Initiële behandeling bij kinderen met epilepsie

Beoordeeld: 30-05-2023

Uitgangsvraag

Wat is de initiële behandeling van een convulsieve status epilepticus bij kinderen?

Aanbeveling

Bij patiënten met bekende epilepsie: het eigen coupeer protocol is leidend. Zie kinderformularium voor de juiste doseringen.

Thuissituatie

Verstrek midazolam (0,2 mg/kg, maximum 10 mg) voor nasale toediening aan ouders/verzorgers van kinderen, indien er een indicatie is voor noodmedicatie.
Bespreek met de ouders/verzorgers het gebruik van de noodmedicatie en dat deze na 5 minuten kan worden gegeven. Bespreek dat indien de eerste dosis midazolam nasaal na 5 minuten niet werkt, er direct de ambulance moet worden gebeld. Geef deze informatie ook schriftelijk mee.

Zorginstelling

Geef als eerste keus midazolam (buccaal, nasaal of intramusculair). Hanteer bij voorkeur een eerste dosering midazolam van 0,2mg/kg (maximum dosering: 10 mg).

Bij onvoldoende resultaat:

Indien niet kan worden voorzien in controle van de ademhaling en saturatiebewaking: bel ambulance.
Indien wel kan worden voorzien in controle van de ademhaling en saturatiebewaking: dien als zorgverlener een tweede dosering midazolam van 0,2 mg/kg (buccaal, nasaal of intramusculair) toe. Zorg dat de tweede gift de maximum totale dosering van 0,4 mg/kg of 20mg niet overschrijdt.
Indien na tweede gift onvoldoende effect: bel ambulance.

Ziekenhuissetting - spoedeisende hulp, ziekenhuisafdeling met bewakingsmogelijkheden van vitale functies, intensive care

Volg het stroomschema, zie bijlage.

Overwegingen

Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs

In de literatuur is gekeken naar de behandeling bij een gegeneraliseerde convulsieve status epilepticus bij kinderen. Er werden vijf studies (één netwerk meta-analyse, één systematic review, drie RCTs) gevonden over met convulsieve status epilepticus bij kinderen. Een breed scala aan eerste- en tweedelijns medicijnen worden in deze studies met elkaar vergeleken. De studiepopulaties in de gevonden studies zijn echter relatief klein, met enkele methodologische beperkingen (risk of bias, inconsistentie, imprecisie). De bewijskracht van de literatuur is daardoor zeer laag voor de cruciale uitkomstmaat seizure cessation en zeer laag voor de cruciale uitkomstmaat termination of SE after drug administration. Dit betekent dat nieuwe studies kunnen leiden tot nieuwe inzichten. Derhalve kunnen er op basis van de literatuur geen sterke conclusies worden getrokken over welk middel het meest effectief is en de voorkeur heeft bij de behandeling van een gegeneraliseerde convulsieve status epilepticus bij kinderen.

Eerstelijns behandeling

Verschillende studies hebben het stoppen van de status epilepticus na toedienen van medicatie als primaire uitkomstmaat onderzocht. Echter wordt hierbij de voorbereidingstijd veelal niet meegenomen in de metingen, wat een onderschatting kan geven van het daadwerkelijke tijdsbestek. Midazolam intramusculair is effectiever in het stoppen van aanvallen dan lorazepam intraveneus, het tijdsinterval van intentie tot behandeling tot stoppen van de aanval is zelfs korter (Silbergleit, 2012; Welch, 2015). Bij de werkgroep zijn geen gerandomiseerde studies bekend waarin midazolam intraveneus is vergeleken met lorazepam intraveneus. Uit ervaringen in de praktijk van het cluster lijkt lorazepam intraveneus een gelijkwaardig alternatief te zijn voor midazolam intraveneus. Dit beleid wordt ook in verschillende andere landen gevolgd. Zonder intraveneuze toegang kan beter eerst nasaal, buccaal of intramusculair met midazolam worden gecoupeerd, direct gevolgd door het aanbrengen van een intraveneuze toegang. Tegelijkertijd dienen de vitale functies te worden veilig gesteld (zie stroomschema). Zo snel mogelijk couperen draagt in belangrijke mate bij aan het veiligstellen van vitale functies. De snellere werking na intraveneus toedienen van medicatie gaat verloren door het tijdsverlies van het aanbrengen van een intraveneuze toegang. De noodzaak tot snel starten met behandeling wordt verder onderbouwd door een observationele studie (Gainza-Lein, 2018). Deze studie toont aan dat een delay in behandeling tot een slechtere uitkomst leidt.

In een recente systematische review (Chhabra, 2021: gepubliceerd na het uitvoeren van deze search dd. 21-06-2021) werd midazolam intranasaal vergeleken met andere toedieningsvormen van benzodiazepines en werd de tijd tussen aankomst in het ziekenhuis en het stoppen van de status epilepticus onderzocht. Intranasaal midazolam bleek in een kortere tijd (gemiddeld verschil: -3,51 minuten; 95%CI -6,84 tot -0,18) hetzelfde effect te bereiken als andere toedieningsvormen van benzodiazepines.

Omtrent de verschillende toedieningsvormen is een beperkt aantal studies bekend waarbij ouders of verzorgers intranasaal of rectaal middelen hebben toegediend (Jeannet, 1999; Holsti, 2010). In beide studies werd intranasaal midazolam vergeleken met diazepam rectaal, beide studies tonen aan dat het geven van 0,2 mg/kg intranasaal midazolam in de thuissituatie veilig en effectief is. Diazepam rectiole heeft een gunstigere kostenprofiel en langere houdbaarheid dan midazolam intranasaal. Desalniettemin stelt het cluster dat midazolam nasaal als eerste keus middel wordt gebruikt als noodmedicatie in de thuissituatie, gezien de snellere werking ten opzichte van diazepam rectiole. Ook vanuit patiëntenperspectief heeft midazalom de voorkeur (Jeannet, 1999; Holsti, 2010). In de situatie waarin diazepam rectioles thuis effectief zijn gebleken, is continueren hiervan mogelijk indien dit is genoteerd in het eigen coupeerprotocol.
Midazolam voor buccale toediening is in Nederland wel geregistreerd maar wordt niet vergoed. Dit zou gegeven kunnen worden bij neusverkoudheid of indien genoteerd in eigen coupeerprotocol. In zorginstellingen met verpleegkundig geschoold personeel kan behalve nasaal of buccaal ook intramusculair medicatie worden toegediend. Als een kind op de spoedeisende hulp of ziekenhuisafdeling reeds een infuus heeft, dan is intraveneuze toediening het snelst en meest effectief.

Het is momenteel nog onvoldoende onderzocht welk tijdsinterval met welke toedieningsvorm het meest effectief is. Hier ligt een kennislacune. Doch het is waarschijnlijk moeilijk een studie op te zetten waarbij ultravroege behandeling versus vroege behandeling na 5 minuten gaat vergelijken.

Ten aanzien van de gebruikte dosis, zijn er substantiële verschillen in gehanteerde dosis tussen verschillende studies te vinden. De werkgroep is van mening dat het veiliger is om in de aanbevelingen een dosis te vermelden en niet een range aan mogelijke doses. Middels een eenduidige dosis kunnen vergissingen worden voorkomen. Daarnaast voorkomt het benoemen van een standaard dosis dat hetzelfde kind in de ene situatie een relatief lage dosis krijgt en in een andere situatie een hoge dosis terwijl hier geen geldende reden voor is. De werkgroep hoopt dat op deze manier een meer eenduidig standaard beleid wordt toegepast in de klinische praktijk.

Tweedelijnsbehandeling

Hoewel studies geen grote verschillen in effectiviteit laten zien, heeft het cluster op basis van bekende bijwerkingen, veiligheid en gemaksoverwegingen uit de praktijk een voorkeur voor levetiracetam als behandeling van een kind met een convulsieve status epilepticus. In de praktijk wordt in toenemende mate levetiracetam gebruikt, in plaats van fenytoïne of valproaat. Mogelijke voorkeuren van levetiracetam zijn de korte toedieningstijd (tijdwinst) en het ontbreken van hemodynamische en respiratoire bijwerkingen. Daarnaast zijn er voor levetiracetam geen absolute contra-indicaties en fatale complicaties bekend, zoals dit wel voor fenytoïne en valproaat geldt (Garbovsky; 2015; Mindikoglu, 2011). Daarnaast kan levetiracetam 40 mg/kg worden opgeladen bij kinderen die reeds levetiracetam gebruiken (Lyttle, 2019). Er zijn in Nederland weinig kinderen die fenytoïne onderhoud gebruiken. Echter het moment dat een kind fenytoïne onderhoud gebruikt, is het niet mogelijk om met fenytoïne op te laden bij een status epilepticus. Of het mogelijk is valproaat op te laden bij kinderen die valproaat gebruiken is onbekend. Bij het cluster zijn geen subgroepen bekend waarvoor het positieve effect van levetiracetam niet zou gelden.

Bij gelijke effectiviteit wegen aspecten als bijwerkingen zwaarder meer. Cardiovasculaire aandoeningen, respiratoire insufficiëntie of andere potentiële bijwerkingen moeten goed overwogen worden door de behandelaar. Levetiracetam lijkt de veiligste optie bij kinderen. Ook hier geldt dat indien fenytoïne of valproaat in een eerdere situatie bij hetzelfde kind is gebruikt met goed resultaat, er geen reden is om deze keuze te wijzigen naar het oordeel van het cluster indien dit genoteerd staat in het eigen coupeerprotocol.

Onvoldoende resultaat na tweedelijns behandeling

Indien er ± tien minuten na de tweedelijnsbehandeling onvoldoende resultaat is behaald, dient contact te worden opgenomen met de kinder intensive care voor overleg over behandeling en eventuele opname. Daadwerkelijk opnemen is afhankelijk van lokale en regionale afspraken (zie stroomschema).

Waarden en voorkeuren van patiënten (en evt. hun verzorgers)

Het belangrijkste doel van de middelen is het stopzetten en voorkómen van nieuwe epileptische aanvallen. In de thuissituatie speelt het gebruikersgemak van de toedieningsvorm een belangrijke rol bij de keuze van middelen.

Kosten (middelenbeslag)

Er zijn geen economische evaluaties bekend met betrekking tot deze uitgangsvraag. Momenteel zijn de meeste middelen niet gepatenteerd en worden standaard vergoed door de zorgverzekeraar. Hier is één uitzondering op: midazolam buccaal toediening is in Nederland wel geregistreerd maar wordt niet vergoed. In de klinische praktijk wordt midazolam buccaal dan ook niet veel gebruikt ten opzichte van de andere middelen.

Aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie

In de literatuuranalyse wordt fosfenytoïne vergeleken met levetiracetam (Abdelgadir, 2020; Chamberlain, 2020; Nalisetty, 2020; Senthil, 2018). Echter wordt dit middel niet geleverd in Nederland en is dit fosfenytoïne niet door de EMA geregistreerd.

Er is geen kwantitatief of kwalitatief onderzoek bekend naar de aanvaardbaarheid en haalbaarheid van de behandeling met status epilepticus bij kinderen. Met vergelijkbare effectiviteit van de middelen, zijn de bijwerkingen en de toedieningssnelheid van de middelen een groot bezwaar voor zowel de behandelend zorgverlener als voor de patiënt.

Figuur 1. Stroomschema: Behandeling status epilepticus bij kinderen in de ziekenhuissetting

Zie bijlage

Onderbouwing

Achtergrond

Uit onderzoeken uit het buitenland blijkt dat kinderen met een convulsieve status epilepticus frequent pas laat medicamenteus behandeld worden. Kinderen die laat behandeld worden zijn ook moeilijker te behandelen en hebben een slechtere uitkomst (Gainza-Lein, 2018). Het is onbekend of dit in Nederland ook het geval is.

In deze module worden de mogelijkheden geëvalueerd om epileptische aanvallen te couperen buiten het ziekenhuis (bijvoorbeeld thuis, buitenshuis op school, instellingen voor kinderen met een beperking) of in het ziekenhuis (bijvoorbeeld bij epilepsiecentra, op ziekenhuisafdelingen met mogelijkheid tot monitorbewaking of op een spoedeisende hulp). Afhankelijk van de situatie waarin medicatie gegeven moet worden, zijn er immers meer of minder mogelijkheden tot het toedienen van medicatie en controle op de bijwerkingen hiervan. De mogelijkheden en inzet van ambulancepersoneel valt buiten het doel van deze richtlijnmodule.

In de literatuur wordt veelal onderscheid gemaakt tussen eerstelijns- en tweedelijnsmiddelen. Anticonvulsiva zijn bedoeld een epileptische aanval te beëindigen, de eerst gegeven anticonvulsiva worden veelal eerstelijns benoemd. Als dit onvoldoende effect heeft, dan wordt de behandeling aangevuld met tweedelijns middelen, veelal bestaande uit anti-epileptica. Anti-epileptica worden gebruikt om epileptische aanvallen te voorkomen. Een aantal anti-epileptica wordt ook gebruikt in de behandeling van een status epilepticus. De vraag is welke toedieningsvorm de voorkeur heeft, en daarnaast welke middelen in aanmerking komen.

Deze module heeft als doel om middels een duidelijk beleid, te voorkomen dat vertraging ontstaat in de medicamenteuze behandeling van een status epilepticus bij kinderen. Deze module evalueert welke eerstelijns- en tweedelijns behandeling het meest effectief en gunstig is voor convulsieve status epilepticus bij kinderen. Dit betreft een update van de module ‘Status Epilepticus bij kinderen - Buiten het ziekenhuis’ en de module ‘Status Epilepticus bij kinderen - Spoedeisende hulp’ d.d. juni 2020 (inclusief de zoekstrategie d.d. 1 januari 2019).

Conclusies

1. First-line seizure management: diazepam, lorazepam, midazolam, and paraldehyde

1. Seizure cessation (critical)

VERY LOW GRADE

The evidence is very uncertain about the additional effect of diazepam, lorazepam, midazolam, and paraldehyde on seizure cessation when these first-line treatments are compared in children with status epilepticus.

The evidence is very uncertain about the additional effect of intramuscular midazolam on seizure cessation when compared with buccal midazolam in children with status epilepticus.

Sources: Zhang, 2021; Alansari, 2020

2. Termination of SE after drug administration (critical)

VERY LOW GRADE

The evidence is very uncertain about the effect of intramuscular midazolam on termination of SE after drug administration when compared with buccal midazolam in children with status epilepticus.

Sources: Alansari, 2020

4. Requirement for ventilatory support (important)

VERY LOW GRADE

The evidence is very uncertain about the effect of diazepam, lorazepam, midazolam, and paraldehyde on the requirement for ventilatory support when these first-line treatments are compared in children with status epilepticus.

Sources: Zhang, 2021

7. Length of hospital stay (important)

VERY LOW GRADE

The evidence is very uncertain about the effect of diazepam, lorazepam, midazolam, and paraldehyde on length of stay when these first-line treatments are compared in children with status epilepticus.

The evidence is very uncertain about the effect of intramuscular midazolam on length of stay when compared with buccal midazolam in children with status epilepticus.

Sources: Zhang, 2021; Alansari, 2020

3. Mortality (important); 5. Hypotension (important)

- GRADE

The outcome measure ‘mortality’ was not graded, as outcomes were not reported.

The outcome measure ‘hypotension’ was not graded, due to the very low number of events.

Sources: N.A.

2. Second-line seizure management: fosphenytoin, levetiracetam, phenobarbital, phenytoin, and valproate

1. Seizure cessation (critical)

VERY LOW GRADE

The evidence is very uncertain about the effect of fosphenytoin, levetiracetam, phenobarbital, phenytoin, and valproate on seizure cessation when these second-line treatments are compared in children with status epilepticus.

The evidence is very uncertain about the effect of intramuscular midazolam on seizure cessation when compared with buccal midazolam in children with status epilepticus.

