,76), toenemende leeftijd (OR 2,44 per 10 jaar; 95% BI, 2,11-2,82), en een familieanamnese van UTC (OR 2,69 per First degree relative (FDR)/Second degree relative met UTC; 95% BI, 1.99–3.63). Op basis hiervan adviseren deze auteurs dat de degenen die mogelijk het hoogste risico lopen (bijv. mannen, dragers van pathogene EPCAM/MSH2-varianten en degenen met een familiegeschiedenis van UTC) wel surveillance (niet gespecificeerd) dienen te ondergaan voor UTC.

Samenvattend is de werkgroep echter van mening dat er op basis van de huidige literatuur onvoldoende bewijs is voor voldoende gezondheidswinst van surveillance voor UTC bij Lynch syndroom. Toekomstige studies moeten hier antwoord op gaan geven.

PROSTAATCARCINOOM:

De lifetime risico’s voor MLH1-, MSH2-, en MSH6-Lynch syndroom op het ontwikkelen van prostaatcarcinoom worden weergegeven in tabel 6, een uitgebreider overzicht van alle studies die cumulatieve risico’s beschrijven is terug te vinden in tabel 2 tot 5. Voor PMS2-Lynch syndroom is er geen (statistisch significant) verhoogd risico (ten Broeke, 2018). Voor prostaatcarcinoom is er een cumulatief risico van 24.0% (17.8 to 32.0) voor MSH2-Lynch syndroom gerapporteerd (Dominguez-Valentin, 2023; Bancroft, 2021) suggereert dat surveillance door middel van PSA-screening effectief zou kunnen zijn voor MSH2-Lynch syndroom. Het is belangrijk hierbij op te merken dat er een grotere kans is op agressieve prostaat tumoren, vergelijkbaar met wat gezien wordt bij BRCA2- mutatiedragers. Zeven van de dertien tumoren die werden gediagnosticeerd bij MSH2-dragers hadden een Gleason 4, en drie tumoren hadden een Gleason-score van 8 of 9, wat duidt op een grotere kans op agressief gedrag en een slechtere prognose. De werkgroep is van mening dat er meer data nodig is om een definitieve aanbeveling te doen met betrekking tot prostaatsurveillance bij MSH2-Lynch syndroom.

HUIDKANKER:

Talgkliercarcinomen en andere huidlaesies, zoals talgklieradenomen en kerato-acanthomen, kunnen een eerste uiting zijn van het Lynch-syndroom, voorheen ook het Muir–Torre-syndroom genoemd. Er zijn studies waarin ook andere vormen van huidkanker, zoals plaveiselcelcarcinoom, associëren met Lynch syndroom (Ykema 2021; Aziz 2023). Er is op dit moment echter onvoldoende bewijs om dermatologische screening voor álle Lynch-patiënten, inclusief eerstegraads familieleden van patiënten met huidkanker, standaard aan te bevelen. Wel is het belangrijk om familieleden alert te maken, vooral op huidafwijkingen rondom de ogen. Lynch syndroom patiënten met een talgkliercarcinoom wordt geadviseerd levenslang jaarlijks dermatologische surveillance te ondergaan, er is onvoldoende bewijs om dit ook voor talgklieradenomen te adviseren.

Rationale van aanbeveling-1: weging van argumenten voor en tegen de interventies

De kankerrisico’s geassocieerd met pathogene varianten in de verschillende MMR genen zijn verschillen significant van elkaar. Dit leidt ook tot andere aanbevelingen op het gebied van surveillance. Het is daarom essentieel om te spreken over vier verschillende subtypes van Lynch syndroom. Voor het communiceren van risico’s zoals samengevat in tabel 6 kan gebruik gemaakt worden van de PLSD-risicotool, maar hierbij is het wel van belang te melden dat dit de risico’s zijn terwijl coloscopie surveillance wordt ondergaan en dat er geen rekening gehouden is met andere risicofactoren, zoals leefstijl.

Eindoordeel:

Sterke aanbeveling voor (Doen) en zwakke aanbeveling voor

Rationale van aanbeveling-2: weging van argumenten voor en tegen de interventies

Voor de gynaecologische surveillance wordt onderscheid gemaakt tussen MLH1-, MSH2- en MSH6-Lynch syndroom aan de ene kant en PMS2-Lynch syndroom aan de andere kant, vanwege de verschillen in geassocieerde risico’s op endometrium en ovariumcarcinoom. Dit geldt voor zowel de surveillance, waarbij voor PMS2-Lynch syndroom gekozen is voor een korter surveillance interval van 50-60 jaar versus 40-60 voor de andere Lynch syndroom varianten. Maar ook wat betreft het uitvoeren van preventieve operaties wordt een onderscheid gemaakt (zie submodule Chirurgische behandeling van Lynch syndroom). Aangezien het risico voor maagcarcinoom bij PMS2-Lynch syndroom niet significant verhoogd is, lijkt er geen indicatie te bestaan voor het uitvoeren van een Helicobactor pylori test. Voor de overige Lynch-geassocieerde tumoren, waaronder urotheelcelcarcinoom en huidkanker, is voor alle Lynch syndroom varianten onvoldoende onderbouwing in de literatuur voor surveillance.

Eindoordeel:

Sterke aanbeveling voor (Doen)

Onderbouwing

Achtergrond

Lynch syndrome is the most common cause of hereditary predisposition to CRC and is also associated with an increased risk of endometrial cancer. In addition, patients with Lynch syndrome may have an increased risk of other cancer types as well. However, absolute incidences and risk rates are largely unknown due to ascertainment bias, and risks may depend on the level of surveillance. Moreover, risks of the development of certain cancer types also vary per gene; these are MLH1, MSH2, MSH6, and PMS2 and may require different surveillance. The aim was thus to assess the need for updated and gene-adjusted surveillance recommendations based on new evidence.

Samenvatting literatuur

Description of studies regarding cancer risks:

A total of 6 (observational) studies that reported cancer risks associated with MLH1, MSH2, MSH6 and/or PMS2 pathogenic variants (PVs) were included in this summary of literature. Important study characteristics and results are summarized. Age-specific cumulative incidences for different types of cancers were provided per gene: MLH1, MSH2, MSH6 or PMS2, and if possible, per gender (tables 2 to 5).

Baglietto (2009) analyzed risks of Lynch syndrome cancers for MSH6 PV carriers. Data were obtained from population- and clinic- based registries i.e. the Colon Cancer Family Registry from the US, Canada, Australia and New Zealand, and from research consortia in the Netherlands, Scotland and Ohio (USA). Their analysis includes 113 families of MSH6 PV carriers, with an estimated 1043 carriers. They reported a total of 403 cancers of which 266 Lynch related cancers (114 males and 152 females) including colorectal cancer, endometrial, ovary, stomach, small intestine, kidney, ureter, and brain cancer. With a median age at onset varying from 54 to 60 years for all cancer types depending on gender and setting (population or clinic based).

Bonadona (2011) reported on age-specific cumulative cancer risks associated with germline PVs in MLH1, MSH2 and MSH6 genes in Lynch patients. Data are based on the French nationwide ERISCAM (Estimation des Risques de Cancer chez les porteurs de mutation des gènes MMR) study. In which all French cancer genetics clinics participate. Their analysis included 537 families (248 with MLH1, 256 with MSH2, and 33 with MSH6 PVs) with a total of 10283 family members in which a total of 303 PVs (127 MLH1, 151 MSH2, and 25 MSH6) were identified. Lynch syndrome–associated cancers (colorectal, endometrial, ovarian, stomach, small bowel, urothelium, biliary tract or hereditary nonpolyposis CRC spectrum) were observed in 1787 patients, with 231 patients affected by multiple primary tumors. With a median age at onset varying from 44 years to 54 years depending on the cancer type.

Dominguez Valentin (2020) reported cumulative cancer risks per gene, age, and gender in carriers of pathogenic mismatch repair variants (MLH1, MSH2, MSH6 and PMS2). Data were extracted from the PLSD database. Their analysis included 6350 carriers of mismatch repair gene PV; 3480 females and 2870 males, who were included from a mean age of 46.8 years (range 25–74 years). There were 2607 (41.1%) MLH1, 2495 (39.3%) MSH2, 841 (13.2%) MSH6, and 407 (6.4%) PMS2 PV carriers. During prospective observation, 1808 cancers were diagnosed (table S4). Cancers of the colon (n = 580, 32.1% of all cancers), skin (n = 215, 11.9%), endometrium (n = 173, 9.6%), and rectum (n = 127, 7.0%) were most frequent. This study was not included in the tables 2 to 5 below, as this largely included the same data as those presented by Dominguez Valentin (2023).

Dominguez Valentin (2023) reported cumulative cancer risks at age 65 per organ, gene and gender in carriers of mismatch repair PVs (MLH1, MSH2, MSH6 and PMS2). Data were extracted from the PLSD database up to October 2022. Data of 8500 carriers of a PV in a mismatch repair gene from 25 countries were included, providing 71,713 years of follow-up. They also reported mortality rates. They found that non-colorectal Lynch syndrome cancers were associated with more deaths than colorectal cancers. This study included the results of the 6350 carriers included in Dominguez Valentin (2020), supplemented with new data of 2150 carriers provided by 18 new centers. Both studies have been included as they presented data differently.

Fummey (2024) presented cumulative incidences of colorectal, endometrial and breast cancer from a population-based cohort in the UK. They identified 830 carriers of a (likely) mismatch repair gene PV from the UK biobank. A total of 431 (51.9%) carried the PMS2, 62 (7.5%) the MLH1, 290 (34.9%) the MSH6, and 47 (5.7%) the MSH2 (likely) PV. These data were combined with data from two cancer registries: the NHS Digital for England and Wales and the National Records of Scotland NHS Central Register. A total of 84 colorectal cancers and 54 endometrial cancers were diagnosed, all at age 70.

Ten Broeke (2018) determined cumulative cancer incidences for carriers of a PMS2 PV based on an international dataset with 284 families consisting of 4878 members. The data were collected from European clinical genetics departments in Denmark, Germany, the Netherlands, Norway, Spain and Sweden supplemented with a set of patients from Ohio, USA, and the Colon Cancer Family Registry data set. They primarily presented cumulative risk up to age 80 years as well as hazard ratios calculated by the age-specific incidence of cancer for PMS2 carriers divided by that for noncarriers based on CI5 plus data.

Baglietto (2009) and Bonadona (2011) were summarized above, however their data was not included in the tables 2 to 5 below due to large confidence intervals and possible overestimation of risks.

Description of studies regarding surveillance:

Endometrial and ovarian cancer:

Renkonen (2006) This study evaluated gynecological surveillance among 175 Finnish PV carriers using transvaginal ultrasound (TVUS) and intrauterine biopsy. Of 14 EC cases, 11 were detected through surveillance, with intrauterine biopsy identifying more cases than TVUS alone. Additionally, 14 cases of premalignant hyperplasia were found. While surveillance showed a trend toward earlier-stage detection and better survival, a clear survival benefit was not statistically confirmed. However, early detection may help reduce the need for extensive treatment.

Gerritzen (2009) This study assessed the effectiveness of surveillance, including transvaginal ultrasound (TVU) and CA-125 assessment, with routine endometrial sampling added in 2006. Among 100 women and 285 surveillance visits, routine endometrial sampling detected more cases of atypical hyperplasia and endometrial cancer than sampling based on abnormal TVU results alone. No interval cancers occurred. Ovarian surveillance failed to detect early-stage ovarian cancer. The findings support routine endometrial sampling but suggest prophylactic hysterectomy should be limited to high-risk women.

Auranen (2011) This systematic review evaluated the role of gynecological cancer surveillance in women with Lynch syndrome (hereditary nonpolyposis colorectal cancer (HNPCC). Five studies met the inclusion criteria, assessing surveillance methods such as transvaginal ultrasound (TVUS) with or without routine endometrial biopsy and, in some cases, the tumor marker CA-125. Studies that included routine endometrial biopsies had the highest detection rates, preventing the omission of several cancer and hyperplasia cases. However, surveillance did not prove beneficial for ovarian cancer detection. Overall, current evidence is insufficient for definitive clinical recommendations, but routine endometrial sampling enhances early detection in asymptomatic women.

Urothelial cell cancer:

Myrhøj (2008) A National Danish Lynch syndrome-register persons at risk were identified in three categories of Lynch syndrome-families: (1) families harboring a PV in a Mismatch repair gene (MMR), (2) families fulfilling the Amsterdam I or II criteria, and (3) families suspected of Lynch syndrome. In total 3,411 persons were identified and traced in the National Danish Pathology database. All UC and UTC (Urinary Tract Tumours) were listed and evaluated. Results: 977 persons had a total of 1,868 screening procedures performed. Two of these procedures (0.1%) led to a diagnosis of an asymptomatic urothelial tumor. In ten times as many procedures (22 persons), UC led to a false positive screening diagnosis. During the study period, fourteen persons (1.4%) developed a UTC, and five of these were interval tumors. The sensitivity of UC in diagnosing asymptomatic UTC in HNPCC patients was 29%. Twelve of the tumors were found in persons from families with a proven MMR-mutation, and eleven out of these were MSH2 mutations (92%, 95% cl 62-100%).

