Epilepsie

Initiatief: NVN Aantal modules: 88

Anti-aanvalsmedicatie en zwangerschap bij epilepsie

Uitgangsvraag

Welke aanbevelingen zijn er ten aanzien van het gebruik van anti-aanvalsmedicatie door zwangere vrouwen met epilepsie?

Aanbeveling

Bespreek met alle vruchtbare vrouwen en toekomstig vruchtbare meisjes, hun ouders en/of verzorgers, het risico dat anti-aanvalsmedicatiegebruik met zich meebrengt voor het ongeboren kind ten aanzien van congenitale malformaties en mogelijke ontwikkelingsstoornissen. Beoordeel daarbij de voor- en nadelen van individuele medicatie. Bespreek in het bijzonder het risico van voortgezet gebruik van valproaat of topiramaat voor het ongeboren kind, waarbij met name hogere doseringen valproaat (> 700 mg/dag), topiramaat en polytherapie met valproaat of topiramaat geassocieerd zijn met een grotere kans op afwijkingen. Gebruik valproaat of topiramaat alleen bij vrouwen waarbij dit de enige optie is gebleken na verschillende andere behandelingen te hebben geprobeerd. Informeer deze vrouwen over de risico's van gebruik van valproaat of topiramaat tijdens de zwangerschap en adviseer effectieve anticonceptie. Evalueer op regelmatige basis de behandeling van deze vrouwen en meisjes met name in de puberteit en indien een zwangerschap wordt overwogen. Bepaal het medicatiebeleid in overleg met de vrouw en schrijf alleen valproaat voor op basis van informed consent.

Streef naar aanvalsvrijheid zowel voor als tijdens de zwangerschap (met name bij vrouwen en meisjes met gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen), maar neem de negatieve effecten van anti-aanvalsmedicatie daarbij in beschouwing. Neem in alle gevallen de laagste, effectieve dosis. Streef naar spreiding van de dagdosering over de dag al dan niet met een slow release form en vermijd, indien mogelijk, polytherapie.

 

Bespreek met zwangere vrouwen deelname aan EURAP (European Register of Antiepileptic drugs and Pregnancy). EURAP is onderdeel van Moeders van Morgen. Vrouwen die in aanmerking komen voor deelname kunnen aangemeld worden via e-mail: eurap@lareb.nl, telefoon: 073-6469700 (vraag naar medewerker van EURAP / Moeders van Morgen). Meer informatie is te vinden op www.moedersvanmorgen.nl en EpilepsieNL.

 

Leg bij vrouwen die lamotrigine of oxcarbazepine gebruiken en een zwangerschapswens hebben de serumspiegel vóór de zwangerschap vast. Controleer de serumspiegel bij deze vrouwen minimaal maandelijks wanneer zij zwanger zijn. Streef naar een serumconcentratie van lamotrigine boven 65% van de uitgangswaarde en pas zo nodig de dosering aan. Controleer de serumspiegel lamotrigine en oxcarbazepine ook postpartum, met name de eerste twee weken, en pas de dosering bij te ver oplopende waardes of bijwerkingen aan. Bepaal de serumspiegel van andere anti-aanvalsmedicatie alleen als het aantal epileptische aanvallen stijgt.

 

Leg ook bij vrouwen die fenytoïne gebruiken gedurende de zwangerschap regelmatig de serumspiegel (inclusief vrije fractie) vast en pas waar nodig de dosering aan. Controleer de serumspiegel (inclusief vrije fractie) tot 8-12 weken postpartum om intoxicatie te voorkomen.

 

Adviseer vrouwen die anti-aanvalsmedicatie gebruiken en een actuele zwangerschapswens hebben de gangbare dosis foliumzuur van 0.4 of 0.5 mg per dag te gebruiken. Adviseer een hogere dosis foliumzuur (5 mg/dag) alleen na een voorgaand kind met een neurale buisdefect, bij een aangetoonde foliumzuurdeficiëntie of bij een foliumzuurafhankelijke aandoening zoals hyperhomocysteïnemie.

Overwegingen

De werkgroep neemt de NICE-aanbevelingen over met een aanvulling. Tijdens de zwangerschap neemt de klaring van alle anti-aanvalsmedicatie toe. Maar vooral bij het gebruik van lamotrigine en oxcarbazepine in monotherapie wordt als gevolg van inductie van de glucuronidering een forse daling van de spiegels gezien. Dit heeft een verhoogd risico op epileptische aanvallen tot gevolg. Lamotrigine is in dit opzicht het meest onderzocht, zowel bij zwangere vrouwen met epilepsie als bij zwangere vrouwen met een bipolaire stoornis (Clark, 2013).  De mate waarin zwangerschap de farmacokinetiek van lamotrigine beïnvloedt is onvoorspelbaar door een grote mate van individuele variatie. Een daling van de lamotriginespiegel onder 65% van de waarde van de spiegel voor de zwangerschap is een significante voorspeller voor een toename van de aanvalsfrequentie (Pennell et al., 2008). Bij vrouwen met een zwangerschapswens die lamotrigine gebruiken, moet daarom vóór de conceptie de serumspiegel  worden vastgelegd als uitgangswaarde. Vervolgens moet de serumspiegel minimaal maandelijks gecontroleerd worden en zo nodig kan de dosering lamotrigine worden aangepast. Men kan eventueel het type aanvallen mee laten wegen in de beslissing over een meer agressief dan wel terughoudend beleid wat betreft het ophogen van de lamotrigine. Na de bevalling keert de lamotrigineklaring meestal binnen twee weken weer terug naar de situatie van voor de zwangerschap. Daarom zal na de zwangerschap opnieuw tijdig gekeken moeten worden of de dosering moet worden aangepast.

 

Het maandelijks bepalen van spiegels gedurende de zwangerschap kan ook overwogen worden voor levetiracetam. Een recente retrospectieve studie naar de klaring van anti-aanvalsmedicatie en aanvalsfrequentie gedurende de zwangerschap bij vrouwen met epilepsie vond een toename van de gemiddelde piek klaring van 191% voor lamotrigine en van 207% bij levetiractam. Hierbij bedroeg het percentage patiënten met een aanvalstoename tijdens de zwangerschap  38%  bij monotherapie lamotrigine en 47% bij monotherapie levetiracetam (Reisinger et al., 2013). In totaal onderzocht men in deze studie 15 zwangerschappen op monotherapie levetiracetam. Door het retrospectieve karakter van de studie was er geen gestandaardiseerde tijd tussen bloedafname en inname van de medicatie, wat de uitkomsten beïnvloed kan hebben. Dosering werd door de behandelaar aangepast indien dit nodig werd geacht. Eerder werd in 2 studies bij 15 (Tomson et al., 2007) en 21 (Westin et al., 2008) zwangerschappen een significante daling van de plasmaconcentraties gedurende de zwangerschap gezien van 40-60 % aan het eind van de zwangerschap in vergelijking met de uitgangswaarde voor of na de zwangerschap. In deze studies werd niet gekeken naar een eventueel effect op de aanvalsfrequentie.  

 

Een subcommissie van de American Academy of Neurology en de American Epilepsy Society verrichtte een systematische review van relevante artikelen betreffende teratogene effecten van anti-aanvalsmedicatie in de periode januari 1985 en juni 2007 (Harden et al., 2009). Zij concludeerden dat in utero blootstelling aan valproaat waarschijnlijk een verhoogde kans geeft op neurale buisdefecten en aangezichtsspleten. Mogelijk is ook de kans op hypospadie verhoogd. Daarnaast is er waarschijnlijk een negatief effect op de cognitieve ontwikkeling van het kind vergeleken met kinderen die niet blootgesteld zijn aan valproaat. Blootstelling aan fenytoïne draagt mogelijk bij aan een verhoogde kans op een gespleten gehemelte bij het kind. Er is mogelijk een verhoogde kans op een slechte cognitieve ontwikkeling ten opzichte van kinderen die niet blootgesteld zijn aan fenytoïne. Carbamazepine blootstelling in utero geeft mogelijk een verhoogde kans op een posterieure gehemeltespleet. Het middel geeft waarschijnlijk geen verhoogd risico op een slechte cognitieve uitkomst. Fenobarbitalblootstelling in utero draagt mogelijk bij aan congenitale hartafwijkingen. Het middel is mogelijk geassocieerd met een slechte cognitieve uitkomst bij jongetjes. 

 

Recent Deens onderzoek vond een associatie tussen maternaal gebruik van valproaat gedurende de zwangerschap door vrouwen met epilepsie en een significant verhoogd risico op een autisme spectrum stoornis bij de 432 hieraan blootgestelde kinderen (Christensen et al., 2013).

 

Onderzoek naar de functionele ontwikkeling (cognitief, motorische vaardigheden, sensorisch en gedrag) op de leeftijd van 3-6 jarige kinderen die in utero aan valproaat of lamotrigine waren blootgesteld laat verschillen zien tussen deze groep kinderen en de controle groep. De aan valproaat blootgestelde groep laat het grootste aantal ontwikkelingsstoornissen zien, maar ook de aan lamotrigine blootgestelde kinderen scoorden lager op motorische en sensorische gebied. Er waren bij deze groep geen problemen wat betreft aandacht en gedrag (Rihtman et al., 2013).  

 

In 2013 werd een prospectieve cohortstudie gepubliceerd, waarin de kinderen van vrouwen met epilepsie en anti-aanvalsmedicatiegebruik gedurende de zwangerschap (n=243) én kinderen van vrouwen zonder epilepsie en medicatie (n=285) longitudinaal werden gevolgd en onderzocht op ontwikkelingsstoornissen (Bromley et al., 2013). Er werd een verhoogd risico op ontwikkelingsstoornissen gevonden bij kinderen blootgesteld aan monotherapie valproaat (6/50, 12%) en bij kinderen blootgesteld aan polytherapie met valproaat (3/20, 15%) vergeleken met de controlegroep kinderen (4/214, 1,87%). Autismespectrumstoornis was de meest voorkomende diagnose. Er werd geen significante toename gevonden bij kinderen blootgesteld aan carbamazepine (1/50) of lamotrigine (2/30).

 

Veiby et al publiceerden in 2013 (Veiby et al., 2013) de resultaten van een prospectieve studie naar de ontwikkeling van in utero aan anti-aanvalsmedicatie blootgestelde kinderen (n=333). De onderzoekers maakten gebruik van data uit de voortgaande en prospectieve Noorse moeder en kind cohort studie, waarbij de verschillende domeinen door de moeder werden gescoord met behulp van gestandaardiseerde methodes. Op de leeftijd van 18 maanden hadden de in utero blootgestelde kinderen een toegenomen risico op abnormale scores voor grove motorische vaardigheden (7,5% versus 2,9% en autistiforme kenmerken (3,5% versus 0,9%) vergeleken met kinderen van ouders zonder epilepsie. De aan anti-aanvalsmedicatie blootgestelde kinderen hadden ook een toegenomen risico op congenitale malformaties (6,1% versus 2,9%) maar exclusie van congenitale malformaties beïnvloedde niet het risico op een ongunstige ontwikkeling. Kinderen van vrouwen met epilepsie zonder gebruik van anti-aanvalsmedicatie hadden geen verhoogd risico. Kinderen van vaders met epilepsie scoorden in het algemeen binnen de normale range.

