Er zijn aanwijzingen dat regelmatige coloscopische surveillance de incidentie van colorectaal carcinoom (CRC) kan reduceren bij individuen met familiair CRC (met een matig verhoogd risico op CRC).
Niveau 3: C Dove-Edwin 2005 (1), Dove Edwin 2006 (2), van der Meulen 2011 (3)

Er zijn aanwijzingen dat het interval tussen de coloscopieën 3-5 jaar kan zijn bij patiënten uit families die voldoen aan de Amsterdam criteria maar microsatelliet-stabiele colorectale carcinomen hebben en geen MMR-mutatie.
Niveau 3: C Lindor 2005 (4)

Er zijn aanwijzingen dat surveillance van individuen met familiair CRC niet voor de leeftijd van 45-50 jaar hoeft te worden gestart.
Niveau 3: C Dove-Edwin 2005 (1), Dove-Edwin 2006 (2)

Er zijn aanwijzingen dat individuen die voldoen aan de Amsterdam criteria, maar met MSI-L of MSS tumoren en zonder MMR-mutatie, het surveillance schema van individuen met familiair CRC kunnen volgen.
Niveau 3: C Lindor 2005 (4)

Inleiding
Bij familiair voorkomen van colorectaal carcinoom (CRC) kan er sprake zijn van een erfelijke vorm van (CRC), van familiair CRC of van sporadische CRC. In deze richtlijn is de term familiair CRC gereserveerd voor families zonder één van de erfelijke vormen van CRC, en met een klinisch relevant verhoogde kans op CRC op basis van een belaste familieanamnese, waarvoor periodiek onderzoek in aanmerking komt.
In het hoofdstuk incidentie en risico's zijn de relatieve en absolute risico's op colorectaal carcinoom bij familiair colorectaal carcinoom aan de orde geweest. In dit hoofdstuk wordt beargumenteerd, boven welke grenswaarde van risico periodiek onderzoek in aanmerking komt en de redenen waarom 5-jaarlijkse coloscopie wordt geadviseerd voor individuen met een risico boven deze grenswaarde. In voorbeelden van stambomen wordt getoond, welke leden van een familie voor periodieke coloscopie in aanmerking komen.

Bij welke leden uit families met familiair colorectaal carcinoom is coloscopische surveillance zinvol?
Er zijn geen gecontroleerde studies waarin het nut van surveillance, de methode van surveillance of het surveillance-interval bij familiair colorectaal carcinoom is geanalyseerd. Er zijn drie prospectieve observationele studies van Dove-Edwin met een lange follow-up waarin coloscopische surveillance werd geëvalueerd [Dove-Edwin 2005 (1), Dove-Edwin 2006 (2), van der Meulen 2011 (3)]. Eindpunt van deze studies was het vinden van colorectale adenomen en kanker. Een ‘advanced adenoma' werd daarbij gedefinieerd als een adenoom met een diameter van tenminste 10 mm, een villeuze component of een hoge graad van dysplasie. Er zijn geen studies die een uitspraak doen over een veranderde incidentie van CRC of van mortaliteit door surveillance.

De eerste van de genoemde studies betrof een prospectief observationeel onderzoek van 1678 personen met een positieve familieanamnese voor CRC. Er werd nagegaan, wat de opbrengst was van de initiële en de vervolg-coloscopieën. Individuen werden onderverdeeld in twee risicogroepen met respectievelijk een matig en een sterk verhoogd risico op CRC:

I. een matig verhoogd risico:

• groep 1:
  • 1 eerstegraads familielid met CRC < 45 jaar,
• groep 2:
  • 2 eerstegraads familieleden met CRC of
  • 1 eerstegraads en 1 tweedegraads familielid (eerstegraads familieleden van elkaar, met CRC)
• groep 3:
  • familieleden met CRC, over 2 generaties, 1 is eerstegraads familielid van de andere twee, maar geen persoon met CRC < 50

II: een sterk verhoogd risico:

• groep 4: families die voldoen aan de Amsterdam I of II criteria
• families met een MMR-mutatie.