Wischhusen (2020) The study population was a cohort of 52,758 consecutively ascertained individuals undergoing Lynch syndrome testing at a commercial laboratory. Clinical data were obtained from test request forms completed by the ordering provider. Univariate analysis and multivariate logistic regression were performed to identify factors associated with UTC among Lynch syndrome carriers.

Compared with noncarriers, Lynch syndrome carriers were significantly more likely to have had UTC (4.1% vs. 1.2%; P < 0.0001). Lynch syndrome-associated UTC was independently associated with male sex [OR 1.95; 95% confidence interval (CI), 1.38-2.76], increased age (OR 2.44 per 10 years; 95% CI, 2.11-2.82), familial burden of UTC (OR 2.69 per first-/second-degree relative with UTC; 95% CI, 1.99-3.63), and pathogenic EPCAM/MSH2 variants (OR 4.01; 95% CI, 2.39-6.72) but not MLH1 variants (OR 1.17; 95% CI, 0.63-2.17), race, or history of other Lynch syndrome-associated malignancy. A total of 143 of 158 (90.5%) Lynch syndrome carriers with UTC had ≥1 of the following characteristics: male sex, EPCAM/MSH2 variants, or family history of UTC; 1,236 of 1,251 (98.8%) Lynch syndrome carriers lacking all of these characteristics had no history of UTC.

Prostate cancer:

Bancroft 2021 The IMPACT study investigates the role of prostate-specific antigen (PSA) screening in men with Lynch syndrome, a hereditary cancer syndrome caused by PVs in mismatch repair (MMR) genes (MLH1, MSH2, MSH6, and PMS2). Emerging evidence suggests that MMR gene variants may increase the risk of early-onset aggressive prostate cancer. This international prospective study assessed prostate cancer incidence and tumor characteristics after the first round of PSA screening in men aged 40–69 years with known pathogenic MMR variants and age-matched non-carrier controls.

A total of 962 men were included, comprising 644 MMR variant carriers and 318 non-carrier controls. Participants underwent baseline PSA testing, with those exceeding a PSA threshold of 3.0 ng/mL offered a biopsy. The overall prostate cancer incidence was 1.9%, but it was significantly higher in MSH2 (4.3%) and MSH6 (3.0%) carriers compared to non-carrier controls (0.5% and 0%, respectively). No cases were detected among MLH1 carriers or their controls. The positive predictive value of biopsy for detecting prostate cancer at the PSA threshold was 51.4%.

These findings suggest that men with MSH2 and MSH6 variants have a higher prostate cancer risk and may benefit from targeted PSA screening. However, further follow-up is needed to determine the long-term effectiveness of this approach.

Skin cancer:

Sebaceous carcinomas and other skin lesions such as sebaceous adenomas and keratoacanthomas can be an initial manifestation of Muir–Torre syndrome, a variant of Lynch syndrome. Approximately 9–28% of Lynch syndrome families exhibit this cutaneous phenotype, with MSH2 PVs being most commonly associated with sebaceous tumors (Ponti, 2005; Roberts, 2013). Although other forms of skin cancer, such as squamous cell carcinoma, are less frequently observed, they may also be associated with MMR deficiency (Yurgulun 2018; Ykema 2021; Aziz 2023; Adan, 2018). Early recognition of these skin lesions is essential for timely diagnosis and surveillance in Lynch syndrome patients and their relatives, and some studies advocate for dermatological surveillance. Lynch patients who developed sebaceous carcinoma should be monitored yearly by the dermatologist. However, we believe that there is currently insufficient evidence to support routine dermatological surveillance for all Lynch syndrome patients, including first-degree relatives of those with cutaneous manifestations. It is nevertheless important to instruct family members to remain vigilant, particularly for lesions occurring in the periocular region.

*Table 2. Cumulative extracolonic cancer incidences for MLH1* pathogenic variant carriers.**
Study	Gender	20y	30y	40y	50y	60y	65y	70y	75y	80y
*ENDOMETRIAL CANCER*
General population¹										3.1
Dominguez Valentin 2023	Female		0	2.0 (1.0 to 4.2)	14.9 (11.6 to 19.1)	28.4 (23.6 to 33.9)	31.7 (26.5 to 37.7)	35.8 (29.9 to 42.5)	37.2 (30.9 to 44.3)
Fummey 2024	Female		0	0	7.7 (2.6 to 22.1)	23.2 (12.3 to 41.3)	27.7 (15.2 to 47.2)	27.7 (15.2 to 47.2)	43.7 (24.5 to 69.1)	43.7 (24.5 to 69.1)
*OVARIAN CANCER*
General population¹										1.1
Dominguez Valentin 2023	Female			1.4 (0.6 to 3.5)	4.4 (2.7 to 7.2)	7.4 (4.9 to 11.1)	8 (5.3 to 12)	8 (5.3 to 12)	8 (5.3 to 12)
*GASTRIC CANCER*
General population¹										0.8
Dominguez Valentin 2023	Male		0	0	0.7 (0.2 to 2.2)	2.4 (1.2 to 4.6)	2.8 (1.5 to 5.2)	5.5 (3.3 to 9.3)	8.9 (5.5 to 14.4)
Dominguez Valentin 2023	Female		0	0.3 (0.2 to 0.3)	0.5 (0.1 to 1.9)	1.0 (0.4 to 2.7)	2 (1 to 4.2)	2.9 (1.5 to 5.6)	4.3 (2.3 to 7.9)
*SMALL BOWEL CANCER*
General population¹										0.3
Dominguez Valentin 2023	Male		0	0.3 (0 to 1.9)	1.5 (0.7 to 3.2)	3.6 (2.1 to 6.1)	4.4 (2.6 to 7.2)	6.6 (4.1 to 10.3)
Dominguez Valentin 2023	Female		0	0.9 (0.3 to 2.8)	1.6 (0.7 to 3.5)	2.5 (1.3 to 4.6)	2.5 (1.3 to 4.6)	3.8 (2.2 to 6.7)
*BILE DUCT / BILIARY TRACT CANCER*
General population¹										Not available
Dominguez Valentin 2023	Male						2.9 (1.5 to 5.6)
Dominguez Valentin 2023	Female						1.5 (0.7 to 3.3)
*PANCREATIC CANCER*
General population¹										1.7
Dominguez Valentin 2023	Male		0	0.7 (0.2 to 2.2)	0.7 (0.2 to 2.2)	1.3 (0.5 to 3.1)	1.1 (0.4 to 2.9)	4.0 (2.2 to 7.3)	4.0 (2.2 to 7.3)
Dominguez Valentin 2023	Female		0	0.4 (0.1 to 1.7)	0.4 (0.1 to 1.7)	1.2 (0.5 to 2.8)	1.9 (0.9 to 4)	1.5 (0.7 to 3.3)	1.5 (0.7 to 3.3)
*URETER AND KIDNEY CANCER*
General population¹										Not available
Dominguez Valentin 2023	Male		0	0	0.7 (0.2 to 2.2)	1.3 (0.5 to 3.2)	2.5 (1.3 to 5.1)	3.7 (1.9 to 6.9)	4.5 (2.4 to 8.6)
Dominguez Valentin 2023	Female		0	0.3 (0 to 1.8)	0.5 (0.1 to 1.9)	0.7 (0.2 to 2.2)	1.7 (0.8 to 3.8)	2.2 (1.0 to 4.6)	2.9 (1.4 to 6.0)
*URINARY BLADDER CANCER*
General population¹										2.3
Dominguez Valentin 2023	Male		0	0	0.5 (0.1 to 1.9)	2.1 (1.0 to 4.3)	3.3 (1.8 to 6.1)	3.8 (2.1 to 6.9)	5.6 (3.1 to 10.0)
Dominguez Valentin 2023	Female		0	0	0.2 (0 to 1.5)	1.0 (0.4 to 2.7)	1.3 (0.6 to 3.2)	2.7 (1.3 to 5.5)	4.8 (2.6 to 8.9)
*PROSTATE CANCER*
General population¹										12.6
Dominguez Valentin 2023	Male		0	0	0.2 (0 to 1.7)	2.9 (1.5 to 5.4)	5.3 (3.2 to 8.7)	7.6 (4.8 to 11.8)	15.6 (10.7 to 22.6)
*BREAST CANCER*
General population¹										Not reported
Dominguez Valentin 2023	Female		0	0.6 (0.1 to 2.3)	3.0 (1.7 to 5.1)	7.4 (5.3 to 10.4)		10.4 (7.6 to 14.1)	12.4 (9.1 to 16.9)
Fummey 2024	Female		0	2.6 (0.4 to 17.0)	5.2 (1.3 to 19.2)	5.2 (1.3 to 19.2)	5.2 (1.3 to 19.2)	10.1 (3.2 to 29.9)	22.4 (9.4 to 48.0)	22.4 (9.4 to 48.0)
*BRAIN CANCER*
General population¹										0.5
Dominguez Valentin 2023	Male		0	0	0	0	0	0.6 (0.1 to 3.9)	0.6 (0.1 to 3.9)
Dominguez Valentin 2023	Female		0	0.3 (0 to 1.8)	0.7 (0.2 to 2.1)	0.9 (0.3 to 2.4)	0.9 (0.3 to 2.4)	1.4 (0.5 to 3.4)	1.4 (0.5 to 3.4)
*Combined: GASTRIC, SMALL BOWEL, BILE DUCT, GALLBLADDER AND PANCREAS CANCER*
Dominguez Valentin 2023	Male		0 (0 to 3.1)	0.8 (0.2 to 4)	2.1 (1 to 5.4)	5.1 (3.1 to 8.8)		15.7 (11.2 to 22)	21.8 (16 to 29.9)
Dominguez Valentin 2023	Female		0 (0 to 2.6)	1.2 (0.4 to 4)	1.8 (0.7 to 4.7)	4.5 (2.7 to 7.8)		8.4 (5.5 to 13)	11 (7.4 to 16.9)

Data indicate the cumulative risk and 95% confidence interval.

¹ Data extracted from NCCN guideline ‘Genetic/Familial High-Risk Assessment: Colorectal, Endometrial and Gastric’ version 3.2024. Reflect lifetime risk data.

²Data presented of the full cohorts.