 

Vanwege het feit dat de recente onderzoeken suggereren dat het risico op neurologische ontwikkelingsstoornissen bij in utero blootstelling aan valproaat groter is dan eerder werd aangenomen, is door het Verenigd Koninkrijk verzocht aan het Pharmacovigilance and Risk Assessment Committee (PRAC) van de European Medicines Agency (EMA)  om nog eens te kijken naar de balans tussen voor- en nadelen van valproaatgebruik voor zijn verschillende geautoriseerde indicaties. De PRAC heeft vervolgens sterkere beperkingen ten aanzien van het gebruik van valproaat aanbevolen. Men adviseert om valproaat niet te gebruiken voor de behandeling van epilepsie of bipolaire stoornissen bij meisjes en vrouwen die zwanger zijn of zwanger kunnen worden tenzij andere behandelingen ineffectief zijn gebleken of niet getolereerd worden. Vrouwen voor wie valproaat de enige optie is na verschillende andere behandelingen te hebben geprobeerd, zouden effectieve contraceptie moeten gebruiken en de behandeling zou gestart en gesuperviseerd moeten worden door een arts ervaren in de behandeling van deze aandoeningen. Vrouwen die valproaat voorgeschreven hebben gekregen zouden niet moeten stoppen met deze medicatie zonder eerst de behandelend arts te hebben geconsulteerd.

 

De PRAC beveelt aan om aan vrouwen die valproaat krijgen voorgeschreven educatieve materialen te  verstrekken om hen te informeren over deze risico’s. Artsen zullen op regelmatige basis de behandeling van vrouwen en meisjes moeten herzien, inclusief gedurende de puberteit en wanneer een vrouw van plan is om zwanger te worden. Deze aanbevelingen van de PRAC zijn naar de Co-ordination Group for Mutual Recognition and Decentralised Procedures - Human (CMDh) gestuurd, die de verscherpte aanbevelingen heeft onderschreven. 

 

Naar aanleiding hiervan hebben de commissie Europese Zaken van de Internationale Liga tegen Epilepsie (CEA – ILAE) en de Europese Academie van Neurologie (EAN) een task force aangesteld om een richtlijn op te stellen ten aanzien van gebruik van valproaat door meisjes en vrouwen met epilepsie in de vruchtbare leeftijd. De conclusie van deze task force luidt als volgt (Tomson et al., 2015):

  • Waar mogelijk moet valproaat gemeden worden voor gebruik door vrouwen in de vruchtbare leeftijd.
  • De keuze voor behandeling van vrouwen en meisjes in de vruchtbare leeftijd met valproaat dient een gedeelde beslissing te zijn tussen clinicus en patiënte en waar van toepassing de vertegenwoordigers van de patiënte. In deze discussie dient een zorgvuldige afweging plaats te vinden van risico’s en voordelen van redelijke behandelopties voor het type aanvallen of epilepsiesyndroom.
  • Voor aanvallen (of epilepsiesyndromen) waar valproaat de meest effectieve behandeloptie is, dienen het risico en de voordelen van valproaat en andere behandelopties te worden besproken.
  • Valproaat dient niet te worden voorgeschreven als eerste keus behandeling bij een focale vorm van epilepsie.
  • Valproaat kan worden voorgesteld als eerste keus behandeling voor epilepsiesyndromen waar het de meest effectieve behandeling voor is, inclusief genetisch gegeneraliseerde syndromen geassocieerd met tonisch-clonische aanvallen.
  • Indien valproaat als meest geschikte optie wordt overwogen moet elke vrouwelijke patiënt alsmede de ouders van een jonge vrouwelijke patiënt volledig geïnformeerd worden over de risico’s verbonden aan het gebruik van valproaat tijdens de zwangerschap zowel als alternatieve behandelopties.
  • Valproaat dient bij meisjes en vrouwen in de vruchtbare leeftijd voorgeschreven te worden in de laagste effectieve dosering, zo mogelijk in een dosering niet hoger dan 600 mg/dag, hoewel soms hogere doses nodig kunnen zijn om controle van de aanvallen te bereiken.
  • Vrouwen in de vruchtbare leeftijd die geen zwangerschap plannen en doorgaan met gebruik van valproaat dienen effectieve anticonceptie te gebruiken of er anderszins voor zorgen dat een ongeplande zwangerschap vermeden kan worden.
  • Het is in het algemeen niet verstandig om van valproaat naar een andere methode van behandeling te switchen bij vrouwen die ontdekken dat zij zwanger zijn geworden onder valproaatgebruik.
  • Vrouwen moeten geïnformeerd worden over de mogelijkheden en beperkingen van prenatale screening. Belangrijke aangeboren afwijkingen kunnen hierdoor gedetecteerd worden, maar het geeft geen uitsluitsel ten aanzien van cognitieve ontwikkeling.
  • Valproaat kan worden voorgesteld als een eerste lijns behandeling in situaties waar zwangerschap hoogst onwaarschijnlijk is (bijvoorbeeld bij significante intellectuele of fysieke handicap).
  • Vrouwen en meisjes die valproaat gebruiken hebben een regelmatige follow-up nodig met voortdurende aandacht voor de meest geschikte behandeloptie.

 

Van de nieuwere anti-aanvalsmedicatie is het meest bekend over het gebruik van lamotrigine tijdens de zwangerschap. Levetiracetam lijkt net als lamotrigine een relatief laag risico op congenitale afwijkingen te geven.

 

Een prospectieve studie door het UK and Ireland Epilepsy and Pregnancy Register vond een laag risico voor aangeboren afwijkingen bij gebruik van levetiracetam monotherapie in de zwangerschap bij een totaal van 304 blootgestelde zwangerschappen (Mawhinney et al., 2013). Een ander vergelijkend onderzoek naar de cognitieve - en taal ontwikkeling van kinderen blootgesteld in utero aan levetiracetam of valproaat, vond betere resultaten in de groep kinderen blootgesteld aan levetiracetam (Shallcross et al., 2014). Wat betreft andere nieuwe anti-aanvalsmedicatie zijn nog onvoldoende gegevens beschikbaar over het gebruik in monotherapie.

 

De North American Antiepileptic Drug Pregnancy Registry vond een associatie tussen topiramaat en zonisamide gebruik en een daling van het geboorte gewicht en de gemiddelde lengte bij neonaten na intrauterine blootstelling aan deze middelen (Hernández-Díaz et al., 2014). In deze prospectieve studie werden de gegevens van 347 zwangerschappen op monotherapie topiramaat en 98 zwangerschappen op monotherapie zonisamide vergeleken met 1581 zwangerschappen op monotherapie lamotrigine. Het is bekend dat zowel topiramaat als zonisamide een daling van het gewicht kunnen geven bij volwassenen.

 

Over het gebruik van gabapentine gedurende de zwangerschap verscheen een prospectieve studie welke 223 zwangerschappen met intra-uteriene blootstelling aan gabapentine vergeleek met evenzoveel zwangerschappen zonder gebruik van dit middel. Gabapentine werd voorgeschreven zowel voor de indicatie pijn als epilepsie of psychiatrie. Men vond een vergelijkbaar percentage aangeboren afwijkingen tussen wel of niet aan gabapentine blootgestelde zwangerschappen. Wel gaf gabapentine gebruik een toegenomen risico op een laag geboorte gewicht en vroeggeboorte (Fuji et al., 2013). 

 

In een publicatie van EURAP (European Register of Antiepileptic drugs and Pregnancy) (Tomson et al., 2011) worden de uitkomsten beschreven van meer dan 3900 zwangerschappen van vrouwen die tijdens de zwangerschap blootgesteld zijn aan één van de vier veelgebruikte anti-aanvalsmedicatie in monotherapie, namelijk carbamazepine, lamotrigine, valproaat of fenobarbital. Zie ook tabel 1. In 2018 volgde een meer uitgebreide publicatie van EURAP (Tomson et al., 2018) betreffende 7355 zwangerschappen van vrouwen die 1 van de 8 meest gebruikte anti-aanvalsmedicatie in monotherapie gebruikten, nml carbamazepine, lamotrigine, fenobarbital, natriumvalproaat , levetiracetam, oxcarbazepine, topiramaat en fenytoine. Primaire doel was om de risico’s op belangrijke aangeboren afwijkingen bij het in utero aan de medicatie blootgestelde kind op de leeftijd van 1 jaar met elkaar te vergelijken. Indien er een dosis-effect relatie werd vastgesteld, werden ook de risico’s  van de verschillende doses met elkaar vergeleken. In tabel 1 en 2 zijn de uitkomsten hiervan weergegeven.

 

Tabel1: Tomson et al: Prevalence of major congenital malformations in offspring exposed prenatally to one of eight different antiepileptic monotherapies

  dose range (mg/day) Number of pregnancies exposed Number of major congenital malformation events Prevalence of major congenital malformation events(95% CI)
Lamotrigine 25-1300 2514 74 2·9% (2·3-3·7)
Carbamazepine 50-2400 1957 107 5·5% (4·5-6·6)
Valproate 100-3000 1381 142 10·3% (8·8-12·0)
Levetiracetam 250-4000 599 17 2·8% (1·7-4·5)
Oxcarbazepine 75-4500 333 10 3.0% (1·4-5·4)
Phenobarbital 15-300 294 19 6·5% (4·2-9·9)
Topiramate 25-500 152 6 3·9% (1·5-8·4)
Phenytoin 30-730 125 8 6·4% (2·8-12·2)

 

Tabel 2: Tomson et al: Association between prevalence of major congenital malformation and exposure to one of the four monotherapies in which a dose response was detectable.

  Number of pregnancies exposed Number of major congenital malformation events Prevalence of major congenital malformation events(95% CI) p value
Lamotrigine        
≤325 mg/day 1870 46 2·5%(1·8-3·3) 0·0145
>325mg/day 644 28 4·3%(2·9-6·2) ...
Carbamazepine        
≤700mg/day 1276 58 4·5%(3·5-5·8) 0·0140
>700mg/day 681 49 7·2%(5·4-9·4) ...
Valproate        
≤650 mg/day 600 38 6·3% (4·5-8·6) <0·0001
>650 to ≤ 1450mg/day 666 75 11·3%(9·0-13·9) ...
>1450 mg/day 115 29 25·2%(17·6-34·2) ...
Phenobarbital         
≤80mg/day 73 2 2·7% (0·3-9·5) 0·0390
 >80 to ≤130 mg/day 161 10 6·2%(3·0-11·1) ...
 >130 mg/day 60 7 11·7%(4·8-22·6) ...

When a dose dependency for the risk of major congenital malformation was identified, comparisons also included specific  dose ranges at time of conception.