Sources: Zhang, 2021; Abdelgadir, 2021; Handral, 2020; Nazir, 2021

2. Termination of SE after drug administration (critical)

VERY LOW GRADE

The evidence is very uncertain about the effect of levetiracetam on termination of SE after drug administration when compared with phenytoin or phenobarbital in children with status epilepticus.

Sources: Abdelgadir, 2021; Nazir, 2021

4. Requirement for ventilatory support (important)

VERY LOW GRADE

The evidence is very uncertain about the effect of fosphenytoin, levetiracetam, phenobarbital, phenytoin, and valproate on the requirement for ventilatory support when these second-line treatments are compared in children with status epilepticus.

Sources: Zhang, 2021

7. Length of hospital stay (important)

VERY LOW GRADE

The evidence is very uncertain about the effect of fosphenytoin, levetiracetam, phenobarbital, phenytoin, and valproate on length of stay when these second-line treatments are compared in children with status epilepticus.

Sources: Zhang, 2021

3. Mortality (important); 5. Hypotension (important)

- GRADE

The outcome measure ‘mortality’ was not graded due to the very low number of events.
The outcome measure ‘hypotension’ was not reported.

Sources: N.A.

The conclusions below remain maintained, as no new literature was found for the following comparisons.

Huidige conclusies - Kinderen > Couperen buiten het ziekenhuis (Richtlijn 2020)

Toedieningswijze benzodiazepines

VERY LOW GRADE

Er zijn aanwijzingen dat nasale, buccale en intramusculaire toediening van benzodiazepines prettiger worden bevonden door patiënten en zorgverleners dan rectale toediening.

Sources: Haut, 2016

Midazolam buccaal vs. diazepam rectaal

MODERATE GRADE

Er zijn aanwijzingen dat behandeling met buccaal midazolam effectiever is dan rectaal diazepam om een epileptische aanval <10 minuten te doen staken.

Sources: Jain, 2016

Midazolam intramusculair

LOW GRADE

Er zijn aanwijzingen dat behandeling met intramusculair midazolam het meeste effect heeft ter coupering van een aanval in vergelijking met andere toedieningsvormen.

Er zijn aanwijzingen dat behandeling met intramusculair midazolam het snelst toegediend kan worden in vergelijking met andere toedieningsvormen.

Sources: Arya, 2015; Zhao, 2016

Midazolam intranasaal

VERY LOW GRADE

Er zijn aanwijzingen dat behandeling met intranasaal midazolam het frequentst zorgde voor het stoppen van een aanval in vergelijking met andere toedieningsvormen.

Sources: Arya, 2015

Lorazepam rectaal/intraveneus vs. diazepam rectaal

VERY LOW GRADE

Er zijn aanwijzingen dat behandeling met lorazepam rectaal (0.05-0.1 mg/kg) een grotere kans geeft op het stoppen van een convulsieve status epilepticus bij kinderen dan behandeling met diazepam rectaal (0.3-0.4 mg/kg; max. 10 mg).

Er zijn aanwijzingen dat ademdepressie minder vaak optreedt bij behandeling met lorazepam (intraveneus en rectaal) dan bij behandeling met diazepam.

Sources: Appleton, 2008

Midazolam buccaal vs. diazepam rectaal

MODERATE GRADE

Het is waarschijnlijk dat behandeling met midazolam buccaal (max. 10 mg) een grotere kans geeft op het stoppen van een convulsieve status epilepticus bij kinderen dan behandeling met diazepam rectaal (max. 10 mg), zonder dat er verschillen zijn in het optreden van ademdepressie.

Sources: McMullan, 2010

Huidige conclusies - Kinderen > Couperen op de spoedeisende hulp (Richtlijn 2020)

Midazolam intramusculair vs. lorazepam intraveneus

VERY LOW GRADE

Behandeling met midazolam intramusculair (13-40 kg: 5 mg; >40 kg: 10 mg) lijkt een grotere kans te geven op het stoppen van een convulsieve status epilepticus bij kinderen dan behandeling met lorazepam intraveneus (13-40 kg: 2 mg; >40 kg: 4 mg). Midazolam heeft een minstens een even snel resultaat bij een gelijke kans op complicaties of noodzaak tot intubatie, en bij midazolam intramusculair komen minder vaak ziekenhuis- en intensive care-opnames voor.

Sources: Silbergleit, 2012; Welch, 2015

Levetiracetam intraveneus vs. lorazepam intraveneus

VERY LOW GRADE

Er zijn aanwijzingen dat behandeling met levetiracetam intraveneus (20 mg/kg) een even grote kans geeft op het stoppen van een convulsieve status epilepticus bij kinderen als behandeling met lorazepam intraveneus (0.1 mg/kg). De kans op hypotensie of noodzaak tot beademing lijkt groter bij behandeling met lorazepam intraveneus dan bij levetiracetam intraveneus.

Sources: Misra 2012

Valproaat intraveneus vs. fenytoïne intraveneus

VERY LOW GRADE

Er zijn aanwijzingen dat behandeling met valproaat intraveneus (20-30 mg/kg) een grotere kans geeft op het stoppen van een convulsieve status epilepticus bij kinderen dan behandeling met fenytoïne intraveneus (18-20 mg/kg) en daarbij veiliger is met betrekking tot het optreden van hypotensie of ademdepressie.

Sources: Misra, 2006; Agarwal, 2007

Midazolam nasaal vs. diazepam intraveneus

MODERATE GRADE

Het lijkt waarschijnlijk dat behandeling met midazolam nasaal (0.2 mg/kg) een even grote kans geeft op het stoppen van een convulsieve status epilepticus bij kinderen als behandeling met diazepam intraveneus (0.2-0.3 mg/kg), zonder dat er aanwijzingen zijn voor verschil in optreden van ademdepressie.

Midazolam nasaal kan sneller toegediend worden dan diazepam intraveneus, waardoor de aanval vanaf aankomst op de SEH sneller gestopt kan worden dan met diazepam intraveneus.

Sources: Thakker, 2010; Lahat, 2000; Mahmoudian, 2004

Lorazepam intraveneus vs. diazepam intraveneus

LOW GRADE

Er zijn aanwijzingen dat lorazepam intraveneus (0.05-0.1 mg/kg) een even grote kans geeft op het stoppen van een convulsieve status epilepticus bij kinderen als behandeling met diazepam intraveneus (0.2-0.4 mg/kg).

Er zijn aanwijzingen dat ademhalingsdepressie even vaak optreedt bij behandeling van kinderen met een convulsieve status epilepticus met lorazepam als bij behandeling met diazepam.

Sources: Sreenath, 2010; Appleton, 2008; Appleton, 1995

Lorazepam rectaal vs. diazepam rectaal

VERY LOW GRADE

Sources: Appleton, 2008

Lorazepam rectaal vs. diazepam rectaal

HIGH GRADE

Het is aangetoond dat behandeling met midazolam buccaal (max 10 mg) een grotere kans geeft op het stoppen van een convulsieve status epilepticus bij kinderen dan behandeling met diazepam rectaal (max 10 mg), zonder dat er verschillen zijn in het optreden van ademdepressie.

Sources: McMullan, 2010

Midazolam intramusculair/nasaal vs. lorazepam intraveneus vs. diazepam intraveneus/ rectaal

LOW GRADE

Intramusculair of nasaal midazolam en intraveneus lorazepam zijn effectiever dan intraveneus of rectaal diazepam.

Intramusculair of nasaal midazolam is minstens even effectief als intraveneus lorazepam bij de behandeling van pediatrische status epilepticus.

Sources: Zhao, 2016

Samenvatting literatuur

Description of studies

Zhang (2021) performed a systematic review and network meta-analyses (NMA) to evaluate the efficacy and safety of various anti-seizure medications in paediatric patients with status epilepticus.

Inclusion criteria were pediatric patients (aged 1 month to 18 years), patients diagnosed with convulsive status epilepticus, and RCTs. Various dosage and administration routes were included in this study. Exclusion criteria were mixed populations (pediatric and adult patients) without an age subgroup analysis, studies with participants who did not meet the definition of ‘convulsive status epilepticus’, participants who received the study drug prior to admission, sample size ≤30 patients, and study design that was not an RCT. Three databases (PubMed, Embase, Cochrane) were searched up to May 2020.

Sixteen RCTs with a total of 3.397 paediatric patients were included, of which eight RCTs (n=1.689; Lahat, 2000; Ahmad, 2006; Mpimbaza, 2008; Sreenath, 2010; Chamberlain, 2014; Malu, 2014; Momen, 2015; Welch, 2015) were conducted in untreated patients and eight RCTs were conducted in patients who required second-line treatment (n=1.711; Malamiri, 2012; Burman, 2019; Dalziel, 2019; Lyttle, 2019; Noureen, 2019; Chamberlain, 2020; Nalisetty, 2020; Vignesh, 2020). Leading RCTs like the ConSEPT (Dalziel, 2019), EcLiPSE (Lyttle, 2019) and ESETT trial (Chamberlain, 2020) were included in this NMA.

Four first-line (midazolam, diazepam, lorazepam, paraldehyde) and five second-line (valproate, phenobarbital, phenytoin, fosphenytoin, levetiracetam) antiseizure medications were assessed in the pediatric population. The definition of ‘convulsive status epilepticus’ was comparable between studies.

Regarding risk of bias, selection bias of the reported results was the most frequent bias observed, followed by bias due to deviations from intended interventions, measurement bias, and randomization bias. Despite interventions not being blinded to participants and caregivers in some studies, outcome measurement was unlikely to be affected. Missing outcome biases were assessed as low for all RCTs.

Relevant outcome measures included seizure cessation (critical), respiratory depression (important), and length of stay (important).

Abdelgadir (2020) performed a systematic review and meta-analyses to evaluate the efficacy and safety of levetiracetam in treating convulsive status epilepticus in childhood. Inclusion criteria were pediatric patients (aged 1 month to 18 years) and RCTs that compared intravenous levetiracetam with any other treatment for convulsive status epilepticus. Four databases (Medline, Embase, Cinahl, Cochrane) were searched up to April 2020. Ten RCTs with a total of 1.907 paediatric patients were included. Leading RCTs like ConSEPT (Dalziel, 2019), EcLiPSE (Lyttle, 2019) and ESETT (Chamberlain, 2020) were included in this study. Three comparisons were available:

Intravenous levetiracetam vs. intravenous phenytoin (Lyttle, 2019; Dalziel 2019; Noureen, 2019; Sharma, 2019; Singh, 2018; Vignesh, 2020; Wani, 2019);
Intravenous levetiracetam vs. intravenous fosphenytoin (Chamberlain, 2020; Nalisetty, 2020; Senthil, 2018); and
Intravenous levetiracetam vs. intravenous valproate (Chamberlain, 2020; Wani, 2019).

Relevant outcome measures included drug administration to seizure cessation (critical), termination of SE after drug administration (critical), mortality (important), respiratory depression (important), and length of stay (important).

Regarding intravenous levetiracetam, this systematic review includes more RCTs (n=10) in comparison to the NMA (n=6) performed by Zhang (2021). Because a NMA can combine both direct and indirect evidence and thus involves more comparisons, we reasoned from Zhang (2021) in this module. As Zhang (2021) did not assess the outcome measures ‘termination of SE after drug administration’ and ‘mortality’, we used the data from Abdelgadir (2020). For all other outcome measures, we checked the NMA with Abdelgadir (2020) whether the direction of effects was similar.

Leading RCTs like the ConSEPT (Dalziel, 2019), EcLiPSE (Lyttle, 2019) and ESETT (Chamberlain, 2020) are included in both the NMA and systematic review (Zhang, 2021; Abdelgadir, 2020). The ConSEPT trial (Dalziel, 2019) and the EcLiPSE trial (Lyttle, 2019) compared phenytoin versus levetiracetam for second-line management of paediatric convulsive status epilepticus. The ConSEPT trial included 233 children (phenytoin n=114, levetiracetam n=119) and the EcLiPSE trial included 286 children (phenytoin n=134, levetiracetam n=152). The ESETT trial (Chamberlain, 2020) compared the efficacy and safety of levetiracetam, fosphenytoin, and valproate in established status epilepticus. In this study, 225 children (fosphenytoin n=71, levetiracetam n=85, valproate n=69) participated.

Alansari (2020) conducted an RCT to compare the efficacy and safety of intramuscular midazolam with buccal midazolam as first-line treatment for active seizures in children brought to the emergency department. A total of 150 children presenting with acute convulsive seizure were randomized into intramuscular midazolam and buccal midazolam. In the intramuscular midazolam-group were 75 children (mean age: 49 ± 46 months, 41M/34F) and in the buccal midazolam-group were 75 children (mean age: 45 ± 37 months, 33M/42F). Intramuscular midazolam consisted of 0.25 mg/kg (maximum 8 mg), and the buccal midazolam consisted of 0.30 mg/kg (maximum 10 mg). Follow-up period was until discharge from the hospital.

Relevant outcome measures include (time from) drug administration to seizure cessation (critical); (duration of) persistent seizure cessation (critical); respiratory depression (important), hypotension (important), and length of hospital stay (important).

Handral (2020) conducted an RCT to compare the efficacy and safety of intravenous levetiracetam and intravenous fosphenytoin in the management of pediatric status epilepticus. If seizures persisted even after two doses of lorazepam, participants were randomized to receive either levetiracetam (30 mg/kg) or fosphenytoin (30 mg/kg) and followed for 48 hours. In the levetiracetam-group were 58 children (mean age: 3.09 ± 2.98 years, 32M/26F) and in the fosphenytoin-group were 58 children (mean age: 3.77 ± 3.79 years, 36M/22F). Outcome measures were seizure cessation (critical) and respiratory depression (important). In the methods section was stated that hypotension was assessed, but results were not reported in the article.

Nazir (2020) conducted an RCT to compare the efficacy and safety of intravenous phenytoin, intravenous levetiracetam and intravenous valproate as second-line status epilepticus treatment in children. A total of 150 patients were randomly assigned to three groups: the phenytoin-group (loading dose: 20 mg/kg diluted in NS at a rate <1 mg/kg/min, maintenance dose: 5 mg/kg/day in two divided doses); the levetiracetam-group (loading dose: 25 mg/kg at 3 mg/kg/min, maintenance dose: 25 mg/kg/day divided 12 hourly), and the valproate-group (loading dose: 25 mg/kg at 3 mg/kg/h, maintenance dose: 20 mg/kg/day in divided doses 12 hourly). Follow-up period was 3 months. Outcome measure was seizure cessation (critical) and termination of status epilepticus after drug administration (critical).

This search contains an update from the guideline dd. 17 June 2020. No new literature is found regarding the following comparisons:

benzodiazepines (nasal, buccal, intramuscular)
lorazepam (intravenous, rectal) vs. diazepam (rectal)
lorazepam (rectal) vs. diazepam (rectal)
lorazepam (intravenous) vs. levetiracetam (intravenous)
midazolam (buccal) vs. diazepam (rectal)
midazolam (nasal) vs. diazepam (intravenous)
midazolam (intramuscular) vs. lorazepam (intravenous)
midazolam (intranasal)
valproate (intravenous) vs. phenytoin (intravenously)

Thus, the pervious conclusions remain valid. The description of previous included studies is presented as Appendix 1 and 2 (2020).

Results

1. First-line seizure management

1.1 Network: Diazepam versus lorazepam versus midazolam versus paraldehyde

1.1.1 Seizure cessation (critical)

In total, 1,686 patients were randomized to receive first-line intervention, including midazolam, diazepam, lorazepam, and paraldehyde. This NMA reported odds ratio to estimate risk, however, an odds ratio results to an overestimation of the risk because the outcome is not rare. Therefore, risk ratios have been used to assess the evidential value, rather than odds ratios.

Figure 1 shows the network of first- and second-line seizure management comparisons. Direct and mixed comparison for seizure cessation between these drugs did not show statistically significant differences as therapies showed similar effects in seizure cessation (see Table 1). Regarding seizure cessation, the results of this NMA (Zhang, 2021) are supported by the outcomes of the meta-analysis performed by Abdelgadir (2021).

