Refractaire status bij kinderen met epilepsie
Uitgangsvraag
Wat is de behandeling van een refractaire status epilepticus bij kinderen?
Aanbeveling
Zorg bij een refractaire status epilepticus eerst voor stabilisatie van vitale functies. Coupeer de aanval medicamenteus volgens het schema in de bijlage.
Waarschuw de anesthesist en/of kinderintensivist voor de kans op een refractaire status epilepticus wanneer de status niet is gestopt na toediening van twee anti-epileptica. Overweeg ondertussen nog een snel toedienbaar middel als valproaat of levetiracetam te geven.
Zorg voor een protocol in uw ziekenhuis. Houd u aan de doseringen en het tijdschema om het ontstaan van een refractaire status te voorkomen.
Bij gebruik van propofol moet de dosering binnen zekere grenzen blijven en toediening onder strikte controles plaatsvinden vanwege het risico van een propofol-infusiesyndroom.
Overwegingen
Na falen van een benzodiazepine en een anti-epilepticum is de status refractair. Meest worden in dit stadium gebruikt midazolam infusie, thiopental en propofol. Bewijs over de effectiviteit van deze middelen en hun risico’s ten opzichte van elkaar ontbreekt. In de literatuur wordt alleen iets gevonden over de effectiviteit van valproaat, maar ook geen vergelijking met gangbare therapieën.
De meeste landelijke en lokale protocollen zijn gezien de schaarse bewijskracht gebaseerd op lokale ervaring, consensus opinion en de lokale verkrijgbaarheid van medicatie. Vaak zijn de protocollen afgeleid van protocollen bij volwassenen. Maar ook bij volwassenen ontbreken geblindeerde randomized controlled trials (RCTs). Door te laag te doseren en te laat medicatie toe te dienen kan resistentie ontstaan door de afname van GABA-receptoren en de toename van glutamaatreceptoren. In diverse artikelen en richtlijnen wordt benadrukt dat het belangrijk is lokaal een protocol ter beschikking te hebben (consensus experts) (Shorvon et al., 2008; Yoong et al., 2009; Abend et al., 2010). Dit leidt tot sneller werken en gebruik van de juiste doseringen.
Als 2e middel na een benzodiazepine wordt meestal fenytoïne gebruikt. Valproaat kan een alternatief zijn, bij contra-indicaties tegen fenytoïne, zoals bijvoorbeeld allergie of een cardiale aandoening. Maar ook als fenytoïne eerder ineffectief is gebleken bij een kind, of het kind bekend is met een idiopathische gegeneraliseerde epilepsie zoals absences. Over fenobarbital na falen van fenytoïne is weinig bekend. Nadeel is de sedatie. Hoewel er geen RCTs zijn wordt in toenemende mate levetiracetam gebruikt, zowel in plaats van fenytoïne of daarna. Voordelen van levetiracetam en valproaat zijn de korte toedieningstijd (tijdwinst), en het ontbreken van hemodynamische en respiratoire bijwerkingen. Met de ervaringen tot nu toe, echter slechts berustende op case studies en retrospectieve studies, lijkt levetiracetam even effectief als fenytoïne en valproaat. Met lacosamide is de ervaring aanzienlijk minder dan met levetiracetam. Voordeel is eveneens een korte toedieningstijd en weinig bijwerkingen (sporadisch angio-oedeem). Het is mogelijk dat lacosamide een belangrijke rol krijgt in de toekomst, maar momenteel zijn de ervaringen onvoldoende voor algemeen gebruik.
Na toediening van twee anti-epileptica zonder effect is de status refractair. Sommige auteurs voegen daar een tijdsduur van 60 minuten aan toe. Praktisch gezien is dit niet nodig omdat de therapieresistentie al blijkt. Bedenk dat de status al een tijd gaande is voor aankomst op de spoedeisende hulp (SEH). Waarschuw dan de anesthesist en de intensive care (IC). Vaak kan in de tussentijd nog een snel toedienbaar anti-epilepticum worden gegeven als valproaat of levetiracetam. Dit mag echter de volgende stap niet vertragen. In de volgende stap komen in aanmerking:
- Midazolam continue 0.1 mg/kg/uur na oplaad met 0.1 mg/kg. Hoog bij persisteren iedere 5 minuten op met 0.1 mg/kg/uur na steeds ook weer een bolus van 0.1 mg/kg te hebben gegeven tot een maximale dosering van 1.0 mg/kg/uur. Of:
- Thiopental oplaaddosis 5 mg/kg IV, gevolgd door continu infuus 5 mg/kg/uur. Opladen bij voorkeur tijdens EEG-controle. Herhaal de oplaaddosis à 20 min. totdat een burst-suppressie van 30 seconden is verkregen of de epileptiforme activiteit is verdwenen. Onderhoudsdosering zonodig ophogen met stappen van 1-2 mg/kg/uur tot maximaal 10 mg/kg/uur. Of:
- Propofol bolus of 1 to 2 mg/kg gevolgd door onderhoud 1 to 2 mg/kg/uur, zo nodig tot maximaal 5 mg/kg/uur. Cave propofol-infusie-syndroom bij hogere doseringen en langdurigere toediening. Gebruik propofol onder zorgvuldige bewaking op complicaties (van Gestel et al., 2005).
Naast deze middelen wordt nog een groot aantal andere middelen gebruikt, intraveneus of per sonde. Bespreking hiervan valt buiten het bestek van deze richtlijn.
Economische evaluaties
Er zijn geen bruikbare economische evaluaties gevonden met betrekking tot deze uitgangsvraag.