 

Het primaire eindpunt was de aanwezigheid van (ernstige) aangeboren afwijkingen. Bij vier middelen (lamotrigine, carbamazepine, valproaat en fenobarbital) blijkt een sterk verband te bestaan tussen hoogte van de dosering en de kans op aangeboren afwijkingen. Maar tussen de middelen bestaan ook grote verschillen. Zo geeft een hoge dosering valproaat (>1450 mg/dag) 25,2% kans op een kind met een aangeboren afwijking. Bij een lage dosering lamotrigine (≤325mg/dag) is die kans 2,5% en bij een lage dosering carbamazepine (≤700mg/dag) 4,5%.  Een lage dosering valproaat (≤ 650mg/dag) geeft een kans van 6,3% op aangeboren afwijkingen in de studie, wat vergelijkbaar is met het risico van 7,2% bij gebruik van de hoogste dosering carbamzepine (>700mg/dag) en het risico van 4,3% bij gebruik van de hoogste dosering lamotrigine (>325mg/dag). Uit deze studie blijkt ook dat het spectrum van aangeboren afwijkingen per middel vrij breed is en deels overlapt.

 

In 2015 verrichtten Alsaad et al. een systematische review en meta-analyse van alle studies die rapporteren over vrouwen die blootgesteld zijn aan topiramaat gedurende de zwangerschap (Alsaad et al., 2015). Er worden 7 niet-overlappende studies gevonden die het risico op lip- en gehemeltespleten geassocieerd met blootstelling aan topiramaat in de eerste 3 maanden van de zwangerschap evalueren, zes cohortstudies en één casecontrolstudie. Deze meta-analyse bevestigt dat blootstelling aan topiramaat geassocieerd is met een zes maal verhoogd risico op lip- en gehemeltespleten.

 

Het medisch geboorteregister in Noorwegen, waarin elke zwangerschap vanaf 12 weken wordt geregistreerd, vormt de basis voor de studie door Veiby et al. naar het risico op foetale groeiachterstand en geboorteafwijkingen bij kinderen die in utero zijn blootgesteld aan oudere en moderne anti-aanvalsmedicatie (Veiby et al., 2014). 2600 kinderen geboren na maternaal anti-aanvalsmedicatie gebruik tijdens de zwangerschap werden vergeleken met 771.412 niet-blootgestelde kinderen van moeders zonder epilepsie. Er wordt een toegenomen risico op microcephalie, laag geboorte gewicht en mogelijk ook geboorteafwijkingen gevonden bij gebruik van topiramaat. Gebruik van lamotrigine, carbamazepine, oxcarbazepine en levetiracetam lijkt relatief veilig, maar verder onderzoek hiernaar is noodzakelijk. Valproaat was het enige middel dat in monotherapie geaccosieerd was met een significant risico, vooral bij moeders met een eerder kind met aangeboren afwijkingen. De malformatieratio bij gebruik van polytherapie was lager dan eerder gerapporteerd, mogelijk ten gevolge van een verschuiving naar gebruik van de nieuwere anti-aanvalsmedicatie.

 

Baker et al. publiceerden in 2015 een studie naar de relatie tussen het IQ van het kind en het door de moeder gebruikte antiepilepticum (Baker et al., 2015). Deze prospectieve observationele studie concludeert dat kinderen die blootgesteld zijn aan maternale doses valproaat>800 mg per dag, op de schoolgaande leeftijd significant slechter scoren ten aanzien van cognitie dan de kinderen uit de controlegroep of kinderen blootgesteld aan lamotrigine en carbamazepine. De al eerder gerapporteerde achterstanden bij jonge kinderen blootgesteld aan valproaat uit dit cohort namen niet af met de leeftijd.

 

Het verhoogde risico op een neurologische ontwikkelingsstoornis na in utero blooststelling aan valproaat werd bevestigd in een Cochrane review (Bromley et al. 2014). Ook hier vond men slechtere scores zowel op de peuterleeftijd als op schoolgaande leeftijd. Er werden geen aanwijzingen gevonden dat in utero blootstelling aan carbamazepine gerelateerd is aan een verhoogd risico op een neurologische ontwikkelingsstoornis.

 

Een EURAP-studie naar de relatie tussen anti-aanvalsmedicatie en intra-uterine dood (Tomson et al. 2015) rapporteert als belangrijkste risicofactoren bij vrouwen met epilepsie, de maternale blootstelling aan polytherapie met anti-aanvalsmedicatie en de aanwezigheid van belangrijke congenitale afwijkingen bij tenminste één van de ouders.

 

Het effect van foliumzuursuppletie op teratogeniciteit van anti-aanvalsmedicatie is nooit onderzocht in gerandomiseerde en gecontroleerde studies, waarbij foliumzuuraanvulling wordt vergeleken met placebo of waarbij een hoge dosis wordt vergeleken met een lage dosis foliumzuur. Huidige professionele richtlijnen zijn vaak gebaseerd op de aanname dat teratogene mechanismen van anti-aanvalsmedicatie identiek zijn aan de pathogene mechanismen van idiopathische aangeboren afwijkingen. Hier is echter geen bewijs voor (Jentink, et al, 2010; MRC Vitamin Study Research Group, 1991). Recente dierexperimentele onderzoeken en humane observationele data van de EURAP-studie laten een mogelijk ongunstig effect van foliumzuur op de zwangerschapsuitkomst zien (Marean, et al., 2011; Tomson et al., 2011). Daarom wordt aan vrouwen die anti-aanvalsmedicatie gebruiken en een actuele zwangerschapswens hebben, geadviseerd om foliumzuur te gebruiken in een dosering van 0.4 of 0.5 mg per dag, zoals gebruikelijk voor alle vrouwen in Nederland. Een hogere dosering foliumzuur (5mg/ dag) wordt alleen geadviseerd als een eerder kind een neurale buisdefect, een aangetoonde foliumzuur deficiëntie of een foliumzuur afhankelijke aandoening, zoals hyperhomocysteïnemie, heeft.

 

In een Cochrane review uit 2016 werden 50 studies geïncludeerd die de effecten van prenatale blootstelling aan anti-aanvalsmedicatie op de prevalentie van congenitale afwijkingen bij het kind onderzochten (Weston et al., 2016). De belangrijkste resultaten die in de review worden beschreven zijn dat kinderen die tijdens de zwangerschap blootgesteld worden aan anti-aanvalsmedicatie een verhoogd risico lopen op malformaties in vergelijking tot kinderen van vrouwen zonder epilepsie, of van vrouwen met epilepsie maar zonder medicatiegebruik tijdens de zwangerschap. Dit is onderzocht voor carbamazepine, fenobarbital, fenytoine, topiramaat en valproaat. Lamotrigine liet geen verhoogd risico op malformaties zien. Dit gold ook voor gabapentine, levetiracetam, oxcarbazepine, primidone en zonisamide, maar dit is gebaseerd op beperkte onderzoeksdata en daardoor met minder zekerheid te stellen.

 

Kinderen blootgesteld aan valproaat hadden het hoogste risico op malformaties (10,93%; 95%BI: 8,91-13,13). Hierbij kwamen significant vaker specifieke malformaties voor zoals neurale buis afwijkingen, cardiale, oro-faciale/craniofaciale, skelet- en ledemaatafwijkingen dan bij andere anti-aanvalsmedicatie. Bij fenobarbital kwamen vaker cardiale afwijkingen voor. Alleen bij valproaat werd een dose-respons relatie aangetoond.

 

Veroniki et al. publiceerden in 2017 een studie waarin zij middels een systematische review en netwerk meta-analyse het risico op congenitale afwijkingen en de zwangerschapsuitkomsten van de verschillende anti-aanvalsmedicatie met elkaar vergeleken. Zij selecteerden uiteindelijk 96 studies (58.461 patienten). Ten aanzien van belangrijke congenitale malformaties bleken ethosuximide (OR, 3.04; 95% CrI, 1.23–7.07), valproate (OR, 2.93; 95% CrI, 2.36–3.69), topiramate (OR, 1.90; 95% CrI, 1.17–2.97), fenobarbital (OR, 1.83; 95% CrI, 1.35–2.47), fenytoïne (OR, 1.67; 95% CrI, 1.30–2.17), carbamazepine (OR, 1.37; 95% CrI, 1.10–1.71), en 11 polytherapiën     significant meer schadelijk dan controles.  Lamotrigine (OR, 0.96; 95% CrI, 0.72–1.25) en levetiracetam (OR, 0.72; 95% CrI, 0.43–1.16) waren dit niet. Dit betekent echter niet dat deze middelen niet schadelijk zijn voor kinderen die hieraan blootgesteld zijn in utero.

 

In 2017 werd door Veroniki et al. ook een systematische review en netwerk meta-analyse gepubliceerd om de veiligheid van verschillende anti-aanvalsmedicatie met elkaar te vergelijken ten aanzien van de neurocognitieve ontwikkeling van kinderen, blootgesteld in utero of tijdens borstvoeding. 29 cohort studies (5100 kinderen) werden geïncludeerd. De conclusie luidde dat Valproaat in mono- of in polytherapie is geassocieerd met het hoogste risico op een cognitieve ontwikkelingsstoornis vergeleken met controles. Oxcarbazepine en lamotrigine werden geassocieerd met een toegenomen risico op autism.

 

Pariente et al. publiceerden in 2017 een systematische review en meta-analyse van eerder verrichte studies naar malformatie risico en maternale-neonatale uitkomst na in utero bloostelling aan monotherapie lamotrigine. Zij vonden hierbij geen associatie tussen blootstelling aan lamotrigine monotherapie enerzijds en toegenomen geboortedefecten en andere nadelige zwangerschapsuitkomsten anderzijds.

 

Thangaratinam et al. 2018. publiceerde in 2018 de resultaten van de EMPiRE studie, naar de effectiviteit van monitoren van serumspiegels bij vrouwen met een verlaagde serumspiegel (25%) van anti-aanvalsmedicatie (lamotrigine, carbamazepine, phenytoin of levetiracetam) gedurende de zwangerschap (Thangaratinam et al. 2018). Er is in deze gerandomiseerde studie gekeken of het maandelijks monitoren van serumspiegels leidt tot minder ontregeling van epileptisch aanvallen in vergelijking met het monitoren op basis van klinische verschijnselen. Er werden geen verschillen tussen de groepen gevonden in epileptische aanvallen, zwangerschapsuitkomsten of uitkomsten bij de foetus op korter termijn, de langer termijn is niet onderzocht. Inclusie criterium was onder andere <24 weken zwangerschap met als primaire uitkomstmaat ontregeling van de aanvallen na inclusie.  Hierdoor kan de vaak forse daling van de spiegel van lamotrigine in het begin van de zwangerschap worden gemist.  Daarnaast werd slechts 1 keer per maand een bloedspiegel geprikt. Bij een sterke daling wordt in het algemeen geadviseerd om vaker dan dat de bloedspiegel te bepalen zodat meer nauwgezet de dosering kan worden aangepast.

 

Een meta analyse van voornamelijk niet-gerandomiseerde observationele studies naar het risico van verlies van de foetus, intrauterine groei vertraging en preterme geboorte na blootstelling aan 14 anti-aanvalsmedicatie tijdens de zwagerschap laat zien dat er voor de meeste anti-aanvalsmedicatie maar weinig bewijs is voor een associatie met deze uitkomst (Andrade, 2018).

