Colorectaal kankerrisico en surveillance bij het Lynch syndroom

Publicatiedatum: 29-09-2025

Beoordeeld op geldigheid: 15-09-2025

Uitgangsvraag

Wat is het risico op het ontwikkelen van CRC en wat is de optimale surveillance bij patiënten met een pathogene variant in MLH1, MSH2, MSH6 of PMS2?

Wat is het risico van CRC bij adequate surveillance met huidige standaarden (HD-endoscoop)?

De uitgangsvraag omvat de volgende deelvragen:

Wat is het cumulatieve risico op het ontwikkelen van CRC bij dragers van een pathogene kiembaanvariant in MLH1, MSH2, MSH6 of PMS2?’
Wat is de optimale surveillance voor CRC bij dragers van een pathogene kiembaanvariant in MLH1, MSH2, MSH6 of PMS2?

Aanbeveling

Aanbeveling-1

Gebruik een gen-gespecificeerde omschrijving van het type Lynch syndroom in communicatie met en over de patiënt: MLH1-Lynch syndroom, MSH2-Lynch syndroom, MSH6-Lynch syndroom en PMS2-Lynch syndroom.
Bespreek het risico op het ontwikkelen van kanker met patiënt zoals samengevat in tabel 6. Neem daarbij de verschillen tussen de genen in acht.

Tabel 6 overzichtstabel kankerrisico’s CRC en extracolonische kankersoorten

	CRC	EC	OC	UTUC en blaas	Maag	Dunne darm, pancreas en galwegen, hersenen
MLH1-LS	30-60%	30-50%	5-15%	~5%	~5%	≤5%
MSH2-LS	30-60%	30-50%	10-20%	10-15%	5-10%	<5%
MSH6-LS	20-40%	20-50%	5-10%	<5%	<3%	<5%
PMS2-LS	5-15%	10-15%	Niet verhoogd	Niet verhoogd	Niet verhoogd	Niet verhoogd

LS = Lynch syndroom

Overweeg gebruik te maken van de online risicotabel PLSD- cumulative risks for cancer tool om het risico per gen, geslacht en leeftijd te laten zien.

Aanbeveling-2

MLH1-Lynch syndroom:

Verricht periodiek onderzoek:

Vanaf 25 jaar 1x per 2 jaar coloscopie.

Risico-reducerende operaties:

Eventueel risico-reducerende operaties voor colon worden besproken in submodule Chirurgische behandeling van Lynch syndroom

MSH2-Lynch syndroom:

Verricht periodiek onderzoek:

Vanaf 25 jaar 1x per 2 jaar coloscopie.

Risico-reducerende operaties:

Eventueel risico-reducerende operaties voor colon worden besproken in submodule Chirurgische behandeling van Lynch syndroom.

MSH6-Lynch syndroom

Verricht periodiek onderzoek:

Vanaf 30 jaar 1x per 2 jaar coloscopie.

Risico-reducerende operaties:

Geen advies voor risico-reducerende operatie van colon.

PMS2-Lynch syndroom

Verricht periodiek onderzoek:

Vanaf 35 jaar 1x per 2 jaar coloscopie.

Risico-reducerende operaties:

Geen advies voor risico-reducerende operatie van colon.

Overwegingen

Balans tussen gewenste en ongewenste effecten

Colorectaal kanker risico en surveillance bij Lynch Syndroom:

Lynch syndroom werd altijd gezien als één syndroom met een verschillende mate van expressie. De afgelopen jaren is er echter toenemend bewijs dat het fenotype sterk afhankelijk is van het onderliggende gemuteerde MMR gen. Zowel het risico op kanker als het geassocieerde tumorspectrum is dermate verschillend (tables 2 to 5) dat de werkgroep van mening is dat er gesproken moet worden over vier verschillende subtypes Lynch syndromen, zoals ook voorgesteld door de European Hereditary Tumor Group (EHTG) (Moller, 2023). Ook moleculair gezien is hier aanleiding toe, aangezien de pathway van het ontstaan van CRC ook afhankelijk lijkt te zijn van het gemuteerde MMR-gen (Ahadova, 2018, Helderman 2024). Deze verschillende moleculaire pathways zijn van belang bij het maken van afwegingen voor surveillance. Zo is er bij twee van de drie pathways sprake van een carcinoom ontstaan vanuit een adenoom, maar bij de derde pathway lijkt er direct invasieve groei plaats te vinden vanuit een MMR-deficiënte crypt. Met name deze derde pathway zou, in ieder geval ten dele, een verklaring kunnen zijn voor de relatief hoge cumulatieve incidentie van CRC bij patiënten met Lynch syndroom die endoscopische surveillance ondergaan zoals geobserveerd in de Prospective Lynch Syndrome Database (PLSD). Andere verklaring zijn het missen van een adenoom, snelle progressie van adenoom naar carcinoom, regressie door activiteit van eigen immuunsysteem en mogelijk door scopie geïnduceerde laesies (Ahadova, 2021). Daarnaast lijkt de kwaliteit van de uitgevoerde coloscopie essentieel. Bij patiënten met alleen hoog-kwalitatieve coloscopieën is de kans op een post coloscopie CRC laag (Sanchez, 2022). De PLSD is een grote internationale samenwerking die beoogd het risico te schatten op CRC en andere vormen van kanker in patiënten met Lynch syndroom die regelmatig surveillance ondergaan. Voor individuele adviezen kan gebruik gemaakt worden van de website van de Prospective Lynch Syndrome Database website (www.PLSD.eu) voor de laatste cijfers in een prospectief cohort van mensen met het Lynch syndroom gevolgd uit verschillende landen. Het is belangrijk te realiseren dat de aantallen geïncludeerde patiënten met Lynch syndroom in de meest recente PLSD-paper wel verschillen, namelijk: 3131 (36.8%) MLH1 3171 (37.3%) MSH2, 1649 MSH6 (19.4%) en 549 (6.5%) PMS2. Dit kan een effect hebben op de betrouwbaarheid van de risicoschattingen (Dominguez-Valentin, 2023).

Ook wordt er in de PLSD geen rekening gehouden met kwaliteit en interval van de surveillance coloscopieën, terwijl dit juist bij Lynch syndroom essentieel is gezien de snelle adenoom-carcinoom sequentie (geschat 3-5 jaar t.o.v. gemiddeld 15 jaar bij sporadisch CRC).

Opvallend genoeg lijkt het risico op CRC voor deze groep onder surveillance niet sterk verlaagd als er vergeleken wordt met data uit retrospectieve cohorten die het risico schatten op CRC zonder surveillance (Moller, 2022). Zoals hierboven genoemd is een mogelijke verklaring hiervoor een moeilijk met coloscopie op te sporen premaligne stadium, met name voor de derde pathway. Andere verklaringen zijn coloscopie kwaliteit parameters (elders in deze richtlijn besproken), de snelheid van ontwikkeling van een premaligne naar een maligne laesie, maar ook de rol van het eigen immuunsysteem in het elimineren van tumoren (Ahadova, 2020). Een uitzondering hierop vormt de groep met PMS2- Lynch syndroom, waarbij er onder de 50 jaar wel een verlaagd risico op CRC is ten opzichte van het IMRC-cohort, hoewel niet statistisch significant. Een mogelijke verklaring hiervoor is dat de voorkeurs pathway van CRC-ontwikkeling lijkt te starten met MMR-proficiënte adenomen die tijdens surveillance coloscopie verwijderd kunnen worden en het ontstaan van CRC voorkomen zou worden (ten Broeke, 2018).

Voor MSH6- Lynch syndroom, wordt in de aanbeveling ook de uitkomst van een recente Nederlandse studie (van der Werf- ’t Lam) meegenomen om de startleeftijd van scopie verder te onderbouwen.

De optimale frequentie van de surveillance coloscopieën bij Lynch syndroom is moeilijk aan te geven. Algemeen wordt twee jaar als het maximale interval aangegeven en geaccepteerd. Het is zeer de vraag of het nuttig is om voor iedereen met Lynch syndroom het interval te verkorten naar bijvoorbeeld een keer per jaar, zoals sommigen adviseren. Er zijn echter situaties dat intensiveren van de controles, bijvoorbeeld 1 keer per jaar, op individuele basis te rechtvaardigen is, bijvoorbeeld in geval van multipele (m.n. advanced) adenomen, een CRC in de (recente) voorgeschiedenis en in families waarin een hoge penetrantie voor CRC wordt geobserveerd. Een grote studie echter, uit 2018, waarbij een vergelijking werd gemaakt tussen drie landen (Duitsland, Nederland en Finland) die respectievelijk, 1,2 en 3-jaarlijkse intervallen hanteerden (volgens nationale richtlijnen) liet zien dat deze verschillen in intervallen geen gevolgen hadden voor het risico op het ontwikkelen intervalcarcinomen alsook niet op de stadia van de carcinomen (Engel, 2018). In de toekomst is het denkbaar dat het surveillance interval voor specifieke groepen verlengd zou kunnen worden, zoals patiënten met PMS2 Lynch syndroom. De werkgroep is echter van mening dat hiervoor eerst meer (basale en klinische) studies verricht moeten worden om de progressie snelheid beter in te kunnen schatten.

Ook de leeftijden vanaf wanneer het risico op kanker oploopt en het tumorspectrum lijkt sterk te verschillen tussen de MMR-genen. Hiermee is er dus voldoende onderbouwing om te spreken over 4 verschillende subtypes van het Lynch syndroom. Dit heeft zijn uitwerking op zowel de kankerrisico’s als ook de surveillance adviezen in deze richtlijn. De onderbouwing van de aanbevelingen met betrekking tot risico en surveillance adviezen wordt daarom hieronder per gen uitgesplitst.

Kwaliteit van bewijs

Er is geen GRADE toegepast.

Waarden en voorkeuren van patiënten (en eventueel hun naasten/verzorgers)

Vooral de voorbereiding voor coloscopie wordt door veel mensen als belastend ervaren. Tegelijkertijd is er altijd de wens voor goede controle en daarmee geruststelling. Het is belangrijk hier een goede afweging in te maken en keuzes te bespreken met de patiënt middels shared decision making.

Kostenaspecten

Ten opzichte van de eerdere adviezen voor surveillance wordt er voor MSH6- en PMS2- Lynch syndroom later gestart met coloscopie. De verwachting is dat dit niet zal leiden tot (significant) meer CRC. Daarmee zullen er naar verwachting minder kosten zijn met een vergelijkbare effectiviteit aangezien de start van de surveillance beter passend is bij het moment dat het risico op CRC significant op gaat lopen.

Gelijkheid ((health) equity/equitable)

De interventie leidt mogelijk tot een toename van gezondheidsongelijkheid, want de kosten voor een coloscopie vallen onder het eigen risico. Dit zou een mogelijke reden kunnen zijn voor mensen om af te zien van een coloscopie. Een afname in het aantal coloscopieën voor MSH6- en PMS2-Lynch syndroom lijkt daarmee mogelijk.