Table 1 First-line seizure management - outcome comparison of seizure cessation. Data were presented as risk ratios with 95% confidence intervals.

Diazepam	1.073 (0.922, 1.248)	1.001 (0.857, 1.168)	1.313 (0.907, 1.901)
0.932 (0.801, 1.085)	Lorazepam	0.933 (0.767, 1.135)	1.224 (0.874, 1.716)
0.999 (0.856, 1.166)	1.072 (0.881, 1.303)	Midazolam	1.312 (0.889, 1.938)
0.761 (0.526, 1.102)	0.817 (0.583, 1.144)	0.762 (0.516, 1.125)	Paraldehyde

Figure 1 Network of included studies (Zhang, 2021). Right: first-line seizure management. Left: second-line seizure management.

1.1.2 Termination of SE after drug administration (critical)

Not reported.

1.1.3 Mortality (important)

Regarding the first-line seizure management, Zhang (2021) could not assess mortality in quantitative NMA analysis because of missing outcomes and null values.

1.1.4 Requirement for ventilatory support (important)

Seven first-line studies (Lahat, 2000; Ahmad, 2006; Mpimbaza, 2008; Sreenath, 2010; Chamberlain, 2014; Momen, 2015; Welch, 2015) were included in the first-line seizure management analyses. The comparison between midazolam versus diazepam resulted in a risk difference of 0.07 (95%CI -0.12 to 0.32). The comparison between midazolam versus lorazepam resulted in a risk difference of 0.06 (95%CI -0.14 to 0.29). The differences were not statistically significant nor clinically relevant.

1.1.5 Hypotension (important)

Not reported.

1.1.6 Length of hospital stay (important)

Zhang (2021) evaluated ‘length of stay’ as patient admission to an ICU for second-line seizure management. Analyses on admission to the ICU was performed exclusively in second-line studies because most first-line studies did not have sufficient information for pooled data.

1.2 Intramuscular midazolam versus buccal midazolam

1.2.1 Seizure cessation (critical)

For the comparison between intramuscular midazolam and buccal midazolam, one study (Alansari; 2020) with 150 children assessed seizure cessation as seizure activity at five minutes. In the intramuscular midazolam-group 41 out of 75 (61%) patients had seizure cessation and in the buccal midazolam-group 32 out of 75 (46%) patients had seizure cessation. This resulted in a risk ratio of 1.28 (95%CI 0.92 to 1.79). This difference was clinically relevant, but not statistically significant.

1.2.2 Termination of SE after drug administration (critical)

For the comparison between intramuscular midazolam and buccal midazolam, time from administration of study medication until complete cessation of seizure activity was assessed by one study (Alansari, 2020).

Mean time from administration of study medication until seizure cessation was 15.9 minutes (SD 28.7) for the intramuscular midazolam-group and 17.8 minutes (SD: 27.5) for the buccal midazolam-group. This resulted in a mean difference of -1.90 minutes (95%CI -10.90 to 7.10). This difference was not statistically significant nor clinically relevant. The very broad confidence interval should be taken into consideration.

1.2.3 Mortality (important)

Not reported.

1.2.4 Requirement for ventilatory support (important)

For the comparison between intramuscular midazolam and buccal midazolam, ‘respiratory depression’ was assessed by one study (Alansari, 2020). One patient in the intramuscular midazolam-group and none in the buccal midazolam-group developed depression three minutes after administration of study medication. Additionally, in the intramuscular midazolam-group 3 out of 67 patients (5%) patients and in the buccal midazolam-group 1 out of 70 patients (1%) required intubation through the course of treatment. This difference was not statistically significant nor clinically relevant. Caution is needed due to the very low number of events and the wide confidence interval.

1.2.5 Hypotension (important)

For the comparison between intramuscular midazolam and buccal midazolam, ‘hypotension’ was assessed by one study (Alansari, 2020). One patient in the intramuscular midazolam-group and none in the buccal midazolam-group developed hypotension three minutes after administration of study medication.

1.2.6 Length of hospital stay (important)

For the comparison between intramuscular midazolam and buccal midazolam, ‘length of stay’ defined by Alansari (2020) as admission to the overall length of stay, requiring PICU, and the and length of PICU stay. Mean length of hospital stay was 48.5 hours (SD: 103.4) in the intramuscular midazolam-group and 54.67 hours (SD: 119.8) in the buccal midazolam-group (mean difference: -6.17, 95%CI -43.59 to 31.25). In the intramuscular midazolam-group in 8 out of 67 patients (12%) and in the buccal midazolam-group group 12 out of 70 patients (17%) were admitted to the PICU (risk ratio: 0.70, 95%CI 0.30 to 1.60). Mean length of PICU stay was 148.3 hours (SD: 214.3) in the intramuscular midazolam-group and 73 hours (SD: 50) in the buccal midazolam-group (mean difference: 75.0, 95%CI -76.17 to 226.17). Caution is advised due to the low number of events and very large 95% confidence intervals.

2. Second-line seizure management

2.1 Network: fosphenytoin, levetiracetam, phenobarbital, phenytoin, valproate

2.1.1 Seizure cessation (critical)

In total, 1,711 patients were randomized to receive the second-line intervention, including fosphenytoin, levetiracetam, phenobarbital, phenytoin, and valproate. This NMA reported odds ratio to estimate risk, however, an odds ratio results to an overestimation of the risk because the outcome is not rare. Therefore, risk ratios have been used to assess the evidential value, rather than odds ratios.

Direct and mixed comparison for seizure cessation between these drugs did not show statistically significant differences as therapies showed similar effects in seizure cessation (see Table 2). Regarding ‘seizure cessation’, the results of this NMA (Zhang, 2021) are supported by the outcomes of the meta-analysis performed by Abdelgadir (2021) which also resulted in similar effects for ‘seizure cessation.

Tabel 2 Second-line seizure management - outcome comparison of seizure cessation. Data were presented as risk ratios with 95% confidence intervals.

fosphenytoin	0.844 (0.642, 1.110)	0.710 (0.476, 1.058)	0.908 (0.668, 1.236)	0.823 (0.599, 1.131)
1.185 (0.901, 1.558)	levetiracetam	0.841 (0.612, 1.155)	1.076 (0.920, 1.259)	0.975 (0.777, 1.224)
1.409 (0.945, 2.101)	1.189 (0.866, 1.633)	phenobarbital	1.280 (0.945, 1.735)	1.160 (0.865, 1.554)
1.101 (0.809, 1.498)	0.929 (0.794, 1.087)	0.781 (0.576, 1.059)	phenytoin	0.906 (0.715, 1.148)
1.215 (0.884, 1.671)	1.026 (0.817, 1.287)	0.862 (0.643, 1.156)	1.104 (0.871, 1.399)	valproate

2.1.2 Termination of SE after drug administration (critical)

Zhang (2021) could not assess ‘termination of SE after drug administration’ in quantitative NMA analysis because of missing outcomes and null values. The systematic review performed by Abdelgadir (2021) did assess time to clinical cessation of seizure activity for levetiracetam vs. phenytoin and levetiracetam vs. valproate, by using studies that were included in Zhang (2021). We incorporated these data in the section ‘levetiracetam versus phenytoin’ and ‘levetiracetam and valproate’.

2.1.3 Mortality (important)

Regarding the second-line seizure management, Zhang (2021) could not assess mortality in quantitative NMA analysis because of missing outcomes and null values. The systematic review performed by Abdelgadir (2021) did assess all-cause mortality for second-line levetiracetam vs. phenytoin and levetiracetam vs. valproate, by using studies that were included in Zhang (2021). We incorporated these data in the section ‘levetiracetam versus phenytoin’ and ‘levetiracetam and valproate’.

2.1.4 Requirement for ventilatory support (important)

Five second-line studies (Malamiri, 2012; Burman, 2019; Nalisetty, 2020; Chamberlain, 2020; Vignesh, 2020) were included in the assessment of ‘respiratory depression’. Comparisons between levetiracetam versus valproate, phenobarbital versus valproate, phenytoin versus valproate, fosphenytoin versus valproate resulted in a risk difference of -0.01 (95%CI -0.30 to 0.48), 0.06 (95%CI -0.17 to 0.53), 0.11 (95%CI -0.25 to 0.53), 0.18 (95%CI -0.11 to 0.89), respectively. The differences regarding ‘respiratory depression’ were not statistically significant nor clinically relevant.

2.1.5 Hypotension (important)

Zhang (2021) could not assess ‘hypotension’ in quantitative NMA analysis because of missing outcomes and null values. This outcome was also not reported in Abdelgadir (2021).

2.1.6 Length of hospital stay (important)

Zhang (2021) evaluated ‘length of stay’ as patient admission to an ICU for second-line seizure management. The comparisons between valproate versus levetiracetam, phenobarbital versus valproate, phenytoin versus valproate, fosphenytoin versus valproate resulted in a risk difference of 0.40 (95%CI -0.03 to 0.66), 0.56 (95%CI 0.05 to 0.89), 0.29 (95%CI -0.12 to 0.55), 0.20 (95%CI -0.18 to 0.55), respectively. The difference between valproate and phenobarbital was statistically significant, but not clinically relevant. Additionally, Abdelgadir (2021) also did not detect statistically significant differences nor clinically relevant differences for length of stay in the ICU.

2.2 Intravenous levetiracetam versus valproate

2.2.1 Seizure cessation (critical)

This comparison is included in the NMA (Zhang, 2021).

2.2.2 Termination of SE after drug administration (critical)

Abdelgadir (2021) and Nazir (2021) did not report assess time to termination of SE after drug administration for levetiracetam versus valproate. Zhang (2021) could not assess ‘termination of SE after drug administration’ for second-in quantitative NMA analysis because of missing outcomes and null values.

2.2.3 Mortality (important)

Zhang (2021) could not assess mortality in quantitative NMA analysis because of missing outcomes and null values. Nazir (2021) did not report on mortality. The meta-analysis performed by Abdelgadir (2021) assessed all-cause mortality for levetiracetam versus valproate.

For the comparison between levetiracetam and valproate, two studies (Vignesh, 2020; Chamberlain, 2020) with 221 participants were combined in meta-analysis (Abdelgadir, 2021). In the LEV group in 1 out of 117 patients (1%) died and in the VPA group 2 out of 104 patients (2%) died. This resulted in a risk ratio of 0.57 (95%CI 0.07 to 4.59), see Figure 2. This difference was not statistically significant but clinically relevant. Caution is needed due to the very low number of events and the wide confidence interval.

2.2.4 Requirement for ventilatory support (important)

Not reported.

2.2.5 Hypotension (important)

Not reported.

2.2.6 Length of hospital stay (important)

This comparison is included in the NMA (Zhang, 2021).

2.3 Intravenous levetiracetam versus phenytoin

2.3.1 Seizure cessation (critical)

This comparison is included in the NMA (Zhang, 2021).

2.3.2 Termination of SE after drug administration (critical)

For the comparison between levetiracetam and phenytoin, five studies (Dalziel, 2019; Vignesh, 2020; Wani, 2019; Sharma, 2019; Singh, 2018) with 754 participants were combined in meta-analysis (Abdelgadir, 2021). Nazir (2021) did not report on ‘Termination of SE after drug administration’. When timing of cessation of seizure activities was compared

Figure 2 Comparison levetiracetam versus valproate: mortality

Figure 3 Comparison levetiracetam versus phenytoin: termination of SE after drug administration

Figure 4 Comparison levetiracetam versus phenytoin: all-cause mortality

between the levetiracetam-group (n=378) and the phenytoin-group (n=376), the mean difference was -0.45 minutes (95%CI -1.83 to 0.93). This difference was not statistically significant nor clinically relevant (see Figure 3).

2.3.3 Mortality (important)

For the comparison between levetiracetam and phenytoin, three studies (Lyttle, 2019; Dalziel, 2019; Vignesh, 2020) with 585 participants were combined in meta-analysis (Abdelgadir, 2021). Nazir (2021) did not report on ‘mortality’. In the levetiracetam-group in 1 out of 302 patients (1%) died and in the phenytoin-group 2 out of 283 patients (1%) died. This resulted in a risk ratio of 0.57 (95%CI 0.07 to 4.62), see Figure 4. Considering the very low number of events and the broad confidence interval, this should be interpreted with caution.

2.3.4 Requirement for ventilatory support (important)

Not reported.

2.3.5 Hypotension (important)

Not reported.

2.3.6 Length of hospital stay (important)

This comparison is included in the NMA (Zhang, 2021).

2.4 Intravenous levetiracetam versus fosphenytoin

2.4.1 Seizure cessation (critical)

This comparison is included in the NMA (Zhang, 2021).

2.4.2 Termination of SE after drug administration (critical)

For the comparison between levetiracetam and fosphenytoin, two studies (Nalisetty, 2019; Senthil Kumar, 2018) with 111 participants were combined in meta-analysis (Abdelgadir, 2021). The timing of cessation of seizure activities was 57 minutes in the levetiracetam-group (n=57) and the fosphenytoin-group (n=54), the mean difference was -0.70 minutes (95%CI -4.26 to 2.86). This difference was not statistically significant nor clinically relevant.

2.4.3 Mortality (important)

Not reported.

2.4.4 Requirement for ventilatory support (important)

For the comparison between intravenous levetiracetam and fosphenytoin one study (Handral; 2020) assessed respiratory depression, but results were not stated in the article. The need of intubation was provided. Intubation was required in 1 out of 58 patients (2%) in the levetiracetam-group and in 3 out of 58 patients (5%) in fosphenytoin-group.

2.4.5 Hypotension (important)

Not reported.

2.4.6 Length of hospital stay (important)

Not reported.

Level of evidence of the literature

1. First-line seizure management

1.1 Network: Diazepam, lorazepam, midazolam, paraldehyde

1.1.1 Seizure cessation (critical)

Regarding the comparison diazepam, lorazepam, midazolam, and paraldehyde: the level of evidence regarding the outcome measure ‘seizure cessation’ started as high was downgraded by three levels to very low because of study limitations (-1; risk of bias), imprecision (-1; confidence interval crosses boundaries of clinical important difference), and conflicting results between studies (-1; heterogeneity).

1.1.2 Termination of SE after drug administration (critical)

The outcome ‘termination of SE after drug administration’ was not reported and could not be graded.

1.1.3 Mortality (important)

Regarding the first-line seizure management, Zhang (2021) could not assess ‘mortality’ in quantitative NMA analysis because of missing outcomes and null values. Therefore, the level of evidence was not graded.

1.1.4 Requirement for ventilatory support (important)

Regarding the comparison diazepam, lorazepam, midazolam, and paraldehyde: the level of evidence regarding the outcome ‘respiratory depression’ started as high and was downgraded by three levels to very low because of study limitations (-1; risk of bias), imprecision (-1; confidence interval crosses boundaries of clinical important difference), and conflicting results between studies (-1; heterogeneity).

1.1.5 Hypotension (important)

The outcome ‘hypotension’ was not reported and could not be graded.

1.1.6 Length of hospital stay (important)

Regarding the comparison diazepam, lorazepam, midazolam, and paraldehyde: the level of evidence regarding the outcome ‘length of stay’ started as high and was downgraded by three levels to very low because of study limitations (-1; risk of bias), imprecision (-1; confidence interval crosses boundaries of clinical important difference), and conflicting results between studies (-1; heterogeneity).

1.2 Intramuscular midazolam versus buccal midazolam

1.2.1 Seizure cessation (critical)

Regarding the comparison intramuscular midazolam to buccal midazolam, the level of evidence regarding the outcome measure ‘seizure cessation’ started as high and was downgraded by three levels to very low because of study limitations (-1; risk of bias) and imprecision (-2; confidence interval crosses boundaries of clinical important difference and relatively small number of included patients).