 

Neuro psychologisch onderzoek door Barton et al. (2018) naar het geheugen bij 105 kinderen op de schoolgaande leeftijd (6-8 jr) die prenataal waren blootgesteld aan anti-aanvalsmedicatie, liet zien dat kinderen blootgesteld aan valproaat minder presteerden dan verwacht op zowel verbale als nonverbale geheugen taken. Dit gold met name voor de kinderen blootgesteld aan de hogere doseringen. Tevens scoorden de kinderen blootgesteld aan carbamazepine lager op nonverbale geheugentaken.

 

Cohen et al. onderzochten de kinderen van 83 vrouwen met epilepsie, die tijdens de zwangerschap waren blootgesteld aan lamotrigine (Cohen et al. 2017). Bij 76 vrouwen betrof dit monotherapie. 56,6% van de kinderen was tussen de 6 en 12 jaar oud bij evaluatie. Het onderzoek vond geen bewijs voor abnormale ontwikkelingsstoornissen.  Daarnaast werd er evenmin bewijs gevonden voor een verhoogd risico op aangeboren afwijkingen of neonatale compllicaties.

 

Keni et al. deden onderzoek naar de teratogenicitei van anti-aanvalsmedicatie in duo therapie (Keni et al., 2018). Daartoe vergeleken ze de gegevens uit het Kerala zwangerschapsregister van 1021 cases blootgesteld aan monotherapie met 368 cases blootgesteld aan duotherapie.  Het risico op belangrijke aangeboren afwijkingen was 1,6 keer zo hoog bij duotherapie dan bij monotherapie (p=0,0015). Dit verhoogde risico leek met name veroorzaakt te worden door polytherapie met valproaat en topiramaat.

 

In een kleine retrospectieve cohort studie keken Koc et al. (2018) naar de veiligheid van het gebruik van levetiracetam tijdens de zwangerschap. Ze vergeleken 35 zwangere vrouwen met epilepsie en zonder gebruik van anti-aanvalsmedicatie met 30 vrouwen op monotherapie levetiracetam en 37 vrouwen met gebruik van levetiracetam en minimaal 1 ander anti-aanvalsmedicijn.  Er werd geen verhoogd risico op teratogeniciteit gevonden tussen de groep zwangere vrouwen op levetiracetam monotherapie en de groep vrouwen zonder anti-aanvalsmedicijn. Wel nam het risico toe zodra er sprake was van polytherapie.

 

Reimers et al verrichtte een observationele retrospectieve cohort studie naar serumconcentraties van zonisamide tijdens de zwangerschap en de daaraan gerelateerde kans op aanvallen (Reimers et al. 2018). In deze multicenter studie werden 144 bloedspiegels zonisamide verzameld van 23 zwangerschappen bij 15 vrouwen met epilepsie.  Gemiddeld deed zich een daling voor in de bloedspiegel van meer dan 40% ten opzichte van de waarde van voor de zwangerschap met grote interindividuele variatie (24-81%). Bij sommige patienten leidde dit ook tot verminderde aanvalscontrole.

 

Vajda et al. analyseerde de gegevens van 2064 zwangerschappen geregistreerd in het Australisch zwangerschapsregister om antwoord te geven op de vraag of blootstelling aan anti-aanvalsmedicatie tijdens de zwangerschap ook leidt tot een verhoogd risico op intra-uteriene vruchtdood (Vajda et al., 2018). 170 van deze zwangerschappen waren in elk geval in de eerste helft van de zwangerschap niet blootgesteld aan anti-aanvalsmedicatie. Alleen het risico ten gevolge van blootstelling aan carbamazepine monotherapie was significant hoger vergeleken met de groep zonder blootstelling aan anti-aanvalsmedicatie tijdens (het eerste deel van ) de zwangerschap. Dit risico was echter niet significant hoger vergeleken met de overige aan anti-aanvalsmedicatie in monotherapie blootgestelde zwangerschappen. De vergelijking tussen polytherapie en monotherapie leverde geen statistisch significante verschillen op.

 

EURAP (European Register of Antiepileptic drugs and Pregnancy) verzamelt in Nederland gegevens betreffende zwangerschap en het gebruik van anti-aanvalsmedicatie. EURAP is onderdeel van het zwangerschapsregister pREGnant. Zwangerschappen die voor het einde van de 16e zwangerschapsweek worden aangemeld kunnen prospectief worden geïncludeerd. Zwangerschappen aangemeld in een latere fase worden retrospectief opgenomen en apart geanalyseerd. E-mail: eurap@lareb.nl, telefoon: 073-6469700 (vraag naar medewerker van het EURAP-pREGnantonderzoek).

 

Economische evaluatie

Een economische evaluatie van Jentink et al. (Jentink et al., 2012) is bruikbaar. Deze studie laat zien dat carbamazepine een kosteneffectieve behandeling is bij zwangere vrouwen ten opzichte van lamotrigine als ook teratogeniteit in acht wordt genomen. Voor de beoordeling van de studies wordt verwezen naar de evidence tabel onder ‘economisch evaluatieonderzoek’.

Onderbouwing

Blootstelling aan anti-aanvalsmedicatie tijdens de zwangerschap wordt geassocieerd met een verhoogd risico op congenitale afwijkingen en negatieve effecten op de groei en de psychomotore ontwikkeling van het kind. De afweging tussen de voor- en nadelen van medicamenteuze behandeling voor een vrouw met epilepsie kan daarom veranderen wanneer zij zwanger is of wil worden. Mate van beoogde aanvalscontrole, teratogene risico’s, attitude van de patiënt en haar partner ten aanzien van prenatale diagnostiek en afbreken van de zwangerschap in geval van een verhoogde kans op ernstige afwijkingen spelen alle een rol en vergen telkens individuele afweging.

NICE-aanbevelingen (NICE-richtlijn, 2012)

  • Bespreek met alle vruchtbare vrouwen en toekomstig vruchtbare meisjes, hun ouders en/of verzorgers, het risico dat anti-aanvalsmedicatiegebruik met zich meebrengt voor het ongeboren kind ten aanzien van congenitale malformaties en mogelijke ontwikkelingsstoornissen. Beoordeel de voor- en nadelen van individuele medicatie. Gegevens over de risico’s voor het ongeboren kind bij gebruik van de nieuwere anti-aanvalsmedicatie zijn beperkt. Bespreek in het bijzonder het risico van voortgezet gebruik van valproaat voor het ongeboren kind, waarbij met name hogere doseringen van valproaat (meer dan 800 mg/dag) en polytherapie met valproaat geassocieerd zijn met een hoger risico.
  • Wees bij het voorschrijven van anti-aanvalsmedicatie aan vruchtbare vrouwen of toekomstig vruchtbare meisjes op de hoogte van de laatste informatie over de risico’s van anti-aanvalsmedicatie gebruik voor het ongeboren kind.
  • Streef naar aanvalsvrijheid zowel voor als tijdens de zwangerschap (vooral bij vrouwen en meisjes met gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen), maar neem de negatieve effecten van anti-aanvalsmedicatie daarbij in beschouwing. Neem in alle gevallen de laagste effectieve dosis en vermijd, indien mogelijk, polytherapie.
  • Bespreek met vrouwen en toekomstig vruchtbare meisjes die lamotrigine gebruiken dat het gelijktijdig gebruik van oestrogeen bevattende orale anticonceptie tot een verlaagde serumspiegel lamotrigine en het verlies van aanvalscontrole kan leiden. Het starten of stoppen van de anticonceptie kan daarom aanpassing van de dosering lamotrigine vereisen.
  • Het routinematig monitoren van serumspiegels van anti-aanvalsmedicatie gedurende de zwangerschap is niet noodzakelijk. Alleen als het aantal epileptische aanvallen stijgt of als het waarschijnlijk is dat dit gaat stijgen is het zinvol om serumspiegels van anti-aanvalsmedicatie te bepalen in verband met het aanpassen van de dosering. Dit geldt met name voor de spiegels van lamotrigine en fenytoïne, aangezien deze spiegels tijdens de zwangerschap een forse klinisch relevante daling laten zien.

Voor deze uitgangsvraag is geen systematisch literatuuronderzoek gedaan. Op basis van de aanbevelingen uit de NICE-richtlijn (NICE-richtlijn, 2012) en overwegingen van de werkgroep zijn de aanbevelingen in voor deze uitgangsvraag tot stand gekomen. Vanaf 2012 wordt middels een oriënterende literatuursearch relevante literatuur geselecteerd en onder overweging opgenomen in de tekst.

