Vroegtijdige of vroege menopauze gaat gepaard met een verhoogde kans op mortaliteit. Shuster 2008

Het gebruik van hormonale substitutietherapie (HST) vermindert de ernst en frequentie van climacteriele klachten, maar neemt niet altijd alle symptomen weg.

Santen 2010, Shuster 2008, Madalinska 2006

Het is aannemelijk dat verschillende leefstijlfactoren (roken, alcoholgebruik, beweging, verhoogde BMI) een effect hebben op het aantal en de ernst van opvliegers.

Daley 2007, Ziv-Gal 2009, Sturdee 2011

Het is niet duidelijk in hoeverre interventie op de genoemde leefstijlfactoren effect heeft op het aantal en de hinder van opvliegers.

Schilling 2009, Ziv-Gal 2009, Sturdee 2011, Mijatovic 2012

HST gebruik na mammacarcinoom wordt ontraden in verband met een verhoogd risico op recidief mammacarcinoom (met name metastasen).

Holmberg 2004, Kenemans 2009, Richtlijn Borstkanker - Richtlijnendatabase

Alternatieve therapieën (acupunctuur, homeopathie, isoflavonen, fyto-oestrogenen) zijn niet bewezen effectief.

Armody 2011, Maki 2011, Vaze 2010, Colau 2012, Nelson 2006, Cheema 2007, Lethaby 2007

Het placebo-effect van alle preparaten tegen opvliegers is ongeveer 30%.

In het algemeen geldt dat niet-hormonale behandelingen (clonidine, gabapentine, venlafaxine) tegen opvliegers matig effectief zijn (reductie van 40-50%), ten opzichte van placebo.

Mom 2006, Nelson 2006, Cheema 2007, Toulis 2009, Hayes 2011, Brown 2009, Nelson 2006, Buijs 2009

Het is aangetoond dat Serotonine heropnameremmers (SSRI's) het aantal en de ernst van opvliegers verminderen met 40-50%.

Buijs 2009; Loprinzi 2011, Boekhout 2011; Nelson 2006

De werkgroep is van mening dat de veiligheid van isoflavonen en fyto-oestrogenen niet voldoende is onderzocht bij vrouwen met mammacarcinoom in de voorgeschiedenis.

Het is aangetoond dat HST met gecombineerd oestrogenen en progestagenen 75% effectiever is in de behandeling van opvliegers en nachtelijk zweten dan placebo.

Maclennan 2004, Farquhar 2009, Finch 2011

Er zijn aanwijzingen dat tibolon minder effectief is in het verlichten van de climacteriele klachten dan oestrogeenbevattende schema's.

Formoso 2012, Hammar 2007, Al-Azzawi 1999

Bij BRCA-mutatiedraagsters zonder mammacarcinoom is er geen contra-indicatie voor gebruik van HST na RRSO.

Het is aannemelijk dat kortdurend HST-gebruik na RRSO het risico op het ontstaan van primair mammacarcinoom bij vrouwen met een BRCA1/2-mutatie niet verandert ten opzichte van haar eigen cyclus.

Rebbeck 2005

De duur van HST-gebruik is een keuze van de patiënte en haar arts.

Gezien de conversie van androgenen naar oestrogenen worden androgenen afgeraden bij de behandeling van seksuele problemen bij vrouwen die eerder voor mammacarcinoom zijn behandeld.

Mindfulness en cognitieve gedragstherapie kan voor sommige vrouwen verbetering geven van (het omgaan met) climacteriele klachten [Duijts 2012, van Driel, 2018].

Tibolon heeft weinig stimulerend effect op borstklierweefsel en verhoogt de mammografische densiteit niet. Tibolon is effectiever op libidoverlies dan combinatiepreparaten [Nijland 2009], maar daarentegen mogelijk minder effectief op de climacteriele klachten en is duurder.

In geval van status na mastectomie is een combinatiepreparaat middel van eerste keuze (oestradiol/progesteron).