1.2.2 Termination of SE after drug administration (critical)

The level of evidence regarding the outcome measure ‘termination of SE after drug administration’ started as high and was downgraded by three levels to very low because of study limitations (-1; risk of bias) and imprecision (-2; because of wide confidence interval and relatively small number of included patients).

1.2.3 Mortality (important)

The outcome ‘mortality’ was not reported and could not be graded.

1.2.4 Requirement for ventilatory support (important)

The level of evidence regarding the outcome measure ‘respiratory depression’ was not assessed due to the very low number of events.

1.2.5 Hypotension (important)

The level of evidence regarding the outcome measure ‘hypotension’ was not assessed due to the very low number of events.

1.2.6 Length of hospital stay (important)

The level of evidence regarding the outcome measure ‘length of hospital stay’ started as high and was downgraded by three levels to very low because of study limitations (-1; risk of bias) and imprecision (-2; confidence interval crosses boundaries of clinical important difference and relatively small number of included patients).

2. Second-line seizure management

2.1 Network: fosphenytoin, levetiracetam, phenobarbital, phenytoin, valproate

2.1.1 Seizure cessation (critical)

Regarding the comparison fosphenytoin, levetiracetam, phenobarbital, phenytoin, and valproate: the level of evidence regarding the outcome measure ‘seizure cessation’ was downgraded by three levels to very low because of study limitations (risk of bias) conflicting results between studies (heterogeneity), incoherence (disagreement between direct and indirect evidence), and/or imprecision (confidence interval cross one or both boundaries of clinical important difference).

2.1.2 Termination of SE after drug administration (critical)

Zhang (2021) could not assess ‘termination of SE after drug administration’ in quantitative NMA analysis because of missing outcomes and null values. Therefore, the level of evidence was not graded.

2.1.3 Mortality (important)

2.1.4 Requirement for ventilatory support (important)

Regarding the comparison fosphenytoin, levetiracetam, phenobarbital, phenytoin, and valproate: the level of evidence regarding the outcome ‘respiratory depression’ started as high and was downgraded by three levels to very low because of study limitations (risk of bias) conflicting results between studies (heterogeneity), incoherence (disagreement between direct and indirect evidence), and/or imprecision (confidence interval cross one or both boundaries of clinical important difference).

2.1.5 Hypotension (important)

The outcome ‘hypotension’ was not reported and could not be graded.

2.1.6 Length of hospital stay (important)

Regarding the comparison fosphenytoin, levetiracetam, phenobarbital, phenytoin, and valproate: the level of evidence regarding the outcome ‘length of stay’ started as high and was downgraded by three levels to very low because of study limitations (risk of bias) conflicting results between studies (heterogeneity), incoherence (disagreement between direct and indirect evidence), and/or imprecision (confidence interval cross one or both boundaries of clinical important difference).

2.2 Intravenous levetiracetam versus valproate

2.2.1 Seizure cessation (critical)

This comparison is included in the NMA - second-line seizure management

(Zhang, 2021).

2.2.2 Termination of SE after drug administration (critical)

The outcome ‘termination of SE after drug administration’ was not reported and could not be graded.

2.2.3 Mortality (important)

The level of evidence regarding the outcome measure ‘mortality’ was not graded due to the very low number of events.

2.2.4 Requirement for ventilatory support (important)

The outcome ‘respiratory depression’ was not reported and could not be graded.

2.2.5 Hypotension (important)

The outcome ‘hypotension’ was not reported and could not be graded.

2.2.6 Length of hospital stay (important)

This comparison is included in the NMA - second-line seizure management

(Zhang, 2021).

2.3 Intravenous levetiracetam versus phenytoin

2.3.1 Seizure cessation (critical)

This comparison is included in the NMA - second-line seizure management

(Zhang, 2021).

2.3.2 Termination of SE after drug administration (critical)

Regarding the comparison levetiracetam versus phenytoin, the level of evidence regarding the outcome measure ‘termination of SE after drug administration’ was downgraded by three levels to very low because of study limitations (-1; risk of bias), imprecision (-1; confidence interval crosses boundaries of clinical important difference), and conflicting results between studies (-1; heterogeneity).

2.3.3 Mortality (important)

The level of evidence regarding the outcome measure ‘mortality’ was not graded due to the very low number of events.

2.3.4 Requirement for ventilatory support (important)

The outcome ‘respiratory depression’ was not reported and could not be graded.

2.3.5 Hypotension (important)

The outcome ‘hypotension’ was not reported and could not be graded.

2.3.6 Length of hospital stay (important)

This comparison is included in the NMA - second-line seizure management

(Zhang, 2021).

2.4 Intravenous levetiracetam versus fosphenytoin

2.4.1 Seizure cessation (critical)

This comparison is included in the NMA - second-line seizure management

(Zhang, 2021).

2.4.2 Termination of SE after drug administration (critical)

Regarding the comparison levetiracetam versus fosphenytoin, the level of evidence regarding the outcome measure ‘termination of SE after drug administration’ was downgraded by three levels to very low because of study limitations (-1; risk of bias), imprecision (-1; confidence interval crosses boundaries of clinical important difference), and conflicting results between studies (-1; heterogeneity).

2.4.3 Mortality (important)

The outcome ‘mortality’ was not reported and could not be graded.

2.4.4 Requirement for ventilatory support (important)

The level of evidence regarding the outcome measure ‘respiratory depression’ was not graded due to the very low number of events.

2.4.5 Hypotension (important)

The outcome ‘hypotension’ was not reported and could not be graded.

2.4.6 Length of hospital stay (important)

This comparison is included in the NMA - second-line seizure management (Zhang, 2021).

Zoeken en selecteren

A systematic review of the literature was performed to answer the following question:
Which type, dosage and form of medication is most effective in the treatment of status epilepticus in children with convulsive status epilepticus?

P: Children with convulsive status epilepticus

I: Anti-epileptic medication (such as diazepam, midazolam, lorazepam, phenytoin, valproate, levetiracetam, lacosamide, brivaracetam, or other new anti-epileptic medication)

C: Same medication but other dosage and/or form; other type of medication, placebo

O: (time from) Drug administration to seizure cessation; (duration of) persistent seizure cessation (dichotomous and continuous); requirement for ventilatory support, hypotension, mortality, length of hospital stay

Relevant outcome measures

The working group considered (time from) drug administration to seizure cessation, (duration of) continued seizure cessation, as a critical outcome measure for decision making; mortality, requirement for ventilatory support, hypotension, and length of hospital stay as an important outcome measure for decision making.

A priori, the working group did not define the outcome measures listed above but used the definitions used in the studies. Length of hospital stay is defined as the overall length of time a patient is hospitalized. The working group defined convulsive status epilepticus as acute convulsive seizures lasting for more than 5 minutes according to the ILAE definition.

Per outcome, the working group defined the following differences as a minimal clinically (patient) important differences.

Dichotomous outcomes (relative risk; yes/no):

From drug administration to seizure cessation within certain period: RR ≥ 10%
Persistent seizure cessation at least one hour: RR ≥ 10%
Respiratory depression (requirement for ventilatory support): RR ≥ 10%
Mortality: RR ≥ 10%
Hypotension: RR ≥ 10%

Continuous outcomes:

Time from drug administration to seizure cessation: ≥ 2 minutes
Duration of persistent seizure cessation: ≥ 30 minutes
Length of hospital stay: ≥ 2 days

Search and select (Methods)

The search strategy dated from 01-01-2019 was updated. The databases Medline (via OVID) and Embase (via Embase.com) were searched with relevant search terms from 01-01-2019 (last search) until 21-06-2021. The detailed search strategy is depicted under the tab Methods. One search was conducted for all modules concerning status epilepticus. The search was limited to systematic reviews and randomized controlled trials. The systematic literature search resulted in 305 hits. Studies for this module were selected based on the following criteria:

systematic review (searched in at least two databases, and detailed search strategy, risk of bias assessment and results of individual studies available) or randomized controlled trial;
full-text English language publication;
children aged ≥1 month and <18 years;
studies including ≥ 20 (ten in each study arm) patients; and
studies according to the PICO.

After reading the full text five studies were included in the literature summary of this module.

Results

Five number of studies were included in the analysis of the literature, of which two systematic reviews and three randomized controlled trials. Important study characteristics and results are summarized in the evidence tables. The assessment of the risk of bias is summarized in the risk of bias tables.

Referenties

Alansari K, Barkat M, Mohamed AH, Al Jawala SA, Othman SA. Intramuscular Versus Buccal Midazolam for Pediatric Seizures: A Randomized Double-Blinded Trial. Pediatr Neurol. 2020 Aug;109:28-34. doi: 10.1016/j.pediatrneurol.2020.03.011. Epub 2020 Mar 16. PMID: 32387007.
Ahmad S, Ellis JC, Kamwendo H, Molyneux E. Efficacy and safety of intranasal lorazepam versus intramuscular paraldehyde for protracted convulsions in children: an open randomised trial. Lancet. 2006 May 13;367(9522):1591-7. doi: 10.1016/S0140-6736(06)68696-0. PMID: 16698412.
Burman RJ, Ackermann S, Shapson-Coe A, Ndondo A, Buys H, Wilmshurst JM. A Comparison of Parenteral Phenobarbital vs. Parenteral Phenytoin as Second-Line Management for Pediatric Convulsive Status Epilepticus in a Resource-Limited Setting. Front Neurol. 2019 May 15;10:506. doi: 10.3389/fneur.2019.00506. PMID: 31156538; PMCID: PMC6530138.
Chamberlain JM, Okada P, Holsti M, Mahajan P, Brown KM, Vance C, Gonzalez V, Lichenstein R, Stanley R, Brousseau DC, Grubenhoff J, Zemek R, Johnson DW, Clemons TE, Baren J; Pediatric Emergency Care Applied Research Network (PECARN). Lorazepam vs diazepam for pediatric status epilepticus: a randomized clinical trial. JAMA. 2014 Apr 23-30;311(16):1652-60. doi: 10.1001/jama.2014.2625. PMID: 24756515.
Chamberlain JM, Kapur J, Shinnar S, Elm J, Holsti M, Babcock L, Rogers A, Barsan W, Cloyd J, Lowenstein D, Bleck TP, Conwit R, Meinzer C, Cock H, Fountain NB, Underwood E, Connor JT, Silbergleit R; Neurological Emergencies Treatment Trials; Pediatric Emergency Care Applied Research Network investigators. Efficacy of levetiracetam, fosphenytoin, and valproate for established status epilepticus by age group (ESETT): a double-blind, responsive-adaptive, randomised controlled trial. Lancet. 2020 Apr 11;395(10231):1217-1224. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30611-5. Epub 2020 Mar 20. PMID: 32203691; PMCID: PMC7241415.
Chhabra R, Gupta R, Guptaa LK. Intranasal midazolam versus intravenous benzodiazepines for acute seizure controle in children; a systematic review and meta-analysis. Epilepsy Behav 2001.125;108390
Dalziel SR, Borland ML, Furyk J, Bonisch M, Neutze J, Donath S, Francis KL, Sharpe C, Harvey AS, Davidson A, Craig S, Phillips N, George S, Rao A, Cheng N, Zhang M, Kochar A, Brabyn C, Oakley E, Babl FE; PREDICT research network. Levetiracetam versus phenytoin for second-line treatment of convulsive status epilepticus in children (ConSEPT): an open-label, multicentre, randomised controlled trial. Lancet. 2019 May 25;393(10186):2135-2145. doi: 10.1016/S0140-6736(19)30722-6. Epub 2019 Apr 17. PMID: 31005386.
Gaínza-Lein, M., Fernández, I. S., Jackson, M., Abend, N. S., Arya, R., Brenton, J. N.,... & Pediatric Status Epilepticus Research Group. (2018). Association of time to treatment with short-term outcomes for pediatric patients with refractory convulsive status epilepticus. JAMA neurology, 75(4), 410-418.
Garbovsky, L. A., Drumheller, B. C., & Perrone, J. (2015). Purple glove syndrome after phenytoin or fosphenytoin administration: review of reported cases and recommendations for prevention. Journal of Medical Toxicology, 11(4), 445-459.
Holsti, M., Dudley, N., Schunk, J., Adelgais, K., Greenberg, R., Olsen, C.,... & Filloux, F. (2010). Intranasal midazolam vs rectal diazepam for the home treatment of acute seizures in pediatric patients with epilepsy. Archives of pediatrics & adolescent medicine, 164(8), 747-753.
Jeannet, P. Y., Roulet, E., Maeder-Ingvar, M., Gehri, M., Jutzi, A., & Deonna, T. (1999). Home and hospital treatment of acute seizures in children with nasal midazolam. European journal of paediatric neurology, 3(2), 73-77.
Lyttle MD, Rainford NEA, Gamble C, Messahel S, Humphreys A, Hickey H, Woolfall K, Roper L, Noblet J, Lee ED, Potter S, Tate P, Iyer A, Evans V, Appleton RE; Paediatric Emergency Research in the United Kingdom & Ireland (PERUKI) collaborative. Levetiracetam versus phenytoin for second-line treatment of paediatric convulsive status epilepticus (EcLiPSE): a multicentre, open-label, randomised trial. Lancet. 2019 May 25;393(10186):2125-2134. doi: 10.1016/S0140-6736(19)30724-X. Epub 2019 Apr 17. PMID: 31005385; PMCID: PMC6551349.
Handral A, Veerappa BG, Gowda VK, Shivappa SK, Benakappa N, Benakappa A. Levetiracetam versus Fosphenytoin in Pediatric Convulsive Status Epilepticus: A Randomized Controlled Trial. J Pediatr Neurosci. 2020 Jul-Sep;15(3):252-256. doi: 10.4103/jpn.JPN_109_19. Epub 2020 Nov 6. PMID: 33531940; PMCID: PMC7847106.
Malamiri RA, Ghaempanah M, Khosroshahi N, Nikkhah A, Bavarian B, Ashrafi MR. Efficacy and safety of intravenous sodium valproate versus phenobarbital in controlling convulsive status epilepticus and acute prolonged convulsive seizures in children: a randomised trial. Eur J Paediatr Neurol. 2012 Sep;16(5):536-41. doi: 10.1016/j.ejpn.2012.01.012. Epub 2012 Feb 11. PMID: 22326977.
Malu CK, Kahamba DM, Walker TD, Mukampunga C, Musalu EM, Kokolomani J, Mayamba RM, Wilmshurst JM, Dubru JM, Misson JP. Efficacy of sublingual lorazepam versus intrarectal diazepam for prolonged convulsions in Sub-Saharan Africa. J Child Neurol. 2014 Jul;29(7):895-902. doi: 10.1177/0883073813493501. Epub 2013 Jul 31. PMID: 23904337.
Mindikoglu, A. L., King, D., Magder, L. S., Ozolek, J. A., Mazariegos, G. V., & Shneider, B. L. (2011). Valproic acid-associated acute liver failure in children: case report and analysis of liver transplantation outcomes in the United States. The Journal of pediatrics, 158(5), 802-807.
Momen AA, Azizi Malamiri R, Nikkhah A, Jafari M, Fayezi A, Riahi K, Maraghi E. Efficacy and safety of intramuscular midazolam versus rectal diazepam in controlling status epilepticus in children. Eur J Paediatr Neurol. 2015 Mar;19(2):149-54. doi: 10.1016/j.ejpn.2014.11.007. Epub 2014 Nov 29. PMID: 25500574.
Mpimbaza A, Ndeezi G, Staedke S, Rosenthal PJ, Byarugaba J. Comparison of buccal midazolam with rectal diazepam in the treatment of prolonged seizures in Ugandan children: a randomized clinical trial. Pediatrics. 2008 Jan;121(1):e58-64. doi: 10.1542/peds.2007-0930. PMID: 18166545.
Nalisetty S, Kandasamy S, Sridharan B, Vijayakumar V, Sangaralingam T, Krishnamoorthi N. Clinical Effectiveness of Levetiracetam Compared to Fosphenytoin in the Treatment of Benzodiazepine Refractory Convulsive Status Epilepticus. Indian J Pediatr. 2020 Jul;87(7):512-519. doi: 10.1007/s12098-020-03221-2. Epub 2020 Feb 22. PMID: 32088913.
Nazir M, Tarray RA, Asimi R, Syed WA. Comparative Efficacy of IV Phenytoin, IV Valproate, and IV Levetiracetam in Childhood Status Epilepticus. J Epilepsy Res. 2020 Dec 31;10(2):69-73. doi: 10.14581/jer.20011. PMID: 33659198; PMCID: PMC7903044
Noureen N, Khan S, Khursheed A, Iqbal I, Maryam M, Sharib SM, Maheshwary N. Clinical Efficacy and Safety of Injectable Levetiracetam Versus Phenytoin as Second-Line Therapy in the Management of Generalized Convulsive Status Epilepticus in Children: An Open-Label Randomized Controlled Trial. J Clin Neurol. 2019 Oct;15(4):468-472. doi: 10.3988/jcn.2019.15.4.468. PMID: 31591834; PMCID: PMC6785465.
Senthilkumar, C. S., P. Selvakumar, and M. Kowsik. "Randomized controlled trial of levetiracetam versus fosphenytoin for convulsive status epilepticus in children." Int J Pediatr Res 5.4 (2018): 237-242.
Sharma P, Mandot S, Bamnawat S. Levetiracetam versus phenytoin for treatment of convulsive status epilepticus in pediatric population: a randomized controlled trial. Int J Contemp Pediatr. 2019 Mar;6(2):741-745. doi: http://dx.doi.org/10.18203/2349-3291.ijcp20190722
Silbergleit, R., Durkalski, V., Lowenstein, D., Conwit, R., Pancioli, A., Palesch, Y., & Barsan, W. (2012). Intramuscular versus intravenous therapy for prehospital status epilepticus. New England journal of medicine, 366(7), 591-600.
Singh K, Aggarwal A, Faridi MMA, Sharma S. IV Levetiracetam versus IV Phenytoin in Childhood Seizures: A Randomized Controlled Trial. J Pediatr Neurosci. 2018 Apr-Jun;13(2):158-164. doi: 10.4103/jpn.JPN_126_17. PMID: 30090128; PMCID: PMC6057176.
Sreenath TG, Gupta P, Sharma KK, Krishnamurthy S. Lorazepam versus diazepam-phenytoin combination in the treatment of convulsive status epilepticus in children: a randomized controlled trial. Eur J Paediatr Neurol. 2010 Mar;14(2):162-8. doi: 10.1016/j.ejpn.2009.02.004. Epub 2009 Mar 18. PMID: 19297221.
Vignesh V, Rameshkumar R, Mahadevan S. Comparison of Phenytoin, Valproate and Levetiracetam in Pediatric Convulsive Status Epilepticus: A Randomized Double-blind Controlled Clinical Trial. Indian Pediatr. 2020 Mar 15;57(3):222-227. PMID: 32198861.
Wani G, Imran A, Dhawan N, Gupta A, Giri JI. Levetiracetam versus phenytoin in children with status epilepticus. J Family Med Prim Care. 2019 Oct 31;8(10):3367-3371. doi: 10.4103/jfmpc.jfmpc_750_19. PMID: 31742170; PMCID: PMC6857426.
Welch RD, Nicholas K, Durkalski-Mauldin VL, Lowenstein DH, Conwit R, Mahajan PV, Lewandowski C, Silbergleit R; Neurological Emergencies Treatment Trials (NETT) Network Investigators. Intramuscular midazolam versus intravenous lorazepam for the prehospital treatment of status epilepticus in the pediatric population. Epilepsia. 2015 Feb;56(2):254-62. doi: 10.1111/epi.12905. Epub 2015 Jan 17. PMID: 25597369; PMCID: PMC4386287.
Zhang Y, Liu Y, Liao Q, Liu Z. Preferential Antiseizure Medications in Pediatric Patients with Convulsive Status Epilepticus: A Systematic Review and Network Meta-Analysis. Clin Drug Investig. 2021 Jan;41(1):1-17. doi: 10.1007/s40261-020-00975-7. Epub 2020 Nov 4. PMID: 33145680.