  1. Andrade, C. (2018). Major Congenital Malformations Associated With Exposure to Antiepileptic Drugs During Pregnancy. J Clin Psychiatry, 79(4). DOI: 10.4088/JCP.18f12449.
  2. Alsaad, A. M., Chaudhry, S. A., & Koren, G. (2015). First trimester exposure to topiramate and the risk of oral clefts in the offspring: A systematic review and meta-analysis. Reprod Toxicol, 53, 45-50. doi: 10.1016/j.reprotox.2015.03.003
  3. Baker, G. A., Bromley, R. L., Briggs, M., Cheyne, C. P., Cohen, M. J., Garcia-Finana, M.,... Clayton-Smith, J. (2015). IQ at 6 years after in utero exposure to antiepileptic drugs: a controlled cohort study. Neurology, 84(4), 382-390. doi: 10.1212/wnl.0000000000001182
  4. Barton, S., et al. (2018). Memory dysfunction in school-aged children exposed prenatally to antiepileptic drugs. Neuropsychology, 32(7), 784-796. DOI: 10.1037/neu0000465.
  5. Bromley, R., Weston, J., Adab, N., Greenhalgh, J., Sanniti, A., McKay, A. J.,... Marson, A. G. (2014). Treatment for epilepsy in pregnancy: neurodevelopmental outcomes in the child. Cochrane Database Syst Rev, 10, CD010236. doi: 10.1002/14651858.CD010236.pub2
  6. Bromley R. et al: The prevalence of neurodevelopment disorders in children prenatally exposed to antiepileptic drugs. J. Neurol Neurosurgery Psychiatry 2013;0:1-7.
  7. Bromley, R. L., Calderbank, R., Cheyne, C. P., Rooney, C., Trayner, P., Clayton-Smith, J.,... Baker, G. A. (2016). Cognition in school-age children exposed to levetiracetam, topiramate, or sodium valproate. Neurology, 87(18), 1943-1953. doi: 10.1212/wnl.0000000000003157.
  8. Christensen J., Grønborg T.K., Sørensen M.J., Schendel D., Parner E.T., Pedersen L.H., Vestergaard M. Prenatal Valproate Exposure and Risk of Autism Spectrum Disorders and Childhood Autism. JAMA. 2013 Apr 24;309(16):1696-703. doi: 10.1001/jama.2013.2270.
  9. Clark C.T., Klein A.M., Perel J.M., Helsel J. Wisner, K.L. Lamotrigine dosing for pregnant patients with bipolar disorder. Am J Psychiatry 2013; 170:1240–1247). doi: 10.1176/appi.ajp.2013.13010006.
  10. Cohen-Israel, M., et al. (2018). Short- and long-term complications of in utero exposure to lamotrigine.Br J Clin Pharmacol, 84(1), 189-194. DOI: 10.1111/bcp.13437.
  11. Diav-Citrin, O., Shechtman, S., Zvi, N., Finkel-Pekarsky, V., & Ornoy, A. (2017). Is it safe to use lamotrigine during pregnancy? A prospective comparative observational study. Birth Defects Res, 109(15), 1196-1203. doi: 10.1002/bdr2.1058.
  12. Fujii H., Goel A., Bernard N., Pistelli A., Yates L.M., Stephens S., Han J.Y., Matsui D., Etwell F., Einarson T.R., Koren G., Einarson A. Pregnancy outcomes following gabapentin use. Results of a prospective comparative cohort study. Neurology. 2013 Apr 23;80(17):1565-70. doi: 10.1212/WNL.0b013e31828f18c1. Epub 2013 Apr 3
  13. Harden, C.L., Meador, K.J., Pennell, P.B., Hauser, W.A., Gronseth, G.S., French, J.A., … American Academy of Neurology; American Epilepsy Society. (2009). Management issues for women with epilepsy-Focus on pregnancy (an evidence-based review): II. Teratogenesis and perinatal outcomes: Report of the Quality Standards Subcommittee and Therapeutics and Technology Subcommittee of the American Academy of Neurology and the American Epilepsy Society. Epilepsia, 50(5),1237-46.
  14. Hernández-Díaz S., Levin M. Alteration of bioelectrically-controlled processes in the embryo: a teratogenic mechanism for anticonvulsants. Reprod Toxicol. 2014 Aug;47:111-4. doi: 10.1016/j.reprotox.2014.04.008. Epub 2014 May 6.
  15. Hernandez-Diaz, S., McElrath, T. F., Pennell, P. B., Hauser, W. A., Yerby, M., & Holmes, L. B. (2017). Fetal growth and premature delivery in pregnant women on antiepileptic drugs. Ann Neurol, 82(3), 457-465. doi: 10.1002/ana.25031.
  16. Jentink J. et al. (2010). Does folic acid use decrease the risk for spina bifida after in utero exposure to valproic acid? Pharmacoepidemiol Drug Saf., 19,803-807.
  17. Jentink, J., Boersma, C., de Jong-van den Berg, L.T. & Postma, M.J. (2012): Economic evaluation of anti-epileptic drug therapies with specific focus on teratogenic outcomes. Journal of medical economics, 15(5): 862-868. http://dx.doi.org/10.3111/13696998.2012.684366.
  18. Keni, R.R., et al. (2018). Teratogenicity of antiepileptic dual therapy: Dose-dependent, drug-specific, or both? Neurology, 90(9), e790-e796. DOI: 10.1212/wnl.0000000000005031.
  19. Marean A. et al. (2011). Folic acid supplementation can adversely affect murine neural tube closure and embryonic survival. Human Molecular Genetics, 20,3678–3683.
  20. Mawhinney E., Craig J., Morrow J., Russell A., Smithson W.H., Parsons L., Morrison P.J., Liggan B., Irwin B., Delanty N., Hunt S.J. Levetiracetam in pregnancy: results from the UK and Ireland epilepsy and pregnancy registers. Neurology. 2013 Jan 22;80(4):400-5. doi: 10.1212/WNL.0b013e31827f0874. Epub 2013 Jan 9.
  21. MRC Vitamin Study Research Group. (1991). Prevention of neural tube defects: results of the Medical Research Council Vitamin Study. MRC Vitamin Study Research Group. Lancet, 338(8760), 131-137.
  22. National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE). (2012). The Epilepsies: the diagnosis and management of the epilepsies in adults and children in primary and secondary care Nice Clinical Guideline 137. London: National Institute for Health and Clinical Excellence.
  23. Pennell, P. B., Peng, L., Newport, D. J., Ritchie, J. C., Koganti, A., Holley, D. K.,... Stowe, Z. N. (2008). Lamotrigine in pregnancy: clearance, therapeutic drug monitoring, and seizure frequency. Neurology, 70(22 Pt 2), 2130-2136. doi: 10.1212/01.wnl.0000289511.20864.2a.
  24. Pariente, G., Leibson, T., Shulman, T., Adams-Webber, T., Barzilay, E., & Nulman, I. (2017). Pregnancy Outcomes Following In Utero Exposure to Lamotrigine: A Systematic Review and Meta-Analysis. CNS Drugs, 31(6), 439-450. doi: http://dx.doi.org/10.1007/s40263-017-0433-0. Erratum in: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28512694
  25. Patorno, E., Bateman, B. T., Huybrechts, K. F., MacDonald, S. C., Cohen, J. M., Desai, R. J.,... Hernandez, D. S. (2017). Pregabalin use early in pregnancy and the risk of major congenital malformations. Neurology, 88(21), 2020-2025. doi: http://dx.doi.org/10.1212/WNL.0000000000003959.
  26. Reimers, A., et al. (2018). Zonisamide serum concentrations during pregnancy. Epilepsy Research, 144, 25-29. DOI: 10.1016/j.eplepsyres.2018.05.002.
  27. Reisinger T.L., M. Newman, D.W. Loring, P.B. Pennell, K.J. Meador. Antiepileptic drug clearance and seizure frequency during pregnancy in women with epilepsy. Epilepsy & Behavior 29 (2013). 13–18 doi: 10.1016/j.yebeh.2013.06.026. Epub 2013 Aug 2.
  28. Rihtman T., Parush S., Ornoy A. Developmental outcomes at preschool age after fetal exposure to valproic acid and lamotrigine: cognitive, motor, sensory and behavioral function. 2013. Reprod. Toxicol. Nov;41:115-25. doi: 10.1016/j.reprotox.2013.06.001. Epub 2013 Jun 17.
  29. Shallcross R., Bromley R.L., Cheyne C.P., García-Fiñana M., Irwin B., Morrow J., Baker G.A.; Liverpool and Manchester Neurodevelopment Group; UK Epilepsy and Pregnancy Register. (2014). In utero exposure to levetiracetam vs valproate: development and language at 3 years of age. Neurology. 2014 Jan 21;82(3):213-21. doi: 10.1212/WNL.0000000000000030. Epub 2014 Jan 8.
  30. Thangaratinam, S., et al. (2018). AntiEpileptic drug Monitoring in PREgnancy (EMPiRE): a double-blind randomised trial on effectiveness and acceptability of monitoring strategies. Health technology assessment 22(23). DOI: 10.3310/hta22230
  31. Tomson T., Palm R., Källén K., Ben-Menachem E., Söderfeldt B., Danielsson B., Johansson R., Luef G., Ohman I. (2007). Pharmacokinetics of levetiracetam during pregnancy, delivery, in the neonatal period, and lactation. Epilepsia 2007;48:1111-6.
  32. Tomson T et al. (2011). Dose-dependent risk of malformations with antiepileptic drugs: an analysis of data from the EURAP epilepsy and pregnancy registry. Lancet Neurol., 609-617.
  33. Tomson, T., Marson, A., Boon, P., Canevini, M. P., Covanis, A., Gaily, E.,... Trinka, E. (2015). Valproate in the treatment of epilepsy in girls and women of childbearing potential. Epilepsia, 56(7), 1006-1019. doi: 10.1111/epi.13021
  34. Tomson, T., Battino, D., Bonizzoni, E., Craig, J. J., Lindhout, D., Perucca, E.,... Vajda, F. (2015). Antiepileptic drugs and intrauterine death: A prospective observational study from EURAP. Neurology, 85(7), 580-588. doi: 10.1212/wnl.0000000000001840
  35. Thomas, S. V., Jose, M., Divakaran, S., & Sankara Sarma, P. (2017). Malformation risk of antiepileptic drug exposure during pregnancy in women with epilepsy: Results from a pregnancy registry in South India. Epilepsia, 58(2), 274-281. doi: 10.1111/epi.13632.
  36. Tomson, T., et al. (2018). Comparative risk of major congenital malformations with eight different antiepileptic drugs: a prospective cohort study of the EURAP registry. Lancet Neurol, 17(6), 530-538. DOI: 10.1016/s1474-4422(18)30107-8.
  37. Vajda, F. J., O'Brien, T. J., Graham, J. E., Hitchcock, A. A., Lander, C. M., & Eadie, M. J. (2017). Antiepileptic drugs, foetal malformations and spontaneous abortions. Acta Neurol Scand, 135(3), 360-365. doi: 10.1111/ane.12672.
  38. Vajda, F.J.E., et al. (2018). Anti-epileptic drug exposure and risk of foetal death in utero. Acta Neurol Scand, 137(1), 20-23. DOI: 10.1111/ane.12816.
  39. Veiby G., et al. Exposure to antiepileptic drugs in utero and child development: A prospective population-based study. Epilepsia. 2013;54:1462-72
  40. Veiby, G., Daltveit, A. K., Engelsen, B. A., & Gilhus, N. E. (2014). Fetal growth restriction and birth defects with newer and older antiepileptic drugs during pregnancy. J Neurol, 261(3), 579-588. doi: 10.1007/s00415-013-7239
  41. Veroniki, A. A., Cogo, E., Rios, P., Straus, S. E., Finkelstein, Y., Kealey, R.,... Tricco, A. C. (2017). Comparative safety of anti-epileptic drugs during pregnancy: a systematic review and network meta-analysis of congenital malformations and prenatal outcomes. BMC Med, 15(1), 95. doi: 10.1186/s12916-017-0845-1
  42. Westin A.A., Reimers A., Helde G., Nakken K.O., Brodtkorb E. (2008). Serum concentration/dose ratio of levetiracetam before, during and after pregnancy. Seizure Mar 17(2):192-8.
Economic evaluations (summary)
Study reference Study characteristics Patient characteristics Is the new intervention cost-effective? Are the outcomes of the economic evaluation uncertain and/or variable? Balance between health benefits, side effects, and risk Overall conclusion Transferability (see table transferability) Generalizability of the study results Implementation problems

Jentink et al., 2012

Type of study

Model based economic evaluation

Country

The Netherlands

Perspective

Health care perspective

Epilepsy & pregnancy


Yes (Lamotrigine)


Suboptimal

No, only malformations & QALY gain as outcomes in the model.

Transferable (only in the comparison carbamazepine vs lamotrigine).

Generalizable (only for the comparison carbamazepine vs lamotrigine).

No implementation problems (only for the comparison carbamazepine vs lamotrigine)

 

Economic evaluations (transferability)
Study reference Study characteristics Patient characteristics The relevant technology is comparable to the one that shall be used in the decision country? Intervention The comparator is relevant to the one that is relevant in the decision country? Comparator(s) Based on the quality appraisal, what is quality of the economic evaluation? Acceptable quality? Overall conclusion Transferability

Jentink et al., 2012

Type of study

Model based economic evaluation

Country

The Netherlands

Perspective

Health care perspective

Epilepsy & pregnancy

1) Carbamazepine;

2) Valproic acid


1) Yes

2) No

1) Lamotrigine


Yes

14, moderate

yes

Only transferable in the comparison carbamazepine vs lamotrigine.