Onderbouwing
Achtergrond
Een deel van de kinderen reageert niet na een benzodiazepine gevolgd door een anti-epilepticum. De status is dan refractair.
Conclusies
|
Zeer laag |
Er zijn aanwijzingen dat behandeling met midazolam (0.2 mg/kg, gevolgd door infuus tot max 10 µg/kg/min) een even grote kans geeft op het stoppen van een refractaire status epilepticus bij kinderen dan behandeling met diazepam (infuus tot max 0.1 mg/kg/min) en dat beiden een even grote kans op bijwerkingen geven.
(Singhi et al., 2002) |
|
Laag |
Er zijn aanwijzingen dat behandeling met valproaat (30 mg/kg, bij geen controle <10 min. gevolgd door 10 mg/kg en infusie van 5 mg/kg/uur) een even grote kans geeft op het stoppen van een refractaire status epilepticus bij kinderen als behandeling met diazepam (infusie tot max 0.1 mg/kg/min). Behandeling met valproaat werkt wel sneller en gaat niet gepaard met ademdepressie of hypotensie.
(Mehta et al., 2007) |
Samenvatting literatuur
Beschrijving van de literatuur
Voor deze uitgangsvraag werden twee randomized controlled trials (RCTs) gevonden die beide een andere vergelijking maken tussen twee soorten medicatie voor het stoppen van een refractaire status epilepticus. De RCT van Singhi et al. includeerde kinderen van 2 maanden tot 12 jaar die niet reageerden op 2 doses diazepam van 0.3 mg/kg en fenytoïne (Singhi et al., 2002). In totaal werden 40 kinderen geïncludeerd die gerandomiseerd werden over midazolam (0.2 mg/kg startdosis, gevolgd door infusie van 2.0 µg/kg tot max 10 µg/kg/min) en diazepam (infusie 0.01 mg/kg/min, met een toename van 0.01 mg/kg/min tot controle of max 0.1 mg/kg/min).
Ook de RCT van Mehta et al. includeerde kinderen van 5 maanden tot 12 jaar die niet reageerden op een dosis diazepam (0.2 mg/kg) en fenytoïne(20 mg/kg) (Mehta et al., 2007). Hierbij werden 40 kinderen gerandomiseerd over valproaat (30 mg/kg startdosis toegediend in 2-5 min, indien geen controle na 10 minuten gevolgd door 10 mg/kg en infusie van 5 mg/kg/uur) en diazepam infusie (0.01 mg/kg/min, met een toename van 0.01 mg/kg/min tot controle of max 0.1 mg/kg/min).
Beschrijving van de uitkomsten
Midazolam infusie versus diazepam infusie
Midazolam en diazepam waren even effectief in het stoppen van de aanval (85.7% versus 89.5%) (Singhi et al., 2002). In beide groepen was bij ongeveer de helft van de gevallen intubatie of beademing nodig en bij ongeveer de helft van de gevallen was sprake van hypotensie.
Valproaat infusie versus diazepam infusie
Valproaat en diazepam toonden zich niet verschillend in effectiviteit (80% versus 85% gestopt, p=1.0), maar valproaat werkte wel sneller (8.8 versus 26.6 minuten, p=0.001). Er trad geen ademhalingsdepressie (0 versus 60%, p<0.01) en geen hypotensie (0 versus 50%, p<0.01) op bij de kinderen behandeld met valproaat (Mehta et al., 2007).
Bewijskracht van de conclusies
Alle studies zijn niet geblindeerd, maar omdat blindering in een dergelijke noodsituatie als een status epilepticus lastig te organiseren is, worden hier geen punten voor afgetrokken.
De studie van Singhi et al. onderzoekt tevens slechts een klein aantal zeer ernstig zieke kinderen (kans op imprecisie) (Singhi et al., 2002). Daarnaast vermeldt het protocol dat over beide groepen 20 kinderen gerandomiseerd worden, terwijl de ene groep 21 en de andere 19 kinderen bevat. Hier wordt geen verklaring voor gegeven. Conclusies die uit deze studie volgen, worden daarom ook met drie punten omlaag gebracht naar het niveau zeer laag.
Ook de studie van Mehta et al. onderzoekt weinig kinderen (Mehta et al., 2007). Verder lijkt de studie goed van opzet. De conclusies worden daarom met twee punten omlaag gebracht naar het niveau laag.
Zoeken en selecteren
Voor deze vraagstelling is gezocht in de volgende databases: Medline, Embase en the Cochrane Library vanaf 1995. Gezocht werd naar studies die een vergelijking maken tussen een medicijn en placebo of een ander medicijn voor het stoppen van een refractaire status epilepticus (geen reactie na behandeling met twee middelen: een benzodiazepine gevolgd door een anti-epilepticum) bij kinderen in de leeftijd van één maand tot 18 jaar. Uitkomstmaten waren het stoppen van de status en de veiligheid. In aanmerking kwamen randomized controlled trials (RCTs) en systematische reviews van RCTs. Uiteindelijk werden een systematische review en twee RCTs geïncludeerd. De systematische review vond voor kinderen met een refractaire status epilepticus alleen de twee RCTs die reeds geïncludeerd waren (Prasad et al., 2014). Bij het uitwerken van de literatuur is daarom alleen gekeken naar de twee individuele RCTs.
Referenties
- Abend, N. S., A. M. Gutierrez-Colina, et al. (2010). "Medical treatment of pediatric status epilepticus." Semin Pediatr Neurol 17(3): 169-75.
- Gestel van, J. P., Blusse van Oud-Alblas, H.J., Malingré, M., Ververs, F.F., Braun, K.P., van Nieuwenhuizen, O. (2005). "Propofol and thiopental for refractory status epilepticus in children." Neurology 65(4): 591-2.