Evidence tabellen

Evidence table for systematic review of RCTs and observational studies (intervention studies)

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics

Intervention (I)

Comparison / control (C)

Follow-up

Outcome measures and effect size

Comments

Zhang, 2021

SR and network meta-analysis RCTs.

Literature search up to May 2020 (databases: PubMed, EMBASE, Cochrane Library)

Study design: 16 RCTs (n=3397).

A: Lahat, 2000

B: Ahamed, 2006

C: Mpimbaza, 2008

D: Sreenath, 2010

E: Malamiri, 2012

F: Malu, 2013

G: Chamberlain, 2014

H: Momen, 2015

I: Welch, 2015

J: Burman, 2019

K: Dalziel, 2019 – ConSEPT trial

L: Lyttle, 2019 - EcLiPSE trial

M: Noureen, 2019

N: Chamberlain, 2020 – ESETT trial

O: Nalisetty, 2020

P: Vignesh, 2020

Setting and Country:

A: Israel

B: Malawi

C: Uganda

D: India

E: Iran

F: Congo and Rwanda

G: USA

H: Iran

I: USA

J: South Africa

K: Australia, New Zealand

L: UK

M: Pakistan

N: USA

O: India

P: India

Source of funding and conflicts of interest: non-commercial; no conflicts of interest stated.

Inclusion criteria SR:

*pediatric patients;

* diagnosis of status epilepticus;

*RCTs.

Exclusion criteria SR:

*mixed population without a pediatric subgroup analysis;

*not status epilepticus;

*received the study drug prior to admission;

*sample size fewer than 30;

*not RCTs.

16 studies included

Important patient characteristics at baseline: Baseline characteristics not reported for the total groups, only per intervention vs. control.

Groups comparable at baseline? N.R.

A: Midazolam (0.2 mg/kg IN)

B: Lorazepam (100 μg/kg IN)

C: Diazepam (0.5 mg/kg intrarectally)

D: Lorazepam (0.1 mg/kg IV)

E: Valproate (20 mg/kg IV)

F: Diazepam (0.1 mg/kg sublingually)

G: Diazepam (0.2 mg/kg IV)

H: Midazolam (0.3 mg/kg IM)

I: Midazolam (10 mg IM)

J: Phenobarbital (20 mg/kg IV)

K: Phenytoin (20 mg/kg IV or intraosseously)

L: Levetiracetam (40 mg/kg IV)

M: Levetiracetam (40 mg/kg IV)

N: Levetiracetam (60 mg/kg IV)

O: Fosphenytoin (20 mg PE/ kg IV)

P: Phenytoin (20 mg/kg IV)

I groups:

Number of pt, sex ratio (M:F)

A: 21 (13:8)

B: 80 (44:36)

C: 165 (82:83)

D: 90 (55:35)

E: 30 (16:14)

F: 202 (91:111)

G: 162 (87:75)

H: 50 (31:19)

I: 60 (35:25)

J: 52 (26:26)

K: 114 (53:61)

L: 152 (75:77)

M: 300 (216:84)

N: 225 (124:101)

O: 29 (16:13)

P: 35 (19:16)

Age, mean ± SD (range) mo

A: 16 (6–38)

B: 18.5 (9–33)

C: 18.0 (11.5–36.0)

D: 84 ± 36.8

E: 5 (3–16) y

F: 35.5 (17.8–54)

G: 4.9 ± 4.9 y

H: 2 ± 1.1 y

I: 6.4 ± 4.8 y

J: 25.7 (13.1–65.6)

K: 4.0 ± 3.9 y

L: 2.7 (1.3–5.9) y

M: 3.54 ± 0.24 y

N: 6.1 ± 4.3 y

O: 32.9 ± 37.2

P: 44 ± 43

A: Diazepam (0.3 mg/kg IV)

B: Paraldehyde (0.2 mL/kg IM)

C: Midazolam (0.5 mg/kg intrabuccal.)

D: Diazepam (0.2 mg/kg IV) à IV phenytoin 18mg/kg

E: Phenobarbital (20 mg/kg IV)

F: Lorazepam (0.5 mg/kg intrarectally)

G: Lorazepam (0.1 mg/kg IV)

H: Diazepam (0.5 mg/kg intrarectally)

I: Lorazepam (4 mg IV)

J: Phenytoin (20 mg/kg IV)

K: Levetiracetam (40 mg/kg IV or ntraosseously)

L: Phenytoin (20 mg/kg IV)

M: Phenytoin (20 mg/kg IV)

N: Fosphenytoin (20 mg PE/kg IV) vs. Valproate (40 mg/kg IV)

O: Levetiracetam (40 mg/ kg IV)

P: Valproate (20 mg/kg IV) vs. Levetiracetam (20 mg/kg IV)

C groups:

Number of pt, sex ratio (M:F)

A: 23 (12:11)

B: 80 (43:37)

C: 165 (84:81)

D: 88 (47:41)

E: 30 (21:9)

F: 234 (130:104)

G: 148 (68:80)

H: 50 (27:23)

I: 60 (36:24)

J: 59 (32:27)

K: 119 (59:60)

L: 134 (72:62)

M: 300 (190:110)

N: unclear

O: 32 (16:16)

P: 35 (21:14) vs. 32 (18:14)

Age, mean ± SD (range) mo

A: 18 (6–40)

B: 19.0 (10.5-36)

C: 17.0 (10.5–30.0)

D: 78.7 ± 32.5

E: 4 (3–11) y

F: 35.5 (19–60)

G: 4.8 ± 4.6 y

H: 2.5 ± 1.4 y

I: 6.9 ± 4.6 y

J: 22.2 (14.8–46.3)

K: 3.8 ± 3.8 y

L: 2.7 (1.6–5.6) y

M: 3.46 ± 0.22 y

N: unclear

O: 29.4 ± 31.2

P: 59 ± 44 vs. 58 ± 50

End-point of follow-up: N.R.

For how many participants were no complete outcome data available? N.R.

Outcome measure 1: Seizure cessation (critical)

First-line:

The point estimates of seizure cessation midazolam (49%), diazepam (31%), lorazepam (14%), and paraldehyde (5%).

Random effects model, Odds ratio:

Midazolam vs Diazepam: 0.93 (95%CI 0.47 to 2.00), favouring midazolam.
Midazolam vs Lorazepam: 0.79 (95%CI 0.36 to 1.90), favouring midazolam.
Midazolam vs paraldehyde: 0.41 (95%CI 0.11 to 1.80), favouring midazolam.

Second-line:

The point estimates of seizure cessation phenobarbital (39%), levetiracetam (31%), valproate (17%), phenytoin (6%), and fosphenytoin (6%).

Random effects model, Odds ratio:

Valproate vs phenobarbital: 0.21 (95%CI 0.52 to 7.8), favouring phenobarbital.
Valproate vs Phenytoin: 1.1 (95%CI 0.29 to 4.3), favouring phenytoin.
Valproate vs fosphenytoin: 0.66 (95%CI 0.12 to 3.2), favouring valproate.
Valproate vs levetiracetam: 1.5 (95%CI 0.43 to 5.7), favouring levetiracetam.

Outcome measure 2: termination of SE after drug administration (critical)

N.R.

Outcome measure 3: mortality (important)

N.R.

Outcome measure 4: requirement for ventilatory support (important)

First-line:

RDdiazepam-midazolam: 0.07, 95%CI -0.12 to 0.32

RDlorazepam-midazolam: 0.06, 95%CI -0.14 to 0.29

Second-line:

RDlevetiracetam-valproate: -0.01, 95%CI -0.30 to 0.48

RDphenobarbital-valproate: 0.06, 95%CI -0.17 to 0.53

RDphenytoin-valproate: 0.11, 95%CI -0.25 to 0.53

RDfosphenytoin-valproate: 0.18, 95%CI -0.11 to 0.89

Outcome measure 5: hypotension (important)

N.R.

Outcome measure 6: Length of hospital stay (important)

Admission to the ICU, second line:

RDlevetiracetam-valproate: 0.40, 95%CI -0.03 to 0.66

RDphenobarbital-valproate: 0.56, 95%CI 0.05 to 0.89

RDphenytoin-valproate: 0.29, 95%CI -0.12 to 0.55

RDfosphenytoin-valproate: 0.20 95%CI -0.18 to 0.55

Facultative:

* Midazolam could be a better option for first-line treatment. Phenobarbital, levetiracetam, and valproate had their respective superiority in the second-line intervention.

* Best ranked first-line ASMs was midazolam, which had superiority to both primary

and secondary outcomes (seizure cessation, recurrence, and respiratory depression).

* Diazepam was more frequently used in the emergency room.

* Phenobarbital ranked best among second-line ASMs for

seizure cessation and admission to the ICU.

* Valproate had superiority with respect to preventing

recurrence within 24 h and had an equally lower risk in respiratory depression compared with levetiracetam.

Personal remarks:

* Sample size in half of the included studies was small.

*Clinical heterogeneity in age, etiology, and admission interval

may also cause potential biases.

Level of evidence: low to very low.

Risk of Bias:

Randomization process: 5 / 16

deviations from intended interventions: 7 /16

Missing outcome data: 1 / 16

Measurement bias: 6 / 16

Selection bias: 13 /16 (some concern)

Overall: 10 / 16

Sensitivity analyses: not performed.

Statistical heterogeneity: No evidence of heterogeneity was found (I2<25%, p>0.05).

Clinical heterogeneity: age, etiology, and admission interval

may cause potential biases.

Abdelgadir, 2020.

PS., study characteristics and results are extracted from the SR (unless stated otherwise)

SR and meta-analysis of RCTs.

The following databases were searched: MEDLINE

(1946–April 2020), Embase (1974–April 2020),

CINAHL (1982–April 2020), CENTRAL

(issue 4, 2020).

Study design: 10 RCTs (n=1907).

A: Chamberlain, 2020 - ESETT trial

B: Dalziel, 2019 - ConSEPT trial

C: Lyttle, 2019 - EcLiPSE trial

D: Nalisetty, 2020

E: Noureen, 2019

F: Senthil Kumar, 2018

G: Sharma, 2019

H: Singh, 2018

I: Vignesh, 2020

J: Wani, 2019

Setting and Country:

A: USA

B: Australia,

New Zealand

C: UK

D: India

E: Pakistan

F: India

G: India

H: India

I: India

J: India

Source of funding and conflicts of interest: Authors have not declared a specific grant. Competing interests are not declared.

Inclusion criteria SR:

*RCTs.

*Patients aged 1mo–18y.

*Comparison intravenous

levetiracetam with any other treatment for CSE.

*Outcome:

clinical cessation of seizure activities.

*No language restriction.

Exclusion criteria SR: N.R.

10 RCTs included

Important patient characteristics at baseline:

Number of patients

A: LEV (n=85), FOS (n=71), VAL (n=69)

B: LEV (n=119), PHEN

(n=114)

C: LEV (n=152), PHEN (n=134)

D: FOS (n=29), LEV (n=32)

E: LEV (n=300), PHEN

(n=300)

F: LEV (n=25),

FOS (n=25)

G: LEV (n=125),

PHEN (n=125)

H: LEV (n=50), PHEN

(n=50)

I: PHEN (n=35), LEV (n=32), VAL (n=35)

J: LEV (n=52), PHEN

(n=52)

Age group

A: 2 - 18y

B: 3mo - 16y

C: 6mo - 18y

D: 2mo - 18y

E: 1 - 14y

F: 3mo - 12y

G: 6mo - 18y

H: 3 - 12y

I: 3mo - 12y

J: 1mo - 12y

Groups comparable at baseline? Yes.