Aanvaardbaarheid:

Ethische aanvaardbaarheid

De interventie/ diagnostiek lijkt aanvaardbaar voor de betrokkenen. Er zijn geen ethische bezwaren.

Haalbaarheid

De interventie lijkt haalbaar. De interventie is over het algemeen al standaardzorg in de praktijk.

De werkgroep voorziet wel eventuele uitdagingen in de verandering naar het concept van vier verschillende subtypes Lynch syndroom met de daarbij behorende verschillende kankerrisico’s die gebruikt moeten worden in de counseling en verschillende (startleeftijden) van surveillance.

Rationale van aanbeveling-1: weging van argumenten voor en tegen de interventies

De kankerrisico’s geassocieerd met pathogene varianten in de verschillende MMR genen verschillen significant van elkaar. Dit leidt ook tot andere aanbevelingen op het gebied van surveillance. Het is daarom essentieel om te spreken over vier verschillende subtypes van het Lynch syndroom. Voor het communiceren van risico’s zoals samengevat in tabel 6 kan gebruik gemaakt worden van de PLSD-risicotool, maar hierbij is het wel van belang te melden dat dit de risico’s zijn terwijl colonscreening wordt ondergaan en dat er geen rekening gehouden wordt met andere risicofactoren, zoals leefstijl.

Eindoordeel:

Sterke aanbeveling voor (Doen) en zwakke aanbeveling voor.

Rationale van aanbeveling-2: weging van argumenten voor en tegen de interventies

Er is internationale consensus voor een startleeftijd van 25 jaar voor coloscopie surveillance voor MLH1- en MSH2- Lynch syndroom. Richtlijnen voor een startleeftijd voor MSH6-Lynch syndroom verschillen tussen 25 (NCCN) en 35 jaar (ESGE, EHTG). De werkgroep kiest ervoor om een startleeftijd van 30 jaar aan te houden, waarin de meest recente data van de PLSD (Dominguez-Valentin, 2023) en die van de Nederlandse studie meegenomen worden. Richtlijnen van de EHTG en ESGE hebben besloten de startleeftijd voor PMS2-Lynch syndroom te verhogen naar 35 jaar. In 2022 is de startleeftijd voor PMS2-Lynch syndroom al verhoogd naar 35 jaar in overleg met de beroepsvereniging van de Klinische Genetica (VKGN) en MDL (NVMDL). Dit is ook conform de internationale richtlijnen van de EHTG en de ESGE.

Eindoordeel:

Sterke aanbeveling voor (Doen) en sterke aanbeveling tegen (Niet doen)

Onderbouwing

Achtergrond

Lynch syndrome is one of the most common causes of hereditary predisposition to colorectal cancer. However, absolute incidences and risks rates are largely unknown due to ascertainment bias and risks may depend on the level of surveillance. Moreover, risks of the development of cancer types also vary per gene (of which MLH1, MSH2, MSH6 and PMS2 are the most important) and may require different surveillance. The aim was to assess the need for updated and gene-adjusted surveillance recommendations, based on new evidence.

Samenvatting literatuur

Description of studies

A total of 9 (observational) studies that reported cancer risks associated with MLH1, MSH2, MSH6 and/or PMS2 pathogenic variants were included in this summary of literature. Important study characteristics and results are summarized. Age-specific cumulative incidences for different types of cancers were provided per gene: MLH1, MSH2, MSH6, and PMS2 and if possible, per gender (tables 2 to 5). Data on surveillance were provided as well.

Baglietto (2009) analyzed risks of Lynch syndrome cancers for MSH6 pathogenic variant carriers. Data were obtained from population- and clinic- based registries i.e. the Colon Cancer Family Registry from the US, Canada, Australia and New Zealand, and from research consortia in the Netherlands, Scotland and Ohio (USA). Their analysis includes 113 families of MSH6 pathogenic variant carriers, with an estimated 1043 carriers. They reported a total of 403 cancers of which 266 Lynch related cancers (114 males and 152 females) including colorectal cancer, endometrial, ovary, stomach, small intestine, kidney, ureter, and brain cancer. With a median age at onset varying from 54 to 60 years for all cancer types depending on gender and setting (population or clinic based).

Bonadona (2011) reported on age-specific cumulative cancer risks associated with germline pathogenic variants in MLH1, MSH2 and MSH6 genes in Lynch patients. Data are based on the French nationwide ERISCAM (Estimation des Risques de Cancer chez les porteurs de mutation des gènes MMR) study. In which all French cancer genetics clinics participate. Their analysis included 537 families (248 with MLH1, 256 with MSH2, and 33 with MSH6 pathogenic variants) with a total of 10283 family members in which a total of 303 pathogenic variants (127 MLH1, 151 MSH2, and 25 MSH6) were identified. Lynch syndrome–associated cancers (colorectal, endometrial, ovarian, stomach, small bowel, urothelium, biliary tract or hereditary nonpolyposis CRC spectrum) were observed in 1787 patients, with 231 patients affected by multiple primary tumors. With a median age at onset varying from 44 years to 54 years depending on the cancer type.

Dominguez Valentin (2020) reported cumulative cancer risks per gene, age, and gender in carriers of pathogenic mismatch repair variants (MLH1, MSH2, MSH6 and PMS2). Data were extracted from the PLSD database. Their analysis included 6350 carriers of pathogenic mismatch repair gene; 3480 females and 2870 males, who were included from a mean age of 46.8 years (range 25–74years). There were 2607 (41.1%) MLH1, 2495 (39.3%) MSH2, 841 (13.2%) MSH6, and 407 (6.4%) PMS2 pathogenic variants carriers. During prospective observation, 1808 cancers were diagnosed (table 4). Cancers of the colon (n = 580, 32.1% of all cancers), skin (n = 215, 11.9%), endometrium (n = 173, 9.6%), and rectum (n = 127, 7.0%) were most frequent. This study was not included in the tables 2 to 5). below, as this largely included the same data as those presented by Dominguez Valentin (2023).

Dominguez Valentin (2023) reported cumulative cancer risks at age 65 per organ, gene and gender in carriers of pathogenic mismatch repair variants (MLH1, MSH2, MSH6 and PMS2). Data were extracted from the PLSD database up to October 2022. Data of 8500 carriers of a pathogenic variant in a mismatch repair gene from 25 countries were included, providing 71,713 years of follow-up. They also reported mortality rates. They found that non-colorectal Lynch syndrome cancers were associated with more deaths than were colorectal cancers. This study included the results of the 6350 carriers included in Dominguez Valentin (2020), supplemented with new data of 2150 carriers provided by 18 new centers.

Fummey (2024) presented cumulative incidences of colorectal, endometrial and breast cancer from a population-based cohort in the UK. They identified 830 carriers of a pathogenic or likely pathogenic mismatch repair gene from the UK biobank. A total of 431 (51.9%) carried the PMS2, 62 (7.5%) the MLH1, 290 (34.9%) the MSH6, and 47 (5.7%) the MSH2 pathogenic or likely pathogenic variant. These data were combined with data from two cancer registries: the NHS Digital for England and Wales and the National Records of Scotland NHS Central Register. A total of 84 colorectal cancers were diagnosed, and 54 endometrial cancers, both until the age of 70.

Møller (2022) compared colorectal cancer incidence in carriers of pathogenic variants of the mismatch repair genes of two cohorts: the PLSD and the IMRC cohort. In only one of the cohorts was colonoscopy surveillance performed with polypectomy in case of polyps (the PLSD cohort). All participants had a confirmed pathogenic or likely pathogenic variant in a mismatch repair gene. Colorectal cancer incidence was prospectively collected. A total of 8153 participants had colonoscopy surveillance for a total of 67,604 years. Colorectal cancer was diagnosed in 578 carriers.

Suerink (2019) estimated cumulative colorectal cancer incidence in a cohort of families with PMS2 or MSH6 pathogenic variants. Data were calculated per sex. They used a novel statistical method by using pathogenic variant probabilities based on kinship coefficients as analytical weights in a proportional hazards’ regression. Data were collected from international collaborations with clinical genetics departments and consortia. All participants had either a confirmed pathogenic variant (class IV or V) or the phenotype and inheritance pattern plus aberration immunohistochemistry and/or microsatellite instability in non-neoplastic tissue and/or abnormal functional tests. The PMS2 cohort included 1809 members from 77 families of which 549 members were eligible for risk analysis. Of those, 212 were confirmed or obligate carriers and the rest potential carriers. Sixty of them were diagnosed with colorectal cancer and 16 with endometrial cancer. The MSH6 cohort consisted of 561 members from 26 families of which 148 were included in the risk analysis. Of them, 69 were confirmed or obligate carriers and the rest potential carriers. Colorectal cancer was diagnosed in 17 patients and 5 cases of endometrial cancer were identified. Incidence of other cancers was too low to perform risk analyses.

Ten Broeke (2018) determined cumulative cancer incidences for carriers of a pathogenic PMS2 variant based on an international dataset with 284 families consisting of 4878 members. The data were collected from European clinical genetics departments in Denmark, Germany, the Netherlands, Norway, Spain and Sweden supplemented with a set of patients from Ohio, USA, and the Colon Cancer Family Registry data set. They primarily presented cumulative risk up to age 80 years as well as hazard ratios calculated by the age-specific incidence of cancer for PMS2 carriers divided by that for noncarriers based on CI5 plus data.

Win (2021) estimated penetrance variance between carriers of a Lynch pathogenic variants by gene, age, sex and continent of residence. In their retrospective cohort there were 79809 relatives from 5255 families (449 PMS2, 1829 MLH1, 2179 MSH2, 798 MSH6). In each family, at least one was a confirmed carriers of a pathogenic of likely pathogenic variant in a mismatch repair gene. They were recruited across 15 countries from North America, Europe and Australasia by centers of the Internation Mismatch Repair Consortium. They primarily calculated hazard ratios per polygenic SD but provided cumulative colorectal cancer incidence as well in the supplementary materials. In the results section below, data of the European continent are presented.

Baglietto (2009) and Bonadona (2011) were summarized above, however their data was not included in the tables 2 to 5 below due to large confidence intervals and possible overestimation of risks.