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld  : 30-05-2023

Laatst geautoriseerd  : 17-06-2020

Geplande herbeoordeling  :

Sinds 2014 wordt eenmaal per jaar een literatuursearch per module uitgevoerd. De clusterleden beoordelen of er in de resultaten van de search artikelen zijn die aanleiding geven om de (aanbevelingen van) de module aan te passen. Tot 2020 werden de geselecteerde artikelen opgenomen in een evidence tabel, en indien door de werkgroep voldoende relevant bevonden, werden de aanbevelingen inhoudelijk aangepast. Sinds 2020 is overgegaan tot modulair onderhoud van richtlijnen binnen clusters (zie: https://richtlijnendatabase.nl/werkwijze.html). Na de literatuurselectie wordt tijdens een vergadering met alle clusterleden de prioritering gemaakt voor de vijf te herziene modules van dat jaar. De herziene modules worden ter commentaar en autorisatie aangeboden aan de betrokken wetenschappelijke verenigingen. Dit is een zich jaarlijks herhalende cyclus.

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Vereniging voor Neurologie
Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Vereniging van Artsen voor Verstandelijk Gehandicapten
  • Nederlandse Vereniging van Spoedeisende Hulp Artsen
  • Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
  • Nederlandse Vereniging voor Neurologie
  • Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie
  • Nederlandse Vereniging voor Radiologie
  • Vereniging Klinische Genetica Nederland
  • Nederlandse Vereniging voor Kinderneurologie
  • Epilepsievereniging Nederland

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS) en vanuit EpilepsieNL

 

De volgende verenigingen en organisaties hebben medewerking verleend aan de totstandkoming van de richtlijn (in alfabetische volgorde):

  • EpilepsieNL
  • Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie (KNMP)
  • Nederlands Instituut van Psychologen, sectie neuropsychologie (NIP)
  • Nederlandse Liga tegen Epilepsie

Doel en doelgroep

Doel

De epilepsiepatiënt in Nederland op eenduidige en wetenschappelijk onderbouwde wijze diagnosticeren en behandelen. Ter ondersteuning van de richtlijngebruiker wordt - daar waar relevant - verwezen naar de module Informatie voor patiënten. De inhoud van de patiënteninformatie valt buiten verantwoordelijkheid van de werkgroep.

 

Doelgroep

Deze richtlijn is geschreven voor alle leden van de beroepsgroepen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met epilepsie.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de webbased richtlijn is in 2011 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met epilepsie. De werkgroep werkte gedurende twee jaar aan de totstandkoming van de webbased richtlijn die in november 2013 vastgesteld en geautoriseerd werd.  De richtlijn wordt vanaf 2013  jaarlijks geactualiseerd. De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn. De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname. Eventuele mutaties in de werkgroepsamenstelling vinden plaats in overleg met de Nederlandse Vereniging voor Neurologie, de werkgroep en de betreffende beroepsvereniging. Nieuwe leden dienen te allen tijden gemandateerd te worden door de betreffende beroepsvereniging. De werkgroep wordt ondersteund door adviseurs van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten en door een voorlichter van het EpilepsieNL.

 

Werkgroep

  • Prof. dr. H.J.M. Majoie (voorzitter), neuroloog, Academisch Centrum voor Epileptologie Kempenhaeghe/ Maastricht UMC+, Heeze en Maastricht
  • Dr. C.M. (Carin) Delsman-van Gelder, Kinderarts/kinderneuroloog, Maxima Medisch Centrum, Veldhoven (vanaf 2022)
  • Drs. M.H.G. (Marjolein) Dremmen, Radioloog (subspecialisatie kinderneuroradiologie), Erasmus MC, Rotterdam (vanaf 2020)
  • Dr. P. Klarenbeek, neuroloog, Zuyderland Medisch Centrum, Heerlen
  • Dr. J. Nicolai, kinderneuroloog, Academisch Centrum voor Epileptologie Kempenhaeghe/Maastricht UMC+, Maastricht 
  • Dr. P. van Vliet, neuroloog/intensivist, Haaglanden Medisch Centrum, Den Haag
  • Drs. R. (Roel) van Vugt, Anesthesioloog, Sint Maartenskliniek, Nijmegen (vanaf 2020)
  • Dr. A. Altinbas, neuroloog-kinderneuroloog, SEIN /LUMC, Heemstede en Leiden (vanaf 2020)
  • Drs. T. Balvers, neuroloog, SEIN/LUMC, Heemstede en Leiden (vanaf 2020)
  • Dr. M.A.A.M. de Bruijn, AIOS neurologie, Elisabeth-Tweesteden Ziekenhuis, Tilburg (vanaf 2020)
  • Prof. Dr. E.F.I. Comans, nucleair geneeskundige, Amsterdam UMC, Amsterdam (vanaf 2020)
  • Dr. T.H.P. Draak, kinderneuroloog/neuroloog, Zuyderland Medisch Centrum, Heerlen en Sittard-Geleen (vanaf 2021)
  • Drs. F.M.S. Eshuis, AIOS spoedeisende geneeskunde, Catharina ziekenhuis, Eindhoven (vanaf 2020)
  • Dr. F.N.G. Van ’t Hof, neuroloog, SEIN, Heemstede en Amsterdam (vanaf 2020)
  • Dr. P.A.M. Hofman, (neuro)radioloog, Maastricht UMC+ en Kempenhaeghe, Heeze en Maastricht
  • Dr. D. Ijff, GZ psycholoog, Academisch Centrum voor Epileptologie Kempenhaeghe/ Maastricht UMC+, Heeze
  • Ir. D. Jenniskens, Community Manager EpilepsieNL, Houten (vanaf 2020)
  • Dr. J.A.F. Koekkoek, neuroloog, LUMC, Leiden, en Haaglanden Medisch Centrum, Den Haag
  • Dr. R.H.C. Lazeron, neuroloog, Academisch Centrum voor Epileptologie Kempenhaeghe/Maastricht UMC+, Heeze
  • Dr. M. Mantione, klinisch neuropsycholoog, UMC Utrecht (vanaf 2022)
  • Drs. J.B. Masselink, Ziekenhuisapotheker, Medisch Spectrum Twente, Enschede (vanaf 2020)
  • G.A.P.G. van Mastrigt, HTA onderzoeker/epidemioloog B, Universiteit  Maastricht
  • Dr. L. M’Rabet, MT-lid Kennis en Innovatie EpilepsieNL, Houten(vanaf 2022)
  • Dr. J.C. Reijneveld, neuroloog en universitair hoofddocent neurologie, SEIN en Amsterdam UMC, Heemstede en Amsterdam (vanaf 2020)
  • Drs. H.E. Ronner, neuroloog, AmsterdamUMC loctie VUmc, Amsterdam
  • Dr. M.K.M. van Schie, AIOS neurologie, LUMC, Leiden (vanaf 2022)
  • Dr. O. Schijns, neurochirurg, Maastricht UMC+, Maastricht (vanaf 2020)
  • Dr. F.M. Snoeijen-Schouwenaars, AVG, Centrum voor Epilepsiewoonzorg Kempenhaeghe, Heeze
  • Dr. R.D. Thijs, neuroloog, SEIN, Heemstede en LUMC, Leiden
  • Dr. N. Tolboom, nucleair geneeskundige, UMC Utrecht, Utrecht (vanaf 2020)
  • Dr. S.O. Tousseyn, neuroloog, Academisch Centrum voor Epileptologie Kempenhaeghe/Maastricht UMC+, Heeze
  • Drs. J. H. van Tuijl, neuroloog, Elisabeth-TweeSteden ziekenhuis, Tilburg
  • Dr. A. Uiterwijk, neuroloog, Academisch Centrum voor Epileptologie, Kempenhaeghe/Maastricht UMC+, Heeze
  • Dr. N.E. Verbeek, klinisch geneticus, UMC Utrecht, Utrecht
  • Dr. M. Vlooswijk, neuroloog, Maastricht UMC+, Maastricht (vanaf 2020)
  • Dr. I. Wegner, neuroloog, SEIN, Zwolle en Leeuwarden

Werkgroepleden tot 2020/2021:

  • P.B. Augustijn, kinderneuroloog, SEIN, Heemstede (tot 2020)
  • Dr. C.A. van Donselaar, neuroloog, Maasstad Ziekenhuis, Rotterdam en Kempenhaeghe, Heeze (tot 2020)
  • Dr. G.J. de Haan, neuroloog, SEIN, Heemstede (plaatsvervangend voorzitter, tot 2020)
  • M.C. Hoeberigs, neuroradioloog, Maastricht UMC+ en Kempenhaeghe, Heeze (tot 2020)
  • Dr. F. Leijten, neuroloog, UMC Utrecht, Utrecht (tot 2021)
  • Em. prof. dr. D. Lindhout, klinisch geneticus, kinderarts niet praktiserend, UMC Utrecht en SEIN, Heemstede (tot 2020)
  • Dr. W. van der Meij, neuroloog, Haaglanden Medisch Centrum, Den Haag (tot 2020)
  • Dr. B. Panis, kinderneuroloog, Maastricht UMC+, Maastricht (tot 2021)

Met ondersteuning van

  • I. Gijselhart, bibliothecaresse, Kempenhaeghe Heeze
  • L. Linssen, secretaresse opleidingen medisch specialisten, Kempenhaeghe Heeze
  • Dr. J. Buddeke, senior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (vanaf 2020)
  • Dr. M.M.J. van Rooijen, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (vanaf 2022)

Belangenverklaringen

Werkgroepleden verklaren schriftelijk of ze in de laatste vijf jaar een (financieel ondersteunde) betrekking onderhielden met commerciële bedrijven, organisaties of instellingen die in verband staan met het onderwerp van de richtlijn.

 

Werkgroeplid

Belangen
afgelopen
vijf jaar
en/of
gedurende
looptijd van
het project

Zo ja, welke

Jaar ingevuld

Aldenkamp, dhr.
prof.dr. A.P.

Ja

Deelname aan Wetenschappelijke
Adviesraad van het Nationaal
Epilepsie Fonds.

2015

Augustijn, dhr.
P.B.

Ja

Bestuurslid en regelmatig docent
SEPION (Stichting Epilepsie Onderwijs Nederland). Voor het bestuur en voor het onderwijs is een onkostenvergoeding.

2015, herzien 2017

Beumer, mw. D.

Nee

 

2017

Bruijn, mw. M. de

 

Coördinator van de ACES studie (antibodies causing epilepsy syndromes): nationale multicenterstudie waarvoor een beurs ontvangen van het Nationaal epilepsie Fonds (principal investigator: dr. M.J. Titulaer, euroloog, Erasmus MC).