A: 60 mg/kg levetiracetam (max 4.5 g)

B: 40 mg/kg levetiracetam over 5 min

C: 40 mg/kg levetiracetam over 5 min

D: fosphenytoin 20 mg/kg over 10 min (max 1 gram)

E: 40 mg/kg levetiracetam over 15 min

F: fosphenytoin 20 mg/kg of

G: 20 mg/kg levetiracetam

H: 30 mg/kg at 5 mg/kg/min levetiracetam

I: 20 mg/kg over 20 min of either phenytoin, levetiracetam or valproate

J: levetiracetam 40 mg/kg over 10 min

A: fosphenytoin

20 mg/kg (max 1.5 g) vs. valproate 40 mg/kg (max 3 g) over 10 min

B: phenytoin 20 mg/kg over 20 min

C: phenytoin 20 mg/kg over 20 min

D: levetiracetam 40 mg/kg (max 3 grams) over 10 min

E: 20 mg/kg phenytoin over

30 min

F: levetiracetam 30 mg/kg over 7 min

G: phenytoin 20 mg/kg

H: 20 mg/kg phenytoin at 1 mg/kg/ minute

I: 20 mg/kg over 20 min of either phenytoin, levetiracetam or valproate

J: phenytoin 20 mg/kg over 20 min

End-point of follow-up: N.R.

For how many participants were no complete outcome data available? N.R.

Outcome measure 1: Seizure cessation (critical)

See Zhang (2021)

Outcome measure 2: termination of SE after drug administration (critical)

Timing of cessation of seizure activities

levetiracetam: 378 minutes

phenytoin: 376 minutes

Mean difference: -0.45 minutes (95%CI −1.83 to 0.93; I2=87%).

levetiracetam: 57 minutes

fosphenytoin: 54 minutes

Mean difference of -0.70 minutes (95%CI −4.26 to 2.86; I2=79%).

Outcome measure 3: mortality (important)

levetiracetam: 1/302 patients (1%)

phenytoin: 2/283 patients (1%)

RR: 0.57 (95%CI 0.07 to 4.62, p=0.64 I2=0 %), favouring levetiracetam.

levetiracetam: 1/117 patients (1%)

valproate: 2/104 patients (2%)

RR: 0.57 (95%CI 0.07 to 4.59, p=0.71 I2=0 %), favouring levetiracetam.

Outcome measure 4: requirement for ventilatory support (important)

N.R.

Outcome measure 5: hypotension (important)

N.R.

Outcome measure 6: Length of hospital stay (important)

See Zhang (2021)

Facultative:

Levetiracetam is comparable to phenytoin, fosphenytoin and valproate as a second line treatment of paediatric CSE.

Personal remarks:

* modest sample sizes of some of the included RCTs.

* Moderate heterogeneity was identified due to some

differences in study designs (e.g. different drugs used, dosages and infusion rates).

*Various dosages and infusion manners are included in the analyses.

Level of evidence: moderate (due to inconsistency and heterogeneity of the studies and the small sample size).

Sensitivity analyses:

When subgroup analysis was done for the primary outcome, no difference was noted in the cessation of CSE.

Heterogeneity: Moderate heterogeneity was identified due to some differences in study designs, such as the different drugs used, dosages and infusion rates.

N: number of patients; M/F: male/female; SE: Status Epilepticus; N.R: Not reported; GCSE: generalized convulsive status epilepticus.

Evidence table for intervention studies (randomized controlled trials and non-randomized observational studies)

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics

Intervention (I)

Comparison / control (C)

Follow-up

Outcome measures and effect size

Comments

Alansari, 2021

Type of study: RCT

Setting and country: Paediatric Emergency Centre, Qatar

Funding and conflicts of interest: Sidra Medicine provided funding for the project. The authors have no

conflicts of interest

Inclusion criteria:

*Age 6mo – 14y

*Presenting to the Centre with

active convulsive seizure >5 min.

Exclusion criteria:

*cardiac arrest or hemodynamic instability at presentation

*seizure activity

associated with head trauma or drowning

*bacterial meningitis or viral/bacterial encephalitis

*hypoglycemia or electrolyte abnormalities

*heart disease

*inborn error of metabolism

*allergy to benzodiazepines.

N total at baseline:

Intervention: 75

Control: 75

Important prognostic factors2:

Age ± SD (mo)

I: 49 (46)

C: 45 (37)

Male/female, n

I: 41/34

C: 33/42

Weight (SD), kg

I: 15.7 (9.2)

C: 15.4 (8.6)

Groups comparable at baseline? Yes.

Intramuscular Midazolam

0.05 mL/kg (maximum

1.6 mL)

Buccal Midazolam

0.06 mL/kg (maximum 2 mL)

Length of follow-up:

Until discharge.

Loss-to-follow-up: 0

Incomplete outcome data:

Analysed

I: 67 (5 inborn disorder, 1 bacterial meningitis, 2 viral encephalitis)

C: 70 (1 <6mo, 1 inborn disorder, 2 bacterial meningitis, 1 viral encephalitis)

Outcome measure 1: Seizure cessation (critical)

IM-MDZ: 41 out of 75 (61%, 95%CI 49% to 73%)

B-MDZ: 32 out of 75 (46%, 95%CI 33% to 57%)

Absolute difference: 15.5% (95%CI 1% to 32%, p=0.07).

Outcome measure 2: termination of SE after drug administration (critical)

Mean time from administration of study medication until seizure cessation

IM-MDZ: 15.9min (SD 28.7)

B-MDZ: 17.8min (SD: 27.5) p=0.69

Hazard ratio

IM-MDZ: 1.13 (95%CI 0.80 to 1.58)

B-MDZ: 0.89 (95%CI 0.63 to 1.24)

p=0.49

Outcome measure 3: mortality (important)

N.R.

Outcome measure 4: requirement for ventilatory support (important)

Respiratory depression

IM-MDZ: 1/67

B-MDZ: 0/70

Intubation

IM-MDZ: 3/67 (5%)

B-MDZ: 1/70 (11%)

Outcome measure 5: hypotension (important)

IM-MDZ: 1/67

B-MDZ: 0/70

Outcome measure 6: Length of hospital stay (important)

Mean length of hospital stay (hours)

IM-MDZ: 48.5 (SD: 103.4)

B-MDZ: 54.67 (SD: 119.8)

p=0.58

Admitted to the PICU

IM-MDZ: 8/67 (12%)

B-MDZ: 12/70 (17%)

p=0.38

Mean length of PICU stay (hours)

IM-MDZ: 148.3 (SD: 214.3)

B-MDZ: 73 (SD: 50)

p=0.48

General conclusion: Efficacy and safety of intramuscular midazolam as first-line treatment for paediatric seizures compare favourably to that of buccal midazolam.

Limitations:

*superiority trial à failing to find a statistically significant difference leaves that

hypothesis unsettled.

*The midazolam dosing; we could have missed higher or lower drug absorption in some patients.

*Interpretation of secondary outcomes should be

cautious because in those patients requiring additional anti-seizure treatment if investigational treatments failed at five minutes, time

to establishment of intravenous access and subsequent lorazepam

infusion could vary.

*5 IM and 10 B patients received medication to try to terminate the seizure

either at home or during transport

*Limited generalizability: encephalitis, meningitis, inborn metabolic errors were excluded.

Handral, 2020

Type of study:

RCT

Setting and country: India

Funding and conflicts of interest: There are no conflicts of interest

Inclusion criteria:

*Children (1mo-18y) who presented with SE.

*Did not respond to two doses of lorazepam 0.1 mg/kg/dose.

Exclusion criteria:

*Previously on

oral phenytoin and LEV for seizure prophylaxis

*Allergy to above drugs

*Myoclonic

*Absence seizures

*Seizures due to hypoglycemia (<50 mg/dL)

hypocalcemia (serum ionized calcium: < 4.5 mg/dL), and acute hyponatremia (serum sodium: < 120 meq/dL).

N total at baseline:

Intervention: 58

Control: 58

Important prognostic factors2:

Age ± SD:

I: 3.77 + 3.79

C: 3.09 + 2.98

Male:

I: 36 (62.1%)

C: 32 (55.2%)

Groups comparable at baseline? Yes.

Intravenous FHP infusion 30 mg/kg over 20 min

Intravenous LEV 30 mg/kg over 10 min

Length of follow-up:

48 h

Loss-to-follow-up: 0

Incomplete outcome data: 0

Outcome measure 1: Seizure cessation (critical)

seizure activity within 10-20 minutes

IV LEV: 53/58 (91%)

IV FOS: 54/58 (93%)

p=1.00

Outcome measure 2: termination of SE after drug administration (critical)

N.R.

Outcome measure 3: mortality (important)

N.R.

Outcome measure 4: requirement for ventilatory support (important)

Results regarding ‘respiratory depression’ not stated in the article. The need of intubation was provided.

IV LEV: 1/58 (2%)

IV FOS: 3/58 (5%)

p=0.618

Outcome measure 5: hypotension (important)

N.R.

Outcome measure 6: Length of hospital stay (important)

N.R.

General conclusion: Levetiracetam is as efficacious as fosphenytoin in control of paediatric status epilepticus and is associated with lesser side effects.

Limitations:

*Clinical evidence of

seizure termination was taken as end point due to lack of bedside EEG.

*Subjects with nonconvulsive status could not be assessed. *Drug levels were not monitored; hence, peak concentration of drug leading on to seizure

termination was not deductible.

Nazir, 2021

Type of study: RCT

Setting and country: department

of Paediatrics, India

Funding and conflicts of interest: N.R.

Inclusion criteria:

*age 2mo – 16y

*presented

focal motor status or generalized

convulsive status to the emergency department.

Exclusion criteria:

*age <1mo,

*children already receiving antiepileptic drugs

*children with evidence of meningitis or head trauma

*hypersensitivity to drugs in study.

N total at baseline:

IV PHT: 50

IV LEV: 50

IV VPA: 50

Important prognostic factors2:

age ± SD:

IV PHT: 5.17±3.71

IV LEV: 4.98±4.14

IV VPA: 4.45±3.68

Male / Female

IV PHT: 35/15

IV LEV: 36/14

IV VPA: 33/17

BMI (kg/m2)

IV PHT: 14.11±1.7

IV LEV: 14.23±2.33 IV VPA: 14.40±1.6

Groups comparable at baseline? Yes.

1) phenytoin group – received IV phenytoin

loading dose at 20 mg/kg diluted in NS at a rate <1 mg/kg/min followed

by maintenance dose of 5 mg/kg/day in two divided doses.

2) levetiracetam group – received IV levetiracetam loading dose 25 mg/kg at 3 mg/kg/min followed by maintenance 25 mg/kg/day divided 12 hourly.

3) valproate group – received IV valproate loading 25 mg/kg at 3 mg/kg/h followed by maintenance 20 mg/kg/day

in divided doses 12 hourly.

Length of follow-up:

3mo

Loss-to-follow-up: N.R.

Incomplete outcome data: N.R.

Outcome measure 1: Seizure cessation (critical)

cessation of seizure activity for 24 hours

IV PHT: 44/50 (88%)

IV LEV: 39/50 (78%)

IV VPA: 46/50 (92%)

p=0.115

relative risk seizure recurrence

IV LEV vs IV VPA: 2.75, favouring IV VPA

IV PHT vs IV VPA: 1.5, favouring IV VPA

Outcome measure 2: termination of SE after drug administration (critical)

N.R.

Outcome measure 3: mortality (important)

N.R.

Outcome measure 4: requirement for ventilatory support (important)

N.R.

Outcome measure 5: hypotension (important)

N.R.

Outcome measure 6: Length of hospital stay (important)

N.R.

General conclusion:

Both IV LEV and IV VAL safe and efficacious. Seizure recurrence at 24 hours did not show a statistically significant difference.

Limitations:

*continuous EEG monitoring during acute phase was not possible

*serum drug levels were not done in all patients at different intervals except those who had a seizure

recurrence.

N: number of patients; M/F: male/female; SE: Status Epilepticus; N.R: Not reported; GCSE: generalized convulsive status epilepticus.

Table of quality assessment for systematic reviews of RCTs and observational studies

Study

Appropriate and clearly focused question?1

Yes/no/unclear

Comprehensive and systematic literature search?2

Yes/no/unclear

Description of included and excluded studies?3

Yes/no/unclear

Description of relevant characteristics of included studies?4

Yes/no/unclear

Appropriate adjustment for potential confounders in observational studies?5

Yes/no/unclear/N.A.

Assessment of scientific quality of included studies?6

Yes/no/unclear

Enough similarities between studies to make combining them reasonable?7

Yes/no/unclear

Potential risk of publication bias taken into account?8

Yes/no/unclear

Potential conflicts of interest reported?9

Yes/no/unclear

Abdelgadir, 2020

Yes

Clearly defined aim and inclusion criteria.

Yes

Search period described and full search strategy available. Various databases are searched.

Unclear

Excluded studies are not referenced, but reasons are provided.

Study characteristics and differences between RCTs are clearly described. Confounders not reported.

N.A. for RCTs

Yes

Risk of bias assessed using GRADE. Certainty of evidence

was rated as moderate.

Moderate heterogeneity was identified due to some

differences in study designs, such as the different drugs used, dosages and infusion rates. Definition of CSE varied slightly between RCTs.

Yes

10 RCTs

Not assessed for each of the included studies

Zhang, 2021

Yes

Clearly defined aim and inclusion criteria.

Yes

Search period described and full search strategy available. Protocol provided. Various databases are searched.

Unclear

Excluded studies are not referenced, but reasons are provided.

Study characteristics and differences between RCTs are clearly described. No ‘raw’ data of included studies provided. Confounders not reported.

N.A. for RCTs

Yes

Risk of bias assessed using GRADE. No final conclusion stated.

Moderate heterogeneity was reported (differences in study designs, different drugs used, dosages, and infusion rates). Definition of CSE varied slightly between RCTs.

Yes

16 RCTs

Not assessed for each of the included studies

Research question (PICO) and inclusion criteria should be appropriate and predefined
Search period and strategy should be described; at least Medline searched; for pharmacological questions at least Medline + EMBASE searched
Potentially relevant studies that are excluded at final selection (after reading the full text) should be referenced with reasons
Characteristics of individual studies relevant to research question (PICO), including potential confounders, should be reported
Results should be adequately controlled for potential confounders by multivariate analysis (not applicable for RCTs)
Quality of individual studies should be assessed using a quality scoring tool or checklist (Jadad score, Newcastle-Ottawa scale, risk of bias table etc.)
Clinical and statistical heterogeneity should be assessed; clinical: enough similarities in patient characteristics, intervention, and definition of outcome measure to allow pooling? For pooled data: assessment of statistical heterogeneity using appropriate statistical tests (e.g. Chi-square, I2)?
An assessment of publication bias should include a combination of graphical aids (e.g., funnel plot, other available tests) and/or statistical tests (e.g., Egger regression test, Hedges-Olken). Note: If no test values or funnel plot included score “no”. Score “yes” if mentions that publication bias could not be assessed because there were fewer than 10 included studies.
Sources of support (including commercial co-authorship) should be reported in both the systematic review and the included studies. Note: To get a “yes,” source of funding or support must be indicated for the systematic review AND for each of the included studies.

Risk of bias table for intervention studies (randomized controlled trials; based on Cochrane risk of bias tool and suggestions by the CLARITY Group)

Study reference

Was the allocation sequence adequately generated? a

Was the allocation adequately concealed?b

Blinding: Was knowledge of the allocated

interventions adequately prevented?c

Was loss to follow-up (missing outcome data) infrequent?d

Are reports of the study free of selective outcome reporting?e

Was the study apparently free of other problems that could put it at a risk of bias?f

Overall risk of bias

Alansari, 2021

Definitely yes

Reason: Central randomization with computer generated random numbers

Probably yes

Reason: Enrolling physicians in

consecutive order to identify a sealed parcel, which was accessed and unsealed only by resuscitation medication nurse. The vial-containing envelopes were prepared in advance by a study clinical pharmacist blinded to patient assignment

Probably yes

Reason: Patients, health care providers blinded (blinding of data collectors, outcome assessors and analysts not reported)

Probably yes

Reason: Loss to follow-up was infrequent and similar in intervention and control group.