*Table2. Cumulative cancer incidences for MLH1* pathogenic variant carriers.**
Study	Gender	20y	30y	40y	50y	60y	65y	70y	75y	80y
*COLORECTAL CANCER*
General population¹										4.1
Dominguez Valentin 2023	Male		3.3 (1.5to 7.1)	14.9 (11.1to 19.9)	32.5 (27.4to 38.3)	45.9 (40.1 to 52.3)	48.4 (42.4 to 54.8)	52.8 (46.1 to 59.8)	56.0 (48.5 to 63.7)
Dominguez Valentin 2023	Female		0	9.0 (6.3 to 12.8)	18.2 (14.5 to 22.8)	30.6 (25.8 to 36.1)	36.3 (31 to 42.3)	42.1 (36.2 to 48.6)	48.3 (41.3 to 55.9)
Fummey 2024	Male		4.9 (0.7 to 29.9)	22.0 (9.8 to 44.9)	34.7 (19.1 to 57.5)	48.6 (30.5 to 70.5)	53.5 (34.7 to 74.7)	53.5 (34.7 to 74.7)	64.1 (41.1 to 86.3)	64.1 (41.1 to 86.3)
Fummey 2024	Female		0	5.0 (1.3 to 18.6)	7.6 (2.5 to 21.6)	25.6 (14.1 to 43.7)	33.7 (10.9 to 53.2)	38.2 (23.3 to 58.4)	38.2 (23.3 to 58.4)	38.2 (23.3 to 58.4)
Win 2021	Male		0.9 (0.4 to 2.1)	2.9 (1.3 to 6)	9.2 (5.6 to 16)	24 (17 to 34)		41 (30 to 55)		55 (41 to 70)
Win 2021	Female		0.4 (0.2 to 1.1)	1.4 (0.6 to 3.5)	5 (2.7 to 9.7)	13 (8.3 to 21)		24 (15 to 36)		36 (24 to 52)

Data indicate the cumulative risk and 95% confidence interval.

¹ Data extracted from NCCN guideline ‘Genetic/Familial High to Risk Assessment: Colorectal. Endometrial and Gastric’ version 3.2024. Reflect lifetime risk data.

*Table 3. Cumulative cancer incidences for MSH2* pathogenic variant carriers.**
Study	Gender	20y	30y	40y	50y	60y	65y	70y	75y	80y
*COLORECTAL CANCER*
General population¹										4.1
Dominguez Valentin 2023	Male		3.4 (1.4 to 8.0)	8.4 (5.2 to 13.3)	19.9 (15.3 to 25.7)	34.2 (28.3 to 40.9)		47.3 (39.9 to 55.2)	52.7 (44.4 to 61.4)
Dominguez Valentin 2023	Female		1.7 (0.5 to 5.1)	7.1 (4.4 to 11.3)	14.9 (11.1 to 19.8)	22.1 (17.7 to 27.5)		36.5 (30.5 to 43.2)	38.4 (32.1 to 45.5)
Fummey 2024	Male		0	0	7.7 (2.0 to 27.4)	12.7 (4.2 to 34.9)	31.0 (14.9 to 57.3)	31.0 (14.9 to 57.3)	31.0 (14.9 to 57.3)	31.0 (14.9 to 57.3)
Fummey 2024	Female		0	4.7 (0.7 to 28.9)	14.0 (4.8 to 37.4)	24.1 (10.8 to 48.7)	24.1 (10.8 to 48.7)	32.8 (15.5 to 60.7)	32.8 (15.5 to 60.7)	32.8 (15.5 to 60.7)
Win 2021	Male		0.7 (0.3 to 1.5)	2.2 (1 to 4.3)	6.7 (4.1 to 11)	17 (12 to 25)		30 (21 to 43)		42 (29 to 58)
Win 2021	Female		0.4 (0.2 to 1)	1.5 (0.7 to 3.5)	4.8 (2.6 to 9.3)	11 (6.6 to 18)		18 (11 to 30)		28 (17 to 44)

Data indicate the cumulative risk and 95% confidence interval.

¹ Data extracted from NCCN guideline ‘Genetic/Familial High to Risk Assessment: Colorectal. Endometrial and Gastric’ version 3.2024. Reflect lifetime risk data.

Table 4. *Cumulative cancer incidences for MSH6* pathogenic variant carriers.**
Study	Gender	20y	30y	40y	50y	60y	65y	70y	75y	80y
*COLORECTAL CANCER*
General population¹										4.1
Dominguez Valentin 2023	Male		2.7 (0.4 to 17.7)	5.8 (1.8 to 17.6)	6.9 (2.5 to 18.3)	11.8 (5.9 to 22.8)	12.7 (6.8 to 23.1)	13.5 (7.1 to 24.8)	16.4 (8.8 to 29.4)
Dominguez Valentin 2023	Female		0	1.2 (0.2 to 8.1)	4.0 (1.5 to 10.3)	8.6 (4.7 to 15.5)	10.1 (5.8 to 17.1)	17.3 (11.2 to 26.3)	17.3 (11.2 to 26.3)
Fummey 2024	Male		0	0.7 (0.1 to 5.1)	2.9 (1.1 to 7.6)	5.2 (2.5 to 10.7)	11.2 (6.6 to 18.7)	14.6 (9.1 to 23.0)	18.7 (11.7 to 28.9)	18.7 (11.7 to 28.9)
Fummey 2024	Female		0	0	3.3 (1.4 to 7.7)	7.0 (3.8 to 12.6)	9.8 (5.7 to 16.4)	11.0 (6.6 to 18.1)	12.9 (7.7 to 21.2)	12.9 (7.7 to 21.2)
Suerink 2019	Male							10 (1.8 to 24.5)
Suerink 2019	Female							11.7 (2.1 to 26.5)
Win 2021	Male		0.4 (0.1 to 1.3)	1.2 (0.4 to 3.7)	3.6 (1.3 to 9.5)	8 (4 to 17)		14 (7.5 to 26)		21 (11 to 36)
Win 2021	Female		0.05 (0.01 to 0.2)	0.2 (0.05 to 0.7)	0.8 (0.3 to 2.2)	2.6 (1.3 to 5.7)		5.9 (2.9 to 12)		11 (5.3 to 22)
Werf – ’t Lam 2025²	Male		0 (0 to 0.1)	0.2 (0 to 0.7)	1.6 (0.9 to 3.7)	8.9 (5.6 to 14.4)		22.2 (14.8 to 32)		35.7 (25.4 to 47.7)
Werf – ’t Lam 2025²	Female		0.1 (0 to 0.3)	0.9 (0.3 to 2.5)	3.4 (1.4 to 8)	7.7 (4.3 to 14.3)		13.5 (8.3 to 21.8)		21 (13.4 to 32)

Data indicate the cumulative risk and 95% confidence interval.

¹ Data extracted from NCCN guideline ‘Genetic/Familial High to Risk Assessment: Colorectal. Endometrial and Gastric’ version 3.2024. Reflect lifetime risk data.

²Dutch cohort study under review (online available in the repository); a retrospective cohort study of 360 families with 1117 known MSH6 LP/P carriers identified in the Netherlands between 1995 and 2020. Cumulative risks (CRs) were estimated using segregation analysis, appropriately adjusted for ascertainment

Table 5. Cumulative cancer incidences for PMS2 pathogenic variant carriers.

Study

Gender

30y

40y

50y

60y

65y

70y

75y

80y

COLORECTAL CANCER

General population¹

4.1

Dominguez Valentin 2023

Male

10.5

(2.7 to 36.0)

9.5

(2.5 to 32.9)

10.5

(2.7 to 36.0)

32.8

(12.7 to 68.6)

Female

2.8

(0.4 to 18.2)

8.5

(2.1 to 31.5)

8.5

(2.1 to 31.5)

Fummey 2024

Male

0.7

(0.1 to 4.7)

1.5

(0.4 to 5.8)

3.4

(1.3 to 9.0)

6.5

(2.9 to 14.4)

6.5

(2.9 to 14.4)

Female

0.4

(0.1 to 2.7)

1.2

(0.4 to 3.8)

1.2

(0.4 to 3.8)

5.0

(2.5 to 9.9)

5.0

(2.5 to 9.9)

5.0

(2.5 to 9.9)

Suerink 2019

Male

9.9

(4.9 to 15.3)

Female

5.9

(1.6 to 11.1)

Ten Broeke 2018²

Male

0.1

(0.03 to 0.4)

0.5

(0.2 to 1.8)

1.8

(0.7 to 5.4)

3.9

(2.1 to 9.6)

5.3

(3.2 to 11)

7.2

(4.5 to 13)

9.7

(6.0 to 17)

(7.9 to 22)

Female

0.1

(0.04 to 0.3)

0.5

(0.2 to 1.4)

1.6 (

0.7 to 4.2)

3.4

(1.9 to 7.3)

4.6

(2.7 to 8.9)

6.4

(3.8 to 12)

8.6

(5.1 to 15)

(6.7 to 21)

Win 2021

Male

0.2

(0.04 to 0.7)

0.5

(0.1 to 2.1)

1.7

(0.6 to 5.8)

4.3

(2 to 11)

8.1

(3.9 to 17)

(6.4 to 25)

Female

0.02

(0.003 to 0.1)

0.07

(0.01 to 0.4)

0.5

(0.2 to 1.6)

2.5

(1.2 to 5.5)

6.5

(3.1 to 13)

(6.1 to 23)

Data indicate the cumulative risk and 95% confidence interval.

¹ Data extracted from NCCN guideline ‘Genetic/Familial High to Risk Assessment: Colorectal. Endometrial and Gastric’ version 3.2024. Reflect lifetime risk data.

2 The following hazard ratios were presented by Ten Broeke (2018). Age specific incidences were retrieved from authors records.

Type of cancer

Hazard ratio (95% confidence interval)

Colorectal

Males <40 years: 6.51 (2.03 to 20.9)

Males >70 years: 1.70 (0.89 to 3.24)

Females <40 years: 6.48 (2.24 to 18.8)

Females >70 years: 2.23 (1.21 to 4.12)

Summary of Literature on colorectal cancer risks per pathogenic variant:

MLH1

Based on five studies, the risk of colorectal cancer for carriers of a pathogenic MLH1 variant starts to rise from the age of 30 for males and 40 years for females up to a risk between 41 and 70% for males and between 24 and 52% for females.

MSH2

Based on five studies, it seems that the risk of colorectal cancer for carriers of a pathogenic MSH2 variant starts to rise from the age of 30 years up to a risk between 29 and 90% for males and between 17 and 90% for females.

MSH6

Based on eight studies, it seems that the risk of colorectal cancer for carriers of a pathogenic MSH6 variant starts to rise from the age of 30-40 years up to a risk between 11 and 62% for males and between 5.3 and 40.5% for females.

PMS2

Based on six studies, it seems that the risk of colorectal cancer for carriers of a pathogenic PMS2 variant starts to rise from the age of 60 years up to a risk between 6.4 and 25% for males and between 6.1 and 23% for females.