Niet-hormonale therapie

Studies naar de invloed van niet-hormonale therapie voor de behandeling van climacteriele klachten bij vrouwen na een RRSO ontbreken. Wel is er een aantal studies gedaan naar de effectiviteit van niet-hormonale behandeling van opvliegers bij (ook jonge) vrouwen met een contra-indicatie voor hormonale substitutie (na mammacarcinoom) [Loprinzi 2000, Loprinzi 2001, Buijs 2009, Mom 2006, Nelson 2006, Cheema 2007]. De verschillende, niet-hormonale medicamenteuze regimes die onderzocht zijn voor behandeling van climacteriele klachten zijn:

• clonidine,
• selectieve serotonine heropnameremmers (SSRI's, zoals paroxetine, venlafaxine, fluoxetine),
• gabapentine
• diverse homeopathische preparaten.

Van alle preparaten is een effectiviteit van 30% als placebo-effect te verwachten [Mom 2006]. Er is één meta-analyse [Nelson 2006] verricht naar de effectiviteit van niet-hormonale behandeling van opvliegers en één review waarbij de auteurs specifiek vermeldden dat zij geen meta-analyse konden verrichten i.v.m. heterogeniteit van de beschikbare studies [Cheema 2007]. In het algemeen is de duur van het gebruik in de studies beperkt (meestal 1 tot 3 maanden) en staakt 20-30% van de vrouwen de medicatie (ook de placebo) vroegtijdig vanwege bijwerkingen [Nelson 2006]. In de meta-analyse van Nelson zijn alleen placebo-gecontroleerde gerandomiseerde studies geselecteerd en wordt het effect van de behandeling weergegeven in een gemiddeld verschil in aantal opvliegers per dag. In het algemeen geldt dat de niet-hormonale behandelingen matig effectief zijn, met ten opzichte van placebo een afname van het aantal opvliegers met één of twee per dag. Of dit significante effect ook klinisch relevant is en opweegt tegen het gebruik van de preparaten, is ter beoordeling aan de vrouw.

Clonidine

Clonidine is een centraal werkend antihypertensivum dat ook het effect van vaatvernauwende en vaatverwijdende stimuli vermindert, met hierdoor mogelijks het effect op de opvliegers. De dosis die bij behandeling van opvliegers wordt gebruikt is veel lager dan bij gebruik als antihypertensivum en bedraagt 2 dd 50-75 mcg. In de meta analyse wordt een afname van het aantal opvliegers per dag van -1.63 (95%CI -2.76 tot -0.50) ten opzichte van placebo gemeld. Er zijn geen gegevens over het effect van langdurig gebruik van clonidine op aantal en intensiteit van de flushes [Nelson 2006, Cheema 2007].

SSRI's

Van de selectieve serotonine heropnameremmers (SSRI's) lijkt paroxetine effectief. In een studie van goede kwaliteit waarbij paroxetine (12.5 mg/d of 25 mg/d) werd vergeleken met placebo ervoeren de vrouwen met paroxetine minder opvliegers (3.2-3.3 vs 1.8 minder opvliegers) [Stearns 2003]. In de meta-analyse werd een gunstig effect gevonden ten opzichte van placebo, waarbij paroxetine een grotere afname van het aantal opvliegers per dag liet zien ( -1.66 (95%CI -2.43 tot -0.89). Geadviseerd wordt de laagst mogelijke effectieve dosis te gebruiken om bijwerkingen te minimaliseren, bijvoorbeeld paroxetine 1dd 20 mg [Nelson 2006, Cheema 2007]. In combinatie met tamoxifen moet het gebruik van paroxetine en fluoxetine vermeden worden in verband met een krachtige remming van Cyp2D6 (enzym dat nodig is voor tamoxifen metabolisering). Het effect op het aantal opvliegers per dag, zoals aangegeven in het artikel van Nelson, bedroeg voor venlafaxine (dosering 37.5-75 mg) -0.49 (-2.40 tot 1.41), voor fluoxetine -1.37 (-3.03 tot 0.29) en voor Citalopram -0.20 (-1.45 tot 1.05), en was dus niet significant beter dan placebo in het verminderen van het aantal opvliegers per dag [Nelson 2006]. In een Nederlandse dubbelblinde cross-over studie bij patiënten met mammacarcinoom en flushes werden venlafaxine en clonidine getest. De effectiviteit van beide middelen verschilde niet, met een reductie van de opvliegers van 55% voor clonidine en 49% voor venlafaxine. Meer vrouwen stopten de medicatie vanwege bijwerkingen tijdens venlafaxine (14/59) dan tijdens clonidine gebruik (5/53) [Buijs 2009].