- Mehta, V., P. Singhi, et al. (2007). "Intravenous sodium valproate versus diazepam infusion for the control of refractory status epilepticus in children: a randomized controlled trial." J Child Neurol 22(10): 1191-7.
- Prasad, M., Krishnan, P. R., Sequeira, R., & Al-Roomi, K. (2014). Anticonvulsant therapy for status epilepticus. Cochrane Database Syst Rev, 9, CD003723. doi: 10.1002/14651858.CD003723.pub3
- Shorvon, S., M. Baulac, et al. (2008). "The drug treatment of status epilepticus in Europe: Consensus document from a workshop at the first London Colloquium on Status Epilepticus." Epilepsia 49(7): 1277-1285.
- Singhi, S., A. Murthy, et al. (2002). "Continuous midazolam versus diazepam infusion for refractory convulsive status epilepticus." J Child Neurol 17(2): 106-10.
- Yoong, M., R. F. Chin, et al. (2009). "Management of convulsive status epilepticus in children." Arch Dis Child Educ Pract Ed 94(1): 1-9.
Evidence tabellen
| Interventieonderzoek (trials en cohort) | |||||||||||
| Study reference | Study characteristics | Patient characteristics | Intervention (I) | Comparison / control (C) | Follow-up | Outcome measures and effect size | Comments | ||||
|
Mehta, 2007 |
Type of study: open-label randomized controlled trial
Setting: tertiary care teaching hospital
Country: India
Source of funding: NR |
Inclusion criteria: Children 5 months – 12 yr with refractory convulsive status epilepticus (not controlled after receiving diazepam and phenytoin)
Exclusion criteria: Known or suspected cases of mitochondrial disorders
N= 40
Intervention group: N= 20
Mean age ± SD: 36.3±32.8
Sex:70 % M (n=14) / 30% F (n=6)
Control group: N= 20
Mean age ± SD: 44.5±42.8
Sex: 85% M (n=17) / 15% F (n=3)
Groups comparable at baseline? yes |
Sodium valproate in initial bolus of 30 mg/kg diluted 1:1 in normal saline from 2-5 min. No control after 10 min à bolus of 10 mg/kg followed by infusion at rate 5 mg/kg/hr, continued until 6hr seizure-free period was reached. |
Diazepam infusion starting at 10 µg/kg/min and increased every 5 min by 10 µg/kg/min until status control or a max dose of 100 µg/kg/min. Infusion was continued until at least 6h control was reached. |
Endpoint of follow-up: Seizure control <30 minutes
For how many participants were no complete outcome data available? Intervention group: N (%): 0
Control group: N (%): 0
|
Seizure control I: 16/20 (80%) C: 17/20 (85%) P=1.0
Time from administration to control I: 8.8±7.4 C: 26.6±26.7
Respiratory depression (after drug administration) I: 0 C: 12/20 (60%) P<0.01
Hypotension (after drug administration) I: 0 C: 10/20 (50%)
Neurological outcome I: 5 good, 11 fair, 4 poor
|
|||||
|
Singhi, 2002 |
Type of study: Open-label randomized controlled study
Setting: Emergency and Intensive Care Service of the Advanced Pediatric Centre
Country: India
Source of funding: NR |
Inclusion criteria: Children 2 months-12 yr in refractory status epilepticus (not controlled after diazepam and phenytoin infusion).
Exclusion criteria: Neonates and children with primary cardiac or respiratory diseases or any other chronic illness.
N= 40
Intervention group: N= 21
Mean age ± SD: 40.6 months ±44.3
Sex: 86 % M (n=18) / 14% F (n=3)
Control group: N= 19
Mean age ± SD: 49.6 months ±43.3
Sex: 68% M (n=13) / 32% F (n=6)
Groups comparable at baseline? yes |
Midazolam bolus 0.2 mg/kg followed by continuous intravenous infusion starting at 2.0 µg/kg until control or up to max 10 µg/kg/min |
Diazepam infusion starting at 0.01 mg/kg/min increased every 5 minutes at 0.01 mg/kg/min until control or up to a max of 0.1 mg/kg/min |
Endpoint of follow-up: Seizure control (for at least 6h)
For how many participants were no complete outcome data available? Intervention group: N (%): 0
Control group: N (%): 0
|
Seizure control I: 18/21 (85.7%) P>0.05
Intubation requirement I: 13/21 (62%)
Ventilation requirement I: 11/21 (52%) C: 9/19 (47%)
Hypotension I: 8/21 (38%) C: 9/19 (47%)
Mortality I: 8/21 (38%)
Neurological outcome I: 3 good, 11 fair, 1 poor C: 11 fair, 4 poor P>0.05
|
It is not clear why intervention group contains 2 more patients compared to control group. |
||||
Risk of bias tabellen
| Methodology checklist - intervention studies | |||||||||||
| Study reference | There was adequate concealment of allocation | Participants receiving care were kept 'blind' to treatment allocation | Care providers were kept 'blind' to treatment allocation | Outcome assessors were kept 'blind' to participants’ exposure to the intervention | Use of unvalidated or intermediate | Selective outcome reporting on basis of the results | Loss to follow-up/incomplete outcome data described and acceptable | Analysis by intention to treat | Other limitations | Comments | |
| Mehta, 2007 | yes | no | no | no | no | no | yes | yes | no | ||
| Singhi, 2002 | yes | no | no | no | no | no | yes | yes | no |
It is not clear why intervention group contains 2 more patients compared to control group. |
|
Verantwoording
Autorisatiedatum en geldigheid
Laatst beoordeeld : 30-05-2023
Laatst geautoriseerd : 17-06-2020
Geplande herbeoordeling :
Sinds 2014 wordt eenmaal per jaar een literatuursearch per module uitgevoerd. De clusterleden beoordelen of er in de resultaten van de search artikelen zijn die aanleiding geven om de (aanbevelingen van) de module aan te passen. Tot 2020 werden de geselecteerde artikelen opgenomen in een evidence tabel, en indien door de werkgroep voldoende relevant bevonden, werden de aanbevelingen inhoudelijk aangepast. Sinds 2020 is overgegaan tot modulair onderhoud van richtlijnen binnen clusters (zie: https://richtlijnendatabase.nl/werkwijze.html). Na de literatuurselectie wordt tijdens een vergadering met alle clusterleden de prioritering gemaakt voor de vijf te herziene modules van dat jaar. De herziene modules worden ter commentaar en autorisatie aangeboden aan de betrokken wetenschappelijke verenigingen. Dit is een zich jaarlijks herhalende cyclus.