*Table 3. Cumulative extracolonic cancer incidences for MSH2* pathogenic variant carriers.**
Study	Gender	20y	30y	40y	50y	60y	65y	70y	75y	80y
*ENDOMETRIAL CANCER*
General population¹										3.1
Dominguez Valentin 2023	Female		0	2.0 (0.8 to 4.8)	18.1 (13.9 to 23.5)	33.9 (28.0 to 40.5)	37.6 (31.3 to 44.8)	42.1 (35.0 to 50.1)	44.1 (36.3 to 52.7)
Fummey 2024	Female		0	0	14.4 (4.9 to 38.2)	14.4 (4.9 to 38.2)	14.4 (4.9 to 38.2)	23.7 (9.0 to 54.1)	23.7 (9.0 to 54.1)	23.7 (9.0 to 54.1)
*OVARIAN CANCER*
General population¹										1.1
Dominguez Valentin 2023	Female		0	1.6 (0.6 to 4.2)	8.3 (5.5 to 12.4)	9.7 (6.6 to 14.2)	10.6 (7.2 to 15.6)	13.4 (8.9 to 20.1)	13.4 (8.9 to 20.1)
*GASTRIC CANCER*
General population¹										0.8
Dominguez Valentin 2023	Male		0	0	0.3 (0 to 1.9)	3.0 (1.6 to 5.7)	4.3 (2.5 to 7.6)	5.0 (2.9 to 8.5)	4.0 (2.1 to 7.4)
Dominguez Valentin 2023	Female		0	0	0.5 (0.1 to 2.1)	1.6 (0.7 to 3.5)	2.6 (1.4 to 5)	3.1 (1.7 to 5.9)	4.0 (2.1 to 7.4)
*SMALL BOWEL CANCER*
General population¹										0.3
Dominguez Valentin 2023	Male		0	0.7 (0.2 to 2.6)	0.9 (0.3 to 2.9)	3.6 (2.0 to 6.4)	4.5 (2.6 to 7.6)	7.0 (4.3 to 11.3)	7.0 (4.3 to 11.3)
Dominguez Valentin 2023	Female		0	0	1.4 (0.6 to 3.3)	2.5 (1.3 to 4.7)	3.2 (1.8 to 5.6)	3.7 (2.1 to 6.4)	3.7 (2.1 to 6.4)
*BILE DUCT / BILIARY TRACT CANCER*
General population¹										Not available
Dominguez Valentin 2023	Male		0	0	0.3 (0 to 1.9)	0.6 (0.1 to 2.2)	1 (0.3 to 3.2)	2.3 (0.9 to 5.7)	4.6 (2.0 to 10.2)
Dominguez Valentin 2023	Female		0	0	0	0.8 (0.3 to 2.4)	0.8 (0.3 to 2.4)	0.8 (0.3 to 2.4)	2.4 (0.9 to 6.5)
*PANCREATIC CANCER*
General population¹										1.7
Dominguez Valentin 2023	Male		0	0	0	0.9 (0.3 to 2.9)	1.4 (0.5 to 3.7)	3.3 (1.5 to 7.1)	3.3 (1.5 to 7.1)
Dominguez Valentin 2023	Female		0	0	0.3 (0 to 1.9)	0.5 (0.1 to 2.1)	1.2 (0.5 to 3.3)	2.7 (1.3 to 5.8)	3.5 (1.7 to 7.3)
*URETER AND KIDNEY CANCER*
General population¹										Not available
Dominguez Valentin 2023	Male		0	0	1.7 (0.8 to 3.7)	6.8 (4.5 to 10.2)	11.5 (8.2 to 16)	13.4 (9.7 to 18.5)	15.8 (11.2 to 22.0)
Dominguez Valentin 2023	Female		0	0	1.9 (0.9 to 4.0)	5.1 (3.3 to 7.9)	9.7 (6.9 to 13.5)	13.9 (10.2 to 18.6)	19.5 (14.6 to 25.9)
*URINARY BLADDER CANCER*
General population¹										2.3
Dominguez Valentin 2023	Male		0	0	1.1 (0.4 to 3.0)	4.6 (2.7 to 7.6)	5.9 (3.7 to 9.4)	7.2 (4.6 to 11.3)	13.1 (8.3 to 20.3)
Dominguez Valentin 2023	Female		0	0.4 (0.1 to 3.1)	1.5 (0.6 to 3.7)	2.6 (1.3 to 4.9)	4.7 (2.8 to 7.7)	6.2 (3.9 to 9.8)	9.4 (6.0 to 14.5)
*PROSTATE CANCER*
General population¹										12.6
Dominguez Valentin 2023	Male		0	0	0.8 (0.3 to 2.5)	6.6 (4.4 to 10.0)	10.6 (7.5 to 15)	16.4 (12.0 to 22.1)	24.0 (17.8 to 32.0)
*BREAST CANCER*
General population¹										Not reported
Dominguez Valentin 2023	Female		0	1.2 (0.4 to 3.7)	3.4 (1.9 to 6.1)	7.4 (5.1 to 10.7)		13.2 (9.7 to 17.7)	15.5 (11.5 to 20.9)
Fummey 2024	Female		0	0	0	0	6.8 (1.0 to 39.1)	6.8 (1.0 to 39.1)	6.8 (1.0 to 39.1)	6.8 (1.0 to 39.1)
*BRAIN CANCER*
General population¹										0.5
Dominguez Valentin 2023	Male		0	0.4 (0.1 to 3.0)	1.3 (0.5 to 3.5)	1.9 (0.9 to 4.3)	3.3 (1.7 to 6.3)	3.3 (1.7 to 6.3)	6.6 (3.4 to 12.4)
Dominguez Valentin 2023	Female		0	0.9 (0.2 to 3.5)	0.9 (0.2 to 3.5)	1.4 (0.5 to 3.8)	1.4 (0.5 to 3.8)	1.4 (0.5 to 3.8)	2.2 (0.8 to 5.7)

Data indicate the cumulative risk and 95% confidence interval.

¹ Data extracted from NCCN guideline ‘Genetic/Familial High-Risk Assessment: Colorectal, Endometrial and Gastric’ version 3.2024. Reflect lifetime risk data.

²Data presented of the full cohorts.

Table 4. *Cumulative extracolonic cancer incidences for MSH6* pathogenic variant carriers.**
Study	Gender	20y	30y	40y	50y		60y	65y		70y	75y		80y
*ENDOMETRIAL CANCER*
General population¹													3.1
Dominguez Valentin 2023	Female		0	2.2 (0.5 to 8.3)	10.3 (6.0 to 17.5)		25.1 (18.2 to 33.9)	32.1 (24.2 to 41.7)		45.7 (36.3 to 56.1)	49.6 (39.5 to 60.6)
Werf-‘t Lam 2025²	Female	0% (0%-0.6%)	0.1% (0%-1.4%)	0.9% (0.4%-11.1%)	5% (3.3%-24.2%)				13.3% (8.8%-30%)			23.4% (15.4%-43%)
*OVARIAN CANCER*
General population¹													1.1
Dominguez Valentin 2023²	Female		0	1.1 (0.2 to 7.4)	1.9 (0.5 to 7.5)		2.9 (0.9 to 8.7)	2.9 (0.9 to 8.7)		6.3 (2.6 to 15.2)	6.3 (2.6 to 15.2)
Werf-‘t Lam 2025²	Female		0.4 (0.2-1.2)	1.5 (0.5-4)	3.5 (1.3-9.1)		5.1 (2-12.8)			5.6 (2.4-13.6)			6.4 (3-14.8)
*GASTRIC CANCER*
General population¹													0.8
Dominguez Valentin 2023	Male		0	0	0		0.7 (0.1 to 4.9)	0.7 (0.1 to 4.9)		0.7 (0.1 to 4.9)	0.7 (0.1 to 4.9)
	Female		0	0	0		0	0.7 (0.1 to 4.7)		0.7 (0.1 to 4.9)	0.7 (0.1 to 4.9)
*SMALL BOWEL CANCER*
General population¹													0.3
Dominguez Valentin 2023	Male		0	0	0		0.7 (0.1 to 4.8)	0.7 (0.1 to 4.8)		1.6 (0.4 to 6.5)	2.8 (0.9 to 8.7)
	Female		0	0	0		0.6 (0.1 to 4.0)	0.6 (0.1 to 4)		0.6 (0.1 to 4.0)	0.6 (0.1 to 4.0)
Werf-‘t Lam 2025 ²	Male											0.2 (0-2.8)
	Female											0.1 (0.1-1.9)
*BILE DUCT / BILIARY TRACT CANCER*
General population¹													Not available
Dominguez Valentin 2023	Male		0	0	0		0	0		0	0
	Female		0	0	0		0	0		0	0
*PANCREATIC CANCER*
General population¹													1.7
Dominguez Valentin 2023	Male		0	0	0		0	0		0	1.2 (0.2 to 8.1)
	Female		0	0	0.7 (0.1 to 4.8)		0.7 (0.1 to 4.8)	0.7 (0.1 to 4.8)		2.2 (0.7 to 6.8)	2.2 (0.7 to 6.8)
*URETER AND KIDNEY CANCER*
General population¹													Not available
Dominguez Valentin 2023	Male		0	0	0		1.4 (0.3 to 5.4)	1.4 (0.3 to 5.4)		3.3 (1.2 to 8.7)	3.3 (1.2 to 8.7)
	Female		0	0	0		1.2 (0.3 to 4.6)	3.2 (1.3 to 7.4)		3.9 (1.8 to 8.6)	3.9 (1.8 to 8.6)
*URINARY BLADDER CANCER*
General population¹													2.3
Dominguez Valentin 2023	Male		0	0	0.8 (0.1 to 5.6)		1.5 (0.4 to 5.8)	3.0 (1.1 to 7.9)		3.0 (1.1 to 7.9)	9.0 (4.7 to 16.9)
	Female		0	0	0		1.2 (0.3 to 4.5)	1.8 (0.6 to 5.6)		2.6 (1.0 to 6.8)	2.6 (1.0 to 6.8)
*UROTHELIAL CANCER, INCLUDING URETER, KIDNEY AND URINARY BLADDER*
General population¹													Not reported
Werf-‘t Lam 2025²	Male		0 (0-0.1)	0.1 (0.1-0.3)	0.5 (0.3 - 1)	1.7 (0.9-3.4)			4.7 (2.4-9.0)			10.1 (5.2-18.8)
	Female		0 (0-0.1)	0.1 (0.1-0.2)	0.3 (0.1-0.5)	0.8 (0.4-1.7)			2.0 (1.0 - 4.0			4.1 (2.1 - 8.1)
*PROSTATE CANCER*
General population¹													12.6
Dominguez Valentin 2023	Male		0	0	0		1.4 (0.4 to 5.5)	3 (1.1 to 7.7)		5.8 (2.8 to 11.8)	7.0 (3.5 to 13.7)
Werf-‘t Lam 2025²	Male		0	0	0.1 (0.1-0.3)		1.7 (0.8-3.4)			7.8 (3.8-15.1)		16.6 (8.4-30.6)
*BREAST CANCER*
General population¹													Not reported
Dominguez Valentin 2023	Female		0	0	2.3 (0.8 to 7.1)		6.5 (3.5 to 11.7)			9.3 (5.6 to 15.3)	15.1 (9.7 to 23.1)
Fummey 2024	Female		0	1.3 (0.3 to 5.1)	2.0 (0.6 to 6.0)		4.8 (2.3 to 9.7)	4.8 (2.3 to 9.7)		8.3 (4.4 to 15.2)	10.2 (5.5 to 18.5)		16.5 (7.2 to 35.3)
Werf-‘t Lam 2025²	Female		0.1 (0.1-0.2)	0.7 (0.4-1.4)	2.5 (1.4-4.6)		5 (2.8-9)			8 (4.5-14.3)		10.8 (6.2-19)
*BRAIN CANCER*
General population¹													0.5
Dominguez Valentin 2023	Male		0	0	0		0.8 (0.1 to 5.3)	0.8 (0.1 to 5.3)		0.8 (0.1 to 5.3)	0.8 (0.1 to 5.3)
	Female		0	0	0		1.2 (0.3 to 4.6)	1.2 (0.3 to 4.6)		1.2 (0.3 to 4.6)	1.2 (0.3 to 4.6)
Werf-‘t Lam 2025³	Male		0.1 (0-0.4	0.2 (0.1-0.8)	0.4 (0.1-1.5)	0.7 (0.2-2.8)			1.2 (0.3-4.7)			1.8 (0.5-7.2)
	Female		0	0.1 (0-0.4)	0.2 (0.1-0.9)	0.4 (0.1-1.7)			0.7 (0.2-2.8)			1.1 (0.3-4.4)
*Combined: GASTRIC, SMALL BOWEL, BILE DUCT, GALLBLADDER AND PANCREAS CANCER*
Werf-‘t Lam 2025²	Male		0	0	0.2 (0.1-0.3)	0.7 (0.3-1.6)			2.2 (1-4.8)			4.9 (2.2-10.8)
	Female		0	0	0.1 (0.1-0.3)	0.6 (0.3-1.4)			1.9 (0.8-4.3)			4.2 (1.8 - 9.4)

Data indicate the cumulative risk and 95% confidence interval.

¹ Data extracted from NCCN guideline ‘Genetic/Familial High-Risk Assessment: Colorectal, Endometrial and Gastric’ version 3.2024. Reflect lifetime risk data.

² Dutch cohort study, under review (online available in the repository): a retrospective cohort study of 360 families with 1117 known MSH6 LP/P carriers identified in the Netherlands between 1995 and 2020. Cumulative risks (CRs) were estimated using segregation analysis, appropriately adjusted for ascertainment.