Gabapentine

Over het gebruik van gabapentine (GABA) werden meerdere artikelen en reviews geschreven [Brown 2009, Toulis 2009, Hayes 2011, Nelson 2006]. De gevonden studies rapporteren over kleine aantallen participanten, en relatief kort gebruik. Voorts laten de gerapporteerde studies een wijde spreiding zien in de afname van het aantal opvliegers met 20-30% [Toulis 2009] tot 45-71% [Hayes 2011]. De onderzochte dosering varieerde van 900 tot 2400 mg per dag (in de Nederlandse richtlijn borstkanker wordt 300 - 900mg per dag aanbevolen). In de eerste twee weken rapporteerden veel vrouwen bijwerkingen zoals duizeligheid, vermoeidheid en slaperigheid. In de groep vrouwen die doorging met de medicatie was het aantal bijwerkingen na 4 weken gebruik vergelijkbaar met die bij vrouwen die placebo kregen, met een positief effect op het aantal opvliegers (afname met 24% (- 16 tot -31%)). In de meta-analyse van Nelson wordt vermeld dat gabapentine leidt tot een afname van het aantal opvliegers per dag met -2,05 (95%CI: -2,08 tot -1,30) ten opzichte van placebo.

Homeopathische preparaten en fyto-oestrogegen

In een dubbelblind gerandomiseerd onderzoek naar het effect van een homeopathisch product, BRN-01, (versus placebo) werd een afname gezien in de "hot flash score" (een maat voor de last van opvliegers, namelijk het product van het aantal en de ernst van de opvliegers). In beide armen verbeterde de kwaliteit van leven tijdens de 12 studieweken significant [Colau 2012]. Goed en uitgebreider onderzoek naar homeopathische middelen ontbreekt [Borrelli 2010] of toont geen hogere effectiviteit dan placebo [Rada 2010].

In een Cochrane review uit 2007 wordt geconcludeerd dat fyto-oestrogenen niet effectief zijn voor de behandeling van opvliegers [Lethaby 2007]. Wel geldt voor alle middelen een placebo-effect van ongeveer 30%. Of deze middelen veilig voorgeschreven kunnen worden bij vrouwen met mammacarcinoom is niet onderzocht [The North American Menopause Society 2011, Borrelli 2008]. Terughoudendheid in het gebruik van deze middelen bij mammacarcinoom patiënten is geboden, aangezien resultaten uit een in vitro studie laten zien dat fyto-oestrogenen een stimulerende werking hebben op mammacarcinoomcellen [Helferich 2008].

Andere middelen die zijn bestudeerd zijn de rode klaver isoflavonen, stoffen met een zwak oestrogene werking. Het effect op het aantal opvliegers per dag, zoals waargenomen bij placebo-gecontroleerd onderzoek, was niet significant: voor promensil -0.59 (-1.84 tot 0.67) en voor rimostil +0.11 (-1.51 tot 0.74). Soja isoflavonen zijn in verschillende doseringen en voor een verschillende behandelingsduur gebruikt. In de trial waarbij deze middelen gedurende 12-16 weken voorgeschreven werden, werd (net) een significant effect gezien op het aantal opvliegers per dag, nl -0.97 (-1.82 tot -0.12), terwijl bij een gebruiksduur van 6 maanden het waargenomen effect iets groter was, nl. -1.22 (-2.02 tot -0.42) [Nelson 2006].