Algemene gegevens
De richtlijnontwikkeling werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS) en vanuit EpilepsieNL
De volgende verenigingen en organisaties hebben medewerking verleend aan de totstandkoming van de richtlijn (in alfabetische volgorde):
- EpilepsieNL
- Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie (KNMP)
- Nederlands Instituut van Psychologen, sectie neuropsychologie (NIP)
- Nederlandse Liga tegen Epilepsie
Doel en doelgroep
Doel
De epilepsiepatiënt in Nederland op eenduidige en wetenschappelijk onderbouwde wijze diagnosticeren en behandelen. Ter ondersteuning van de richtlijngebruiker wordt - daar waar relevant - verwezen naar de module Informatie voor patiënten. De inhoud van de patiënteninformatie valt buiten verantwoordelijkheid van de werkgroep.
Doelgroep
Deze richtlijn is geschreven voor alle leden van de beroepsgroepen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met epilepsie.
Samenstelling werkgroep
Voor het ontwikkelen van de webbased richtlijn is in 2011 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met epilepsie. De werkgroep werkte gedurende twee jaar aan de totstandkoming van de webbased richtlijn die in november 2013 vastgesteld en geautoriseerd werd. De richtlijn wordt vanaf 2013 jaarlijks geactualiseerd. De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn. De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname. Eventuele mutaties in de werkgroepsamenstelling vinden plaats in overleg met de Nederlandse Vereniging voor Neurologie, de werkgroep en de betreffende beroepsvereniging. Nieuwe leden dienen te allen tijden gemandateerd te worden door de betreffende beroepsvereniging. De werkgroep wordt ondersteund door adviseurs van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten en door een voorlichter van het EpilepsieNL.
Werkgroep
- Prof. dr. H.J.M. Majoie (voorzitter), neuroloog, Academisch Centrum voor Epileptologie Kempenhaeghe/ Maastricht UMC+, Heeze en Maastricht
- Dr. C.M. (Carin) Delsman-van Gelder, Kinderarts/kinderneuroloog, Maxima Medisch Centrum, Veldhoven (vanaf 2022)
- Drs. M.H.G. (Marjolein) Dremmen, Radioloog (subspecialisatie kinderneuroradiologie), Erasmus MC, Rotterdam (vanaf 2020)
- Dr. P. Klarenbeek, neuroloog, Zuyderland Medisch Centrum, Heerlen
- Dr. J. Nicolai, kinderneuroloog, Academisch Centrum voor Epileptologie Kempenhaeghe/Maastricht UMC+, Maastricht
- Dr. P. van Vliet, neuroloog/intensivist, Haaglanden Medisch Centrum, Den Haag
- Drs. R. (Roel) van Vugt, Anesthesioloog, Sint Maartenskliniek, Nijmegen (vanaf 2020)
- Dr. A. Altinbas, neuroloog-kinderneuroloog, SEIN /LUMC, Heemstede en Leiden (vanaf 2020)
- Drs. T. Balvers, neuroloog, SEIN/LUMC, Heemstede en Leiden (vanaf 2020)
- Dr. M.A.A.M. de Bruijn, AIOS neurologie, Elisabeth-Tweesteden Ziekenhuis, Tilburg (vanaf 2020)
- Prof. Dr. E.F.I. Comans, nucleair geneeskundige, Amsterdam UMC, Amsterdam (vanaf 2020)
- Dr. T.H.P. Draak, kinderneuroloog/neuroloog, Zuyderland Medisch Centrum, Heerlen en Sittard-Geleen (vanaf 2021)
- Drs. F.M.S. Eshuis, AIOS spoedeisende geneeskunde, Catharina ziekenhuis, Eindhoven (vanaf 2020)
- Dr. F.N.G. Van ’t Hof, neuroloog, SEIN, Heemstede en Amsterdam (vanaf 2020)
- Dr. P.A.M. Hofman, (neuro)radioloog, Maastricht UMC+ en Kempenhaeghe, Heeze en Maastricht
- Dr. D. Ijff, GZ psycholoog, Academisch Centrum voor Epileptologie Kempenhaeghe/ Maastricht UMC+, Heeze
- Ir. D. Jenniskens, Community Manager EpilepsieNL, Houten (vanaf 2020)
- Dr. J.A.F. Koekkoek, neuroloog, LUMC, Leiden, en Haaglanden Medisch Centrum, Den Haag
- Dr. R.H.C. Lazeron, neuroloog, Academisch Centrum voor Epileptologie Kempenhaeghe/Maastricht UMC+, Heeze
- Dr. M. Mantione, klinisch neuropsycholoog, UMC Utrecht (vanaf 2022)
- Drs. J.B. Masselink, Ziekenhuisapotheker, Medisch Spectrum Twente, Enschede (vanaf 2020)
- G.A.P.G. van Mastrigt, HTA onderzoeker/epidemioloog B, Universiteit Maastricht
- Dr. L. M’Rabet, MT-lid Kennis en Innovatie EpilepsieNL, Houten(vanaf 2022)
- Dr. J.C. Reijneveld, neuroloog en universitair hoofddocent neurologie, SEIN en Amsterdam UMC, Heemstede en Amsterdam (vanaf 2020)
- Drs. H.E. Ronner, neuroloog, AmsterdamUMC loctie VUmc, Amsterdam
- Dr. M.K.M. van Schie, AIOS neurologie, LUMC, Leiden (vanaf 2022)
- Dr. O. Schijns, neurochirurg, Maastricht UMC+, Maastricht (vanaf 2020)