Definitely yes

Reason: protocol is previously registered, all relevant outcomes were reported.

Probably yes

Reason: intention-to-treat (ITT) analysis, some limitations reported.

SOME CONCERNS

Handral, 2020

Definitely yes

Reason: Central randomization with computer generated random numbers

Probably no

Reason: number list (even numbers: FHP and odd numbers: LEV)

Definitely no

Reason: Blinding patients, health care providers data collectors, outcome assessors and analysts not reported.

Probably yes

Reason: Loss to follow-up did not occur.

Definitely no

Reason: methods section differs from results section.

No information

HIGH

Nazir, 2021

Definitely yes

Reason: Computer derived random-number sequence

Probably no

Reason: not reported.

Definitely no

Reason: Blinding patients, health care providers data collectors, outcome assessors and analysts not reported.

Probably yes

Reason: Loss to follow-up did not occur.

Probably yes

Reason: not reported that a protocol was previously registered. All relevant outcomes were reported.

No information

HIGH

Randomization: generation of allocation sequences have to be unpredictable, for example computer generated random-numbers or drawing lots or envelopes. Examples of inadequate procedures are generation of allocation sequences by alternation, according to case record number, date of birth or date of admission.
Allocation concealment: refers to the protection (blinding) of the randomization process. Concealment of allocation sequences is adequate if patients and enrolling investigators cannot foresee assignment, for example central randomization (performed at a site remote from trial location). Inadequate procedures are all procedures based on inadequate randomization procedures or open allocation schedules.
Blinding: neither the patient nor the care provider (attending physician) knows which patient is getting the special treatment. Blinding is sometimes impossible, for example when comparing surgical with non-surgical treatments, but this should not affect the risk of bias judgement. Blinding of those assessing and collecting outcomes prevents that the knowledge of patient assignment influences the process of outcome assessment or data collection (detection or information bias). If a study has hard (objective) outcome measures, like death, blinding of outcome assessment is usually not necessary. If a study has “soft” (subjective) outcome measures, like the assessment of an X-ray, blinding of outcome assessment is necessary. Finally, data analysts should be blinded to patient assignment to prevents that knowledge of patient assignment influences data analysis.
If the percentage of patients lost to follow-up or the percentage of missing outcome data is large, or differs between treatment groups, or the reasons for loss to follow-up or missing outcome data differ between treatment groups, bias is likely unless the proportion of missing outcomes compared with observed event risk is not enough to have an important impact on the intervention effect estimate or appropriate imputation methods have been used.
Results of all predefined outcome measures should be reported; if the protocol is available (in publication or trial registry), then outcomes in the protocol and published report can be compared; if not, outcomes listed in the methods section of an article can be compared with those whose results are reported.
Problems may include: a potential source of bias related to the specific study design used (e.g. lead-time bias or survivor bias); trial stopped early due to some data-dependent process (including formal stopping rules); relevant baseline imbalance between intervention groups; claims of fraudulent behaviour; deviations from intention-to-treat (ITT) analysis; (the role of the) funding body. Note: The principles of an ITT analysis implies that (a) participants are kept in the intervention groups to which they were randomized, regardless of the intervention they actually received, (b) outcome data are measured on all participants, and (c) all randomized participants are included in the analysis.
Overall judgement of risk of bias per study and per outcome measure, including predicted direction of bias (e.g. favours experimental, or favours comparator). Note: the decision to downgrade the certainty of the evidence for a particular outcome measure is taken based on the body of evidence, i.e. considering potential bias and its impact on the certainty of the evidence in all included studies reporting on the outcome.

Table of excluded studies

Author and year	Reason for exclusion
Alamrani, 2021	Exclusion (wrong design)
Angurana, 2021	Exclusion (wrong population)
Anonymous	Exclusion (wrong design)
Appleton, 2020	Exclusion (reused data from Lyttle et al.)
Ayuga Loro, 2020	Exclusion (wrong comparison, not conform PICO)
Ben-Menachem, 2019	Exclusion (wrong population)
Brigo, 2019	Exclusion (wrong population)
Brigo, 2019	Exclusion (wrong population)
Brigo, 2020	Exclusion (wrong design)
Celli, 2021	Exclusion (wrong comparison, not conform PICO)
Chamberlain, 2020	Exclusion (wrong population))
Chiu, 2021	Exclusion (wrong design)
Chung, 2019	Exclusion (wrong design)
Cook, 2019	Exclusion (wrong design)
DeMott, 2020	Exclusion (wrong intervention)
Detyniecki, 2019	Exclusion (wrong population, wrong intervention)
Devinsky, 2018	Exclusion (wrong population)
Devinsky, 2020	Exclusion (wrong population)
Farrokh, 2019	Exclusion (wrong design, not conform PICO)
Galan, 2020	Exclusion (wrong population)
Gulati, 2019	Exclusion (wrong design, wrong intervention)
Gunning, 2021	Exclusion (wrong population)
Hamano, 2019	Exclusion (no comparison)
Hogan, 2020	Exclusion (wrong population)
Huertas Gonzalez, 2019.	Exclusion (wrong design, not conform PICO)
Kazl, 2020	Exclusion (wrong design)
Kim, 2020	Exclusion (wrong design, no comparison)
Kim, 2021	Exclusion (wrong design)
Klowak, 2021	Exclusion (wrong population)
Leitinger, 2020	Exclusion (wrong PICO)
Li, 2020	Exclusion (wrong population)
Liampas, 2021	Exclusion (wrong design)
Lu, 2020	Exclusion (wrong PICO)
Maguire, 2021	Exclusion (wrong intervention)
Magureanu, 2019	Exclusion (wrong population)
Mandge, 2020	Exclusion (wrong design)
Manfredonia, 2020	Exclusion (not conform PICO)
Mastroianni, 2020	Exclusion (wrong design, wrong population)
Menon, 2020	Exclusion (wrong design, wrong population)
Minicucci, 2020	Exclusion (wrong design)
Moalong, 2020	Exclusion (no comparison, not conform PICO)
Müller, 2020	Exclusion (wrong design)
Nakamura, 2021	Exclusion (wrong design)
Nalisetty, 2020	Exclusion (wrong population)
Neligan, 2019	Exclusion (wrong design, not conform PICO)
Neligan, 2021	Exclusion (wrong design)
Ochoa, 2021	Exclusion (wrong population)
Panda, 2021	Exclusion (wrong intervention)
Pribish, 2020	Exclusion (wrong design, population)
Rossetti, 2021	Exclusion (wrong design)
Sadeghi, 2020	Exclusion (wrong design, no comparison)
Sanchez Fernandez, 2019	Exclusion (wrong design)
San-Juan, 2019	Exclusion (wrong intervention)
Sathe, 2021	Exclusion (wrong population)
Schoeler, 2021	Exclusion (niet conform PICO, incorrect P and I)
Sharshar, 2021	Exclusion (wrong design)
Sobstyl, 2020	Exclusion (wrong design, wrong intervention)
Specchio, 2020	Exclusion (wrong design, wrong intervention)
Strzelczyk, 2019	Exclusion (longitudinal, no comparison)
Tanimoto, 2020	Exclusion (wrong population)
Taran, 2020	Exclusion (wrong design, wrong intervention)
Verma, 2019	Exclusion (wrong design)
Vossler, 2019	Exclusion (wrong design)
Vossler, 2020	Exclusion (wrong design; wrong population)
Wheless, 2019	Exclusion (wrong design)
Willems, 2020	Exclusion (wrong population, wrong intervention)
Wongjirattikarn, 2019	Exclusion (wrong design; too small population)
Woolfall, 2019	Exclusion (wrong design; wrong PICO)
Xue, 2020	Exclusion (wrong population)
Xue-Ping, 2019	Exclusion (not conform PICO)
Yang, 2018	Exclusion (wrong population)
Yi, 2020	Exclusion (wrong design; too broad population)
Zhang, 2019	Exclusion (wrong population)

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 30-05-2023

Laatst geautoriseerd : 21-11-2022

Geplande herbeoordeling : 01-01-2024

In onderstaande tabel is de geldigheid te zien per richtlijnmodule. Tevens zijn de aandachtspunten vermeld die van belang zijn voor een herziening. Het cluster Epilepsie is als houder van deze richtlijn de eerstverantwoordelijke voor de actualiteit van deze richtlijn.

Module		Geautoriseerd in	Laatst beoordeeld in	Geplande herbeoordeling	Wijzigingen meest recente versie
1. Startpagina - Epilepsie		2022	2022	Na 1 jaar
2. Informatie voor patiënten		2022	2022	Na 1 jaar
3. Definities en epidemiologie		2018	2022	Na 5 jaar
4. Classificatie		2018	2022	Na 5 jaar
5. Elektrofysiologisch onderzoek		2020	2022	Na 5 jaar
6. Neuropsychologisch onderzoek		2020	2022	Na 5 jaar
7. Immunologie
7.1. Diagnostiek		2019	2022	Na 1 jaar
7.2. Therapie	7.2.1. Immunotherapie	2019	2022	Na 3 jaar
7.2. Therapie	7.2.2. Anti-epileptica	2019	2022	Na 3 jaar
8. Beeldvormend onderzoek		2016	2022	Na 5 jaar
9. Cardiologisch onderzoek		2013	2022	Na 5 jaar
10. Genetisch onderzoek		2020	2022	Na 3 jaar
11. Anti-epileptica
11.1. Wanneer starten		2018	2022	Na 3 jaar
11.2. Mono- of combinatie therapie		2013	2022	Na 3 jaar
11.3. Welk anti-epilepticum	11.3.1. Aanvallen met een focaal begin	2020	2022	Na 1 jaar	2022: Module compleet herzien
	11.3.2. Aanvallen met een gegeneraliseerd begin	2020	2022	Na 1 jaar
	11.3.3. Aanvallen met een onbekend begin	2013	2022	Na 1 jaar
11.4. Algemene anti-epileptica		2020	2022	Na 1 jaar
11.5. Wanneer staken		2020	2022	Na 3 jaar
11.6. Generiek of specialité		2020	2022	Na 1 jaar
11.7. Cannabidiol		2020	2022	Na 3 jaar
12. Status epilepticus
12.1. Bij kinderen	12.1.1. Couperen buiten het ziekenhuis en op de spoedeisende hulp	2022	2022	Na 3 jaar	2022: Module compleet herzien
12.1. Bij kinderen	12.1.2. Refractaire status	2020	2022	Na 3 jaar
12.2. Bij volwassenen	12.2.1. Initiële behandeling	2022	2022	Na 3 jaar	2022: Module compleet herzien
	12.2.2. Refractaire status	2020	2022	Na 3 jaar
	12.2.3. Focale status	2022	2022	Na 3 jaar
	12.2.4. Non-convulsieve status	2017	2022	Na 3 jaar
13. Bewaking bij anti-epilepticagebruik
13.1. Monitoren serumspiegels anti-epileptica		2013	2022	Na 5 jaar
13.2. Monitoren klinisch-chemische en hematologische parameters		2013	2022	Na 5 jaar
13.3. Screening op osteoporose		2020	2022	Na 3 jaar
14. Epilepsiechirurgie		2020	2022	Na 5 jaar	2022: tekstuele optimalisatie (n.a.v. herziening vijf modules)
15. Neurostimulatie
15.1. Nervus vagus stimulatie		2020	2022	Na 5 jaar
15.2. Diepe hersen stimulatie		2020	2022	Na 5 jaar
16. Ketogeen dieet		2020	2022	Na 5 jaar
17. Epilepsiesyndromen (bij kinderen) & anti-epileptica
17.1. Absence epilepsie	17.1.1. Eerste keus medicatie	2020	2022	Na 3 jaar
	17.1.2. Tweede keus medicatie	2020	2022	Na 3 jaar
	17.1.3. EEG en medicatie	2013	2022	Na 3 jaar
17.2. Juveniele myoclonus epilepsie	17.2.1. Eerste keus medicatie	2020	2022	Na 3 jaar
	17.2.2. Tweede keus medicatie	2018	2022	Na 3 jaar
	17.2.3. Wanneer staken?	2020	2022	Na 3 jaar
17.3. Rolandische epilepsie	17.3.1. Behandeling geïndiceerd?	2018	2022	Na 3 jaar
	17.3.2. Eerste keus medicatie	2018	2022	Na 3 jaar
	17.3.3. Tweede keus medicatie	2018	2022	Na 3 jaar
17.4. Panayiotopoulos syndroom	17.4.1. Behandeling geïndiceerd?	2013	2022	Na 3 jaar
	17.4.2. Eerste keus medicatie	2013	2022	Na 3 jaar
	17.4.3. Tweede keus medicatie	2013	2022	Na 3 jaar
17.5. Koortsconvulsies	17.5.1. Preventieve medicatie	2015	2022	Na 5 jaar
17.5. Koortsconvulsies	17.5.2. Onderzoek bij recidiven	2017	2022	Na 5 jaar
18. Oudere patiënten
18.1. Diagnostiek		2020	2022	Na 5 jaar
18.2. Behandeling		2020	2022	Na 5 jaar
19. Verstandelijke beperking
19.1. Diagnostiek		2020	2022	Na 5 jaar
19.2. Behandeling		2020	2022	Na 5 jaar
20. Zwangerschap en hormonen
20.1. Anti-epileptica en hormonale anticonceptie		2020	2022	Na 3 jaar
20.2. Anti-epileptica en zwangerschap		2020	2022	Na 3 jaar
20.3. Anti-epileptica en borstvoeding		2018	2022	Na 3 jaar
21. Beroerte
21.1. Profylactische behandeling		2015	2022	Na 5 jaar
21.2. Behandeling na acuut symptomatische aanval		2020	2022	Na 5 jaar
21.3. Behandeling na laat symptomatische aanval		2017	2022	Na 5 jaar
21.4. Welk anti-epilepticum bij beroerte		2020	2022	Na 5 jaar
22. Oncologie
22.1. Profylactische behandeling		2020	2022	Na 5 jaar	2022: Twee modules compleet herzien
22.2. Welk anti-epilepticum		2020	2022	Na 5 jaar	2022: Twee modules compleet herzien
23. Psychogene niet-epileptische aanvallen		2020	2022	Na 5 jaar
24. Aanvalsdetectie		2020	2022	Na 3 jaar
25. SUDEP		2020	2022	Na 5 jaar
26. Begeleiding		2020	2022	Na 5 jaar
27. Organisatie van zorg
27.1. Welke functies in welke lijn		2020	2022	Na 3 jaar
27.2. Wanneer verwijzen		2020	2022	Na 3 jaar

Initiatief en autorisatie

Initiatief:

Cluster Epilepsie

Geautoriseerd door:

Nederlandse Vereniging voor Anesthesiologie

Algemene gegevens

De ontwikkeling/herziening van deze richtlijnmodule werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodule.

Doel en doelgroep

Doel

De epilepsiepatiënt in Nederland op eenduidige en wetenschappelijk onderbouwde wijze diagnosticeren en behandelen. Ter ondersteuning van de richtlijngebruiker wordt - daar waar relevant - verwezen naar de module Informatie voor patiënten. De inhoud van de patiënteninformatie valt buiten verantwoordelijkheid van de werkgroep.

Doelgroep

Deze richtlijn is geschreven voor alle leden van de beroepsgroepen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met epilepsie.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodule is in 2022 een multidisciplinair cluster ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met epilepsie.

De richtlijn wordt vanaf 2013 jaarlijks geactualiseerd. De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn. De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname. Eventuele mutaties in de werkgroepsamenstelling vinden plaats in overleg met de Nederlandse Vereniging voor Neurologie, de werkgroep en de betreffende beroepsvereniging. Nieuwe leden dienen te allen tijden gemandateerd te worden door de betreffende beroepsvereniging. De werkgroep wordt ondersteund door adviseurs van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten en door een voorlichter van het Epilepsiefonds.