*Table 5. Cumulative extracolonic cancer incidences for PMS2* pathogenic variant carriers.**
Study	Gender	30y	40y	50y	60y	65y	70y	75y	80y
*ENDOMETRIAL CANCER*
General population¹									3.1
Dominguez Valentin 2023	Female	0	0	0	9.9 (3.8 to 24.3)	12.7 (5.5 to 27.9)	12.7 (5.5 to 27.9)	21.2 (8.5 to 46.9)
Ten Broeke 20183	Female	0.04 (0.02-0.07)	0.2 (0.1-0.5)	1.2 (0.6-2.3)	4.4 (2.3-8.3)	6.6 (3.5-12)	8.8 (4.7-16)	11 (5.9-20)	13 (7 to 24)
Fummey 2024	Female	0	0	0	1.3 (0.4 to 4.0)	1.9 (0.7 to 5.9)	2.6 (1.1 to 6.3)	2.6 (1.1 to 6.3)	2.6 (1.1 to 6.3)
*OVARIAN CANCER*
General population¹									1.1
Dominguez Valentin 2023	Female	0	0	0	2.5 (0.4 to 16.3)	2.5 (0.4 to 16.3)	2.5 (0.4 to 16.3)	2.5 (0.4 to 16.3)
*GASTRIC CANCER*
General population¹									0.8
Dominguez Valentin 2023	Male					2.7 (0.4 to 17.5)	2.7 (0.4 to 17.5)	2.7 (0.4 to 17.5)
Dominguez Valentin 2023	Female	0	0	0	0		0	0	0
*SMALL BOWEL CANCER*
General population¹									0.3
Dominguez Valentin 2023	Male				3.3 (0.5 to 21.5)	3.3 (0.5 to 21.5)	3.3 (0.5 to 21.5)	3.3 (0.5 to 21.5)
Dominguez Valentin 2023	Female	0	0	0	0	2.1 (0.3 to 14)	2.1 (0.3 to 14)	2.1 (0.3 to 14)
*BILE DUCT / BILIARY TRACT CANCER*
General population¹									Not available
Dominguez Valentin 2023	Male	0	0	0	0	0	0	0
Dominguez Valentin 2023	Female	0	0	0	0	0	0	0
*PANCREATIC CANCER*
General population¹									1.7
Dominguez Valentin 2023	Male	0	0	0	0	0	0	0
Dominguez Valentin 2023	Female	0	0	0	0	0	0	0
*URETER AND KIDNEY CANCER*
General population¹									Not available
Dominguez Valentin 2023	Male	0	0	0	0	0	0	5.1 (0.7 to 30.9)
Dominguez Valentin 2023	Female	0	0	0	0	0	0	0
*URINARY BLADDER CANCER*
General population¹									2.3
Dominguez Valentin 2023	Male	0	0	0	0	0	0	0
Dominguez Valentin 2023	Female	0	0	0	0	0	0	0
*PROSTATE CANCER*
General population¹									12.6
Dominguez Valentin 2023	Male	0	0	3.3 (0.5 to 21.5)	3.3 (0.5 to 21.5)	3.3 (0.5 to 21.5)	3.3 (0.5 to 21.5)	3.3 (0.5 to 21.5)
*BREAST CANCER*
General population¹									Not reported
Dominguez Valentin 2023	Female	0	0	0	6.0 (2.0 to 17.5)		6.0 (2.0 to 17.5)	12.4 (4.0 to 34.7)
Fummey 2024	Female	0	0.8 (0 to -3.1)	2.3 (1.0 to 5.1)	5.6 (3.4 to 9.4)	6.2 (3.8 to 10.1)	9.2 (5.8 to 14.3)	9.2 (5.8 to 14.3)	14.4 (6.7 to 29.3)
*BRAIN CANCER*
General population¹									0.5
Dominguez Valentin 2023	Male	0	0	0	0	0	0	0
Dominguez Valentin 2023	Female	7.3 (1.1 to 41.6)	7.3 (1.1 to 41.6)	7.3 (1.1 to 41.6)	7.3 (1.1 to 41.6)	7.3 (1.1 to 41.6)	7.3 (1.1 to 41.6)	7.3 (1.1 to 41.6)

Data indicate the cumulative risk and 95% confidence interval.

¹ Data extracted from NCCN guideline ‘Genetic/Familial High-Risk Assessment: Colorectal, Endometrial and Gastric’ version 3.2024. Reflect lifetime risk data.

²Data presented of the full cohorts.

³ Age specific incidences were retrieved from authors records. The following hazard ratios were presented by Ten Broeke (2018):

Type of cancer	Hazard ratio (95% confidence interval)
Endometrial	5.73 (2.98 to 11.0)
Ovarian	1.52 (0.45 to 5.05)
Gastric	2.07 (0.73 to 5.87)
Hepatobiliary	1.02 (0.12 to 8.60)
Bladder	0.61 (0.16 to 2.28)
Ureter and kidney	2.05 (0.77 to 5.45)
Prostate	0.94 (0.46 to 1.93)
Breast	1.30 (0.79 to 2.16)
Brain	2.09 (0.79 to 5.54)

Summary

MLH1

Based on three studies, there is an increased risk of endometrial cancer from the age of 50 onwards up to a risk at age 80 of 22 to 82%. Based on the same three studies, the risk of ovarian cancer is increased from age of 40 or 50 up to a risk ranging between 1 and 65%. Furthermore, based on two studies, there is an increased risk of gastric, small bowel, biliary tract, pancreatic, ureter and kidney and urinary bladder cancer. The risks of urothelial, prostate, breast and brain cancer seem not increased based on one or two studies.

MSH2

Based on three studies, there is an increased risk of endometrial cancer from the age of 50 onwards up to a risk at age 80 of 9 to 82%. Based on the same three studies, the risk of ovarian cancer is increased from the age of 40 up to a risk ranging between 3 and 81%. Furthermore, based on two studies, there is an increased risk of gastric, small bowel, ureter and kidney, urinary bladder, urothelial, prostatic, and brain cancer. The risks of biliary tract, pancreatic and breast cancer seem not increased based on one or two studies.

MSH6

Based on four studies, there is an increased risk of endometrial cancer from the age of 50 onwards up to a risk at age 80 of 8 to 61.5%. Three studies reported on ovarian cancer risk, with one study showing no increased risk (up to 0 to 3% at age 80), but another study showing an increased risk from age 40 onwards up to a risk of 3.7 to 38.6%. Slightly increased risk was found in two studies for ureter and kidney, male urinary bladder, and brain cancer. No increased risks were found for gastric, small bowel, biliary tract, pancreatic, female urinary bladder, urothelial, prostatic and breast cancer in two studies.

PMS2

Based on three studies, there is an increased risk of endometrial cancer from the age of 60 onwards up to a risk at age 80 of 7 to 24%. There is insufficient evidence for an increased risk of other cancers.

Summary of Literature on surveillance for extracolonic cancers in Lynch Syndrome:

Studies did not provide specific recommendations on surveillance for extracolonic cancers.

Zoeken en selecteren

No systematic search was performed to answer the question. Recent international studies on risk factors and surveillance in Lynch syndrome, that were known to the guideline panel, were used to answer the specified (sub-)question.

Table 1. PICO

Patients	Patients with suspected Lynch Syndrome
Intervention	pathogenic variant in the MLH1, MSH2, MSH6 or PMS2 gene
Control	no pathogenic variant in the MLH1, MSH2, MSH6 or PMS2 gene
Outcomes	Cumulative incidence of endometrial cancer or other extracolonic cancers Surveillance data

Relevant outcome measures

The guideline panel considered cumulative incidences of endometrial cancer or other cancer types as critical outcome measure for decision making. And surveillance data as important outcome measure for decision making.

A priori, the guideline panel did not define the outcome measures listed above but used the definitions used in the studies.

Search and select (Methods)

No systematic literature search was performed. Six studies from large international databases were included. From the included guidelines and studies, we extracted information on age-specific cumulative incidences on risks of developing different types of cancer (reported per gene: MLH1, MSH2, MSH6 or PMS2), and if possible, per gender, as well as data related to surveillance.

Additionally, specific studies related to surveillance for detection of endometrial cancer, ovarian cancer, urothelial cell cancer, skin cancer, and prostate cancer which were known to the working group were selected and summarized.

The working group believes that an extensive and structured literature search for proper assessment of upper-GI surveillance would be required. This is not part of the current guideline update and will have to be revised in the future.