- Dr. F.M. Snoeijen-Schouwenaars, AVG, Centrum voor Epilepsiewoonzorg Kempenhaeghe, Heeze
- Dr. R.D. Thijs, neuroloog, SEIN, Heemstede en LUMC, Leiden
- Dr. N. Tolboom, nucleair geneeskundige, UMC Utrecht, Utrecht (vanaf 2020)
- Dr. S.O. Tousseyn, neuroloog, Academisch Centrum voor Epileptologie Kempenhaeghe/Maastricht UMC+, Heeze
- Drs. J. H. van Tuijl, neuroloog, Elisabeth-TweeSteden ziekenhuis, Tilburg
- Dr. A. Uiterwijk, neuroloog, Academisch Centrum voor Epileptologie, Kempenhaeghe/Maastricht UMC+, Heeze
- Dr. N.E. Verbeek, klinisch geneticus, UMC Utrecht, Utrecht
- Dr. M. Vlooswijk, neuroloog, Maastricht UMC+, Maastricht (vanaf 2020)
- Dr. I. Wegner, neuroloog, SEIN, Zwolle en Leeuwarden
Werkgroepleden tot 2020/2021:
- P.B. Augustijn, kinderneuroloog, SEIN, Heemstede (tot 2020)
- Dr. C.A. van Donselaar, neuroloog, Maasstad Ziekenhuis, Rotterdam en Kempenhaeghe, Heeze (tot 2020)
- Dr. G.J. de Haan, neuroloog, SEIN, Heemstede (plaatsvervangend voorzitter, tot 2020)
- M.C. Hoeberigs, neuroradioloog, Maastricht UMC+ en Kempenhaeghe, Heeze (tot 2020)
- Dr. F. Leijten, neuroloog, UMC Utrecht, Utrecht (tot 2021)
- Em. prof. dr. D. Lindhout, klinisch geneticus, kinderarts niet praktiserend, UMC Utrecht en SEIN, Heemstede (tot 2020)
- Dr. W. van der Meij, neuroloog, Haaglanden Medisch Centrum, Den Haag (tot 2020)
- Dr. B. Panis, kinderneuroloog, Maastricht UMC+, Maastricht (tot 2021)
Met ondersteuning van
- I. Gijselhart, bibliothecaresse, Kempenhaeghe Heeze
- L. Linssen, secretaresse opleidingen medisch specialisten, Kempenhaeghe Heeze
- Dr. J. Buddeke, senior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (vanaf 2020)
- Dr. M.M.J. van Rooijen, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (vanaf 2022)
Belangenverklaringen
Werkgroepleden verklaren schriftelijk of ze in de laatste vijf jaar een (financieel ondersteunde) betrekking onderhielden met commerciële bedrijven, organisaties of instellingen die in verband staan met het onderwerp van de richtlijn.
|
Werkgroeplid |
Belangen |
Zo ja, welke |
Jaar ingevuld |
|
Aldenkamp, dhr. |
Ja |
Deelname aan Wetenschappelijke |
2015 |
|
Augustijn, dhr. |
Ja |
Bestuurslid en regelmatig docent |
2015, herzien 2017 |
|
Beumer, mw. D. |
Nee |
|
2017 |
|
Bruijn, mw. M. de |
|
Coördinator van de ACES studie (antibodies causing epilepsy syndromes): nationale multicenterstudie waarvoor een beurs ontvangen van het Nationaal epilepsie Fonds (principal investigator: dr. M.J. Titulaer, euroloog, Erasmus MC). |
2017 |
|
Donselaar, dhr. dr. |
Ja |
Bestuurslid Stichting Epilepsie Onderwijs Nederland, onbetaald Lid Richtlijnen Commissie Diagnostiek en behandeling van Epilepsie (NVN, vergoeding) Lid Commissie Wetenschap Beter Keten (samenwerkingsverband Erasmus MC, Fransciscus Vlietland Groep, Maasstad Ziekenhuis, onbetaald) Aandelen UCB |
2015 |
|
Gijselhart, mw. I. |
|
|
|
|
Haan, dhr. dr. |
Ja |
Staflid neurologie Erasmus MC Rotterdam Begeleiden aios-en Cursorisch onderwijs (onbetaald) Eindredacteur vakblad Epilepsie Ex- voorzitter Liga tegen Epilepsie Adviseur EVN, EpilepsieNL |
2015, herzien 2017 |
|
Hofman, dhr. Dr. |
Nee |
|
2015, herzien 2017 |
|
Kolk, mw. N. van |
|
Gastdocent Radboud Health Academy (neurologie verpleegkunde), betaald |
2017 |
|
Kolsteren, mw. E. |
Nee |
|
2015, herzien 2017 |
|
Lazeron, dr. R.H.C. |
Ja |
Ontwikkeling nachtelijk aanvalsdetectie en - alarmeringssysteem, gefinancierd door ZonMW, Nuts-Ohra fonds, EpilepsieNL, met deelname van een hiertoe opgerichte onderneming LivAssured, met hulp van de firma ImplementationIQ en met participatie van investeringsfondsen in de gezondheidszorg. Geen direct of persoonlijk financieel belang in LivAssured, ImplementationIQ of de investeringsfondsen. |
2017 |
|
Leijten, dr. F.S.S. |
Ja |
Aandelen ProLira, een start-up bedrijf dat een deliriummonitor ontwikkelt. Ontwikkeling nachtelijk aanvalsdetectie en - alarmeringssysteem, gefinancierd door ZonMW, Nuts-Ohra fonds, EpilepsieNL, met deelname van hiertoe opgerichte onderneming LivAssured met hulp van de firma ImplementationIQ en met participatie van investeringsfondsen in de gezondheidszorg. Geen direct of persoonlijk financieel belang in LivAssured, ImplementationIQ of investeringsfondsen. |
2017 |
|
Lindhout, dhr. |
Ja |