Een surveillance coloscopie werd elke 5 jaar verricht en elke 3 jaar indien er een adenoom werd gevonden. De follow-up tijd van de studie was 15 jaar. In groep 4 werd het interval tijdens de studie verkort naar elke 1 tot 3 jaar.

Tijdens de initiële coloscopie werd in groep 1 een advanced adenoma gevonden bij 0.6%, in groep 2 bij 2.5%, in groep 3 bij 3.3% en in groep 4 bij 6.6% van de patiënten. CRC werd bij zes individuen gevonden, bij 1 persoon uit groep 3 en bij 5 personen uit groep 4. Voor alle groepen gold dat de kans op het vinden van een adenoom of CRC steeg met de leeftijd (p< 0.001).

Tijdens follow-up coloscopie werden in groep 1 adenomen gevonden bij 13%, in groep 2 bij 21%, in groep 3 bij 25% en in groep 4 bij 26% van de patiënten. Advanced neoplasie werd significant vaker in de hoog risicogroep gevonden (advanced adenoma 5% vs 1.7% (p< 0.01) en CRC 1% vs 0.1% (p< 0.05)). De sterfte aan colorectaal carcinoom bij individuen uit de groep met het matig verhoogde risico was ongeveer vergelijkbaar met de verwachte waarde in de algemene populatie. De sterfte aan colorectaal carcinoom in de groep met het sterk verhoogde risico was echter bijna 5 keer hoger dan in de algemene populatie.

De auteurs adviseerden op basis van hun resultaten coloscopische surveillance vanaf 45 of 50 jaar voor de matig verhoogde risico groep. Zij suggereerden, dat surveillance-intervallen van meer dan 5 jaar voor de matig verhoogd risicogroepen (groep 1-3) voldoende kan zijn, indien er bij coloscopie geen advanced neoplasie is gevonden. Wanneer er advanced neoplasie wordt gevonden wordt een 3-jaarlijkse surveillance coloscopie geadviseerd.

In de tweede prospectieve studie van 97 families, die voldeden aan de Amsterdam criteria of met een dominant overervingpatroon (CRC bij ≥ 3 familieleden, waarvan 1 een eerstegraads familielid was van de andere 2, met CRC in tenminste 2 generaties, maar geen CRC onder de 50 jaar) werden de bevindingen tijdens surveillance coloscopie onderzocht voor de periode 1987 tot en met 2003 [Dove-Edwin 2006 (2)].

De uitkomsten bij 91 individuen met Lynch syndroom (MMR-mutatie of MSI-H tumoren) werden vergeleken met de resultaten bij 97 individuen met familiair CRC (geen MMR-mutatie of MSI-L/MSS tumoren). Een surveillance coloscopie werd in de FCRC groep elke 5 jaar verricht en bij het vinden van een adenoom elke 3 jaar. Het percentage advanced adenoma was gelijk voor de individuen met Lynch syndroom en FCRC (OR 1.15, 95% CI 0.6-2.3, p=0.69). Bij drie individuen uit een FCRC familie werd een advanced adenoom gevonden onder de leeftijd van 45 jaar. In de Lynch syndroom families werd significant vaker CRC gevonden, (4.4% versus geen, p=0.01).

Ook in deze studie werd een surveillance-interval van tenminste 5 jaar gesuggereerd voor FCRC. Starten met surveillance coloscopie 5-10 jaar voor de leeftijd van het jongst aangedane familielid vonden de auteurs redelijk gezien het feit dat ook bij individuen onder de 45 jaar uit een familie met FCRC een advanced adenoom werd gevonden.
In de derde studie werd de opbrengst van de eerste colonoscopie geevalueerd in 456 asymptomatische personen tussen de 45 en 65 jaar, met 1 FDR met CRC <50 jaar (groep A) of twee FDRs met CRC (group B). Personen met IBD (inflammatory bowel disease) of colorectaal chirurgie in de voorgeschiedenis werden geexcludeerd. Twee van de 456 personen (0.4%) bleken een colorectaal tumor (een CRC een carcinoid) te hebben. Adenomen werden gedetecteerd in 85 (18.6%) en advanced adenomen in 37 personen (8.1%). 30 personen (6.6%) hadden multiple (>1) adenomen. Mannen hadden vaker een adenoom dan vrouwen (24% vs 14.3%; p=0.01). Adenomen werden vaker in groep B gevonden vergeleken met groep A (22.0% vs 15.6%; p=0.09). Deze studie concludeert dat de opbrengst van colonoscopische surveillance in familiair CRC substantieel groter is dan de opbrengst van screening die gerapporteerd is in de algemene populatie [van der Meulen 2011] (3).

