Wanneer is er reden voor klinisch genetisch onderzoek bij patiënten met ovariumcarcinoom of bij een eerstegraads verwant?

Welke genen dienen minimaal getest te worden bij patiënten met  ovariumcarcinoom?

Bij de richtlijnontwikkeling in 2015 is een systematische internationale literatuursearch verricht door de richtlijnwerkgroep hetgeen geresulteerd heeft in een publicatie van een meta-analyse in the European Journal of Cancer. De meta-analyse beschrijft dat de algemene kans op een kiembaanmutatie in één van de BRCA-genen bij vrouwen met epitheliaal ovariumcarcinoom meer dan 10% is (Arts-de Jong, 2016). Recente studies met tumor DNA-onderzoek uit Leiden (De Jonge, 2018) en Nijmegen (Vos, 2020) tonen een percentage van kiembaan BRCA-mutaties aan in ~10% en > 15%.

Bij een populatiestudie beschreven door Alsop et al. (Alsop, 2012), werd DNA-onderzoek verricht bij 1.001 vrouwen met niet-mucineus epitheliaal ovariumcarcinoom, en werd in 14,1% een BRCA1- of 2-mutatie gevonden. Zhang (2011) liet een vergelijkbaar percentage zien (13,3%) bij 1.342 vrouwen met ovariumcarcinoom. De gemiddelde leeftijd van diagnose ovariumcarcinoom in de studie van Alsop was bij vrouwen met een BRCA1-mutatie 53,4 jaar, bij vrouwen met een BRCA2-mutatie 59,8 jaar, en bij vrouwen zonder mutatie 60,5 jaar (Alsop, 2012). Omdat de gemiddelde leeftijd van ontstaan van ovariumcarcinoom bij BRCA2-mutatiedraagsters nauwelijks verschilt van de leeftijd van optreden van sporadisch ovariumcarcinoom zal het instellen van een leeftijdscriterium als reden voor verwijzing ertoe leiden dat BRCA2-mutatie draagsters vaak gemist worden. De studies van Alsop (Alsop, 2012) en Zhang (Zhang, 2011) geven het leeftijdsspecifieke percentage van vrouwen met een BRCA-mutatie binnen de geteste groep van vrouwen met ovariumcarcinoom weer, samengevat in tabel 1. De kans op een BRCA-mutatie bij vrouwen met ovariumcarcinoom ouder dan 60 jaar is meer dan 8%.

Tabel 1. Overzicht van het vóórkomen van een kiembaanmutatie in BRCA1 of BRCA2 bij vrouwen met ovariumcarcinoom in verschillende leeftijdsgroepen.

In de studie van Alsop heeft 44% van de BRCA-mutatiedraagsters geen positieve familieanamnese. Een positieve familieanamnese heeft een lage sensitiviteit voor het herkennen van een erfelijke aanleg en is dus geen absoluut criterium om vrouwen met een BRCA-mutatie te herkennen. In de studies van Zhang en Alsop blijkt dat de kans op het vinden van een BRCA-kiembaanmutatie bij een vrouw met een negatieve familieanamnese nog 7,9% respectievelijk 8,3% bedraagt. De Nederlandse studie van Vos (Vos, 2020) beschrijft dat er bij 48% van de vrouwen met ovariumcarcinoom en een kiembaan BRCA-mutatie voorafgaand aan hun diagnose ovariumcarcinoom geen aanleiding was voor erfelijkheidsonderzoek op basis van de familiegeschiedenis.

Het is bekend dat het percentage BRCA-mutaties sterk samenhangt met het histologische type ovariumcarcinoom. In de module histologische triage bij ovariumcarcinoom wordt dit beschreven.

Niet alleen BRCA-mutaties zijn van belang bij het erfelijkheidsonderzoek bij patiënten met ovariumcarcinoom. Een recente meta-analyse toont aan dat bij ~2,5 % van de patiënten met ovariumcarcinoom mutaties in de genen RAD51C, RAD51D, BRIP1 of PALB2 betrokken zijn (Pavanello, 2020), terwijl een mutatie in één van de vier genen betrokken bij het Lynch syndroom aanwezig is bij ~0.6% van de patiënten met ovariumcarcinoom (Pavanello, 2020). Bij een mutatie in deze genen is het risico op ovariumcarcinoom matig verhoogd, zie module genen met licht en matig verhoogd risico op ovariumcarcinoom (link toevoegen na publicatie) en richtlijntekst over Lynch syndroom. link naar RLDB: erfelijk en familiair ovariumcarcinoom-Lynch syndroom. Een mutatie in ATM-gen gaat gepaard met een licht verhoogd risico op ovariumcarcinoom en komt voor bij ~0.6-0,9% van de patiënten met ovariumcarcinoom (vijf studies beschreven in Pavanello, 2020).