2017

Donselaar, dhr. dr.
C.A. van

Ja

Bestuurslid Stichting Epilepsie Onderwijs Nederland, onbetaald Lid Richtlijnen Commissie Diagnostiek en behandeling van Epilepsie (NVN, vergoeding) Lid Commissie Wetenschap Beter Keten (samenwerkingsverband Erasmus MC, Fransciscus Vlietland Groep, Maasstad Ziekenhuis, onbetaald) Aandelen UCB

2015

Gijselhart, mw. I.

 

 

 

Haan, dhr. dr.
G.J.D. de

Ja

Staflid neurologie Erasmus MC Rotterdam Begeleiden aios-en Cursorisch onderwijs (onbetaald) Eindredacteur vakblad Epilepsie Ex- voorzitter Liga tegen Epilepsie Adviseur EVN, EpilepsieNL

2015, herzien 2017

Hofman, dhr. Dr.
P.A.M.

Nee

 

2015, herzien 2017

Kolk, mw. N. van
der

 

Gastdocent Radboud Health Academy (neurologie verpleegkunde), betaald

2017

Kolsteren, mw. E.

Nee

 

2015, herzien 2017

Lazeron, dr. R.H.C.

Ja

Ontwikkeling nachtelijk aanvalsdetectie en - alarmeringssysteem, gefinancierd door ZonMW, Nuts-Ohra fonds, EpilepsieNL, met deelname van een hiertoe opgerichte onderneming LivAssured, met hulp van de firma ImplementationIQ en met participatie van investeringsfondsen in de gezondheidszorg. Geen direct of persoonlijk financieel belang in LivAssured, ImplementationIQ of de investeringsfondsen.
Als met het product de NightWatch, bedoeld voor nachtelijke detectie en alarmering van epileptische aanvallen, de firma LivAssured in de toekomst winst boekt, vloeit een percentage hiervan terug in het epilepsie-onderzoeksfonds van mijn werkgever ACE Kempenhaeghe, waar ondergetekende baat bij heeft met het oog op verder wetenschappelijk onderzoek.

2017

Leijten, dr. F.S.S.

Ja

Aandelen ProLira, een start-up bedrijf dat een deliriummonitor ontwikkelt. Ontwikkeling nachtelijk aanvalsdetectie en - alarmeringssysteem, gefinancierd door ZonMW, Nuts-Ohra fonds, EpilepsieNL, met deelname van hiertoe opgerichte onderneming LivAssured met hulp van de firma ImplementationIQ en met participatie van investeringsfondsen in de gezondheidszorg. Geen direct of persoonlijk financieel belang in LivAssured, ImplementationIQ of investeringsfondsen.
Als met het product NightWatch, bedoeld voor nachtelijke detectie en alarmering van epileptische aanvallen, de firma LivAssured in de toekomst winst boekt, vloeit een percentage hiervan terug in het epilepsie-onderzoeksfonds van het UMC Utrecht, waar ondergetekende baat bij heeft met het oog op verder wetenschappelijk onderzoek.
Onderzoek naar gebruik van intracraniële corticale elektrostimulatie als behandeling voor epilepsie in de centrale windingen, gefinancierd door EpilepsieNL, met deelname van de firma Medtronic. Geen direct of persoonlijk financieel belang in Medtronic.

2017

Lindhout, dhr.
prof.dr. D.

Ja

Lid Gezondheidsraad (onbetaald) Lid vaste commissie Reproductie toxische stoffen van de Gezondheidsraad (vacatiegeld) Lid ad hoc commissies Gezondheidsraad (vacatiegeld) Lid Wetenschappelijke adviesraad Lareb (vacatiegeld) Lid Wetenschappelijk adviesraad Stichting Michelle (onbetaald) Lid Medische adviesraad STSN (onbetaald)

2015

Majoie, mw.
Prof.dr. H.J.M.

Ja

Relevante commissies:
Sinds 1998: Lid Commissie Onderzoek en Ontwikkeling (O&O), Kempenhaeghe
Sinds 2005: Lid redactie 'Epilepsie, periodiek voor professionals'
Sinds 2007: lnstituutscoördinator wetenschapsstudenten Universiteit Maastricht
Sinds 2008: Lid organisatie commissie jaarlijkse conferentie epilepsie Vanenburg (nascholing voor neurologen, neurochirurgen, AVG artsen)
Sinds 2009: Voorzitter Geneesmiddelen onderzoeksgroep, Kempenhaeghe
Sinds 2010: Voorzitter SEPION - landelijke bijscholing AIOS kindergeneeskunde en neurologie
Sinds 2010: Voorzitter werkgroep richtlijn Epilepsie NVN 2010-2017: Voorzitter landelijke Nervus Vagus Stimulatie werkgroep
Sinds 2012: Voorzitter centrale opleidingscommissie Kempenhaeghe
Sinds 2013: Lid subcommissie richtlijnen NVN Sinds 2015: Lid dagelijks bestuur O&O Kempenhaeghe
Sinds 2016: Lid commissie zorgevaluatie NVN NB geen betaalde functies
Extern gefinancierd onderzoek: Lopende onderzoeks- en zorginnovatieprojecten (anders dan contract research) worden gefinancierd uit ZonMW, Nationaal epilepsiefonds, stichting vrienden van Kempenhaeghe en SKMS.
Daarnaast wordt vanuit Kempenhaeghe deelgenomen aan contract research mbt nieuwe geneesmiddelen (vergoeding aan stichting Kempenhaeghe volgens geldende wet en regelgeving) vanuit alle voor epilepsie relevante geneesmiddelenindustrieën.
Incidenteel financiële ondersteuning aan stichting Kempenhaeghe voor organisatie refereeravonden en workshops/symposia (telkens volgens geldende wet- en regelgeving)

2017

Mastrigt, mw. G.
van

 

Onderzoeker/docent Universiteit Maastricht (0,1 fte)
Onderzoeker/docent van Mastrigt research and more (0,9 fte)
Reviewer diverse tijdschriften (betaald en onbetaald)
Reviewer ISPOR (onbetaald)
Lidmaatschappen van diverse HTA en gezondheideconomiegroepen (nationaal en internationaal)

2017

Nicolai, dr. J.

Ja

Vanuit MUMC+ gedetacheerd in St. Jansgasthuis Weert, Elkerklierk Helmond en Kempenhaeghe Heeze (in dienst MUMC+)
Voorzitter Nederlandse Vereniging voor Kinderneurologie (onbetaald)
Verzorgen onderwijs voor SEPION en organisatie hiervan als cursusleider (betaald)
Bestuurslid Liga tegen Epilepsie (onbetaald)

2017

Panis, mw. dr. P.

Nee

 

2017

Pols, mw. dr. M.

 

 

 

Roelfsema, dr. V

Nee

 

2015, herzien 2017

Tuijl, mw. J.H. van

Ja

Lid werkgroep richtlijn Epilepsie (onbetaald)
Lid Nederlandse Neurovasculaire werkgroep

2015, herzien 2017

Uiterwijk, mw. A.

Nee

 

2017

Veendrick, mw.
M.J.B.M.

Nee

 

2015

Venhorst, mw. K.

 

 

 

Vliet, dhr. P. van

Nee

 

2015, herzien 2017

Wardt, dhr. J. van
de

Nee

 

2017

Wegner, mw. dr. I

Ja

Houden van wetenschappelijke voordrachten, voor een deel onbetaald, maar er zijn ook enkele voordrachten waarvoor de werkgever (SEIN) een financiële bijdrage heeft ontvangen van de firma UCB als vergoeding voor gemaakte uren. Dit alles volgens de officieel hiervoor geldende wet- en regelgeving.

?

Wijnen, dhr. B.

 

 

 

Zijlmans, mw.
dr.M

Ja

Commissielid communications committee international league against epilepsy (onbetaald)
Wetenschappelijk onderzoek wordt gefinancierd door EpilepsieNL, de hersenstichting, NWO-ZonMW (veni), Brain Center Rudolf Magnus en Stichting Epilepsie instellingen Nederland. Eerder promotieonderzoek werd gefinancierd door NWO-ZonMW: VEMI en AGIKO, Canadian Institutes of Health research, UMC Utrecht (internationalisation grant), stichting 'de drie lichten' en het Nederlands Epilepsiefonds. De publicatie van het proefschrift werd gefinancierd door NWO, UCB Pharma en Sanofi-Aventis.

2015, herzien 2017

Inbreng patiëntenperspectief

Er wordt aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door het betrekken van de Epilepsievereniging Nederland in commentaarfases. Bij de richtlijn is een module met patiëntinformatie ontwikkeld. Deze is geautoriseerd door de Epilepsie Vereniging Nederland en de Nederlandse Vereniging voor Neurologie.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Werkwijze

Algemeen

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld en wordt bijgehouden conform de eisen in het rapport ‘Richtlijnen 2.0’ van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad WOK. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II) (https://www.agreetrust.org/). Dit is een internationaal breed geaccepteerd instrument voor de beoordeling van de kwaliteit van richtlijnen.

 

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de lijst met onderwerpen stellen de werkgroepleden en de adviseur concept-uitgangsvragen op. Deze worden met de werkgroep besproken waarna de werkgroep de definitieve uitgangsvragen vaststelt. Vervolgens inventariseert de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn. Hierbij wordt zowel naar gewenste als ongewenste effecten gekeken. De werkgroep waardeert deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang als cruciaal, belangrijk en onbelangrijk. Tevens definieert de werkgroep, voor zover mogelijk, wat zij voor een bepaalde uitkomstmaat een klinisch relevant verschil vindt, dat wil zeggen wanneer de verbetering in uitkomst een verbetering voor de patiënt is.

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Er wordt eerst oriënterend gezocht naar bestaande buitenlandse richtlijnen en naar systematische reviews in PubMed en voor specifieke onderwerpen in the Cochrane Library, Embase en Psychinfo. Vervolgens wordt voor de afzonderlijke uitgangsvragen aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens wordt aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie wordt gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteren de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen worden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekactie of gebruikte trefwoorden van de zoekactie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden onder ‘zoekstrategie’ van de desbetreffende uitgangsvraag.

Voor een aantal vragen is de recente Engelse evidence based richtlijn ‘The epilepsies’ van het NICE (National Institute of Clinical Excellence) als basis gebruikt.

 

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies worden systematisch beoordeeld op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de evidence tabel.

 

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen worden overzichtelijk weergegeven in evidence tabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur worden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een aantal interventievragen worden bij voldoende overeenkomsten tussen de studies de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

Voor interventievragen

De kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie https://www.gradeworkinggroup.org/) (Atkins et al, 2004) (zie tabel 1).