In geval van contra-indicatie voor HST (na mammacarcinoom) zijn in geval van hinderlijke opvliegers niet-hormonale medicamenteuze middelen te overwegen. Clonidine is middel van eerste keus, waarna SSRI (dan voorkeur voor venlafaxine, in verband met enzym-interactie in combinatie met tamoxifen) of gabapentine geprobeerd kan worden [Buijs 2009].

Hormonale suppletie therapie na RRSO

Het is bewezen dat hormonale suppletie therapie (HST) met name effectief is in de behandeling van opvliegers en 75% effectiever dan placebo [Mclennan 2004, Farquhar 2009, Finch 2011]. Er bestaat in het algemeen terughoudendheid in het voorschrijven van HST bij vrouwen met een verhoogd risico op mammacarcinoom.

Argumenten voor HST na RRSO zijn:

• Niet alleen kwantiteit van leven maar ook kwaliteit van leven is doel van de counseling en zorg;
• De normale dosering van HST is aanzienlijk lager dan de fysiologische concentraties oestradiol bij premenopauzale vrouwen [Ibeanu 2011];
• De sterk verhoogde kans op mammacarcinoom bij BRCA1/2-mutatiedraagsters zou bijna niet verder verhoogd kunnen worden met het gebruik van hormonale substitutie (ten opzichte van de eigen cyclus);
• Mammacarcinomen bij vrouwen met een BRCA1-mutatie zijn meestal oestrogeen- en/of progesteronreceptor-negatief, en bij BRCA2-mutatiedraagsters meestal hormoonreceptor- positief (75%). Boven de 60 jaar daalt de incidentie van ER-negatieve tumoren bij BRCA1, terwijl dit stijgt bij BRCA2-mutatiedraagsters [Mavaddat 2012].

Bij het voorschrijven van HST dient kwaliteit van leven en bijwerkingen op de langere termijn te worden meegewogen. Studies in de algemene populatie hebben aangetoond dat de leeftijdsspecifieke mortaliteit hoger is bij vrouwen na een vroege (iatrogene) menopauze, vooral als ze geen HST krijgen [Shuster 2008]. Er zijn geen duidelijke redenen om ervan uit te gaan dat dit niet zou gelden voor BRCA-draagsters. Een Deense studie liet een reductie in cardiovasculaire events zien, zonder toename van kankerincidentie bij een groep gezonde vrouwen van 45-58 jaar die kort na de menopauze (< 7 maanden) waren gestart met HST [Schierbeck 2012]. Bij vrouwen met een BRCA-mutatie is dit niet onderzocht. Wel is bekend dat de leeftijdsspecifieke mortaliteit afneemt na RRSO, ook als er geen HST wordt voorgeschreven, hetgeen wordt toegeschreven aan de reductie van het risico op ovariumcarcinoom [Domchek 2010].

In het algemeen wordt wel HST voorgeschreven na RRSO beneden de leeftijd van 45-50 jaar, vanwege bovengenoemde effecten, maar niet aan vrouwen die een voorgeschiedenis hebben van mammacarcinoom. De voor- en nadelen van HST en de duur van het gebruik is een onderwerp dat door de artsen met de betreffende vrouwen dient te worden besproken, waarbij onderscheid gemaakt dient te worden tussen vrouwen met en vrouwen zonder voorgeschiedenis van mammacarcinoom. Een deel van de vrouwen voelt zich bij het nemen van een beslissing over HST gesteund door interactie met specifieke ‘peer'groepen op internet, te vinden via www.oncogen.nl [Kenen 2007].

Bij het voorschrijven van HST na RRSO op premenopauzale leeftijd zijn er met betrekking tot het risico op (recidief) mammacarcinoom drie verschillende groepen te onderscheiden:

• vrouwen met doorgemaakt mammacarcinoom
• vrouwen met een verhoogd risico op mammacarcinoom, zonder risico-reducerende mastectomie
• vrouwen met een verhoogd risico op mammacarcinoom, die wel een risico reducerende              mastectomie hebben ondergaan.