Referenties

Adan F, Crijns MB, Zandstra WSE, Bekkenk MW, Bleeker FE, Dekker E, van Leerdam ME. Cumulative risk of skin tumours in patients with Lynch syndrome. Br J Dermatol. 2018 Aug;179(2):522-523. doi: 10.1111/bjd.16552. Epub 2018 May 29. PMID: 29542113.
Auranen A, Joutsiniemi T. A systematic review of gynecological cancer surveillance in women belonging to hereditary nonpolyposis colorectal cancer (Lynch syndrome) families. Acta Obstet Gynecol Scand. 2011 May;90(5):437-44. doi: 10.1111/j.1600-0412.2011.01091.x. Epub 2011 Mar 16. PMID: 21306348.
Aziz S, O'Sullivan H, Heelan K, Alam A, McVeigh TP. Characterization of sebaceous and non-sebaceous cutaneous manifestations in patients with lynch syndrome: a systematic review. Fam Cancer. 2023 Apr;22(2):167-175. doi: 10.1007/s10689-022-00319-8. Epub 2022 Nov 23. PMID: 36418753; PMCID: PMC10020322.
Baglietto L, Lindor NM, Dowty JG, White DM, Wagner A, Gomez Garcia EB, Vriends AH; Dutch Lynch Syndrome Study Group; Cartwright NR, Barnetson RA, Farrington SM, Tenesa A, Hampel H, Buchanan D, Arnold S, Young J, Walsh MD, Jass J, Macrae F, Antill Y, Winship IM, Giles GG, Goldblatt J, Parry S, Suthers G, Leggett B, Butz M, Aronson M, Poynter JN, Baron JA, Le Marchand L, Haile R, Gallinger S, Hopper JL, Potter J, de la Chapelle A, Vasen HF, Dunlop MG, Thibodeau SN, Jenkins MA. Risks of Lynch syndrome cancers for MSH6 mutation carriers. J Natl Cancer Inst. 2010 Feb 3;102(3):193-201. doi: 10.1093/jnci/djp473. Epub 2009 Dec 22. PMID: 20028993; PMCID: PMC2815724.
Bancroft EK, Page EC, Brook MN, Thomas S, Taylor N, Pope J, McHugh J, Jones AB, Karlsson Q, Merson S, Ong KR, Hoffman J, Huber C, Maehle L, Grindedal EM, Stormorken A, Evans DG, Rothwell J, Lalloo F, Brady AF, Bartlett M, Snape K, Hanson H, James P, McKinley J, Mascarenhas L, Syngal S, Ukaegbu C, Side L, Thomas T, Barwell J, Teixeira MR, Izatt L, Suri M, Macrae FA, Poplawski N, Chen-Shtoyerman R, Ahmed M, Musgrave H, Nicolai N, Greenhalgh L, Brewer C, Pachter N, Spigelman AD, Azzabi A, Helfand BT, Halliday D, Buys S, Ramon Y Cajal T, Donaldson A, Cooney KA, Harris M, McGrath J, Davidson R, Taylor A, Cooke P, Myhill K, Hogben M, Aaronson NK, Ardern-Jones A, Bangma CH, Castro E, Dearnaley D, Dias A, Dudderidge T, Eccles DM, Green K, Eyfjord J, Falconer A, Foster CS, Gronberg H, Hamdy FC, Johannsson O, Khoo V, Lilja H, Lindeman GJ, Lubinski J, Axcrona K, Mikropoulos C, Mitra AV, Moynihan C, Ni Raghallaigh H, Rennert G, Collier R; IMPACT Study Collaborators; Offman J, Kote-Jarai Z, Eeles RA. A prospective prostate cancer screening programme for men with pathogenic variants in mismatch repair genes (IMPACT): initial results from an international prospective study. Lancet Oncol. 2021 Nov;22(11):1618-1631. doi: 10.1016/S1470-2045(21)00522-2. Epub 2021 Oct 19. PMID: 34678156; PMCID: PMC8576477.
Bonadona V, Bonaïti B, Olschwang S, Grandjouan S, Huiart L, Longy M, Guimbaud R, Buecher B, Bignon YJ, Caron O, Colas C, Noguès C, Lejeune-Dumoulin S, Olivier-Faivre L, Polycarpe-Osaer F, Nguyen TD, Desseigne F, Saurin JC, Berthet P, Leroux D, Duffour J, Manouvrier S, Frébourg T, Sobol H, Lasset C, Bonaïti-Pellié C; French Cancer Genetics Network. Cancer risks associated with germline mutations in MLH1, MSH2, and MSH6 genes in Lynch syndrome. JAMA. 2011 Jun 8;305(22):2304-10. doi: 10.1001/jama.2011.743. PMID: 21642682.
Buys SS, Partridge E, Black A, Johnson CC, Lamerato L, Isaacs C, Reding DJ, Greenlee RT, Yokochi LA, Kessel B, Crawford ED, Church TR, Andriole GL, Weissfeld JL, Fouad MN, Chia D, O'Brien B, Ragard LR, Clapp JD, Rathmell JM, Riley TL, Hartge P, Pinsky PF, Zhu CS, Izmirlian G, Kramer BS, Miller AB, Xu JL, Prorok PC, Gohagan JK, Berg CD; PLCO Project Team. Effect of screening on ovarian cancer mortality: the Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian (PLCO) Cancer Screening Randomized Controlled Trial. JAMA. 2011 Jun 8;305(22):2295-303. doi: 10.1001/jama.2011.766. PMID: 21642681.
Cook S, Pethick J, Kibbi N, Hollestein L, Lavelle K, de Vere Hunt I, Turnbull C, Rous B, Husain A, Burn J, Lüchtenborg M, Santaniello F, McRonald F, Hardy S, Linos E, Venables Z, Rajan N. Sebaceous carcinoma epidemiology, associated malignancies and Lynch/Muir-Torre syndrome screening in England from 2008 to 2018. J Am Acad Dermatol. 2023 Dec;89(6):1129-1135. doi: 10.1016/j.jaad.2023.03.046. Epub 2023 Apr 7. PMID: 37031776.
Dominguez-Valentin M, Haupt S, Seppälä TT, Sampson JR, Sunde L, Bernstein I, Jenkins MA, Engel C, Aretz S, Nielsen M, Capella G, Balaguer F, Evans DG, Burn J, Holinski-Feder E, Bertario L, Bonanni B, Lindblom A, Levi Z, Macrae F, Winship I, Plazzer JP, Sijmons R, Laghi L, Della Valle A, Heinimann K, Dębniak T, Fruscio R, Lopez-Koestner F, Alvarez-Valenzuela K, Katz LH, Laish I, Vainer E, Vaccaro C, Carraro DM, Monahan K, Half E, Stakelum A, Winter D, Kennelly R, Gluck N, Sheth H, Abu-Freha N, Greenblatt M, Rossi BM, Bohorquez M, Cavestro GM, Lino-Silva LS, Horisberger K, Tibiletti MG, Nascimento ID, Thomas H, Rossi NT, Apolinário da Silva L, Zaránd A, Ruiz-Bañobre J, Heuveline V, Mecklin JP, Pylvänäinen K, Renkonen-Sinisalo L, Lepistö A, Peltomäki P, Therkildsen C, Madsen MG, Burgdorf SK, Hopper JL, Win AK, Haile RW, Lindor N, Gallinger S, Le Marchand L, Newcomb PA, Figueiredo J, Buchanan DD, Thibodeau SN, von Knebel Doeberitz M, Loeffler M, Rahner N, Schröck E, Steinke-Lange V, Schmiegel W, Vangala D, Perne C, Hüneburg R, Redler S, Büttner R, Weitz J, Pineda M, Duenas N, Vidal JB, Moreira L, Sánchez A, Hovig E, Nakken S, Green K, Lalloo F, Hill J, Crosbie E, Mints M, Goldberg Y, Tjandra D, Ten Broeke SW, Kariv R, Rosner G, Advani SH, Thomas L, Shah P, Shah M, Neffa F, Esperon P, Pavicic W, Torrezan GT, Bassaneze T, Martin CA, Moslein G, Moller P. Mortality by age, gene and gender in carriers of pathogenic mismatch repair gene variants receiving surveillance for early cancer diagnosis and treatment: a report from the prospective Lynch syndrome database. EClinicalMedicine. 2023 Mar 20;58:101909. doi: 10.1016/j.eclinm.2023.101909. PMID: 37181409; PMCID: PMC10166779.
Dominguez-Valentin M, Sampson JR, Seppälä TT, Ten Broeke SW, Plazzer JP, Nakken S, Engel C, Aretz S, Jenkins MA, Sunde L, Bernstein I, Capella G, Balaguer F, Thomas H, Evans DG, Burn J, Greenblatt M, Hovig E, de Vos Tot Nederveen Cappel WH, Sijmons RH, Bertario L, Tibiletti MG, Cavestro GM, Lindblom A, Della Valle A, Lopez-Köstner F, Gluck N, Katz LH, Heinimann K, Vaccaro CA, Büttner R, Görgens H, Holinski-Feder E, Morak M, Holzapfel S, Hüneburg R, Knebel Doeberitz MV, Loeffler M, Rahner N, Schackert HK, Steinke-Lange V, Schmiegel W, Vangala D, Pylvänäinen K, Renkonen-Sinisalo L, Hopper JL, Win AK, Haile RW, Lindor NM, Gallinger S, Le Marchand L, Newcomb PA, Figueiredo JC, Thibodeau SN, Wadt K, Therkildsen C, Okkels H, Ketabi Z, Moreira L, Sánchez A, Serra-Burriel M, Pineda M, Navarro M, Blanco I, Green K, Lalloo F, Crosbie EJ, Hill J, Denton OG, Frayling IM, Rødland EA, Vasen H, Mints M, Neffa F, Esperon P, Alvarez K, Kariv R, Rosner G, Pinero TA, Gonzalez ML, Kalfayan P, Tjandra D, Winship IM, Macrae F, Möslein G, Mecklin JP, Nielsen M, Møller P. Cancer risks by gene, age, and gender in 6350 carriers of pathogenic mismatch repair variants: findings from the Prospective Lynch Syndrome Database. Genet Med. 2020 Jan;22(1):15-25. doi: 10.1038/s41436-019-0596-9. Epub 2019 Jul 24. Erratum in: Genet Med. 2020 Sep;22(9):1569. doi: 10.1038/s41436-020-0892-4. PMID: 31337882; PMCID: PMC7371626.
Fummey E, Navarro P, Plazzer JP, Frayling IM, Knott S, Tenesa A. Estimating cancer risk in carriers of Lynch syndrome variants in UK Biobank. J Med Genet. 2024 Aug 29;61(9):861-869. doi: 10.1136/jmg-2023-109791. PMID: 39004446; PMCID: PMC11420727.
Gerritzen LH, Hoogerbrugge N, Oei AL, Nagengast FM, van Ham MA, Massuger LF, de Hullu JA. Improvement of endometrial biopsy over transvaginal ultrasound alone for endometrial surveillance in women with Lynch syndrome. Fam Cancer. 2009;8(4):391-7. doi: 10.1007/s10689-009-9252-x. Epub 2009 Jun 6. PMID: 19504173; PMCID: PMC2771130.
Gaskin BJ, Fernando BS, Sullivan CA, Whitehead K, Sullivan TJ. The significance of DNA mismatch repair genes in the diagnosis and management of periocular sebaceous cell carcinoma and Muir-Torre syndrome. Br J Ophthalmol. 2011 Dec;95(12):1686-90. doi: 10.1136/bjophthalmol-2011-300612. Epub 2011 Oct 6. PMID: 21979897.
Helder-Woolderink JM, Blok EA, Vasen HF, Hollema H, Mourits MJ, De Bock GH. Ovarian cancer in Lynch syndrome; a systematic review. Eur J Cancer. 2016 Mar;55:65-73. doi: 10.1016/j.ejca.2015.12.005. Epub 2016 Jan 13. PMID: 26773421.
International Mismatch Repair Consortium. Variation in the risk of colorectal cancer in families with Lynch syndrome: a retrospective cohort study. Lancet Oncol. 2021 Jul;22(7):1014-1022. doi: 10.1016/S1470-2045(21)00189-3. Epub 2021 Jun 7. PMID: 34111421; PMCID: PMC8934577.
Jayson GC, Kohn EC, Kitchener HC, Ledermann JA. Ovarian cancer. Lancet. 2014 Oct 11;384(9951):1376-88. doi: 10.1016/S0140-6736(13)62146-7. Epub 2014 Apr 21. PMID: 24767708.
Kattapuram M, Shabet C, Austin S, Jacobs MF, Koeppe E, Smith EH, Lowe L, Else T, Cha KB. A retrospective cohort study of genetic referral and diagnosis of Lynch syndrome in patients with cutaneous sebaceous lesions. Fam Cancer. 2023 Jul;22(3):295-301. doi: 10.1007/s10689-022-00322-z. Epub 2022 Nov 28. PMID: 36437392.
Møller P, Seppälä T, Dowty JG, Haupt S, Dominguez-Valentin M, Sunde L, Bernstein I, Engel C, Aretz S, Nielsen M, Capella G, Evans DG, Burn J, Holinski-Feder E, Bertario L, Bonanni B, Lindblom A, Levi Z, Macrae F, Winship I, Plazzer JP, Sijmons R, Laghi L, Valle AD, Heinimann K, Half E, Lopez-Koestner F, Alvarez-Valenzuela K, Scott RJ, Katz L, Laish I, Vainer E, Vaccaro CA, Carraro DM, Gluck N, Abu-Freha N, Stakelum A, Kennelly R, Winter D, Rossi BM, Greenblatt M, Bohorquez M, Sheth H, Tibiletti MG, Lino-Silva LS, Horisberger K, Portenkirchner C, Nascimento I, Rossi NT, da Silva LA, Thomas H, Zaránd A, Mecklin JP, Pylvänäinen K, Renkonen-Sinisalo L, Lepisto A, Peltomäki P, Therkildsen C, Lindberg LJ, Thorlacius-Ussing O, von Knebel Doeberitz M, Loeffler M, Rahner N, Steinke-Lange V, Schmiegel W, Vangala D, Perne C, Hüneburg R, de Vargas AF, Latchford A, Gerdes AM, Backman AS, Guillén-Ponce C, Snyder C, Lautrup CK, Amor D, Palmero E, Stoffel E, Duijkers F, Hall MJ, Hampel H, Williams H, Okkels H, Lubiński J, Reece J, Ngeow J, Guillem JG, Arnold J, Wadt K, Monahan K, Senter L, Rasmussen LJ, van Hest LP, Ricciardiello L, Kohonen-Corish MRJ, Ligtenberg MJL, Southey M, Aronson M, Zahary MN, Samadder NJ, Poplawski N, Hoogerbrugge N, Morrison PJ, James P, Lee G, Chen-Shtoyerman R, Ankathil R, Pai R, Ward R, Parry S, Dębniak T, John T, van Overeem Hansen T, Caldés T, Yamaguchi T, Barca-Tierno V, Garre P, Cavestro GM, Weitz J, Redler S, Büttner R, Heuveline V, Hopper JL, Win AK, Lindor N, Gallinger S, Le Marchand L, Newcomb PA, Figueiredo J, Buchanan DD, Thibodeau SN, Ten Broeke SW, Hovig E, Nakken S, Pineda M, Dueñas N, Brunet J, Green K, Lalloo F, Newton K, Crosbie EJ, Mints M, Tjandra D, Neffa F, Esperon P, Kariv R, Rosner G, Pavicic WH, Kalfayan P, Torrezan GT, Bassaneze T, Martin C, Moslein G, Ahadova A, Kloor M, Sampson JR, Jenkins MA; European Hereditary Tumour Group (EHTG) and the International Mismatch Repair Consortium (IMRC). Colorectal cancer incidences in Lynch syndrome: a comparison of results from the prospective Lynch syndrome database and the international mismatch repair consortium. Hered Cancer Clin Pract. 2022 Oct 1;20(1):36. doi: 10.1186/s13053-022-00241-1. PMID: 36182917; PMCID: PMC9526951.
Møller P, Seppälä TT, Ahadova A, Crosbie EJ, Holinski-Feder E, Scott R, Haupt S, Möslein G, Winship I, Broeke SWB, Kohut KE, Ryan N, Bauerfeind P, Thomas LE, Evans DG, Aretz S, Sijmons RH, Half E, Heinimann K, Horisberger K, Monahan K, Engel C, Cavestro GM, Fruscio R, Abu-Freha N, Zohar L, Laghi L, Bertario L, Bonanni B, Tibiletti MG, Lino-Silva LS, Vaccaro C, Valle AD, Rossi BM, da Silva LA, de Oliveira Nascimento IL, Rossi NT, Dębniak T, Mecklin JP, Bernstein I, Lindblom A, Sunde L, Nakken S, Heuveline V, Burn J, Hovig E, Kloor M, Sampson JR, Dominguez-Valentin M; Prospective Lynch Syndrome Database (www.plsd.eu) and The European Hereditary Tumour Group (www.ehtg.org). Dominantly inherited micro-satellite instable cancer - the four Lynch syndromes - an EHTG, PLSD position statement. Hered Cancer Clin Pract. 2023 Oct 11;21(1):19. doi: 10.1186/s13053-023-00263-3. PMID: 37821984; PMCID: PMC10568908.
Myrhøj T, Andersen MB, Bernstein I. Screening for urinary tract cancer with urine cytology in Lynch syndrome and familial colorectal cancer. Fam Cancer. 2008;7(4):303-7. doi: 10.1007/s10689-008-9193-9. Epub 2008 Apr 4. PMID: 18389386.
Ponti G, Ponz de Leon M. Muir-Torre syndrome. Lancet Oncol. 2005 Dec;6(12):980-7. doi: 10.1016/S1470-2045(05)70465-4. PMID: 16321766.
Renkonen-Sinisalo L, Bützow R, Leminen A, Lehtovirta P, Mecklin JP, Järvinen HJ. Surveillance for endometrial cancer in hereditary nonpolyposis colorectal cancer syndrome. Int J Cancer. 2007 Feb 15;120(4):821-4. doi: 10.1002/ijc.22446. PMID: 17096354.
Ran X, Jing H, Li Z. The clinical features and management of Lynch syndrome-associated ovarian cancer. J Obstet Gynaecol Res. 2022 Jul;48(7):1538-1545. doi: 10.1111/jog.15273. Epub 2022 Apr 27. PMID: 35478369.
Ryan NAJ, Evans DG, Green K, Crosbie EJ. Pathological features and clinical behavior of Lynch syndrome-associated ovarian cancer. Gynecol Oncol. 2017 Mar;144(3):491-495. doi: 10.1016/j.ygyno.2017.01.005. Epub 2017 Jan 6. PMID: 28065618; PMCID: PMC5345899.
Roberts ME, Riegert-Johnson DL, Thomas BC, Thomas CS, Heckman MG, Krishna M, DiCaudo DJ, Bridges AG, Hunt KS, Rumilla KM, Cappel MA. Screening for Muir-Torre syndrome using mismatch repair protein immunohistochemistry of sebaceous neoplasms. J Genet Couns. 2013 Jun;22(3):393-405. doi: 10.1007/s10897-012-9552-4. Epub 2012 Dec 6. PMID: 23212176.
Singh RS, Grayson W, Redston M, Diwan AH, Warneke CL, McKee PH, Lev D, Lyle S, Calonje E, Lazar AJ. Site and tumor type predicts DNA mismatch repair status in cutaneous sebaceous neoplasia. Am J Surg Pathol. 2008 Jun;32(6):936-42. doi: 10.1097/pas.0b013e31815b0cc2. PMID: 18551751.
Sinson H, Karayan-Tapon L, Godet J, Rivet P, Alleyrat C, Battistella M, Pierron H, Morel F, Lecron JC, Favot L, Frouin E. Immunohistochemistry, Molecular Biology, and Clinical Scoring for the Detection of Muir-Torre Syndrome in Cutaneous Sebaceous Tumors: Which Strategy? Dermatology. 2023;239(6):889-897. doi: 10.1159/000534126. Epub 2023 Sep 15. PMID: 37717564.
Suerink M, Rodríguez-Girondo M, van der Klift HM, Colas C, Brugieres L, Lavoine N, Jongmans M, Munar GC, Evans DG, Farrell MP, Genuardi M, Goldberg Y, Gomez-Garcia E, Heinimann K, Hoell JI, Aretz S, Jasperson KW, Kedar I, Modi MB, Nikolaev S, van Os TAM, Ripperger T, Rueda D, Senter L, Sjursen W, Sunde L, Therkildsen C, Tibiletti MG, Trainer AH, Vos YJ, Wagner A, Winship I, Wimmer K, Zimmermann SY, Vasen HF, van Asperen CJ, Houwing-Duistermaat JJ, Ten Broeke SW, Nielsen M. An alternative approach to establishing unbiased colorectal cancer risk estimation in Lynch syndrome. Genet Med. 2019 Dec;21(12):2706-2712. doi: 10.1038/s41436-019-0577-z. Epub 2019 Jun 17. PMID: 31204389.
Ten Broeke SW, van der Klift HM, Tops CMJ, Aretz S, Bernstein I, Buchanan DD, de la Chapelle A, Capella G, Clendenning M, Engel C, Gallinger S, Gomez Garcia E, Figueiredo JC, Haile R, Hampel HL, Hopper JL, Hoogerbrugge N, von Knebel Doeberitz M, Le Marchand L, Letteboer TGW, Jenkins MA, Lindblom A, Lindor NM, Mensenkamp AR, Møller P, Newcomb PA, van Os TAM, Pearlman R, Pineda M, Rahner N, Redeker EJW, Olderode-Berends MJW, Rosty C, Schackert HK, Scott R, Senter L, Spruijt L, Steinke-Lange V, Suerink M, Thibodeau S, Vos YJ, Wagner A, Winship I, Hes FJ, Vasen HFA, Wijnen JT, Nielsen M, Win AK. Cancer Risks for PMS2-Associated Lynch Syndrome. J Clin Oncol. 2018 Oct 10;36(29):2961-2968. doi: 10.1200/JCO.2018.78.4777. Epub 2018 Aug 30. Erratum in: J Clin Oncol. 2019 Mar 20;37(9):761. doi: 10.1200/JCO.19.00316. PMID: 30161022; PMCID: PMC6349460.
Underkofler KA, Ring KL. Updates in gynecologic care for individuals with Lynch syndrome. Front Oncol. 2023 Mar 1;13:1127683. doi: 10.3389/fonc.2023.1127683. PMID: 36937421; PMCID: PMC10014618.
Wischhusen JW, Ukaegbu C, Dhingra TG, Uno H, Kastrinos F, Syngal S, Yurgelun MB. Clinical Factors Associated with Urinary Tract Cancer in Individuals with Lynch Syndrome. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2020 Jan;29(1):193-199. doi: 10.1158/1055-9965.EPI-19-0213. Epub 2019 Oct 15. PMID: 31615790; PMCID: PMC6954282.
Woolderink JM, De Bock GH, de Hullu JA, Hollema H, Zweemer RP, Slangen BFM, Gaarenstroom KN, van Beurden M, van Doorn HC, Sijmons RH, Vasen HFA, Mourits MJE. Characteristics of Lynch syndrome associated ovarian cancer. Gynecol Oncol. 2018 Aug;150(2):324-330. doi: 10.1016/j.ygyno.2018.03.060. Epub 2018 Jun 5. PMID: 29880284.
Ykema BLM, Adan F, Crijns MB, Bleeker FE, Dekker E, Bekkenk MW, Snaebjornsson P, van Leerdam ME. Cutaneous squamous cell carcinoma is associated with Lynch syndrome: widening the spectrum of Lynch syndrome-associated tumours. Br J Dermatol. 2021 Aug;185(2):462-463. doi: 10.1111/bjd.20139. Epub 2021 May 31. PMID: 33829484.
Yurgelun MB, Hampel H. Recent Advances in Lynch Syndrome: Diagnosis, Treatment, and Cancer Prevention. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2018 May 23;38:101-109. doi: 10.1200/EDBK_208341. PMID: 30231390.