Summary of Literature on surveillance for colorectal cancer in Lynch Syndrome:

One of the included studies reported on surveillance in various pathogenic variants (PVs) for Lynch syndrome (Møller, 2022). They compared CRC incidence in carriers of PVs of the mismatch repair genes in two cohorts: one that did not receive surveillance and one that received colonoscopy surveillance with polypectomy of detected polyps. They found that the prospectively observed incidence of CRC among participants who had colonoscopy surveillance was twice as high as in the retrospective cohort of participants without surveillance. This was the opposite of what was expected. They argue that these findings could reflect differences in the two registrations (i.e. follow up of patients) but could also be explained by the occurrence of carcinogenetic mechanisms in Lynch syndrome CRC that override the preventive effect of colonoscopy. However, data about colonoscopy quality and interval where missing both factors known to influence colonoscopy outcome.

Zoeken en selecteren

No systematic search was performed to answer the question. Recent international studies on risk factors and surveillance in Lynch syndrome, that were known to the guideline panel, were used to answer the specified (sub-)question.

Table 1. PICO

Patients	Patients with suspected Lynch Syndrome
Intervention	pathogenic variant in the MLH1, MSH2, MSH6 or PMS2 gene
Control	no pathogenic variant in the MLH1, MSH2, MSH6 or PMS2 gene
Outcomes	Cumulative incidence of colorectal cancer Surveillance data

Relevant outcome measures

The guideline panel considered cumulative incidences of CRC as critical outcome measure for decision making. And surveillance data as important outcome measure for decision making.

A priori, the guideline panel did not define the outcome measures listed above but used the definitions used in the studies.

Search and select (Methods)

No systematic literature search was performed. Nine studies from large international databases were included. From the included studies, we extracted information on age-specific cumulative incidences on risks of developing different types of cancer (reported per gene: MLH1, MSH2, MSH6 or PMS2), and if possible, per gender, as well as data related to surveillance.

Referenties

Ahadova A, Gallon R, Gebert J, Ballhausen A, Endris V, Kirchner M, Stenzinger A, Burn J, von Knebel Doeberitz M, Bläker H, Kloor M. Three molecular pathways model colorectal carcinogenesis in Lynch syndrome. Int J Cancer. 2018 Jul 1;143(1):139-150. doi: 10.1002/ijc.31300. Epub 2018 Feb 23. PMID: 29424427.
Ahadova A, Seppälä TT, Engel C, Gallon R, Burn J, Holinski-Feder E, Steinke-Lange V, Möslein G, Nielsen M, Ten Broeke SW, Laghi L, Dominguez-Valentin M, Capella G, Macrae F, Scott R, Hüneburg R, Nattermann J, Hoffmeister M, Brenner H, Bläker H, von Knebel Doeberitz M, Sampson JR, Vasen H, Mecklin JP, Møller P, Kloor M. The "unnatural" history of colorectal cancer in Lynch syndrome: Lessons from colonoscopy surveillance. Int J Cancer. 2021 Feb 15;148(4):800-811. doi: 10.1002/ijc.33224. Epub 2020 Aug 3. PMID: 32683684.
Baglietto L, Lindor NM, Dowty JG, White DM, Wagner A, Gomez Garcia EB, Vriends AH; Dutch Lynch Syndrome Study Group; Cartwright NR, Barnetson RA, Farrington SM, Tenesa A, Hampel H, Buchanan D, Arnold S, Young J, Walsh MD, Jass J, Macrae F, Antill Y, Winship IM, Giles GG, Goldblatt J, Parry S, Suthers G, Leggett B, Butz M, Aronson M, Poynter JN, Baron JA, Le Marchand L, Haile R, Gallinger S, Hopper JL, Potter J, de la Chapelle A, Vasen HF, Dunlop MG, Thibodeau SN, Jenkins MA. Risks of Lynch syndrome cancers for MSH6 mutation carriers. J Natl Cancer Inst. 2010 Feb 3;102(3):193-201. doi: 10.1093/jnci/djp473. Epub 2009 Dec 22. PMID: 20028993; PMCID: PMC2815724.
Bonadona V, Bonaïti B, Olschwang S, Grandjouan S, Huiart L, Longy M, Guimbaud R, Buecher B, Bignon YJ, Caron O, Colas C, Noguès C, Lejeune-Dumoulin S, Olivier-Faivre L, Polycarpe-Osaer F, Nguyen TD, Desseigne F, Saurin JC, Berthet P, Leroux D, Duffour J, Manouvrier S, Frébourg T, Sobol H, Lasset C, Bonaïti-Pellié C; French Cancer Genetics Network. Cancer risks associated with germline mutations in MLH1, MSH2, and MSH6 genes in Lynch syndrome. JAMA. 2011 Jun 8;305(22):2304-10. doi: 10.1001/jama.2011.743. PMID: 21642682.
Dominguez-Valentin M, Haupt S, Seppälä TT, Sampson JR, Sunde L, Bernstein I, Jenkins MA, Engel C, Aretz S, Nielsen M, Capella G, Balaguer F, Evans DG, Burn J, Holinski-Feder E, Bertario L, Bonanni B, Lindblom A, Levi Z, Macrae F, Winship I, Plazzer JP, Sijmons R, Laghi L, Della Valle A, Heinimann K, Dębniak T, Fruscio R, Lopez-Koestner F, Alvarez-Valenzuela K, Katz LH, Laish I, Vainer E, Vaccaro C, Carraro DM, Monahan K, Half E, Stakelum A, Winter D, Kennelly R, Gluck N, Sheth H, Abu-Freha N, Greenblatt M, Rossi BM, Bohorquez M, Cavestro GM, Lino-Silva LS, Horisberger K, Tibiletti MG, Nascimento ID, Thomas H, Rossi NT, Apolinário da Silva L, Zaránd A, Ruiz-Bañobre J, Heuveline V, Mecklin JP, Pylvänäinen K, Renkonen-Sinisalo L, Lepistö A, Peltomäki P, Therkildsen C, Madsen MG, Burgdorf SK, Hopper JL, Win AK, Haile RW, Lindor N, Gallinger S, Le Marchand L, Newcomb PA, Figueiredo J, Buchanan DD, Thibodeau SN, von Knebel Doeberitz M, Loeffler M, Rahner N, Schröck E, Steinke-Lange V, Schmiegel W, Vangala D, Perne C, Hüneburg R, Redler S, Büttner R, Weitz J, Pineda M, Duenas N, Vidal JB, Moreira L, Sánchez A, Hovig E, Nakken S, Green K, Lalloo F, Hill J, Crosbie E, Mints M, Goldberg Y, Tjandra D, Ten Broeke SW, Kariv R, Rosner G, Advani SH, Thomas L, Shah P, Shah M, Neffa F, Esperon P, Pavicic W, Torrezan GT, Bassaneze T, Martin CA, Moslein G, Moller P. Mortality by age, gene and gender in carriers of pathogenic mismatch repair gene variants receiving surveillance for early cancer diagnosis and treatment: a report from the prospective Lynch syndrome database. EClinicalMedicine. 2023 Mar 20;58:101909. doi: 10.1016/j.eclinm.2023.101909. PMID: 37181409; PMCID: PMC10166779.
Dominguez-Valentin M, Sampson JR, Seppälä TT, Ten Broeke SW, Plazzer JP, Nakken S, Engel C, Aretz S, Jenkins MA, Sunde L, Bernstein I, Capella G, Balaguer F, Thomas H, Evans DG, Burn J, Greenblatt M, Hovig E, de Vos Tot Nederveen Cappel WH, Sijmons RH, Bertario L, Tibiletti MG, Cavestro GM, Lindblom A, Della Valle A, Lopez-Köstner F, Gluck N, Katz LH, Heinimann K, Vaccaro CA, Büttner R, Görgens H, Holinski-Feder E, Morak M, Holzapfel S, Hüneburg R, Knebel Doeberitz MV, Loeffler M, Rahner N, Schackert HK, Steinke-Lange V, Schmiegel W, Vangala D, Pylvänäinen K, Renkonen-Sinisalo L, Hopper JL, Win AK, Haile RW, Lindor NM, Gallinger S, Le Marchand L, Newcomb PA, Figueiredo JC, Thibodeau SN, Wadt K, Therkildsen C, Okkels H, Ketabi Z, Moreira L, Sánchez A, Serra-Burriel M, Pineda M, Navarro M, Blanco I, Green K, Lalloo F, Crosbie EJ, Hill J, Denton OG, Frayling IM, Rødland EA, Vasen H, Mints M, Neffa F, Esperon P, Alvarez K, Kariv R, Rosner G, Pinero TA, Gonzalez ML, Kalfayan P, Tjandra D, Winship IM, Macrae F, Möslein G, Mecklin JP, Nielsen M, Møller P. Cancer risks by gene, age, and gender in 6350 carriers of pathogenic mismatch repair variants: findings from the Prospective Lynch Syndrome Database. Genet Med. 2020 Jan;22(1):15-25. doi: 10.1038/s41436-019-0596-9. Epub 2019 Jul 24. Erratum in: Genet Med. 2020 Sep;22(9):1569. doi: 10.1038/s41436-020-0892-4. PMID: 31337882; PMCID: PMC7371626.