Daarnaast moet bij de keuze van het HST-preparaat rekening gehouden worden met het aan- of afwezig zijn van de uterus. In geval van afwezige uterus wordt oestrogeen-only (zonder progestageen) voorgeschreven, omdat dit een minder groot risico geeft op mammacarcinoom. Voor vrouwen die in verband met Lynch syndroom uterus en adnexa laten verwijderen bestaat geen contra-indicatie voor HST-gebruik, en wordt dit aanbevolen in principe tot de leeftijd van ongeveer 50 jaar.

Vrouwen met doorgemaakt mammacarcinoom

Er zijn geen studies beschikbaar naar de effecten van HST op recidief mammacarcinoom specifiek bij de groep BRCA-mutatiedraagsters met mammacarcinoom in de voorgeschiedenis. Alle vrouwen die eerder een mammacarcinoom doormaakten, wordt het gebruik van HST afgeraden Zie richtlijn Borstkanker - Richtlijnendatabase. In een meta-analyse betreffende het effect van HST na mammacarcinoom [Col 2005] werd een tegengesteld effect gevonden tussen observationele studies en gerandomiseerde studies, namelijk een afname van recidief ziekte bij het gebruik van HST in de observationele studies (RR 0.64, 95%CI:0.50-0.82) en een toename van de recidiefkans in de gerandomiseerde onderzoeken (RR 3.41, 95%CI:1.59-7.33). De verklaring voor deze discrepantie is gelegen in de selectiebias in de observationele studies, waarbij patiënten met een hoge recidiefkans minder vaak HST voorgeschreven kregen of zelf niet kozen voor HST. De auteurs zelf geven aan dat enkel resultaten uit gerandomiseerde studies valide zijn. Een Scandinavische gerandomiseerde studie naar het gebruik van HST bij vrouwen met een mammacarcinoom in de voorgeschiedenis werd in 2003 voortijdig gestopt in verband met een onacceptabel hoge incidentie van recidief mammacarcinoom bij vrouwen die HST gebruikten [Holmberg 2004]. In de gerandomiseerde LIBERATE studie werd aangetoond dat de kans op recidief mammacarcinoom (met name metastasen op afstand) significant toenam bij gebruik van tibolon versus placebo. Ook deze studie werd om die reden voortijdig gestopt [Kenemans 2009]. Pogingen om een subgroep van patiënten te identificeren die zonder risico HST zou kunnen gebruiken (bv. hormoonreceptor-negatief, okselklier negatief) werden niet valide bevonden in verband met de grootte van de subgroepen en onvoldoende statistische power [Kenemans 2009].

Een aparte groep vrouwen zijn de vrouwen met een doorgemaakt ER negatief mammacarcinoom en status na risico reducerende salpingo-oöphorectomie en bilaterale mastectomie. Vrouwen die vanwege een BRCA1-mutatie een indicatie hebben voor een RRSO beneden de 40 jaar, hebben vaak veel klachten van oestrogeenderving in de vorm van psychoseksuele gevolgen, opvliegers en gewrichtsklachten [Madalinska 2005]. Na mammacarcinoom (ongeacht hormoonreceptorstatus) bestaat er in principe een contra indicatie voor HRT. Er zijn geen literatuurdata over het effect van HST bij deze kleine subgroep. In geval van grote effecten op de kwaliteit van leven is het aan de patiënte om samen met haar arts(en) een afweging te maken van de risico's (meer kans op uitzaaiingen mammacarcinoom) en de baten (kwaliteit van leven). Het verdient in alle situatie aanbeveling om eerst te zoeken naar niet-hormonale beïnvloeding van de klachten [Buijs 2009, Duijts 2012].

In geval van seksuele problemen (vaginale pijn of droogheid en libidoverlies) kan gestart worden met lubricantia of glijmiddelen, en in geval van onvoldoende resultaat bij vaginale klachten, voor een korte kuur lokale oestriol voor de duur van 6 weken, Hoewel er geen studies zijn die veiligheid van lokale oestriol aantonen, is op grond van de lage potentie van E3, de lokale applicatie en het kortdurend gebruik, geen (groot) effect op het risico op (recidief) mammacarcinoom te verwachten [Lammerink 2012, Hickey 2008]