Lid Gezondheidsraad (onbetaald) Lid vaste commissie Reproductie toxische stoffen van de Gezondheidsraad (vacatiegeld) Lid ad hoc commissies Gezondheidsraad (vacatiegeld) Lid Wetenschappelijke adviesraad Lareb (vacatiegeld) Lid Wetenschappelijk adviesraad Stichting Michelle (onbetaald) Lid Medische adviesraad STSN (onbetaald) |
2015 |
|
Majoie, mw. |
Ja |
Relevante commissies: |
2017 |
|
Mastrigt, mw. G. |
|
Onderzoeker/docent Universiteit Maastricht (0,1 fte) |
2017 |
|
Nicolai, dr. J. |
Ja |
Vanuit MUMC+ gedetacheerd in St. Jansgasthuis Weert, Elkerklierk Helmond en Kempenhaeghe Heeze (in dienst MUMC+) |
2017 |
|
Panis, mw. dr. P. |
Nee |
|
2017 |
|
Pols, mw. dr. M. |
|
|
|
|
Roelfsema, dr. V |
Nee |
|
2015, herzien 2017 |
|
Tuijl, mw. J.H. van |
Ja |
Lid werkgroep richtlijn Epilepsie (onbetaald) |
2015, herzien 2017 |
|
Uiterwijk, mw. A. |
Nee |
|
2017 |
|
Veendrick, mw. |
Nee |
|
2015 |
|
Venhorst, mw. K. |
|
|
|
|
Vliet, dhr. P. van |
Nee |
|
2015, herzien 2017 |
|
Wardt, dhr. J. van |
Nee |
|
2017 |
|
Wegner, mw. dr. I |
Ja |
Houden van wetenschappelijke voordrachten, voor een deel onbetaald, maar er zijn ook enkele voordrachten waarvoor de werkgever (SEIN) een financiële bijdrage heeft ontvangen van de firma UCB als vergoeding voor gemaakte uren. Dit alles volgens de officieel hiervoor geldende wet- en regelgeving. |
? |
|
Wijnen, dhr. B. |
|
|
|
|
Zijlmans, mw. |
Ja |
Commissielid communications committee international league against epilepsy (onbetaald) |
2015, herzien 2017 |
Inbreng patiëntenperspectief
Er wordt aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door het betrekken van de Epilepsievereniging Nederland in commentaarfases. Bij de richtlijn is een module met patiëntinformatie ontwikkeld. Deze is geautoriseerd door de Epilepsie Vereniging Nederland en de Nederlandse Vereniging voor Neurologie.
Methode ontwikkeling
Evidence based
Werkwijze
Algemeen
AGREE
Deze richtlijn is opgesteld en wordt bijgehouden conform de eisen in het rapport ‘Richtlijnen 2.0’ van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad WOK. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II) (https://www.agreetrust.org/). Dit is een internationaal breed geaccepteerd instrument voor de beoordeling van de kwaliteit van richtlijnen.
Uitgangsvragen en uitkomstmaten
Op basis van de lijst met onderwerpen stellen de werkgroepleden en de adviseur concept-uitgangsvragen op. Deze worden met de werkgroep besproken waarna de werkgroep de definitieve uitgangsvragen vaststelt. Vervolgens inventariseert de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn. Hierbij wordt zowel naar gewenste als ongewenste effecten gekeken. De werkgroep waardeert deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang als cruciaal, belangrijk en onbelangrijk. Tevens definieert de werkgroep, voor zover mogelijk, wat zij voor een bepaalde uitkomstmaat een klinisch relevant verschil vindt, dat wil zeggen wanneer de verbetering in uitkomst een verbetering voor de patiënt is.
Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur
Er wordt eerst oriënterend gezocht naar bestaande buitenlandse richtlijnen en naar systematische reviews in PubMed en voor specifieke onderwerpen in the Cochrane Library, Embase en Psychinfo. Vervolgens wordt voor de afzonderlijke uitgangsvragen aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens wordt aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie wordt gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteren de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen worden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekactie of gebruikte trefwoorden van de zoekactie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden onder ‘zoekstrategie’ van de desbetreffende uitgangsvraag.
Voor een aantal vragen is de recente Engelse evidence based richtlijn ‘The epilepsies’ van het NICE (National Institute of Clinical Excellence) als basis gebruikt.
Kwaliteitsbeoordeling individuele studies
Individuele studies worden systematisch beoordeeld op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de evidence tabel.
Samenvatten van de literatuur
De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen worden overzichtelijk weergegeven in evidence tabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur worden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een aantal interventievragen worden bij voldoende overeenkomsten tussen de studies de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.
Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs
Voor interventievragen
De kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie https://www.gradeworkinggroup.org/) (Atkins et al, 2004) (zie tabel 1).
Tabel 1. GRADE-indeling van kwaliteit van studies per uitkomstmaat
|
Kwaliteit |
Studiedesign |
Kwaliteit verlagen |
Kwaliteit verhogen |
|
Hoog (4) |
RCT |
1. Studiebeperkingen 2. Inconsistentie 3.Indirectheid 4. Imprecisie 5. Publicatiebias |
1. Groot effect 2. Dosis-respons relatie 3. Plausibele confounding |
|
Matig (3) |
|
||
|
Laag (2) |
Observationele vergelijkende studie (bijvoorbeeld: patëntencontrole onderzoek, cohortonderzoek) |
||
|
Zeer laag (1) |
Niet-systematische klinische observaties (bijvoorbeeld: case series of case reports) |
||
|
RCTs beginnen 'hoog'(4), observationele studies beginnen 'laag'(2) |
|||
Formuleren van conclusies
Voor vragen over de waarde van diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose wordt het wetenschappelijke bewijs samengevat in één of meerdere conclusies, waarbij het niveau van het meest relevante bewijs is weergegeven.
Bij interventievragen verwijst de conclusie niet naar één of meer artikelen, maar wordt de conclusie getrokken op basis van alle studies samen (body of evidence). Hierbij maken de werkgroepleden de balans op van elke interventie. Bij het opmaken van de balans worden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen.
Voor een conclusie die gebaseerd is op (een) studie(s) die niet uit een systematisch literatuuronderzoek naar voren is/zijn gekomen, wordt geen niveau van bewijskracht bepaald. In een dergelijk geval staat bij de conclusie "geen beoordeling" vermeld.
Tabel 2. Niveau van bewijskracht van de conclusie op basis van het aan de conclusie ten grondslag liggend bewijs
|
Niveau |
Conclusie gebaseerd op |
|
Hoog |
Onderzoek van niveau A1 of tenminste twee onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken |
|
Matig |
één onderzoek van niveau A2 of ten minste twee onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau B |
|
Laag |
één onderzoek van niveau B of C |
|
Zeer laag |
Mening van deskundigen |
Overwegingen
Voor een aanbeveling zijn naast het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk, zoals de expertise van de werkgroepleden, patiëntenvoorkeuren, kosten, beschikbaarheid van voorzieningen of organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld onder het kopje ‘Overwegingen’.
Formuleren van aanbevelingen
De aanbevelingen geven een antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen.
Randvoorwaarden (organisatie van zorg)
In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn wordt expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module ‘Organisatie van zorg’.
Indicatorontwikkeling
Gelijktijdig met het ontwikkelen van de conceptrichtlijn zijn er interne en externe kwaliteitsindicatoren ontwikkeld. Het doel van de indicatoren is om het toepassen van de richtlijn in de praktijk te volgen en te versterken. De werkgroepleden is gevraagd om bestaande indicatoren en indicatoren gebaseerd op aanbevelingen uit de richtlijn te scoren op relevantie en registreerbaarheid. De indicatoren die het hoogst scoorden, zijn in de (concept)richtlijn opgenomen. Een overzicht treft u aan in de bijlage Indicatoren. De indicatoren zijn ook terug te vinden bij de betreffende uitgangsvraag.
Meer informatie over de methode van indicatorontwikkeling is op te vragen bij het Kennisinstituut van Medisch Specialisten.
Lacunes in kennis
De zorg voor patiënten met epilepsie kent nog veel aspecten waarover onzekerheid bestaat wat als optimaal kan worden aangewezen. In vrijwel alle modules van de richtlijn ‘Epilepsie’ zijn lacunes in kennis te onderkennen. Het is daarom zeer gewenst dat er verder wetenschappelijk onderzoek plaatsvindt naar de zorg voor patiënten met epilepsie. De werkgroep inventariseert de lacunes in kennis breed en heeft een aantal onderwerpen benoemd waarvan zij van mening is dat onderzoek hiernaar prioriteit verdient. Een overzicht treft u aan in de bijlage Kennislacunes.
Commentaar- en autorisatiefase
De richtlijn is in 2013 aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen voorgelegd voor commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd.
Vanaf 2013 wordt de richtlijn jaarlijks geactualiseerd (zie onder Herziening). De werkgroep doet aan het einde van het jaar een voorstel met welke modules zij denkt dat een commentaarronde nodig is aan de commissie Kwaliteit/subcommissie Richtlijnen van de Nederlandse Vereniging voor Neurologie (NVN). Hierbij is het uitgangspunt dat alleen die wijzigingen die eventueel tot discussie binnen de diverse beroepsgroepen kunnen leiden ter commentaar en tevens ter autorisatie voorgelegd worden. Alle andere wijzigingen worden doorgevoerd onder eigen verantwoordelijkheid van de werkgroep. De subcommissie Richtlijnen van de NVN beslist uiteindelijk welke modules aan de betrokken beroepsverenigingen worden voorgelegd. Voor die modules wordt eerst een commentaarfase gestart. Al het commentaar dat digitaal binnenkomt wordt gebundeld en in de werkgroep besproken en eventueel verwerkt in de richtlijnmodule. Vervolgens worden de aangepaste modules van de richtlijn voor autorisatie aangeboden. Bij akkoord van de beroepsverenigingen worden de geactualiseerde teksten definitief gepubliceerd op de website. De beroepsverenigingen worden hiervan op de hoogte gebracht.