Engel C, Vasen HF, Seppälä T, Aretz S, Bigirwamungu-Bargeman M, de Boer SY, Bucksch K, Büttner R, Holinski-Feder E, Holzapfel S, Hüneburg R, Jacobs MAJM, Järvinen H, Kloor M, von Knebel Doeberitz M, Koornstra JJ, van Kouwen M, Langers AM, van de Meeberg PC, Morak M, Möslein G, Nagengast FM, Pylvänäinen K, Rahner N, Renkonen-Sinisalo L, Sanduleanu S, Schackert HK, Schmiegel W, Schulmann K, Steinke-Lange V, Strassburg CP, Vecht J, Verhulst ML, de Vos Tot Nederveen Cappel W, Zachariae S, Mecklin JP, Loeffler M; German HNPCC Consortium, the Dutch Lynch Syndrome Collaborative Group, and the Finnish Lynch Syndrome Registry. No Difference in Colorectal Cancer Incidence or Stage at Detection by Colonoscopy Among 3 Countries With Different Lynch Syndrome Surveillance Policies. Gastroenterology. 2018 Nov;155(5):1400-1409.e2. doi: 10.1053/j.gastro.2018.07.030. Epub 2018 Jul 29. PMID: 30063918.
Fummey E, Navarro P, Plazzer JP, Frayling IM, Knott S, Tenesa A. Estimating cancer risk in carriers of Lynch syndrome variants in UK Biobank. J Med Genet. 2024 Aug 29;61(9):861-869. doi: 10.1136/jmg-2023-109791. PMID: 39004446; PMCID: PMC11420727.
Helderman NC, van Leerdam ME, Kloor M, Ahadova A, Nielsen M. Emerge of colorectal cancer in Lynch syndrome despite colonoscopy surveillance: A challenge of hide and seek. Crit Rev Oncol Hematol. 2024 May;197:104331. doi: 10.1016/j.critrevonc.2024.104331. Epub 2024 Mar 21. PMID: 38521284.
International Mismatch Repair Consortium. Variation in the risk of colorectal cancer in families with Lynch syndrome: a retrospective cohort study. Lancet Oncol. 2021 Jul;22(7):1014-1022. doi: 10.1016/S1470-2045(21)00189-3. Epub 2021 Jun 7. PMID: 34111421; PMCID: PMC8934577.
Møller P, Seppälä T, Dowty JG, Haupt S, Dominguez-Valentin M, Sunde L, Bernstein I, Engel C, Aretz S, Nielsen M, Capella G, Evans DG, Burn J, Holinski-Feder E, Bertario L, Bonanni B, Lindblom A, Levi Z, Macrae F, Winship I, Plazzer JP, Sijmons R, Laghi L, Valle AD, Heinimann K, Half E, Lopez-Koestner F, Alvarez-Valenzuela K, Scott RJ, Katz L, Laish I, Vainer E, Vaccaro CA, Carraro DM, Gluck N, Abu-Freha N, Stakelum A, Kennelly R, Winter D, Rossi BM, Greenblatt M, Bohorquez M, Sheth H, Tibiletti MG, Lino-Silva LS, Horisberger K, Portenkirchner C, Nascimento I, Rossi NT, da Silva LA, Thomas H, Zaránd A, Mecklin JP, Pylvänäinen K, Renkonen-Sinisalo L, Lepisto A, Peltomäki P, Therkildsen C, Lindberg LJ, Thorlacius-Ussing O, von Knebel Doeberitz M, Loeffler M, Rahner N, Steinke-Lange V, Schmiegel W, Vangala D, Perne C, Hüneburg R, de Vargas AF, Latchford A, Gerdes AM, Backman AS, Guillén-Ponce C, Snyder C, Lautrup CK, Amor D, Palmero E, Stoffel E, Duijkers F, Hall MJ, Hampel H, Williams H, Okkels H, Lubiński J, Reece J, Ngeow J, Guillem JG, Arnold J, Wadt K, Monahan K, Senter L, Rasmussen LJ, van Hest LP, Ricciardiello L, Kohonen-Corish MRJ, Ligtenberg MJL, Southey M, Aronson M, Zahary MN, Samadder NJ, Poplawski N, Hoogerbrugge N, Morrison PJ, James P, Lee G, Chen-Shtoyerman R, Ankathil R, Pai R, Ward R, Parry S, Dębniak T, John T, van Overeem Hansen T, Caldés T, Yamaguchi T, Barca-Tierno V, Garre P, Cavestro GM, Weitz J, Redler S, Büttner R, Heuveline V, Hopper JL, Win AK, Lindor N, Gallinger S, Le Marchand L, Newcomb PA, Figueiredo J, Buchanan DD, Thibodeau SN, Ten Broeke SW, Hovig E, Nakken S, Pineda M, Dueñas N, Brunet J, Green K, Lalloo F, Newton K, Crosbie EJ, Mints M, Tjandra D, Neffa F, Esperon P, Kariv R, Rosner G, Pavicic WH, Kalfayan P, Torrezan GT, Bassaneze T, Martin C, Moslein G, Ahadova A, Kloor M, Sampson JR, Jenkins MA; European Hereditary Tumour Group (EHTG) and the International Mismatch Repair Consortium (IMRC). Colorectal cancer incidences in Lynch syndrome: a comparison of results from the prospective Lynch syndrome database and the international mismatch repair consortium. Hered Cancer Clin Pract. 2022 Oct 1;20(1):36. doi: 10.1186/s13053-022-00241-1. PMID: 36182917; PMCID: PMC9526951.
Møller P, Seppälä TT, Ahadova A, Crosbie EJ, Holinski-Feder E, Scott R, Haupt S, Möslein G, Winship I, Broeke SWB, Kohut KE, Ryan N, Bauerfeind P, Thomas LE, Evans DG, Aretz S, Sijmons RH, Half E, Heinimann K, Horisberger K, Monahan K, Engel C, Cavestro GM, Fruscio R, Abu-Freha N, Zohar L, Laghi L, Bertario L, Bonanni B, Tibiletti MG, Lino-Silva LS, Vaccaro C, Valle AD, Rossi BM, da Silva LA, de Oliveira Nascimento IL, Rossi NT, Dębniak T, Mecklin JP, Bernstein I, Lindblom A, Sunde L, Nakken S, Heuveline V, Burn J, Hovig E, Kloor M, Sampson JR, Dominguez-Valentin M; Prospective Lynch Syndrome Database (www.plsd.eu) and The European Hereditary Tumour Group (www.ehtg.org). Dominantly inherited micro-satellite instable cancer - the four Lynch syndromes - an EHTG, PLSD position statement. Hered Cancer Clin Pract. 2023 Oct 11;21(1):19. doi: 10.1186/s13053-023-00263-3. PMID: 37821984; PMCID: PMC10568908.
Sánchez A, Roos VH, Navarro M, Pineda M, Caballol B, Moreno L, Carballal S, Rodríguez-Alonso L, Ramon Y Cajal T, Llort G, Piñol V, López-Fernández A, Salces I, Picó MD, Rivas L, Bujanda L, Garzon M, Pizarro A, Martinez de Castro E, López-Arias MJ, Poves C, Garau C, Rodriguez-Alcalde D, Herraiz M, Alvarez-Urrutia C, Dacal A, Carrillo-Palau M, Cid L, Ponce M, Barreiro-Alonso E, Saperas E, Aguirre E, Romero C, Bastiaansen B, Gonzalez-Acosta M, Morales-Romero B, Ocaña T, Rivero-Sánchez L, Jung G, Bessa X, Cubiella J, Jover R, Rodríguez-Moranta F, Balmaña J, Brunet J, Castells A, Dekker E, Capella G, Serra-Burriel M, Moreira L, Pellise M, Balaguer F. Quality of Colonoscopy Is Associated With Adenoma Detection and Postcolonoscopy Colorectal Cancer Prevention in Lynch Syndrome. Clin Gastroenterol Hepatol. 2022 Mar;20(3):611-621.e9. doi: 10.1016/j.cgh.2020.11.002. Epub 2020 Nov 3. PMID: 33157315.
Suerink M, Rodríguez-Girondo M, van der Klift HM, Colas C, Brugieres L, Lavoine N, Jongmans M, Munar GC, Evans DG, Farrell MP, Genuardi M, Goldberg Y, Gomez-Garcia E, Heinimann K, Hoell JI, Aretz S, Jasperson KW, Kedar I, Modi MB, Nikolaev S, van Os TAM, Ripperger T, Rueda D, Senter L, Sjursen W, Sunde L, Therkildsen C, Tibiletti MG, Trainer AH, Vos YJ, Wagner A, Winship I, Wimmer K, Zimmermann SY, Vasen HF, van Asperen CJ, Houwing-Duistermaat JJ, Ten Broeke SW, Nielsen M. An alternative approach to establishing unbiased colorectal cancer risk estimation in Lynch syndrome. Genet Med. 2019 Dec;21(12):2706-2712. doi: 10.1038/s41436-019-0577-z. Epub 2019 Jun 17. PMID: 31204389.
Ten Broeke SW, van der Klift HM, Tops CMJ, Aretz S, Bernstein I, Buchanan DD, de la Chapelle A, Capella G, Clendenning M, Engel C, Gallinger S, Gomez Garcia E, Figueiredo JC, Haile R, Hampel HL, Hopper JL, Hoogerbrugge N, von Knebel Doeberitz M, Le Marchand L, Letteboer TGW, Jenkins MA, Lindblom A, Lindor NM, Mensenkamp AR, Møller P, Newcomb PA, van Os TAM, Pearlman R, Pineda M, Rahner N, Redeker EJW, Olderode-Berends MJW, Rosty C, Schackert HK, Scott R, Senter L, Spruijt L, Steinke-Lange V, Suerink M, Thibodeau S, Vos YJ, Wagner A, Winship I, Hes FJ, Vasen HFA, Wijnen JT, Nielsen M, Win AK. Cancer Risks for PMS2-Associated Lynch Syndrome. J Clin Oncol. 2018 Oct 10;36(29):2961-2968. doi: 10.1200/JCO.2018.78.4777. Epub 2018 Aug 30. Erratum in: J Clin Oncol. 2019 Mar 20;37(9):761. doi: 10.1200/JCO.19.00316. PMID: 30161022; PMCID: PMC6349460.
Ten Broeke SW, van Bavel TC, Jansen AML, Gómez-García E, Hes FJ, van Hest LP, Letteboer TGW, Olderode-Berends MJW, Ruano D, Spruijt L, Suerink M, Tops CM, van Eijk R, Morreau H, van Wezel T, Nielsen M. Molecular Background of Colorectal Tumors From Patients With Lynch Syndrome Associated With Germline Variants in PMS2. Gastroenterology. 2018 Sep;155(3):844-851. doi: 10.1053/j.gastro.2018.05.020. Epub 2018 Jul 29. PMID: 29758216.