Win et al. vergeleken het risico op CRC in eerstegraads familieleden van (1)CRC patiënten met een MMR-proficiente (MSS) tumor (2) MMR-deficient non-Lynch syndrome (methylering MLH1-promoter of BRAF mutatie) patiënten (3) CRC patiënten met suspected Lynch en (4) patiënten met Lynch syndrome. Vergeleken met eerstegraagds familieleden van patiënten met een MSS tumor, werd een hoger CRC risico werd gevonden voor eerstegraags familieleden van CRC patiënten met suspected Lynch syndrome (HR 2.06, 95% CI 1.59 to 2.67) en met Lynch syndrome (HR 5.37, 95% CI 4.16 to 6.94), maar niet met MMR-deficient non-Lynch syndrome (HR 1.04, 95% CI 0.82 to 1.31). Een groter risico op CRC werd berekend voor eerstegraadsfamilieleden indien de CRC patiënt onder de 50 jaar gediagnosticeerd was, de tumor zich proximal bevond of de volgende kenmerken had: expanding tumour margin, peritumoral lymphocytes, tumour-infiltrating lymphocytes or synchronous CRC.

Lindor heeft de gegevens van 3422 leden uit families, die voldeden aan de Amsterdam I criteria onderzocht en de gestandaardiseerde incidentie ratio's van verschillende soorten kanker vergeleken tussen de MMR-mutatie positieve (MMR-mutatie waarschijnlijk gemaakt (MSI-H)) en MMR-mutatie negatieve (MSI-L/MSS) groep. De uitkomsten werden tevens vergeleken met de incidentie ratio's van de verschillende soorten kanker uit de Surveillance, Epidemiology, and End Result (SEER) data [Lindor 2005 (4)].

In de MMR-positieve groep kwamen significant meer CRC, endometriumcarcinomen, maag- en niercarcinomen voor vergeleken met de frequenties in de negatieve (MSI-L/MSS) groep. In de MMR negatieve (MSI-L/MSS) groep was er een matig toegenomen incidentie van CRC vergeleken met de algemene populatie (Standardized Incidence Ratio 2.7, 95% CI 1.9-3.4), maar er was geen verschil in incidentie van andere tumoren. De gemiddelde leeftijd bij diagnose van CRC was duidelijk lager in de MMR deficiënte groep, 48 jaar vergeleken met 61 jaar in de MMR-negatieve groep.
De auteurs adviseerden te starten met surveillance in de groep zonder MMR deficiëntie 5-10 jaar voor de vroegst gediagnosticeerde CRC en vervolgens tenminste elke 5 jaar een coloscopie te verrichten.

In een Schotse prospectieve studie ondergingen 79 individuen met een hoog risico op CRC (Amsterdam criteria positief) en 190 individuen met een matig risico op CRC surveillance coloscopieën. Er werd in beide groepen geen CRC gevonden en er was geen verschil in de incidentie van adenomen. In de hoog-risico groep onder de 50 jaar was de incidentie van adenomen echter wel significant hoger dan in de matig verhoogde risico groep onder de 50 jaar (12% vs 2%, p=0.05) [Bradshaw 2003 (5)].

Ook enkele andere studies onder asymptomatische individuen met een matig verhoogd familiair risico op CRC lieten lage incidenties van adenoom zien in de groep onder de 50 jaar [Dowling 2000, Hunt 1998, Syrigos 2002].