Het is aangetoond dat het restrisico op een kiembaanmutatie in een MMR-gen afhankelijk is van het a priori risico op een mutatie en de sensitiviteit van de mutatiescreening. Het a priori risico op een kiembaanmutatie in één van de MMR-genen is afhankelijk van de leeftijd en kan het beste worden bepaald door onderzoek van de tumor naar aanwijzingen voor een MMR deficiëntie (immunohistochemie van de MMR-eiwitten, microsatelliet instabiliteitsanalyse en/of analyse van hypermethylering van de MLH1 promoter).
Niveau 2: B Cunningham 2001 (1), Hampel 2005 (2), Piñol 2005 (4), Southey 2005 (5), Kets 2006 (6)

Het is aangetoond dat een substantieel deel van de pathogene mutaties in MLH1, MSH2, MSH6 en PMS2 wordt gevormd door exon deleties of duplicaties in deze genen en in EPCAM.
Niveau 2: B Gille 2002 (7), Hendriks 2006 (3)

De sensitiviteit van standaard kiembaanmutatiescreening van MMR-genen is naar schatting 85%. De werkgroep is van mening dat de consequentie hiervan is dat de diagnose Lynch syndroom door kiembaanmutatiediagnostiek niet kan worden uitgesloten.
Niveau 4: D mening werkgroepleden

Het restrisico op een kiembaanmutatie na standaard mutatiescreening is afhankelijk van het a priori risico op een mutatie en de sensitiviteit van de mutatiescreening. Het a priori risico op een mutatie in de DNA mismatch repair (MMR-) genen MLH1, MSH2, MSH6 en PMS2 kan worden bepaald door het onderzoeken van de tumor op eiwitexpressie van deze genen (immunohistochemie) of op microsatelliet instabiliteit (MSI) [Cunningham 2001 (1), Hampel 2005a (2), Hendriks 2006 (3), Pinol 2005 (4), Southey 2005 (5)]. Het a priori risico op een MMR-genmutatie wordt mede bepaald door de klinische diagnose, waarbij jonge leeftijd een belangrijke risicofactor is.
Wanneer verlies van expressie van MLH1 is aangetoond, is nader onderzoek naar hypermethylering van de promoter van MLH1 aangewezen (zie hoofdstuk Verwijscriteria voor verwijzing naar de klinisch geneticus) Wanneer geen afwijkingen bij immunohistochemie of MSI worden aangetoond is mutatiescreening van MLH1, MSH2 en PMS2 niet zinvol. Ook voor mutatiescreening van MSH6 is dan in de routinediagnostiek geen plaats [Kets 2006 (6)]. Wel kan overwogen worden andere tumoren in een verdachte familie te testen.
De routinematige kiembaanmutatiescreening omvat analyse van alle coderende exonen inclusief de intron-exon overgangen door middel van DNA-sequencing met een techniek die minimaal de gevoeligheid van Sanger sequencing heeft. Als aanvulling op deze test wordt ook gescreend op exon deleties of exon duplicaties, veelal door middel van MLPA [Gille 2002 (7)]. In circa 85% van de gevallen waarin een deficiënt MMR-systeem wordt aangetoond zonder hypermethylering van de MLH1 promoter of twee somatische MMR-gen mutaties, wordt een pathogene MMR-genmutatie gevonden. Hieruit zou afgeleid kunnen worden dat de sensitiviteit van de routinematige mutatiescreening minimaal circa 85% is. Mutaties die bijvoorbeeld diep in intronen en in promotersequenties liggen worden met de routinematige mutatiescreening gemist. Een complicatie bij mutatiescreening is dat soms afwijkingen worden gevonden waarvan niet onomstotelijk kan worden vastgesteld of deze pathogeen zijn (‘variants of unknown significance (VUS)'). Het gaat hierbij veelal om DNA-afwijkingen die aminozuursubstituties tot gevolg hebben. In deze gevallen kan geen presymptomatische DNA-diagnostiek in de familie worden verricht.