Evidence tabellen

Risk of Bias tables

Not applicable

Verantwoording

Beoordelingsdatum en geldigheid

Publicatiedatum : 29-09-2025

Beoordeeld op geldigheid : 15-09-2025

Initiatief en autorisatie

Initiatief:

Vereniging Klinische Genetica Nederland

Geautoriseerd door:

Nederlandse Internisten Vereniging
Nederlandse Vereniging van Maag-Darm-Leverartsen
Nederlandse Vereniging voor Heelkunde
Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie
Nederlandse Vereniging voor Pathologie
Vereniging Klinische Genetica Nederland
Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland
Vereniging Klinisch Genetische Laboratoriumdiagnostiek
Stichting Lynch Polyposis

Algemene gegevens

De ontwikkeling/herziening van deze richtlijnmodule werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (www.demedischspecialist.nl/kennisinstituut) en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodule.

Belangrijkste wijzigingen t.o.v. vorige versie:

Onderwerp	Wijzigingen meest recente versie
Module 1: Diagnostiek en verwijzing	IHC MMR-onderzoek voor de detectie van Lynch syndroom, nu ook aanbeveling voor tumoren anders dan CRC en EC. IHC MMR bij EC en CRC boven 70 jaar voor de detectie van Lynch syndroom, aanbeveling aangepast, wel nog steeds nee tenzij. Toegevoegd indicatie kiembaan DNA-onderzoek bij MLH1 promoter methylatie. Adviezen bij onverklaard MMRd (UMMRd) aangepast. Criteria voor erfelijkheidsonderzoek onderzoek voor CRC boven 40 jaar aangepast, als ook voor patiënten met meer dan 10 adenomateuze poliepen. Toegevoegd aanbeveling voor welk DNA-onderzoek (overzicht relevante genen en advies wanneer APC-mozaïek analyse) in CRC en polyposis patiënten.
Module 2: Familiair colorectaal carcinoom	Risico tabellen voor CRC in CRC-families aangepast aan de hand van nieuwe meta-analyses CRC-risico. Advies FCC bij OR 3 naar OR 2,5. Adviezen voor controle in FCC-families aangepast.
Module 3: Lynch syndroom	Nieuwe risico tabellen voor CRC, OC en andere tumoren op basis van PLSD en andere recente risicostudies. Nu opgesplitst per gen. Surveillance en chirurgie adviezen voor CRC, EC, OC en andere Lynch gerelateerde tumoren aangepast op basis van huidige literatuur en per gen toegelicht. Toegevoegd aanbeveling over leefstijl. Kennisvraag over chemoprofylaxe.
Module 4: Adenomateuze polyposis	Aanpassing in adviezen over controle hogere tractus digestivus bij FAP en MAP. Module over chemoprofylaxe toegevoegd. Kennisvraag geformuleerd voor controles van colon en andere tumoren bij FAP, MAP en polyposis e.c.i.
Module 5: Serrated polyposis en overige vormen van polyposis	Update van literatuur over DNA-onderzoek bij SPS, geen advies meer voor DNA-onderzoek.
Andere aanpassingen	Geen module meer over coloscopie of psychsociale ondersteuning, hiervoor wordt verwezen naar andere richtlijnen van de FMS en van betrokken beroepsverenigingen.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodule is in 2022 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen (zie hiervoor de Samenstelling van de werkgroep) die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met Erfelijke darmkanker.

Werkgroep

dr. M. (Maartje) Nielsen (voorzitter), Klinisch geneticus, Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden, VKGN
prof. dr. N. (Nicoline) Hoogerbrugge, internist, Radboud UMC, Nijmegen, VKGN
dr. A. (Anja) Wagner, Klinisch geneticus, Erasmus MC Kanker Instituut, Universitair Medisch Centrum Rotterdam, Rotterdam, VKGN
dr. S.W. (Sanne) Bajwa – ten Broeke, Klinisch geneticus, Universitair Medisch Centrum Groningen, Groningen, VKGN
prof. Dr. M.E. (Monique) van Leerdam, MDL-arts, Nederlands Kanker Instituut, Amsterdam, Leiden University Medical Center, NVMDL
dr. T.M. (Tanya) Bisseling, MDL-arts, Radboud UMC, Nijmegen, NVMDL
dr. M.C.A. (Mariëtte) van Kouwen, MDL-arts, Radboud UMC, Nijmegen, NVMDL
prof. Dr. E. (Evelien) Dekker, MDL-arts, Amsterdam UMC, Amsterdam, NVMDL
drs. H. (Hicham) Bouchiba, Arts-onderzoeker MDL, Amsterdam UMC, Amsterdam, persoonlijke titel
dr. C.J. (Charlotte) Verberne, Chirurg, Ziekenhuis Amstelland, Amstelveen
dr. J.M. (Jorien) Woolderink, Gynaecoloog, Martini Ziekenhuis, Groningen, NVOG
dr. R.S. (Chella) van der Post, Patholoog, Radboud UMC, Nijmegen, NVVP
dr. J.E. (Jurgen) Seppen, Patiëntvertegenwoordiger, Stichting Lynch Polyposis
dr. A.R. (Arjen) Mensenkamp, laboratoriumspecialist Klinische genetica, Radboud UMC, Nijmegen, VKGL
dr. C.M.J. (Carli) Tops, laboratoriumspecialist Klinische genetica, Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden, VKGL
I.J.H. (Ivonne) Schoenaker, Verpleegkundig specialist MDL, Isala Ziekenhuis, Zwolle, V&VN oncologie
L.J.(Lisette) Saveur, Verpleegkundig specialist MDL, Nederlands Kanker Instituut, Amsterdam, V&VN oncologie

Klankbordgroep:

Dr. F.J.B. (Fränzel) van Duijnhoven, Universitair hoofddocent voeding, genen en kanker WUR, Wageningen, persoonlijke titel
Dr. J.A.J. (Job) Verdonschot, AIOS klinische Genetica, Maastricht Universitair Medisch Centrum, Maastricht, persoonlijke titel
Dr. A.G. (Toine) van der Heijden, Oncologisch uroloog, Radboud UMC, Nijmegen, persoonlijke titel

Met ondersteuning van

dr. J. (Joppe) Tra, Senior-Adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
dr. D. (Dagmar) Nieboer, Senior-Adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
dr. J. (Josefien) Buddeke, Senior-Adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
dr. M. (Mirre) den Ouden-Vierwind, Adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
dr. M. (Merel) Wassenaar, Adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
dr. A.C. (Anniek) van Westing, Adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
dr. L. (Leanne) Küpers, Adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
dr. J. (Jing) de Haan- Du, Adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
dr. S.N. (Sarah) van Duijn, Adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
dr. M. (Majke) van Bommel, Adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
drs. E. (Evie) Verweg, Junior Adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
D.P. (Diana) Gutierrez, projectsecretaresse, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten

Belangenverklaringen

De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een (sub-) module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.

Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

Werkgroeplid	Functie	Nevenfuncties	Gemelde belangen	Ondernomen actie
Werkgroepleden
Nielsen	Klinisch geneticus, volledig betaald door de afdeling.	2012 - present: the International Society for Gastrointestinal Hereditary Tumors (InSiGHT) 2014 - present: Member of the program committee of the Dutch national bowel cancer program RIVM Betaling per bijeenkomst (vacation money for expenses made) Lid adviesraad Stichting Lynch- Polyposis (onbetaald)	Lopende subsidiegelden – waar ik bij betrokken bij ben: * 2018 - 2022: KWF-research project: Prevalence, phenotype and clinical consequences of mosaicism in APC and other colorectal cancer and polyposis associated genes (562.696 euro). Project leader: Morreau, Principal investigator: Wezel (WP1 molecular), Nielsen (WP2, clinical) * 2016 - 2020: MLDS, Dutch digestive disease foundation, Establishing the unbiased risk of cancer development, finding cancer risk modifiers and improving detection of MSH6 mutation carriers. (240.000 euro). Project leader: Nielsen	Geen
Hoogerbrugge – van der Linden	Medisch specialist en hoogleraar erfelijke kanker	Geen	Geen extern gefinancierd onderzoek in relatie tot deze functie	Geen
Wagner	Klinisch geneticus Erasmus MC Kanker Instituut, Universitair Medisch Centrum Rotterdam	Bestuurslid Stichting Opsporing Erfelijke tumoren (onbetaald); lid adviesraad Stichting Lynch Polyposis (onbetaald); Lid werkgroep tumor en erfelijkheidsonderzoek namens VKGN (onbetaald) Lid werkgroep Klinische oncogenetica VKGN (onbetaald); Lid ERN GENTURIS, thematic group LynchPolyposis (onbetaald)	Extern gefinancierd onderzoek. WP3 leider KWF-project nr: 14976 (Smart measurement of circulating tumour DNA: a tumour-agnostic computational tool to improve CRC-care)	Geen
Bajwa – ten Broeke	Klinische geneticus UMCG PI, betaald (vanuit KWF-subsidie)	Lid European Hereditary Tumor Group (onbetaald), Lid adviescommissie StOET, Bestuurslid DCCG	Ja, subsidie voor onderzoek door KWF (young investigator grant), 2021-2025	Geen
Van Leerdam	MDL-arts Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam (0,6 FTE) betaald MDL-arts LUMC, Leiden (0,3 FTE), betaald	Medisch directeur stichting opsporing erfelijke tumoren, Leiden, onbetaald commissie lid PAC van United European Gastroenterology (UEG), onbetaald lid werkgroep herziening richtlijn coloscopie surveillance, onbetaald, wel vergoeding lid KCMI, RIVM m.b.t. bevolkingsonderzoek darmkanker, onbetaald lid DGEA/DGCE van de NVMDL, onbetaald	Extern gefinancierd onderzoek	Geen
Bisseling	MDL-arts Radboud UMC 0.9 fte	Geen	Geen	Geen
Van Kouwen	Maag-Darm-Leverarts Radboud UMC Nijmegen	Geen	Geen	Geen
Dekker	Maag-Darm-Leverarts, FT, Amsterdam UMC (betaald) Adviseur Screeningsorganisaties (betaling aan werkgever Amsterdam UMC)	Lid raad van Commissarissen The eNose Company (betaald) Lid Europese Richtlijnen erfelijke darmkanker v.d. ESGE (onbetaald) Lid adviesraad stichting Lynch-Polyposis (onbetaald)	I have received honorarium for consultancy* from FujiFilm, Olympus, GI Supply, PAION and Ambu, and speakers' fees from Olympus, GI Supply, Norgine, IPSEN, PAION and FujiFilm. -Studies gefinancierd door KWF, MLDS, TKI, ZonMW, Celtic, FujiFilm. * Single meeting about development, innovation and research	Geen Geen deelname aan adviesraden gedurende de richtlijnontwikkeling
Bouchiba	PhD kandidaat/Arts-onderzoeker maag-darm-leverziekten Amsterdam UMC. (betaald)	Geen	Geen	Geen
Verberne	Chirurg in het ziekenhuis Amstelland, Amstelveen	Geen	Geen	Geen
Woolderink	Gynaecoloog, Martini Ziekenhuis Groningen	Lid adviesraad Stichting Lynch- Polyposis (onbetaald)	Geen	Geen
Van der Post	Patholoog, Radboud UMC	Bestuurslid Stichting Opsporing Erfelijke tumoren (onbetaald)	Geen extern gefinancierd onderzoek in relatie tot deze functie	Geen
Seppen	Universitair hoofddocent, Amsterdam UMC	Bestuurslid Stichting Lynch Polyposis	Geen	Geen
Mensenkamp	Laboratoriumspecialist klinische genetica, Radboud UMC Nijmegen	Voorzitter landelijk overleg erfelijke borstkankerdiagnostiek (LOB) Stuurgroep lid HEBON (landelijk onderzoek naar erfelijke borst- eierstokkanker), stuurgroep lid INVUSE (functioneel onderzoek Lynchgenen) Daarnaast lidmaatschap diverse (internationale) commissies op het gebied van variantclassificatie.	-Medewerking verleend aan workshops variantclassificatie en betrokken als assessor bij kwaliteitsrondzendingen BRCA-diagnostiek op tumorweefsel (EMQN/GenQA, gesponsord door AstraZeneca, betaald aan de afdeling Genetica) -VCo-applicant CRAFT project bij KWF. * KWF - CRAFT; functioneel onderzoek BRCA1, BRCA2, PALB2 en CHEK2 - Geen projectleider	Geen
Tops	Laboratorium specialist klinische genetica, KG, LUMC	Geen	KWF 14469 - Functionele test Lynch genen - Geen projectleider	Geen
Schoenaker	Verpleegkundige specialist AGZ (MDL Oncologie) Isala, betaald	Geen	EASIER study; Electronic nose for breath Analysis after curative Surgery to detect dIstant mEtastases or locoregional Recurrence of colon cancer	Geen
Saveur	Verpleegkundig specialist Antoni van Leeuwenhoek	Geen	Geen	Geen

Klankbordgroepleden
Van Duijnhoven	Associate Professor Wageningen University & Research	Geen	Onderzoeksproject gefinancierd door World Cancer Research Fund/ Wereld Kanker Onderzoek Fonds De rol van vitamine D in het ontstaan van colorectale neoplasia bij patiënten met Lynch syndroom, Projectleidersrol, ja	Geen
Verdonschot	AIOS Klinische Genetica, MUMC+	Geen	Geen	Geen
Van der Heijden	Oncologisch uroloog Radboudumc Nijmegen	Geen	ZonMW; BladParadigm; RCT mpMRI versus TURT.Projectleider ja BMS; AstraZeneca; Astellas; Merck; ProBCI; landelijke blaaskanker infrastructuur. Projectleider Ja	Geen

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiënten perspectief door afvaardiging vanuit de patiëntenvereniging Stichting Lynch Polyposis in de werkgroep. De afgevaardigde heeft meebeslist bij het opstellen van de uitgangsvragen, de keuze voor de uitkomstmaten en bij het opstellen van de overwegingen.