Nieuwe uitgangsvragen
Als gebruikers van de richtlijn een belangrijk onderwerpen missen, kunnen zij een suggestie voor een nieuwe uitgangsvraag aanleveren bij de werkgroep (met motivering). De werkgroep zal jaarlijks de ontvangen suggesties bespreken en besluiten welke vragen opgenomen worden in de richtlijn.
Economische evaluaties
Doelmatigheid van behandeling
Sinds mei 2016 wordt aan de richtlijn ook kennis over de doelmatigheid (kosteneffectiviteit) van de epilepsiebehandeling meegenomen, ook wel economische evaluatie genoemd. Om deze kennis te verkrijgen is een systematische literatuur studie uitgevoerd (Wijnen et al., 2017, Wijnen et al., 2015). De gebruikte methodologie om de economische evaluaties in te bouwen in klinische richtlijnen is beschreven in een drietal papers (Wijnen et al., 2016, Mastrigt van et al., 2016, Thielen et al., 2016).
Databases
In MEDLINE (via PubMed), EMBASE en NHS economische evaluatie Database (NHS EED) is gezocht op kosteneffectiviteitsstudies. Voor bestaande systematische reviews, werden Cochrane Reviews, Cochrane DARE en Cochrane Health Technology Assessment Databases gebruikt.
Zoekstrategieën
Voor de identificatie van relevante studies zijn vooraf gedefinieerde klinische zoekstrategieën gecombineerd met een gevalideerd zoekfilter van McMaster University om economische evaluaties te identificeren (McMaster). Bij de zoekstrategieën hebben we ons beperkt tot therapeutische interventies.
Beoordeling van de studies
Om te beoordelen of de economische evaluaties kunnen worden opgenomen in de richtlijn is iedere gevonden studie beoordeeld aan de hand van zeven vragen. In deze pdf is de uitwerking van de verschillende vragen te vinden. Deze vragen zijn gebaseerd op de Consensus on Health Economics Criteria checklist (Evers et al., 2005) en de Welte transferability checklist (Welte et al., 2004).
Referenties
- Atkins, D., Best, D., Briss, P.A., Eccles, M., Falck-Ytter, Y., Flottorp, S., Guyatt, G.H., Harbour, R.T., Haugh, M.C., Henry, D., Hill, S., Jaeschke, R., Leng, G., Liberati, A., Magrini, N., Mason, J., Middleton, P., Mrukowicz, J., O’Connell, D., Oxman, A.D., Phillips, B., Schünemann, H.J., Edejer, T.T., Varonen, H., Vist, G.E., Williams, J.W. Jr, Zaza, S. GRADE Working Group. (2004). Grading quality of evidence and strength of recommendations. BMJ Jun; 19, 328(7454):1490.
- van Everdingen, J.J.E., Burgers, J.S., Assendelft, W.J.J., Swinkels, J.A., van Barneveld, T.A., van de Klundert, J.L.M. (2004). Evidence-based richtlijnontwikkeling. Bohn Stafleu Van Loghum.
- Evers, S., Goossens, M., De Vet, H., Van Tulder, M., Ament, A. (2005). Criteria list for assessment of methodological quality of economic evaluations: Consensus on Health Economic Criteria. International journal of technology assessment in health care. 21(02):240-245.
- van Mastrigt, G. A., Hiligsmann, M., Arts, J. J., Broos, P. H., Kleijnen, J., Evers, S. M., & Majoie, M. H. (2016). How to prepare a systematic review of economic evaluations for informing evidence-based healthcare decisions: a five-step approach (part 1/3). Expert Rev Pharmacoecon Outcomes Res (Nov 2), 1-16. doi: 10.1080/14737167.2016.1246960.
- McMaster University. (2016, Feb 09). Search Strategies for EMBASE in Ovid Syntax, from http://hiru.mcmaster.ca/hiru/HIRU_Hedges_EMBASE_Strategies.aspx.
- Thielen, F. W., Van Mastrigt, G., Burgers, L. T., Bramer, W. M., Majoie, H., Evers, S., & Kleijnen, J. (2016). How to prepare a systematic review of economic evaluations for clinical practice guidelines: database selection and search strategy development (part 2/3). Expert Rev Pharmacoecon Outcomes Res (Nov 2), 1-17. doi: 10.1080/14737167.2016.1246962.
- Welte, R., Feenstra, T., Jager, H., & Leidl, R. (2004). A decision chart for assessing and improving the transferability of economic evaluation results between countries. Pharmacoeconomics, 22(13), 857-876.
- Wijnen, B., van Mastrigt, G., Evers, G., Gershuni, O., Lambrechts, D., Majoie, H., & De Kinderen, R. (2015). Review of economic evaluations of treatments for patients with epilepsy. Prospero: International prospective register of systematic reviews. Retrieved from http://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO/display_record.asp?ID=CRD42015019278.
- Wijnen, B., van Mastrigt, G., Redekop, W. K., Majoie, H., de Kinderen, R., & Evers, S. (2016). How to prepare a systematic review of economic evaluations for informing evidence-based healthcare decisions: data extraction, risk of bias, and transferability (Part 3/3). Expert Rev Pharmacoecon Outcomes Res (Oct 21). doi: 10.1080/14737167.2016.1246961.
- Wijnen, B. F., van Mastrigt, G. A., Evers, S. M., Gershuni, O., Lambrechts, D. A., Majoie, M. H., . . . de Kinderen, R. J. (2017). A systematic review of economic evaluations of treatments for patients with epilepsy. Epilepsia. doi: 10.1111/epi.13655.
Bijlagen
- Relevant voor patiënten
- Toepassen
- Onderzoek
- Overige