Bij het afwegen welke genen onderzocht dienen te worden bij patiënten met ovariumcarcinoom spelen onder andere kans op een mutatie, eventuele therapeutische consequenties en mogelijkheid voor preventieve maatregelen bij familieleden een rol. De werkgroep is van mening dat vanwege de mogelijkheid van familieonderzoek, het zeer wenselijk is dat bij vrouwen met epitheliaal ovariumcarcinoom naast de BRCA-genen ook de genen RAD51C, RAD51D, BRIP1 en PALB2 worden onderzocht. Gezien het weinig frequent vóórkomen van een mutatie in de Lynch syndroom genen is het niet waarschijnlijk dat standaard diagnostiek naar het Lynch syndroom doelmatig zal zijn. Op indicatie (bijvoorbeeld bij een positieve familieanamnese) kan onderzoek naar het Lynch syndroom (directe analyse van de 4 Lynch syndroom genen, immunohistochemie van MLH1, PMS2, MSH2 en MSH6 of microsatelliet instabiliteitsanalyse) worden verricht.

Wanneer naar Klinische Genetica verwijzen bij (familiair) voorkomen van ovariumcarcinoom?

Het antwoord op de vraag wanneer er reden is voor verwijzing naar het klinisch genetisch spreekuur hangt af van welk genetisch onderzoek (in de tumor of in bloed) er bij het familielid met ovariumcarcinoom reeds heeft plaatsgevonden.

Er is reden voor verwijzing  naar klinische genetica indien er geen DNA-onderzoek bij de vrouw met ovariumcarcinoom heeft plaatsgevonden. Bij voorkeur wordt de vrouw met ovariumcarcinoom zelf verwezen omdat bij haar de diagnostiek zal plaatsvinden. Indien diagnostiek bij de vrouw met ovariumcarcinoom niet mogelijk is, kan DNA-onderzoek met het uitgebreide panel van genen bij eerstegraads verwanten plaatsvinden.

Indien met de tumor DNA-test een pathogene variant is aangetoond, is er reden voor verwijzing naar het klinisch genetisch spreekuur. Bij voorkeur bestaat het DNA-onderzoek bij patiënten met ovariumcarcinoom uit analyse van de genen BRCA1, BRCA2, RAD51C, RAD51D, BRIP1 en PALB2. In het verleden heeft de analyse bestaan uit onderzoek van BRCA1 en BRCA2. Indien BRCA-diagnostiek niet afwijkend is geweest in het verleden, dan wordt verwijzing voor uitbreiding van diagnostiek doorgaans niet nodig geacht. De kans op een pathogene mutatie in één van de andere acht genen (RAD51C/D, BRIP1, PALB2, MLH1, PMS2, MSH2 en MSH6) wordt voor hen namelijk laag ingeschat (<3%) (Pavanello, 2020). Er is wel reden om deze patiënten (opnieuw) te verwijzen naar klinische genetica bij de hieronder genoemde situaties.

Er zijn drie situaties waarbij er reden is een vrouw met ovariumcarcinoom of haar familielid te verwijzen naar de klinische genetica zelfs als kiembaan of tumor-DNA-onderzoek van de BRCA-genen niet afwijkend was;

1. Bij de patiënte met ovariumcarcinoom wordt mammacarcinoom vastgesteld of is in het verleden mammacarcinoom voorgekomen. In dat geval kan er reden zijn van analyse van meer genen die bij een mutatie het risico op borst- en eierstokkanker verhogen.
2. In het geval dat twee 1^e of 2^e graads verwanten ovariumcarcinoom hebben gehad. In dat geval is er reden om diagnostiek te verrichten van BRCA1, BRCA2, RAD51C, RAD51D, BRIP1 en PALB2 indien mogelijk bij alle familieleden met ovariumcarcinoom. Afhankelijk van de beschikbare familieleden voor bloedonderzoek en bewaard gebleven tumorweefsel, zal deze diagnostiek verder worden ingezet om een advies aan de familieleden te kunnen geven.
3. Er is een positieve familieanamnese passend bij het Lynch syndroom (zie in onderstaand schema over genetisch onderzoek bij ovariumcarcinoom) en er heeft geen diagnostiek naar het Lynch syndroom plaatsgevonden. De klinisch geneticus beoordeelt in dat geval bij wie in de familie het beste diagnostiek naar het Lynch syndroom kan plaatsvinden.