De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan Stichting Lynch Polyposis de Nederlandse Federatie van Kankerpatiëntenorganisaties (NFK). De eventueel aangeleverde commentaren zijn bekeken en verwerkt.

Kwalitatieve raming van mogelijke financiële gevolgen in het kader van de Wkkgz

Bij de richtlijnmodule is conform de Wet kwaliteit, klachten en geschillen zorg (Wkkgz) een kwalitatieve raming uitgevoerd om te beoordelen of de aanbevelingen mogelijk leiden tot substantiële financiële gevolgen. Bij het uitvoeren van deze beoordeling is de richtlijnmodule op verschillende domeinen getoetst (zie het stroomschema op de Richtlijnendatabase).

Module	Uitkomst raming	Toelichting
Submodule Colorectaal kankerrisico en surveillance bij het Lynch syndroom	Geen mogelijk financiële gevolgen	Uit de toetsing volgt dat de aanbevelingen niet breed toepasbaar zijn (<5.000 patiënten) en daarom naar verwachting geen substantiële financiële gevolgen zullen hebben voor de collectieve uitgaven.

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijnmodule is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010).

Knelpuntenanalyse en uitgangsvragen

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerde de werkgroep schriftelijk de knelpunten in de zorg voor patiënten met Erfelijke darmkanker. Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroep concept-uitgangsvragen opgesteld en definitief vastgesteld.

Uitkomstmaten

Na het opstellen van de zoekvraag behorende bij de uitgangsvraag inventariseerde de werkgroep welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. Hierbij werd een maximum van acht uitkomstmaten gehanteerd. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

Methode literatuursamenvatting

Een uitgebreide beschrijving van de strategie voor zoeken en selecteren van literatuur is te vinden onder ‘Zoeken en selecteren’ onder Onderbouwing. Indien mogelijk werd de data uit verschillende studies gepoold in een random-effects model. Review Manager 5.4 werd gebruikt voor de statistische analyses. De beoordeling van de kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt hieronder toegelicht.

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/). De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding).

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).

GRADE	Definitie
Hoog	er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt; het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Redelijk	er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt; het is mogelijk dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Laag	er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt; er is een reële kans dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Zeer laag	er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt; de literatuurconclusie is zeer onzeker.

Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals aanvullende argumenten uit bijvoorbeeld de biomechanica of fysiologie, waarden en voorkeuren van patiënten, kosten (middelenbeslag), aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Deze aspecten zijn systematisch vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’ en kunnen (mede) gebaseerd zijn op expert opinion. Hierbij is gebruik gemaakt van een gestructureerd format gebaseerd op het evidence-to-decision framework van de internationale GRADE Working Group (Alonso-Coello, 2016a; Alonso-Coello, 2016b). Dit evidence-to-decision framework is een integraal onderdeel van de GRADE methodiek.

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. De werkgroep heeft bij elke aanbeveling opgenomen hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling zijn gekomen.

In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE-gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.

Voor- en nadelen van interventies dienen goed met de patiënt te worden doorgenomen.

Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers
	Sterke aanbeveling	Zwakke (conditionele) aanbeveling
Voor patiënten	De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet.	Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet.
Voor behandelaars	De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen.	Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren.
Voor beleidsmakers	De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid.	Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen.

Organisatie van zorg

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijnmodule is expliciet aandacht geweest voor de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, mankracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van deze specifieke uitgangsvraag zijn genoemd bij de overwegingen.

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijnmodule werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijnmodule aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijnmodule werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

Literatuur

Agoritsas T, Merglen A, Heen AF, Kristiansen A, Neumann I, Brito JP, Brignardello-Petersen R, Alexander PE, Rind DM, Vandvik PO, Guyatt GH. UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ Open. 2017 Nov 16;7(11):e018593. doi: 10.1136/bmjopen-2017-018593. PubMed PMID: 29150475; PubMed Central PMCID: PMC5701989.

Alonso-Coello P, Schünemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Rada G, Rosenbaum S, Morelli A, Guyatt GH, Oxman AD; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ. 2016 Jun 28;353:i2016. doi: 10.1136/bmj.i2016. PubMed PMID: 27353417.

Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089. doi: 10.1136/bmj.i2089. PubMed PMID: 27365494.

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, Burgers JS, Cluzeau F, Feder G, Fervers B, Graham ID, Grimshaw J, Hanna SE, Littlejohns P, Makarski J, Zitzelsberger L; AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010 Dec 14;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348; PubMed Central PMCID: PMC3001530.

Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, Treweek S, Mustafa RA, Iorio A, Alper BS, Meerpohl JJ, Murad MH, Ansari MT, Katikireddi SV, Östlund P, Tranæus S, Christensen R, Gartlehner G, Brozek J, Izcovich A, Schünemann H, Guyatt G. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13. doi: 10.1016/j.jclinepi.2017.05.006. Epub 2017 May 18. PubMed PMID: 28529184; PubMed Central PMCID: PMC6542664.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. http://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html

Neumann I, Santesso N, Akl EA, Rind DM, Vandvik PO, Alonso-Coello P, Agoritsas T, Mustafa RA, Alexander PE, Schünemann H, Guyatt GH. A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. J Clin Epidemiol. 2016 Apr;72:45-55. doi: 10.1016/j.jclinepi.2015.11.017. Epub 2016 Jan 6. Review. PubMed PMID: 26772609.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Zoekverantwoording