 

Tabel 1. GRADE-indeling van kwaliteit van studies per uitkomstmaat

Kwaliteit

Studiedesign

Kwaliteit verlagen

Kwaliteit verhogen

Hoog (4)

RCT

1. Studiebeperkingen
-1 ernstig
-2 zeer ernstig

2. Inconsistentie
-1 ernstig
-2 zeer ernstig

3.Indirectheid
-1 ernstig
-2 zeer ernstig

4. Imprecisie
-1 ernstig
-2 zeer ernstig

5. Publicatiebias
-1 waarschijnlijk
-2 zeer waarschijnlijk

1. Groot effect
+1 groot
+2 zeer groot

2. Dosis-respons relatie
+1 bewijs voor relatie

3. Plausibele confounding
+1 zou het effect onderschatten
+1 zou het effect overschatten als er geen effect was aangetoond

Matig (3)

 

Laag (2)

Observationele vergelijkende studie (bijvoorbeeld: patëntencontrole onderzoek, cohortonderzoek)

Zeer laag (1)

Niet-systematische klinische observaties (bijvoorbeeld: case series of case reports)

RCTs beginnen 'hoog'(4), observationele studies beginnen 'laag'(2)
Bij RCTs: vb. totaal 1 punt downgraden: dan van hoog (4) naar matig (3); bij RCTs: vb. totaal 2 punten downgraden: dan van hoog (4) naar laag (2); bij RCTs: in totaal ≥ punten downgraden van hoog (4) naar zeer laag (1)
Bij observationele studies: vb. 1 pint upgraden: dan van laag (2) naar matig (3)

 

Formuleren van conclusies

Voor vragen over de waarde van diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose wordt het wetenschappelijke bewijs samengevat in één of meerdere conclusies, waarbij het niveau van het meest relevante bewijs is weergegeven.

Bij interventievragen verwijst de conclusie niet naar één of meer artikelen, maar wordt de conclusie getrokken op basis van alle studies samen (body of evidence). Hierbij maken de werkgroepleden de balans op van elke interventie. Bij het opmaken van de balans worden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen.

Voor een conclusie die gebaseerd is op (een) studie(s) die niet uit een systematisch literatuuronderzoek naar voren is/zijn gekomen, wordt geen niveau van bewijskracht bepaald. In een dergelijk geval staat bij de conclusie "geen beoordeling" vermeld.

 

Tabel 2. Niveau van bewijskracht van de conclusie op basis van het aan de conclusie ten grondslag liggend bewijs

Niveau

Conclusie gebaseerd op

Hoog

Onderzoek van niveau A1 of tenminste twee onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken

Matig

één onderzoek van niveau A2 of ten minste twee onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau B

Laag

één onderzoek van niveau B of C

Zeer laag

Mening van deskundigen

 

Overwegingen

Voor een aanbeveling zijn naast het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk, zoals de expertise van de werkgroepleden, patiëntenvoorkeuren, kosten, beschikbaarheid van voorzieningen of organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld onder het kopje ‘Overwegingen’.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven een antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen.

 

Randvoorwaarden (organisatie van zorg)

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn wordt expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module ‘Organisatie van zorg’.

Indicatorontwikkeling

Gelijktijdig met het ontwikkelen van de conceptrichtlijn zijn er interne en externe kwaliteitsindicatoren ontwikkeld. Het doel van de indicatoren is om het toepassen van de richtlijn in de praktijk te volgen en te versterken. De werkgroepleden is gevraagd om bestaande indicatoren en indicatoren gebaseerd op aanbevelingen uit de richtlijn te scoren op relevantie en registreerbaarheid. De indicatoren die het hoogst scoorden, zijn in de (concept)richtlijn opgenomen. Een overzicht treft u aan in de bijlage Indicatoren. De indicatoren zijn ook terug te vinden bij de betreffende uitgangsvraag.

Meer informatie over de methode van indicatorontwikkeling is op te vragen bij het Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

 

Lacunes in kennis

De zorg voor patiënten met epilepsie kent nog veel aspecten waarover onzekerheid bestaat wat als optimaal kan worden aangewezen. In vrijwel alle modules van de richtlijn ‘Epilepsie’ zijn lacunes in kennis te onderkennen. Het is daarom zeer gewenst dat er verder wetenschappelijk onderzoek plaatsvindt naar de zorg voor patiënten met epilepsie. De werkgroep inventariseert de lacunes in kennis breed en heeft een aantal onderwerpen benoemd waarvan zij van mening is dat onderzoek hiernaar prioriteit verdient. Een overzicht treft u aan in de bijlage Kennislacunes.

 

Commentaar- en autorisatiefase

De richtlijn is in 2013 aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen voorgelegd voor commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd.

Vanaf 2013 wordt de richtlijn jaarlijks geactualiseerd (zie onder Herziening). De werkgroep doet aan het einde van het jaar een voorstel met welke modules zij denkt dat een commentaarronde nodig is aan de commissie Kwaliteit/subcommissie Richtlijnen van de Nederlandse Vereniging voor Neurologie (NVN). Hierbij is het uitgangspunt dat alleen die wijzigingen die eventueel tot discussie binnen de diverse beroepsgroepen kunnen leiden ter commentaar en tevens ter autorisatie voorgelegd worden. Alle andere wijzigingen worden doorgevoerd onder eigen verantwoordelijkheid van de werkgroep. De  subcommissie Richtlijnen van de NVN beslist uiteindelijk welke modules aan de betrokken beroepsverenigingen worden voorgelegd. Voor die modules wordt eerst een commentaarfase gestart. Al het commentaar dat digitaal binnenkomt wordt gebundeld en in de werkgroep besproken en eventueel verwerkt in de richtlijnmodule. Vervolgens worden de aangepaste modules van de richtlijn voor autorisatie aangeboden. Bij akkoord van de beroepsverenigingen worden de geactualiseerde teksten definitief gepubliceerd op de website. De beroepsverenigingen worden hiervan op de hoogte gebracht.

Nieuwe uitgangsvragen

Als gebruikers van de richtlijn een belangrijk onderwerpen missen, kunnen zij een suggestie voor een nieuwe uitgangsvraag aanleveren bij de werkgroep (met motivering). De werkgroep zal jaarlijks de ontvangen suggesties bespreken en besluiten welke vragen opgenomen worden in de richtlijn.

 

Economische evaluaties

Doelmatigheid van behandeling

Sinds mei 2016 wordt aan de richtlijn ook kennis over de doelmatigheid (kosteneffectiviteit) van de epilepsiebehandeling meegenomen, ook wel economische evaluatie genoemd. Om deze kennis te verkrijgen is een systematische literatuur studie uitgevoerd (Wijnen et al., 2017, Wijnen et al., 2015). De gebruikte methodologie om de economische evaluaties in te bouwen in klinische richtlijnen is beschreven in een drietal papers (Wijnen et al., 2016, Mastrigt van et al.,  2016, Thielen et al.,  2016).

 

Databases

In MEDLINE (via PubMed), EMBASE en NHS economische evaluatie Database (NHS EED) is gezocht op kosteneffectiviteitsstudies. Voor bestaande systematische reviews, werden Cochrane Reviews, Cochrane DARE en Cochrane Health Technology Assessment Databases gebruikt.

 

Zoekstrategieën

Voor de identificatie van relevante studies zijn vooraf gedefinieerde klinische zoekstrategieën gecombineerd met een gevalideerd zoekfilter van McMaster University om economische evaluaties te identificeren (McMaster). Bij de zoekstrategieën hebben we ons beperkt tot therapeutische interventies.

 

Beoordeling van de studies

Om te beoordelen of de economische evaluaties kunnen worden opgenomen in de richtlijn is iedere gevonden studie beoordeeld aan de hand van zeven vragen. In deze pdf is de uitwerking van de verschillende vragen te vinden. Deze vragen zijn gebaseerd op de Consensus on Health Economics Criteria checklist (Evers et al., 2005) en de Welte transferability checklist (Welte et al., 2004).

 

Referenties

  • Atkins, D., Best, D., Briss, P.A., Eccles, M., Falck-Ytter, Y., Flottorp, S., Guyatt, G.H., Harbour, R.T., Haugh, M.C., Henry, D., Hill, S., Jaeschke, R., Leng, G., Liberati, A., Magrini, N., Mason, J., Middleton, P., Mrukowicz, J., O’Connell, D., Oxman, A.D., Phillips, B., Schünemann, H.J., Edejer, T.T., Varonen, H., Vist, G.E., Williams, J.W. Jr, Zaza, S. GRADE Working Group. (2004). Grading quality of evidence and strength of recommendations. BMJ Jun; 19, 328(7454):1490.
  • van Everdingen, J.J.E., Burgers, J.S., Assendelft, W.J.J., Swinkels, J.A., van Barneveld, T.A., van de Klundert, J.L.M. (2004). Evidence-based richtlijnontwikkeling. Bohn Stafleu Van Loghum.
  • Evers, S., Goossens, M., De Vet, H., Van Tulder, M., Ament, A. (2005). Criteria list for assessment of methodological quality of economic evaluations: Consensus on Health Economic Criteria. International journal of technology assessment in health care. 21(02):240-245.
  • van Mastrigt, G. A., Hiligsmann, M., Arts, J. J., Broos, P. H., Kleijnen, J., Evers, S. M., & Majoie, M. H. (2016). How to prepare a systematic review of economic evaluations for informing evidence-based healthcare decisions: a five-step approach (part 1/3). Expert Rev Pharmacoecon Outcomes Res (Nov 2), 1-16. doi: 10.1080/14737167.2016.1246960.
  • McMaster University. (2016, Feb 09). Search Strategies for EMBASE in Ovid Syntax, from http://hiru.mcmaster.ca/hiru/HIRU_Hedges_EMBASE_Strategies.aspx.
  • Thielen, F. W., Van Mastrigt, G., Burgers, L. T., Bramer, W. M., Majoie, H., Evers, S., & Kleijnen, J. (2016). How to prepare a systematic review of economic evaluations for clinical practice guidelines: database selection and search strategy development (part 2/3). Expert Rev Pharmacoecon Outcomes Res (Nov 2), 1-17. doi: 10.1080/14737167.2016.1246962.
  • Welte, R., Feenstra, T., Jager, H., & Leidl, R. (2004). A decision chart for assessing and improving the transferability of economic evaluation results between countries. Pharmacoeconomics, 22(13), 857-876.
  • Wijnen, B., van Mastrigt, G., Evers, G., Gershuni, O., Lambrechts, D., Majoie, H., & De Kinderen, R. (2015). Review of economic evaluations of treatments for patients with epilepsy. Prospero: International prospective register of systematic reviews. Retrieved from http://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO/display_record.asp?ID=CRD42015019278.
  • Wijnen, B., van Mastrigt, G., Redekop, W. K., Majoie, H., de Kinderen, R., & Evers, S. (2016). How to prepare a systematic review of economic evaluations for informing evidence-based healthcare decisions: data extraction, risk of bias, and transferability (Part 3/3). Expert Rev Pharmacoecon Outcomes Res (Oct 21). doi: 10.1080/14737167.2016.1246961.
  • Wijnen, B. F., van Mastrigt, G. A., Evers, S. M., Gershuni, O., Lambrechts, D. A., Majoie, M. H., . . . de Kinderen, R. J. (2017). A systematic review of economic evaluations of treatments for patients with epilepsy. Epilepsia. doi: 10.1111/epi.13655.
Volgende:
Beroerte