Evidence tabellen

Risk of Bias tables

Not applicable

Verantwoording

Beoordelingsdatum en geldigheid

Publicatiedatum : 11-12-2025

Beoordeeld op geldigheid : 11-12-2025

Initiatief en autorisatie

Initiatief:

Vereniging Klinische Genetica Nederland

Geautoriseerd door:

Nederlandse Internisten Vereniging
Nederlandse Vereniging van Maag-Darm-Leverartsen
Nederlandse Vereniging voor Heelkunde
Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie
Nederlandse Vereniging voor Pathologie
Vereniging Klinische Genetica Nederland
Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland
Vereniging Klinisch Genetische Laboratoriumdiagnostiek
Stichting Lynch Polyposis

Algemene gegevens

De ontwikkeling/herziening van deze richtlijnmodule werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (www.demedischspecialist.nl/kennisinstituut) en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodule.

Belangrijkste wijzigingen t.o.v. vorige versie:

Onderwerp	Wijzigingen meest recente versie
Module 1: Diagnostiek en verwijzing	IHC MMR-onderzoek voor de detectie van Lynch syndroom, nu ook aanbeveling voor tumoren anders dan CRC en EC. IHC MMR bij EC en CRC boven 70 jaar voor de detectie van Lynch syndroom, aanbeveling aangepast, wel nog steeds nee tenzij. Toegevoegd indicatie kiembaan DNA-onderzoek bij MLH1 promoter methylatie. Adviezen bij onverklaard MMRd (UMMRd) aangepast. Criteria voor erfelijkheidsonderzoek onderzoek voor CRC boven 40 jaar aangepast, als ook voor patiënten met meer dan 10 adenomateuze poliepen. Toegevoegd aanbeveling voor welk DNA-onderzoek (overzicht relevante genen en advies wanneer APC-mozaïek analyse) in CRC en polyposis patiënten.
Module 2: Familiair colorectaal carcinoom	Risico tabellen voor CRC in CRC-families aangepast aan de hand van nieuwe meta-analyses CRC-risico. Advies FCC bij OR 3 naar OR 2,5. Adviezen voor controle in FCC-families aangepast.
Module 3: Lynch syndroom	Nieuwe risico tabellen voor CRC, OC en andere tumoren op basis van PLSD en andere recente risicostudies. Nu opgesplitst per gen. Surveillance en chirurgie adviezen voor CRC, EC, OC en andere Lynch gerelateerde tumoren aangepast op basis van huidige literatuur en per gen toegelicht. Toegevoegd aanbeveling over leefstijl. Kennisvraag over chemoprofylaxe.
Module 4: Adenomateuze polyposis	Aanpassing in adviezen over controle hogere tractus digestivus bij FAP en MAP. Module over chemoprofylaxe toegevoegd. Kennisvraag geformuleerd voor controles van colon en andere tumoren bij FAP, MAP en polyposis e.c.i.
Module 5: Serrated polyposis en overige vormen van polyposis	Update van literatuur over DNA-onderzoek bij SPS, geen advies meer voor DNA-onderzoek.
Andere aanpassingen	Geen module meer over coloscopie of psychsociale ondersteuning, hiervoor wordt verwezen naar andere richtlijnen van de FMS en van betrokken beroepsverenigingen.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodule is in 2022 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen (zie hiervoor de Samenstelling van de werkgroep) die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met Erfelijke darmkanker.

Werkgroep

dr. M. (Maartje) Nielsen (voorzitter), Klinisch geneticus, Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden, VKGN
prof. dr. N. (Nicoline) Hoogerbrugge, internist, Radboud UMC, Nijmegen, VKGN
dr. A. (Anja) Wagner, Klinisch geneticus, Erasmus MC Kanker Instituut, Universitair Medisch Centrum Rotterdam, Rotterdam, VKGN
dr. S.W. (Sanne) Bajwa – ten Broeke, Klinisch geneticus, Universitair Medisch Centrum Groningen, Groningen, VKGN
prof. Dr. M.E. (Monique) van Leerdam, MDL-arts, Nederlands Kanker Instituut, Amsterdam, Leiden University Medical Center, NVMDL
dr. T.M. (Tanya) Bisseling, MDL-arts, Radboud UMC, Nijmegen, NVMDL
dr. M.C.A. (Mariëtte) van Kouwen, MDL-arts, Radboud UMC, Nijmegen, NVMDL
prof. Dr. E. (Evelien) Dekker, MDL-arts, Amsterdam UMC, Amsterdam, NVMDL
drs. H. (Hicham) Bouchiba, Arts-onderzoeker MDL, Amsterdam UMC, Amsterdam, persoonlijke titel
dr. C.J. (Charlotte) Verberne, Chirurg, Ziekenhuis Amstelland, Amstelveen
dr. J.M. (Jorien) Woolderink, Gynaecoloog, Martini Ziekenhuis, Groningen, NVOG
dr. R.S. (Chella) van der Post, Patholoog, Radboud UMC, Nijmegen, NVVP
dr. J.E. (Jurgen) Seppen, Patiëntvertegenwoordiger, Stichting Lynch Polyposis
dr. A.R. (Arjen) Mensenkamp, laboratoriumspecialist Klinische genetica, Radboud UMC, Nijmegen, VKGL
dr. C.M.J. (Carli) Tops, laboratoriumspecialist Klinische genetica, Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden, VKGL
I.J.H. (Ivonne) Schoenaker, Verpleegkundig specialist MDL, Isala Ziekenhuis, Zwolle, V&VN oncologie
L.J.(Lisette) Saveur, Verpleegkundig specialist MDL, Nederlands Kanker Instituut, Amsterdam, V&VN oncologie

Klankbordgroep:

Dr. F.J.B. (Fränzel) van Duijnhoven, Universitair hoofddocent voeding, genen en kanker WUR, Wageningen, persoonlijke titel
Dr. J.A.J. (Job) Verdonschot, AIOS klinische Genetica, Maastricht Universitair Medisch Centrum, Maastricht, persoonlijke titel
Dr. A.G. (Toine) van der Heijden, Oncologisch uroloog, Radboud UMC, Nijmegen, persoonlijke titel

Met ondersteuning van

dr. J. (Joppe) Tra, Senior-Adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
dr. D. (Dagmar) Nieboer, Senior-Adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
dr. J. (Josefien) Buddeke, Senior-Adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
dr. M. (Mirre) den Ouden-Vierwind, Adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
dr. M. (Merel) Wassenaar, Adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
dr. A.C. (Anniek) van Westing, Adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
dr. L. (Leanne) Küpers, Adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
dr. J. (Jing) de Haan- Du, Adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
dr. S.N. (Sarah) van Duijn, Adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
dr. M. (Majke) van Bommel, Adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
drs. E. (Evie) Verweg, Junior Adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
D.P. (Diana) Gutierrez, projectsecretaresse, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten

Belangenverklaringen

De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een (sub-) module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.

Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

Werkgroeplid	Functie	Nevenfuncties	Gemelde belangen	Ondernomen actie
Werkgroepleden
Nielsen	Klinisch geneticus, volledig betaald door de afdeling.	2012 - present: the International Society for Gastrointestinal Hereditary Tumors (InSiGHT) 2014 - present: Member of the program committee of the Dutch national bowel cancer program RIVM Betaling per bijeenkomst (vacation money for expenses made) Lid adviesraad Stichting Lynch- Polyposis (onbetaald)	Lopende subsidiegelden – waar ik bij betrokken bij ben: * 2018 - 2022: KWF-research project: Prevalence, phenotype and clinical consequences of mosaicism in APC and other colorectal cancer and polyposis associated genes (562.696 euro). Project leader: Morreau, Principal investigator: Wezel (WP1 molecular), Nielsen (WP2, clinical) * 2016 - 2020: MLDS, Dutch digestive disease foundation, Establishing the unbiased risk of cancer development, finding cancer risk modifiers and improving detection of MSH6 mutation carriers. (240.000 euro). Project leader: Nielsen	Geen
Hoogerbrugge – van der Linden	Medisch specialist en hoogleraar erfelijke kanker	Geen	Geen extern gefinancierd onderzoek in relatie tot deze functie	Geen
Wagner	Klinisch geneticus Erasmus MC Kanker Instituut, Universitair Medisch Centrum Rotterdam	Bestuurslid Stichting Opsporing Erfelijke tumoren (onbetaald); lid adviesraad Stichting Lynch Polyposis (onbetaald); Lid werkgroep tumor en erfelijkheidsonderzoek namens VKGN (onbetaald) Lid werkgroep Klinische oncogenetica VKGN (onbetaald); Lid ERN GENTURIS, thematic group LynchPolyposis (onbetaald)	Extern gefinancierd onderzoek. WP3 leider KWF-project nr: 14976 (Smart measurement of circulating tumour DNA: a tumour-agnostic computational tool to improve CRC-care)	Geen
Bajwa – ten Broeke	Klinische geneticus UMCG PI, betaald (vanuit KWF-subsidie)	Lid European Hereditary Tumor Group (onbetaald), Lid adviescommissie StOET, Bestuurslid DCCG	Ja, subsidie voor onderzoek door KWF (young investigator grant), 2021-2025	Geen
Van Leerdam	MDL-arts Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam (0,6 FTE) betaald MDL-arts LUMC, Leiden (0,3 FTE), betaald	Medisch directeur stichting opsporing erfelijke tumoren, Leiden, onbetaald commissie lid PAC van United European Gastroenterology (UEG), onbetaald lid werkgroep herziening richtlijn coloscopie surveillance, onbetaald, wel vergoeding lid KCMI, RIVM m.b.t. bevolkingsonderzoek darmkanker, onbetaald lid DGEA/DGCE van de NVMDL, onbetaald	Extern gefinancierd onderzoek	Geen
Bisseling	MDL-arts Radboud UMC 0.9 fte	Geen	Geen	Geen
Van Kouwen	Maag-Darm-Leverarts Radboud UMC Nijmegen	Geen	Geen	Geen
Dekker	Maag-Darm-Leverarts, FT, Amsterdam UMC (betaald) Adviseur Screeningsorganisaties (betaling aan werkgever Amsterdam UMC)	Lid raad van Commissarissen The eNose Company (betaald) Lid Europese Richtlijnen erfelijke darmkanker v.d. ESGE (onbetaald) Lid adviesraad stichting Lynch-Polyposis (onbetaald)	I have received honorarium for consultancy* from FujiFilm, Olympus, GI Supply, PAION and Ambu, and speakers' fees from Olympus, GI Supply, Norgine, IPSEN, PAION and FujiFilm. -Studies gefinancierd door KWF, MLDS, TKI, ZonMW, Celtic, FujiFilm. * Single meeting about development, innovation and research	Geen Geen deelname aan adviesraden gedurende de richtlijnontwikkeling
Bouchiba	PhD kandidaat/Arts-onderzoeker maag-darm-leverziekten Amsterdam UMC. (betaald)	Geen	Geen	Geen
Verberne	Chirurg in het ziekenhuis Amstelland, Amstelveen	Geen	Geen	Geen
Woolderink	Gynaecoloog, Martini Ziekenhuis Groningen	Lid adviesraad Stichting Lynch- Polyposis (onbetaald)	Geen	Geen
Van der Post	Patholoog, Radboud UMC	Bestuurslid Stichting Opsporing Erfelijke tumoren (onbetaald)	Geen extern gefinancierd onderzoek in relatie tot deze functie	Geen
Seppen	Universitair hoofddocent, Amsterdam UMC	Bestuurslid Stichting Lynch Polyposis	Geen	Geen
Mensenkamp	Laboratoriumspecialist klinische genetica, Radboud UMC Nijmegen	Voorzitter landelijk overleg erfelijke borstkankerdiagnostiek (LOB) Stuurgroep lid HEBON (landelijk onderzoek naar erfelijke borst- eierstokkanker), stuurgroep lid INVUSE (functioneel onderzoek Lynchgenen) Daarnaast lidmaatschap diverse (internationale) commissies op het gebied van variantclassificatie.	-Medewerking verleend aan workshops variantclassificatie en betrokken als assessor bij kwaliteitsrondzendingen BRCA-diagnostiek op tumorweefsel (EMQN/GenQA, gesponsord door AstraZeneca, betaald aan de afdeling Genetica) -VCo-applicant CRAFT project bij KWF. * KWF - CRAFT; functioneel onderzoek BRCA1, BRCA2, PALB2 en CHEK2 - Geen projectleider	Geen
Tops	Laboratorium specialist klinische genetica, KG, LUMC	Geen	KWF 14469 - Functionele test Lynch genen - Geen projectleider	Geen
Schoenaker	Verpleegkundige specialist AGZ (MDL Oncologie) Isala, betaald	Geen	EASIER study; Electronic nose for breath Analysis after curative Surgery to detect dIstant mEtastases or locoregional Recurrence of colon cancer	Geen
Saveur	Verpleegkundig specialist Antoni van Leeuwenhoek	Geen	Geen	Geen

Klankbordgroepleden
Van Duijnhoven	Associate Professor Wageningen University & Research	Geen	Onderzoeksproject gefinancierd door World Cancer Research Fund/ Wereld Kanker Onderzoek Fonds De rol van vitamine D in het ontstaan van colorectale neoplasia bij patiënten met Lynch syndroom, Projectleidersrol, ja	Geen
Verdonschot	AIOS Klinische Genetica, MUMC+	Geen	Geen	Geen
Van der Heijden	Oncologisch uroloog Radboudumc Nijmegen	Geen	ZonMW; BladParadigm; RCT mpMRI versus TURT.Projectleider ja BMS; AstraZeneca; Astellas; Merck; ProBCI; landelijke blaaskanker infrastructuur. Projectleider Ja	Geen

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiënten perspectief door afvaardiging vanuit de patiëntenvereniging Stichting Lynch Polyposis in de werkgroep. De afgevaardigde heeft meebeslist bij het opstellen van de uitgangsvragen, de keuze voor de uitkomstmaten en bij het opstellen van de overwegingen.

De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan Stichting Lynch Polyposis de Nederlandse Federatie van Kankerpatiëntenorganisaties (NFK). De eventueel aangeleverde commentaren zijn bekeken en verwerkt.

Kwalitatieve raming van mogelijke financiële gevolgen in het kader van de Wkkgz

Bij de richtlijnmodule is conform de Wet kwaliteit, klachten en geschillen zorg (Wkkgz) een kwalitatieve raming uitgevoerd om te beoordelen of de aanbevelingen mogelijk leiden tot substantiële financiële gevolgen. Bij het uitvoeren van deze beoordeling is de richtlijnmodule op verschillende domeinen getoetst (zie het stroomschema op de Richtlijnendatabase).

Module	Uitkomst raming	Toelichting
Submodule Extracolonische kankerrisico en surveillance bij het Lynch syndroom	Geen mogelijk financiële gevolgen	Uit de toetsing volgt dat de aanbevelingen niet breed toepasbaar zijn (<5.000 patiënten) en daarom naar verwachting geen substantiële financiële gevolgen zullen hebben voor de collectieve uitgaven.

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijnmodule is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010).

Knelpuntenanalyse en uitgangsvragen

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerde de werkgroep schriftelijk de knelpunten in de zorg voor patiënten met Erfelijke darmkanker. Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroep concept-uitgangsvragen opgesteld en definitief vastgesteld.

Uitkomstmaten

Na het opstellen van de zoekvraag behorende bij de uitgangsvraag inventariseerde de werkgroep welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. Hierbij werd een maximum van acht uitkomstmaten gehanteerd. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

Methode literatuursamenvatting

Een uitgebreide beschrijving van de strategie voor zoeken en selecteren van literatuur is te vinden onder ‘Zoeken en selecteren’ onder Onderbouwing. Indien mogelijk werd de data uit verschillende studies gepoold in een random-effects model. Review Manager 5.4 werd gebruikt voor de statistische analyses. De beoordeling van de kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt hieronder toegelicht.

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/). De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding).

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).

GRADE	Definitie
Hoog	er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt; het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Redelijk	er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt; het is mogelijk dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Laag	er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt; er is een reële kans dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Zeer laag	er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt; de literatuurconclusie is zeer onzeker.

Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals aanvullende argumenten uit bijvoorbeeld de biomechanica of fysiologie, waarden en voorkeuren van patiënten, kosten (middelenbeslag), aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Deze aspecten zijn systematisch vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’ en kunnen (mede) gebaseerd zijn op expert opinion. Hierbij is gebruik gemaakt van een gestructureerd format gebaseerd op het evidence-to-decision framework van de internationale GRADE Working Group (Alonso-Coello, 2016a; Alonso-Coello, 2016b). Dit evidence-to-decision framework is een integraal onderdeel van de GRADE methodiek.

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. De werkgroep heeft bij elke aanbeveling opgenomen hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling zijn gekomen.

In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE-gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.

Voor- en nadelen van interventies dienen goed met de patiënt te worden doorgenomen.

Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers
	Sterke aanbeveling	Zwakke (conditionele) aanbeveling
Voor patiënten	De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet.	Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet.
Voor behandelaars	De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen.	Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren.
Voor beleidsmakers	De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid.	Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen.

Organisatie van zorg

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijnmodule is expliciet aandacht geweest voor de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, mankracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van deze specifieke uitgangsvraag zijn genoemd bij de overwegingen.

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijnmodule werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijnmodule aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijnmodule werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

Literatuur

Agoritsas T, Merglen A, Heen AF, Kristiansen A, Neumann I, Brito JP, Brignardello-Petersen R, Alexander PE, Rind DM, Vandvik PO, Guyatt GH. UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ Open. 2017 Nov 16;7(11):e018593. doi: 10.1136/bmjopen-2017-018593. PubMed PMID: 29150475; PubMed Central PMCID: PMC5701989.

Alonso-Coello P, Schünemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Rada G, Rosenbaum S, Morelli A, Guyatt GH, Oxman AD; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ. 2016 Jun 28;353:i2016. doi: 10.1136/bmj.i2016. PubMed PMID: 27353417.

Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089. doi: 10.1136/bmj.i2089. PubMed PMID: 27365494.

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, Burgers JS, Cluzeau F, Feder G, Fervers B, Graham ID, Grimshaw J, Hanna SE, Littlejohns P, Makarski J, Zitzelsberger L; AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010 Dec 14;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348; PubMed Central PMCID: PMC3001530.

Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, Treweek S, Mustafa RA, Iorio A, Alper BS, Meerpohl JJ, Murad MH, Ansari MT, Katikireddi SV, Östlund P, Tranæus S, Christensen R, Gartlehner G, Brozek J, Izcovich A, Schünemann H, Guyatt G. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13. doi: 10.1016/j.jclinepi.2017.05.006. Epub 2017 May 18. PubMed PMID: 28529184; PubMed Central PMCID: PMC6542664.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. http://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html

Neumann I, Santesso N, Akl EA, Rind DM, Vandvik PO, Alonso-Coello P, Agoritsas T, Mustafa RA, Alexander PE, Schünemann H, Guyatt GH. A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. J Clin Epidemiol. 2016 Apr;72:45-55. doi: 10.1016/j.jclinepi.2015.11.017. Epub 2016 Jan 6. Review. PubMed PMID: 26772609.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Zoekverantwoording