Ter preventie van ovariumcarcinoom is het van groot belang dat een erfelijke aanleg in een familie wordt vastgesteld zodat presymptomatisch DNA-onderzoek bij familieleden kan plaatsvinden en mutatiedragers in aanmerking komen voor een Risico Reducerende Salpingo-Oöphorectomie (RRSO). Machanda beschrijft dat een RSSO al kosteneffectief is in postmenopauzale vrouwen met een cumulatief lifetime-risico van 5% of meer en bij premenopauzale vrouwen met lifetime-risico van meer dan 4% (Machanda 2018).

Het is voor de herkenning van families met een erfelijke aanleg belangrijk dat niet alleen degenen die nu ovariumcarcinoom hebben, maar ook de vrouwen die in het verleden ovariumcarcinoom hebben gehad of, indien degene met ovariumcarcinoom overleden is, de eerstegraads mannelijke en vrouwelijke verwanten van vrouwen met ovariumcarcinoom in aanmerking komen voor DNA-onderzoek. Nu bij veel vrouwen met ovariumcarcinoom eerst DNA-onderzoek in de tumor plaatsvindt en er alleen reden is voor verwijzing naar klinische genetica bij een afwijkende tumoruitslag en/of een positieve familieanamnese zal het aantal verwijzingen in belangrijke mate afnemen (tot 80%). Daarom wordt ingeschat dat er genoeg ruimte zal ontstaan om de eerstegraads verwanten van vrouwen met ovariumcarcinoom in het verleden op het klinisch genetisch spreekuur te zien.  

Schema over genetisch onderzoek bij ovariumcarcinoom

*Uitbreiding met de Lynch syndroom genen is mogelijk. Ook is het mogelijk dat de tumortest wordt uitgebreid met IHC MMR eiwitten of een MSI marker.

^Lynch syndroom geassocieerde maligniteit: Colorectaal carcinoom, endometriumcarcinoom, dunnedarmcarcinoom, galwegcarcinoom, maagcarcinoom, ovariumcarcinoom, nierbekkencarcinoom, uretercarcinoom, blaascarcinoom, talgkliercarcinoom (conform richtlijn erfelijke darmkanker)

^# Indien tumortest geen IHC MMR eiwitten of een MSI marker bevat

^$ Indicatie voor PARP-remmer is afhankelijk van adviezen van de commissie ter beoordeling van Oncologische Middelen (BOM) en aan verandering onderhevig.

^@ Kiembaandiagnostiek door niet-klinisch geneticus vergt scholing. &zie algemene richtlijntekst hoofdstuk 2.2.4. Ovariumcarcinoom in de familie zonder dat een mutatie is vastgesteld.

& zie algemen richtlijntekst hoofdstuk 2.2.4. Ovariumcarcinoom in de familie zonder dat een mutatie is vastgesteld. 

Onderstaand zijn de verwijscriteria weergegeven waarbij rekening is gehouden met of er wel of niet reeds tumor DNA-onderzoek heeft plaatsgevonden en wanneer er reden is voor verwijzing voor familieleden indien de vrouw met ovariumcarcinoom zelf niet verwezen kan of wil worden.

Essentieel is dat de patiënte en de huisarts geïnformeerd worden over de uitslag van genetische (tumor) diagnostiek en de eventuele adviezen voor familieleden.

Zie voor praktische informatie over tumor DNA-onderzoek  www.tumorfirst.nl/toolbox.

Flowchart 1 Indicaties voor verwijzing naar klinische genetica

Iemand zonder ovariumcarcinoom in de voorgeschiedenis, komt voor verwijzing naar klinische genetica in aanmerking als deze voldoet aan ten minste één van de kenmerken uit flowchart 1.

OC: ovariumcarcinoom 

*1^e graads verwanten; kinderen, broers/zussen, ouders

*2^e graads verwanten: kleinkinderen grootouders, tantes en ooms, kinderen van broers/zussen.

# Lynch syndroom geassocieerde maligniteit(en): colorectaal carcinoom, endometriumcarcinoom dunnedarm carcinoom, galwegcarcinoom maagcarcinoom ovariumcarcinoom, nierbekkencarcinoom, uretercarcinoom, blaascarcinoom, talgkliercarcinoom

Flowchart 2 Indicaties voor verwijzing naar klinische genetica

Iemand met ovariumcarcinoom komt voor verwijzing naar de klinische genetica in aanmerking als deze voldoet aan ten minste één van de kenmerken uit flowchart 2.

OC: ovariumcarcinoom  

*1^e graads verwanten; kinderen, broers/zussen, ouders

*2^e graads verwanten: kleinkinderen, grootouders, tantes en ooms, kinderen van broers/zussen

# Lynch syndroom geassocieerde maligniteiten: colorectaal carcinoom, endometriumcarcinoom dunnedarm  carcinoom, galwegcarcinoom maagcarcinoom ovariumcarcinoom, nierbekkencarcinoom, uretercarcinoom, blaascarcinoom, talgkliercarcinoom