Literature search strategy

Embase.com

No.	Query	Results
#1	'mismatch repair protein PMS2'/exp OR 'PMS2 gene'/exp OR 'PMS2 protein human'/exp OR PMS2:ti,ab,kw OR 'pms 2':ti,ab,kw OR (('postmeiotic segregation' NEAR/4 2):ti,ab,kw) OR 'mutl protein homolog 1'/exp OR MLH1:ti,ab,kw OR 'mlh 1':ti,ab,kw OR hMLH1:ti,ab,kw OR 'hmlh 1':ti,ab,kw OR (((mutl OR 'mut l') NEAR/3 (homolog1 OR 'homolog 1')):ti,ab,kw) OR 'dna mismatch repair protein MSH2'/exp OR MSH2:ti,ab,kw OR 'msh 2':ti,ab,kw OR hMSH2:ti,ab,kw OR 'hmsh 2':ti,ab,kw OR 'muts homolog 2':ti,ab,kw OR 'muts homolog2':ti,ab,kw OR 'protein MSH6'/exp OR 'MSH6 gene'/exp OR MSH6:ti,ab,kw OR 'msh 6':ti,ab,kw OR hMSH6:ti,ab,kw OR 'hmsh 6':ti,ab,kw OR 'muts homolog 6':ti,ab,kw OR 'muts homolog6':ti,ab,kw	20282
#2	'cancer risk'/exp OR 'disease risk assessment'/de OR 'genetic risk score'/exp OR 'hazard assessment'/exp OR 'cumulative incidence'/exp OR 'cancer incidence'/exp OR (((risk* OR incidence) NEAR/6 (cancer OR malignan* OR neoplas* OR carcin* OR onco* OR tumor* OR tumour)):ti,ab,kw) OR ((risk NEAR/3 (assess OR analys* OR evaluat* OR model* OR score)):ti,ab,kw) OR ('first-degree relative'/exp AND ('familial incidence'/exp OR 'hereditary tumor syndrome'/exp OR 'cancer prognosis'/exp)) OR 'family assessment'/exp OR (((famil OR heritab* OR hereditar* OR inherit* OR 'first degree relative' OR 'first degree blood relative' OR 'relative* of the first degree' OR '1st degree relative' OR daughter OR son OR sons OR child OR children OR parent* OR father* OR mother* OR sibling* OR brother* OR sister) NEAR/3 (screen OR assess* OR risk)):ti,ab,kw) OR ((hazard NEAR/3 (analys OR assess)):ti,ab,kw) OR (((cancer OR genetic OR hereditary) NEAR/3 (screen OR predisposition OR propensity OR proneness OR diathesis OR susceptibilit*)):ti,ab,kw)	1374245
#3	#1 AND #2 NOT ('conference abstract'/it OR 'editorial'/it OR 'letter'/it OR 'note'/it) NOT (('animal'/exp OR 'animal experiment'/exp OR 'animal model'/exp OR 'nonhuman'/exp) NOT 'human'/exp)	3520
#4	'meta analysis'/exp OR 'meta analysis (topic)'/exp OR metaanaly:ti,ab OR 'meta analy':ti,ab OR metanaly:ti,ab OR 'systematic review'/de OR 'cochrane database of systematic reviews'/jt OR prisma:ti,ab OR prospero:ti,ab OR (((systemati OR scoping OR umbrella OR 'structured literature') NEAR/3 (review* OR overview)):ti,ab) OR ((systemic NEAR/1 review):ti,ab) OR (((systemati OR literature OR database* OR 'data base') NEAR/10 search):ti,ab) OR (((structured OR comprehensive* OR systemic) NEAR/3 search):ti,ab) OR (((literature NEAR/3 review):ti,ab) AND (search:ti,ab OR database:ti,ab OR 'data base':ti,ab)) OR (('data extraction':ti,ab OR 'data source':ti,ab) AND 'study selection':ti,ab) OR ('search strategy':ti,ab AND 'selection criteria':ti,ab) OR ('data source':ti,ab AND 'data synthesis':ti,ab) OR medline:ab OR pubmed:ab OR embase:ab OR cochrane:ab OR (((critical OR rapid) NEAR/2 (review* OR overview* OR synthes)):ti) OR ((((critical OR rapid) NEAR/3 (review OR overview* OR synthes)):ab) AND (search:ab OR database:ab OR 'data base':ab)) OR metasynthes:ti,ab OR 'meta synthes':ti,ab	1008862
#5	'major clinical study'/de OR 'clinical study'/de OR 'case control study'/de OR 'family study'/de OR 'longitudinal study'/de OR 'retrospective study'/de OR 'prospective study'/de OR 'comparative study'/de OR 'cohort analysis'/de OR ((cohort NEAR/1 (study OR studies)):ab,ti) OR (('case control' NEAR/1 (study OR studies)):ab,ti) OR (('follow up' NEAR/1 (study OR studies)):ab,ti) OR (observational NEAR/1 (study OR studies)) OR ((epidemiologic NEAR/1 (study OR studies)):ab,ti) OR (('cross sectional' NEAR/1 (study OR studies)):ab,ti)	8114167
#6	'case control study'/de OR 'comparative study'/exp OR 'control group'/de OR 'controlled study'/de OR 'controlled clinical trial'/de OR 'crossover procedure'/de OR 'double blind procedure'/de OR 'phase 2 clinical trial'/de OR 'phase 3 clinical trial'/de OR 'phase 4 clinical trial'/de OR 'pretest posttest design'/de OR 'pretest posttest control group design'/de OR 'quasi experimental study'/de OR 'single blind procedure'/de OR 'triple blind procedure'/de OR (((control OR controlled) NEAR/6 trial):ti,ab,kw) OR (((control OR controlled) NEAR/6 (study OR studies)):ti,ab,kw) OR (((control OR controlled) NEAR/1 active):ti,ab,kw) OR 'open label':ti,ab,kw OR (((double OR two OR three OR multi OR trial) NEAR/1 (arm OR arms)):ti,ab,kw) OR ((allocat NEAR/10 (arm OR arms)):ti,ab,kw) OR placebo:ti,ab,kw OR 'sham-control':ti,ab,kw OR (((single OR double OR triple OR assessor) NEAR/1 (blind* OR masked)):ti,ab,kw) OR nonrandom:ti,ab,kw OR 'non-random':ti,ab,kw OR 'quasi-experiment':ti,ab,kw OR crossover:ti,ab,kw OR 'cross over':ti,ab,kw OR 'parallel group':ti,ab,kw OR 'factorial trial':ti,ab,kw OR ((phase NEAR/5 (study OR trial)):ti,ab,kw) OR ((case* NEAR/6 (matched OR control)):ti,ab,kw) OR ((match NEAR/6 (pair OR pairs OR cohort* OR control* OR group* OR healthy OR age OR sex OR gender OR patiënt * OR subject* OR participant)):ti,ab,kw) OR ((propensity NEAR/6 (scor OR match)):ti,ab,kw) OR versus:ti OR vs:ti OR compar:ti OR ((compar* NEAR/1 study):ti,ab,kw) OR (('major clinical study'/de OR 'clinical study'/de OR 'cohort analysis'/de OR 'observational study'/de OR 'cross-sectional study'/de OR 'multicenter study'/de OR 'correlational study'/de OR 'follow up'/de OR cohort:ti,ab,kw OR 'follow up':ti,ab,kw OR followup:ti,ab,kw OR longitudinal:ti,ab,kw OR prospective:ti,ab,kw OR retrospective:ti,ab,kw OR observational:ti,ab,kw OR 'cross sectional':ti,ab,kw OR cross?ectional:ti,ab,kw OR multicent:ti,ab,kw OR 'multi-cent':ti,ab,kw OR consecutive:ti,ab,kw) AND (group:ti,ab,kw OR groups:ti,ab,kw OR subgroup:ti,ab,kw OR versus:ti,ab,kw OR vs:ti,ab,kw OR compar:ti,ab,kw OR 'odds ratio':ab OR 'relative odds':ab OR 'risk ratio':ab OR 'relative risk*':ab OR 'rate ratio':ab OR aor:ab OR arr:ab OR rrr:ab OR ((('or' OR 'rr') NEAR/6 ci):ab)))	14893709
#7	#3 AND #4 - SR	165
#8	#3 AND (#5 OR #6) NOT #7 - observationeel	2016
#9	#7 OR #8	2181

Ovid/Medline

#	Searches	Results
1	exp Mismatch Repair Endonuclease PMS2/ or PMS2.ti,ab,kf. or 'pms 2'.ti,ab,kf. or path_PMS2.ti,ab,kf. or ('postmeiotic segregation' adj4 "2").ti,ab,kf. or exp MutL Protein Homolog 1/ or MLH1.ti,ab,kf. or 'mlh 1'.ti,ab,kf. or hMLH1.ti,ab,kf. or 'hmlh 1'.ti,ab,kf. or ((mutl or 'mut l') adj3 (homolog1 or 'homolog 1')).ti,ab,kf. or exp MutS Proteins/ or exp MutS Homolog 2 Protein/ or MSH2.ti,ab,kf. or 'msh 2'.ti,ab,kf. or path_MSH2.ti,ab,kf. or hMSH2.ti,ab,kf. or 'hmsh 2'.ti,ab,kf. or 'MutS homolog 2'.ti,ab,kf. or 'muts homolog2'.ti,ab,kf. or MSH6.ti,ab,kf. or 'msh 6'.ti,ab,kf. or path_MSH6.ti,ab,kf. or hMSH6.ti,ab,kf. or 'hmsh 6'.ti,ab,kf. or 'MutS homolog 6'.ti,ab,kf. or 'MutS homolog6'.ti,ab,kf.	11400
2	Risk Factors/ or exp Risk Assessment/ or exp "Genetic Predisposition to Disease"/ or exp Incidence/ or ((risk* or incidence) adj6 (cancer or malignan* or neoplas* or carcin* or onco* or tumor* or tumour)).ti,ab,kf. or (risk adj3 (assess or analys* or evaluat* or model* or score)).ti,ab,kf. or (exp Family/ and exp Neoplastic Syndromes, Hereditary/) or ((famil or heritab* or hereditar* or inherit* or 'first degree relative' or 'first degree blood relative' or 'relative* of the first degree' or '1st degree relative' or daughter or son or sons or child or children or parent* or father* or mother* or sibling* or brother* or sister) adj3 (screen or assess* or risk)).ti,ab,kf. or (hazard adj3 (analys or assess)).ti,ab,kf. or ((cancer or genetic or hereditary) adj3 (screen or predisposition or propensity or proneness or diathesis or susceptibilit*)).ti,ab,kf.	2075804
3	(1 and 2) not (comment/ or editorial/ or letter/) not ((exp animals/ or exp models, animal/) not humans/)	2937
4	meta-analysis/ or meta-analysis as topic/ or (metaanaly* or meta-analy* or metanaly).ti,ab,kf. or systematic review/ or cochrane.jw. or (prisma or prospero).ti,ab,kf. or ((systemati or scoping or umbrella or "structured literature") adj3 (review* or overview)).ti,ab,kf. or (systemic adj1 review).ti,ab,kf. or ((systemati or literature or database* or data-base) adj10 search).ti,ab,kf. or ((structured or comprehensive* or systemic) adj3 search).ti,ab,kf. or ((literature adj3 review) and (search or database* or data-base)).ti,ab,kf. or (("data extraction" or "data source") and "study selection").ti,ab,kf. or ("search strategy" and "selection criteria").ti,ab,kf. or ("data source" and "data synthesis").ti,ab,kf. or (medline or pubmed or embase or cochrane).ab. or ((critical or rapid) adj2 (review or overview* or synthes)).ti. or (((critical or rapid) adj3 (review or overview* or synthes)) and (search or database* or data-base)).ab. or (metasynthes or meta-synthes*).ti,ab,kf.	731800
5	Epidemiologic studies/ or case control studies/ or exp cohort studies/ or Controlled Before-After Studies/ or Case control.tw. or cohort.tw. or Cohort analy$.tw. or (Follow up adj (study or studies)).tw. or (observational adj (study or studies)).tw. or Longitudinal.tw. or Retrospective.tw. or prospective.tw. or consecutive*.tw. or Cross sectional.tw. or Cross-sectional studies/ or historically controlled study/ or interrupted time series analysis/ [Onder exp cohort studies vallen ook longitudinale, prospectieve en retrospectieve studies]	4673908
6	Case-control Studies/ or clinical trial, phase ii/ or clinical trial, phase iii/ or clinical trial, phase iv/ or comparative study/ or control groups/ or controlled before-after studies/ or controlled clinical trial/ or double-blind method/ or historically controlled study/ or matched-pair analysis/ or single-blind method/ or (((control or controlled) adj6 (study or studies or trial)) or (compar* adj (study or studies)) or ((control or controlled) adj1 active) or "open label" or ((double or two or three or multi or trial) adj (arm or arms)) or (allocat adj10 (arm or arms)) or placebo* or "sham-control" or ((single or double or triple or assessor) adj1 (blind or masked)) or nonrandom* or "non-random" or "quasi-experiment" or "parallel group" or "factorial trial" or "pretest posttest" or (phase adj5 (study or trial)) or (case adj6 (matched or control)) or (match adj6 (pair or pairs or cohort* or control* or group* or healthy or age or sex or gender or patiënt * or subject* or participant)) or (propensity adj6 (scor or match))).ti,ab,kf. or (confounding adj6 adjust).ti,ab. or (versus or vs or compar).ti. or ((exp cohort studies/ or epidemiologic studies/ or multicenter study/ or observational study/ or seroepidemiologic studies/ or (cohort or 'follow up' or followup or longitudinal* or prospective* or retrospective* or observational* or multicent* or 'multi-cent' or consecutive).ti,ab,kf.) and ((group or groups or subgroup* or versus or vs or compar).ti,ab,kf. or ('odds ratio' or 'relative odds' or 'risk ratio' or 'relative risk' or aor or arr or rrr).ab. or (("OR" or "RR") adj6 CI).ab.))	5642114
7	3 and 4 - SR	100
8	(3 and (5 or 6)) not 7 - observationeel	1193
9	7 or 8	1293

Richtlijnendatabase

Erfelijke darmkanker: Lynch syndroom, polyposis en familiair darmkanker

Erfelijke darmkanker: Lynch syndroom, polyposis en familiair darmkanker

Colorectaal kankerrisico en surveillance bij het Lynch syndroom

Uitgangsvraag

Aanbeveling

Overwegingen

Onderbouwing

Achtergrond

Samenvatting literatuur

Zoeken en selecteren

Referenties

Evidence tabellen

Verantwoording

Beoordelingsdatum en geldigheid

Initiatief en autorisatie

Algemene gegevens

Samenstelling werkgroep

Belangenverklaringen

Inbreng patiëntenperspectief

Werkwijze

Zoekverantwoording

Bijlagen