Literature search strategy

Embase.com

No.	Query	Results
#1	'mismatch repair protein PMS2'/exp OR 'PMS2 gene'/exp OR 'PMS2 protein human'/exp OR PMS2:ti,ab,kw OR 'pms 2':ti,ab,kw OR (('postmeiotic segregation' NEAR/4 2):ti,ab,kw) OR 'mutl protein homolog 1'/exp OR MLH1:ti,ab,kw OR 'mlh 1':ti,ab,kw OR hMLH1:ti,ab,kw OR 'hmlh 1':ti,ab,kw OR (((mutl OR 'mut l') NEAR/3 (homolog1 OR 'homolog 1')):ti,ab,kw) OR 'dna mismatch repair protein MSH2'/exp OR MSH2:ti,ab,kw OR 'msh 2':ti,ab,kw OR hMSH2:ti,ab,kw OR 'hmsh 2':ti,ab,kw OR 'muts homolog 2':ti,ab,kw OR 'muts homolog2':ti,ab,kw OR 'protein MSH6'/exp OR 'MSH6 gene'/exp OR MSH6:ti,ab,kw OR 'msh 6':ti,ab,kw OR hMSH6:ti,ab,kw OR 'hmsh 6':ti,ab,kw OR 'muts homolog 6':ti,ab,kw OR 'muts homolog6':ti,ab,kw	20282
#2	'cancer risk'/exp OR 'disease risk assessment'/de OR 'genetic risk score'/exp OR 'hazard assessment'/exp OR 'cumulative incidence'/exp OR 'cancer incidence'/exp OR (((risk* OR incidence) NEAR/6 (cancer OR malignan* OR neoplas* OR carcin* OR onco* OR tumor* OR tumour)):ti,ab,kw) OR ((risk NEAR/3 (assess OR analys* OR evaluat* OR model* OR score)):ti,ab,kw) OR ('first-degree relative'/exp AND ('familial incidence'/exp OR 'hereditary tumor syndrome'/exp OR 'cancer prognosis'/exp)) OR 'family assessment'/exp OR (((famil OR heritab* OR hereditar* OR inherit* OR 'first degree relative' OR 'first degree blood relative' OR 'relative* of the first degree' OR '1st degree relative' OR daughter OR son OR sons OR child OR children OR parent* OR father* OR mother* OR sibling* OR brother* OR sister) NEAR/3 (screen OR assess* OR risk)):ti,ab,kw) OR ((hazard NEAR/3 (analys OR assess)):ti,ab,kw) OR (((cancer OR genetic OR hereditary) NEAR/3 (screen OR predisposition OR propensity OR proneness OR diathesis OR susceptibilit*)):ti,ab,kw)	1374245
#3	#1 AND #2 NOT ('conference abstract'/it OR 'editorial'/it OR 'letter'/it OR 'note'/it) NOT (('animal'/exp OR 'animal experiment'/exp OR 'animal model'/exp OR 'nonhuman'/exp) NOT 'human'/exp)	3520
#4	'meta analysis'/exp OR 'meta analysis (topic)'/exp OR metaanaly:ti,ab OR 'meta analy':ti,ab OR metanaly:ti,ab OR 'systematic review'/de OR 'cochrane database of systematic reviews'/jt OR prisma:ti,ab OR prospero:ti,ab OR (((systemati OR scoping OR umbrella OR 'structured literature') NEAR/3 (review* OR overview)):ti,ab) OR ((systemic NEAR/1 review):ti,ab) OR (((systemati OR literature OR database* OR 'data base') NEAR/10 search):ti,ab) OR (((structured OR comprehensive* OR systemic) NEAR/3 search):ti,ab) OR (((literature NEAR/3 review):ti,ab) AND (search:ti,ab OR database:ti,ab OR 'data base':ti,ab)) OR (('data extraction':ti,ab OR 'data source':ti,ab) AND 'study selection':ti,ab) OR ('search strategy':ti,ab AND 'selection criteria':ti,ab) OR ('data source':ti,ab AND 'data synthesis':ti,ab) OR medline:ab OR pubmed:ab OR embase:ab OR cochrane:ab OR (((critical OR rapid) NEAR/2 (review* OR overview* OR synthes)):ti) OR ((((critical OR rapid) NEAR/3 (review OR overview* OR synthes)):ab) AND (search:ab OR database:ab OR 'data base':ab)) OR metasynthes:ti,ab OR 'meta synthes':ti,ab	1008862
#5	'major clinical study'/de OR 'clinical study'/de OR 'case control study'/de OR 'family study'/de OR 'longitudinal study'/de OR 'retrospective study'/de OR 'prospective study'/de OR 'comparative study'/de OR 'cohort analysis'/de OR ((cohort NEAR/1 (study OR studies)):ab,ti) OR (('case control' NEAR/1 (study OR studies)):ab,ti) OR (('follow up' NEAR/1 (study OR studies)):ab,ti) OR (observational NEAR/1 (study OR studies)) OR ((epidemiologic NEAR/1 (study OR studies)):ab,ti) OR (('cross sectional' NEAR/1 (study OR studies)):ab,ti)	8114167
#6	'case control study'/de OR 'comparative study'/exp OR 'control group'/de OR 'controlled study'/de OR 'controlled clinical trial'/de OR 'crossover procedure'/de OR 'double blind procedure'/de OR 'phase 2 clinical trial'/de OR 'phase 3 clinical trial'/de OR 'phase 4 clinical trial'/de OR 'pretest posttest design'/de OR 'pretest posttest control group design'/de OR 'quasi experimental study'/de OR 'single blind procedure'/de OR 'triple blind procedure'/de OR (((control OR controlled) NEAR/6 trial):ti,ab,kw) OR (((control OR controlled) NEAR/6 (study OR studies)):ti,ab,kw) OR (((control OR controlled) NEAR/1 active):ti,ab,kw) OR 'open label':ti,ab,kw OR (((double OR two OR three OR multi OR trial) NEAR/1 (arm OR arms)):ti,ab,kw) OR ((allocat NEAR/10 (arm OR arms)):ti,ab,kw) OR placebo:ti,ab,kw OR 'sham-control':ti,ab,kw OR (((single OR double OR triple OR assessor) NEAR/1 (blind* OR masked)):ti,ab,kw) OR nonrandom:ti,ab,kw OR 'non-random':ti,ab,kw OR 'quasi-experiment':ti,ab,kw OR crossover:ti,ab,kw OR 'cross over':ti,ab,kw OR 'parallel group':ti,ab,kw OR 'factorial trial':ti,ab,kw OR ((phase NEAR/5 (study OR trial)):ti,ab,kw) OR ((case* NEAR/6 (matched OR control)):ti,ab,kw) OR ((match NEAR/6 (pair OR pairs OR cohort* OR control* OR group* OR healthy OR age OR sex OR gender OR patiënt * OR subject* OR participant)):ti,ab,kw) OR ((propensity NEAR/6 (scor OR match)):ti,ab,kw) OR versus:ti OR vs:ti OR compar:ti OR ((compar* NEAR/1 study):ti,ab,kw) OR (('major clinical study'/de OR 'clinical study'/de OR 'cohort analysis'/de OR 'observational study'/de OR 'cross-sectional study'/de OR 'multicenter study'/de OR 'correlational study'/de OR 'follow up'/de OR cohort:ti,ab,kw OR 'follow up':ti,ab,kw OR followup:ti,ab,kw OR longitudinal:ti,ab,kw OR prospective:ti,ab,kw OR retrospective:ti,ab,kw OR observational:ti,ab,kw OR 'cross sectional':ti,ab,kw OR cross?ectional:ti,ab,kw OR multicent:ti,ab,kw OR 'multi-cent':ti,ab,kw OR consecutive:ti,ab,kw) AND (group:ti,ab,kw OR groups:ti,ab,kw OR subgroup:ti,ab,kw OR versus:ti,ab,kw OR vs:ti,ab,kw OR compar:ti,ab,kw OR 'odds ratio':ab OR 'relative odds':ab OR 'risk ratio':ab OR 'relative risk*':ab OR 'rate ratio':ab OR aor:ab OR arr:ab OR rrr:ab OR ((('or' OR 'rr') NEAR/6 ci):ab)))	14893709
#7	#3 AND #4 - SR	165
#8	#3 AND (#5 OR #6) NOT #7 - observationeel	2016
#9	#7 OR #8	2181

Ovid/Medline

#	Searches	Results
1	exp Mismatch Repair Endonuclease PMS2/ or PMS2.ti,ab,kf. or 'pms 2'.ti,ab,kf. or path_PMS2.ti,ab,kf. or ('postmeiotic segregation' adj4 "2").ti,ab,kf. or exp MutL Protein Homolog 1/ or MLH1.ti,ab,kf. or 'mlh 1'.ti,ab,kf. or hMLH1.ti,ab,kf. or 'hmlh 1'.ti,ab,kf. or ((mutl or 'mut l') adj3 (homolog1 or 'homolog 1')).ti,ab,kf. or exp MutS Proteins/ or exp MutS Homolog 2 Protein/ or MSH2.ti,ab,kf. or 'msh 2'.ti,ab,kf. or path_MSH2.ti,ab,kf. or hMSH2.ti,ab,kf. or 'hmsh 2'.ti,ab,kf. or 'MutS homolog 2'.ti,ab,kf. or 'muts homolog2'.ti,ab,kf. or MSH6.ti,ab,kf. or 'msh 6'.ti,ab,kf. or path_MSH6.ti,ab,kf. or hMSH6.ti,ab,kf. or 'hmsh 6'.ti,ab,kf. or 'MutS homolog 6'.ti,ab,kf. or 'MutS homolog6'.ti,ab,kf.	11400
2	Risk Factors/ or exp Risk Assessment/ or exp "Genetic Predisposition to Disease"/ or exp Incidence/ or ((risk* or incidence) adj6 (cancer or malignan* or neoplas* or carcin* or onco* or tumor* or tumour)).ti,ab,kf. or (risk adj3 (assess or analys* or evaluat* or model* or score)).ti,ab,kf. or (exp Family/ and exp Neoplastic Syndromes, Hereditary/) or ((famil or heritab* or hereditar* or inherit* or 'first degree relative' or 'first degree blood relative' or 'relative* of the first degree' or '1st degree relative' or daughter or son or sons or child or children or parent* or father* or mother* or sibling* or brother* or sister) adj3 (screen or assess* or risk)).ti,ab,kf. or (hazard adj3 (analys or assess)).ti,ab,kf. or ((cancer or genetic or hereditary) adj3 (screen or predisposition or propensity or proneness or diathesis or susceptibilit*)).ti,ab,kf.	2075804
3	(1 and 2) not (comment/ or editorial/ or letter/) not ((exp animals/ or exp models, animal/) not humans/)	2937
4	meta-analysis/ or meta-analysis as topic/ or (metaanaly* or meta-analy* or metanaly).ti,ab,kf. or systematic review/ or cochrane.jw. or (prisma or prospero).ti,ab,kf. or ((systemati or scoping or umbrella or "structured literature") adj3 (review* or overview)).ti,ab,kf. or (systemic adj1 review).ti,ab,kf. or ((systemati or literature or database* or data-base) adj10 search).ti,ab,kf. or ((structured or comprehensive* or systemic) adj3 search).ti,ab,kf. or ((literature adj3 review) and (search or database* or data-base)).ti,ab,kf. or (("data extraction" or "data source") and "study selection").ti,ab,kf. or ("search strategy" and "selection criteria").ti,ab,kf. or ("data source" and "data synthesis").ti,ab,kf. or (medline or pubmed or embase or cochrane).ab. or ((critical or rapid) adj2 (review or overview* or synthes)).ti. or (((critical or rapid) adj3 (review or overview* or synthes)) and (search or database* or data-base)).ab. or (metasynthes or meta-synthes*).ti,ab,kf.	731800
5	Epidemiologic studies/ or case control studies/ or exp cohort studies/ or Controlled Before-After Studies/ or Case control.tw. or cohort.tw. or Cohort analy$.tw. or (Follow up adj (study or studies)).tw. or (observational adj (study or studies)).tw. or Longitudinal.tw. or Retrospective.tw. or prospective.tw. or consecutive*.tw. or Cross sectional.tw. or Cross-sectional studies/ or historically controlled study/ or interrupted time series analysis/ [Onder exp cohort studies vallen ook longitudinale, prospectieve en retrospectieve studies]	4673908
6	Case-control Studies/ or clinical trial, phase ii/ or clinical trial, phase iii/ or clinical trial, phase iv/ or comparative study/ or control groups/ or controlled before-after studies/ or controlled clinical trial/ or double-blind method/ or historically controlled study/ or matched-pair analysis/ or single-blind method/ or (((control or controlled) adj6 (study or studies or trial)) or (compar* adj (study or studies)) or ((control or controlled) adj1 active) or "open label" or ((double or two or three or multi or trial) adj (arm or arms)) or (allocat adj10 (arm or arms)) or placebo* or "sham-control" or ((single or double or triple or assessor) adj1 (blind or masked)) or nonrandom* or "non-random" or "quasi-experiment" or "parallel group" or "factorial trial" or "pretest posttest" or (phase adj5 (study or trial)) or (case adj6 (matched or control)) or (match adj6 (pair or pairs or cohort* or control* or group* or healthy or age or sex or gender or patiënt * or subject* or participant)) or (propensity adj6 (scor or match))).ti,ab,kf. or (confounding adj6 adjust).ti,ab. or (versus or vs or compar).ti. or ((exp cohort studies/ or epidemiologic studies/ or multicenter study/ or observational study/ or seroepidemiologic studies/ or (cohort or 'follow up' or followup or longitudinal* or prospective* or retrospective* or observational* or multicent* or 'multi-cent' or consecutive).ti,ab,kf.) and ((group or groups or subgroup* or versus or vs or compar).ti,ab,kf. or ('odds ratio' or 'relative odds' or 'risk ratio' or 'relative risk' or aor or arr or rrr).ab. or (("OR" or "RR") adj6 CI).ab.))	5642114
7	3 and 4 - SR	100
8	(3 and (5 or 6)) not 7 - observationeel	1193
9	7 or 8	1293

Richtlijnendatabase

Erfelijke darmkanker: Lynch syndroom, polyposis en familiair darmkanker

Erfelijke darmkanker: Lynch syndroom, polyposis en familiair darmkanker

Extracolonische kankerrisico en surveillance bij het Lynch syndroom

Uitgangsvraag

Aanbeveling

Overwegingen

Onderbouwing

Achtergrond

Samenvatting literatuur

Zoeken en selecteren

Referenties

Evidence tabellen

Verantwoording

Beoordelingsdatum en geldigheid

Initiatief en autorisatie

Algemene gegevens

Samenstelling werkgroep

Belangenverklaringen

Inbreng patiëntenperspectief

Werkwijze

Zoekverantwoording

Bijlagen