Clusterstuurgroep

Prof. dr. H.J.M. Majoie (voorzitter), neuroloog, Academisch Centrum voor Epileptologie Kempenhaeghe/ Maastricht UMC+, Heeze en Maastricht
Drs. M.H.G. Dremmen, radioloog, Erasmus MC Rotterdam
Dr. P. Klarenbeek, neuroloog, Zuyderland Medisch Centrum, Heerlen
Dr. J. Nicolai, kinderneuroloog, Academisch Centrum voor Epileptologie Kempenhaeghe/Maastricht UMC+, Maastricht
Dr. B. Panis, kinderneuroloog, Maastricht UMC+, Maastricht (betrokken tot 16-3-2021)
Dr. C.M. Delsman-van Gelder, kinderneuroloog, RadboudUMC, Nijmegen (betrokken vanaf 01-01-2022)
Dr. P. van Vliet, neuroloog/intensivist, Haaglanden Medisch Centrum, Den Haag
Drs. R. van Vugt, anesthesioloog, Sint Maartens Kliniek, Nijmegen

Clusterexpertisegroep

Dr. A. Altinbas, Neuroloog-kinderneuroloog SEIN locatie Meer en Bosch en LUMC, Leiden
Dr. T. Draak, neuroloog, Zuyderland Medisch Centrum, Sittard-Geleen (01-05-2022)
Drs. F.M.S. Eshuis, AIOS Spoedeisende geneeskunde, Catharina Ziekenhuis, Eindhoven

Met ondersteuning van

Dr. J. Buddeke senior adviseur Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten Utrecht
Dr. C.T.J. Michels adviseur Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten Utrecht
Dr. M.M.J. van Rooijen, adviseur Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten Utrecht

Belangenverklaringen

De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle clusterleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.

Een overzicht van de belangen van de clusterleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

Stuurgroep

Clusterlid	Functie	Nevenfuncties	Gemelde belangen	Ondernomen actie
Majoie*	Functie: Neurologie Werkgever: Academisch Centrum voor Epileptologie Kempenhaeghe, Maastricht UMC+	Relevante commissies Voorzitter van de centrale opleidingscommissie in Kempenhaeghe tevens verantwoordelijk voor de deelstage Epilepsie voor aios neurologie en aios AVG (RGS). Vanuit TriO - het orgaan voor Onderzoek, Ontwikkeling en Opleiding in Kempenhaeghe - strategisch adviseur Raad van Bestuur Kempenhaeghe op het gebied van opleiding. Coördinator wetenschap van het Academisch Centrum voor Epileptologie Kempenhaeghe/Maastricht UMC+ en voorzitter/ hoofdonderzoeker (PI) van de geneesmiddelenonderzoeksgroep. Coördinator landelijk research-, en opleidingsnetwerk epilepsie. Lid commissie richtlijnen van de Nederlandse Vereniging voor Neurologie. Voorzitter landelijke werkgroep richtlijn Epilepsie van de Nederlandse Vereniging voor Neurologie. Lid commissie Zorgevaluatie van de Nederlandse Vereniging voor Neurologie. Lid kernredactie kwartaalblad "Epilepsie, periodiek voor Professionals" van de Nederlandse Liga tegen Epilepsie. Voorzitter bestuur van de Nederlandse Liga tegen Epilepsie. Voorzitter bestuur werkgroep Epilepsie van de Nederlandse Vereniging voor Neurologie. Voorzitter bestuur landelijke bijscholing aios kindergeneeskunde & neurologie SepiON. Initiator en coördinator van het 'European partnership on high value cost conscious care and guideline development training program' en initiator en coördinator van eenzelfde project op nationale basis. Lid stuurgroep van het Landelijke Leerhuis Epilepsie (Kempenhaeghe Maastricht UMC+ & SEIN). Voorzitter IFMS commissie Kempenhaeghe. Lid wetenschappelijke adviesraad (WAR) epilepsiefonds EpilepsieNL. Lid werkgroep Stichting Kwaliteit Medisch Specialisten (SKMS).	Lopende onderzoek- en zorginnovatieprojecten (anders dan contract research) worden gefinancierd uit Erasmusplus, ZonMW, Nationaal epilepsiefonds, stichting vrienden van Kempenhaeghe, en SKMS. Daarnaast wordt vanuit Kempenhaeghe deelgenomen aan contract research m.b.t. nieuwe geneesmiddelen (vergoeding aan stichting Kempenhaeghe volgens geldende wet- en regelgeving) vanuit alle voor epilepsie relevante geneesmiddelen industrie. Incidenteel financiële ondersteuning aan stichting Kempenhaeghe voor organisatie refereeravonden en workshops/symposia (telkens volgens geldende wet en regelgeving).	Geen actie
Dremmen	Functie: Kinderradioloog met subspecialisatie kinderneuroradiologie Werkgever: ErasmusMC te Rotterdam	Een van de voorzitters van de richtlijn Radiologische diagnostiek acute trauma-opvang bij kinderen. Expertisegroep richtlijn Traumatologie. Uitgenodigd spreker op meerdere (inter)nationale cursussen en congressen.	Geen	Geen actie
Klarenbeek	Functie: Neuroloog Werkgever: Zuyderland te Heerlen/Sittard (vrijgevestigd)	Geen	Geen	Geen actie
Nicolai	Functie: Kinderneuroloog Werkgever: Maastricht UMC+. Tevens gedetacheerd/ werkzaam in Kempenhaeghe, Heeze; St Jansgasthuis, Weert; Elkerliek, Helmond en Viecuri, Venlo.	Voorzitter NVKN (onbetaald) Lid bestuurd Liga tegen epilepsie (onbetaald) Lid bestuur Sepion (onbetaald) Lid redactieraad Tijdschrift voor Neurologie en Neurochirurgie (onbetaald) Coördinator Sepion beginnerscursus; vergoeding wordt door Sepion naar AMBI goed doel gestort. Tevens betrokken bij Sepion gevorderden cursus en AVG cursus; vergoeding wordt door Sepion naar AMBI goed doel gestort. Auteur van hoofdstuk epilepsie in het leerboek neurologie (vergoeding uit royalties <100 euro per jaar)	Boegbeeldfunctie bij een patiënten- of beroepsorganisatie	Geen actie
Panis	Functie: Kinderarts, fellow metabole ziekten. Werkgever: Maastricht UMC+ 0.8fte, hiervan 0.2fte gedetacheerd in Radboudumc.	Geen	Geen	Geen actie. Betrokken tot 16-03-2021.
Van Vliet	Functie: Intensivist Werkgever: Haaglanden Medisch Centrum te Den Haag	Docent regionale opleiding IC verpleegkundigen, LUMC (betaald) Docent Care Training Group, Ridderkerk (betaald) Bestuurslid MuzIC (onbetaald)	Geen	Geen actie
Van Vugt	Functie: Anesthesioloog Werkgever: Sint Maartenskliniek te Nijmegen	Lid commissie kwaliteitsdocumenten NVA (onbetaald)	Geen	Geen actie

Expertisegroep

Clusterlid	Functie	Nevenfuncties	Gemelde belangen	Ondernomen actie
Altinbas	Functie: Neuroloog-kinderneuroloog Werkgever: 0.6fte SEIN locatie Meer en Bosch werkzaam op de polikliniek en de kliniek, 0.2fte LUMC polikliniek kinderneurologie.	Lid intern werkgroep epilepsie en genetica SEIN (onbetaald)	Geen	Geen actie
Balvers	Functie: Neuroloog (Behandeling van patiënten met epilepsie; klinisch, poliklinisch en in woonzorg) Werkgever: Stichting Epilepsie Instellingen Nederland (SEIN) (0.6fte) Functie: Neuroloog (Behandeling van patiënten met hoofdpijn; poliklinisch) Werkgever: Leids Universitair Medisch Centrum (0.2fte)	Bestuurslid Anglo Dutch Migraine Association (ADMA) (onbetaald) Voorzitter interne werkgroep niet-medicamenteuze behandelingen SEIN (onbetaald) Lid interne werkgroep comorbiditeit SEIN (onbetaald) Docent opleidingen farmacie en geneeskunde LUMC (onbetaald) Docent basiscursus hoofdpijn voor verpleegkundigen	Consultancy fees: Teva, Lilly, Novartis (allen vanuit hoofdpijnexpertise) Speaker / lecture fees: Novartis (vanuit hoofdpijnexpertise)	Mogelijk belangen bij Hoofdpijn. Geen restrictie voor Epilepsie.
De Bruijn	Functie: neuroloog in opleiding Werkgever: ETZ Tilburg	Geen	Geen	Geen actie
Eshuis	Functie: AIOS Spoedeisende geneeskunde Werkgever: Catharina Ziekenhuis te Eindhoven	APLS instructeur candidate, Stichting Spoedeisende Hulp bij Kinderen (onbetaald).	Geen	Geen actie
Hofman	Functie: Radioloog Werkgever: Maastricht UMC+ (1.0fte)	Voorzitter interne werkgroep epilepsie en genetica SEIN (onbetaald)	Geen	Geen actie
Jenniskens	Functie: Community manager bij EpilepsieNL (voor 1 maart 2021: Epilepsiefonds en Epilepsie Vereniging Nederland (EVN)): 0.8fte	Geen	Geen	Geen actie
Koekkoek	Functie: Neuroloog Werkgever: Leids Universitair Medisch Centrum (0.8fte), Haaglanden Medisch Centrum (0.2fte)	Voorzitter van de Netwerktumorgroep (NTG) Neurologie van het Regionaal Oncologie Netwerk West (RO-West) Bestuurslid van de Dutch Brain Tumor Registry (DBTR) Lid van de Steering Committee van de Brain Tumor Group (BTG) van de van de European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) Associate Editor van ‘Neurooncology Practice’	Geen	Geen actie
Lazeron	Functie: Neuroloog, wetenschappelijk onderzoeker Werkgever: neuroloog - Academisch centrum Epileptologie Kempenhaeghe Maastricht UMC+ (voltijds). Wetenschappelijk onderzoeker - Technische universiteit te Eindhoven (nul uren aanstelling)	CMIO bij Kempenhaeghe als gespecificeerd onderdeel van de functie bij Kempenhaeghe	Geen	Geen actie
Leijten	Functie: neuroloog Werkgever: UMC Utrecht	Adviseur LivAssured en ProLira (onbetaald).	Ik ben aandeelhouder van ProLira, een start-up bedrijf dat de DeltaScan(R) uitbrengt. De firma Medtronic is betrokken bij een door EpilepsieNL gesubsidieerde wetenschappelijke studie (REC2STIM) en heeft daarvoor apparaten ter beschikking gesteld en biedt technische ondersteuning. LivAssured is een firma die de Nightwatch(R) produceert, die voortgekomen is uit een groot samenwerkingsverband (het TeleEpilepsie consortium) waarvan ik de voorzitter ben. Ik heb geen direct financieel belang in dit bedrijf, maar van eventuele toekomstige winsten van LivAssured vloeit een klein percentage terug naar het UMC Utrecht voor epilepsie-onderzoek.	Restrictie ten aanzien van besluitvorming met betrekking tot appartaren die aanvallen detecteren (e.g. Nightwatch®, DeltaScan®).
Masselink	Functie: Ziekenhuisapotheker Werkgever: Medisch Spectrum Twente	Lid werkgroep Neurologische aandoeningen (inclusief gedrag) Horizonscan Geneesmiddelen, Zorginstituut Nederland (onbetaald).	Geen	Geen actie
Reijneveld	Functie: Neuroloog, Universitair Hoofddocent Werkgever: 0.8fte Stichting Epilepsie Instellingen Nederland (SEIN) te Heemstede, 0.2fte Universitair Hoofddocent, afdeling Neurologie, Amsterdam UMC te Amsterdam.	Voorzitter (per september 2020) Quality of Life Group van de European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) (onbetaald)	Geen	Geen actie
Ronner	Functie: Neuroloog Werkgever: 0.8fte Amsterdam UMC	Lid van de examencommissie leerling laboranten KNF van de LOI (betaald). Lid van de visitatie commissie van de NVN (betaald).	Geen	Geen actie
Schijns	Functie: Neurochirurg met specialisatie Epilepsiechirurgie en Neuro-oncologische Chirurgie Werkgever: Maastricht UMC+	Chairman SectionFunctional Neurosurgery, European Association of Neurosurgical Societies (EANS): onbetaald	Principal Invetigator (PI) EpiUltra studie. Grantverstrekker Epilepsiefonds Nederland	Geen actie
Snoeijen	Functie: Arts Verstandelijk Gehandicapten Werkgever: Kemenhaeghe, fulltime	Geen	Geen	Geen actie
Thijs	Stichting Epilepsie Instellingen Nederland (1.0 fte) Leids Universitair Medisch Centrum (detachering vanuit SEIN voor 0.2 fte)	Geen	Consultancy fees voor Theravance en Arvelle; betalingen werden uit betaald aan mijn werkgever (SEIN). De gelden worden gebruikt voor onderzoeksdoeleinden. Lecture fees voor Medtronic, Novartis en UCB; betalingen werden uit betaald aan mijn werkgever (SEIN). De gelden worden gebruikt voor onderzoeksdoeleinden. Lid van het TeleEpilepsie consortium. Met dit consortium hebben een aanvalsdetector ontwikkeld, de Nightwatch(R) die door LivAssured geproduceerd wordt. Ik heb geen direct financieel belang in dit bedrijf, maar van eventuele toekomstige winsten van LivAssured vloeit een klein percentage terug naar het consortium voor epilepsie-onderzoek.	Restrictie ten aanzien van besluitvorming met betrekking tot appartaren die aanvallen detecteren (e.g. Nightwatch®).
Tousseyn	Academisch Centrum voor Epileptologie (ACE) Kempenhaeghe/Maastricht UMC+, locatie Heeze	Participeer in landelijke werkgroep Epilepsiechirurgie en de ACE-Werkgroep Epilepsiechirurgie	Geen	Geen actie
Uiterwijk	Functie: Epileptoloog Werkgever: Academisch Centrum voor Epileptologie Kempenhaeghe	Geen	Geen	Geen actie
Van 't Hof	Functie: neuroloog Werkgever: SEIN (Stichting Epilepsie Instellingen Nederland)	Geen	Geen	Geen actie
Van Tuijl	Functie: Neuroloog Werkgever: ETZ Tilburg	Lid van Expertisegroep cluster epilepsie (onbetaald). Voorzitter nascholingscommissie Nederlandse Neurovasculaire Werkgroep (NNW) (onbetaald).	Geen	Geen actie
Tolboom	Functie: Nucleair geneeskundige Werkgever: UMC Utrecht	Geen	Geen	Geen actie
Verbeek	Functie: Klinisch geneticus Werkgever: UMC Utrecht	Geen	Geen	Geen actie
Vlooswijk	Functie: Neuroloog Werkgever: Maastricht UMC+	Geen	Geen	Geen actie
Wegner	Functie: Neuroloog Werkgever: Stichting Epilepsie instellingen Nederland (SEIN)	In 2017 heeft mijn werkgever voor mijn bijdrage aan de organisatie van de masterclass Epilepsie, een bedrag van €1700 gekregen van de firma EISAI. Daarnaast geef ik met enige regelmaat voordrachten in het kader van onderwijs op het gebied van epilepsie, waarvoor soms een vergoeding aan mijn werkgever wordt betaald. Voorts heb ik geen betaalde nevenwerkzaamheden	Geen	Geen actie

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door de afvaardiging van EpilepsieNL in het cluster. De verkregen input is meegenomen bij het opstellen van de uitgangsvragen, de keuze voor de uitkomstmaten en bij het opstellen van de overwegingen. De conceptmodule is tevens voor commentaar voorgelegd aan EpilepsieNL en de eventueel aangeleverde commentaren zijn bekeken en verwerkt.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijnmodule is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010).

Need-for-update, prioritering en uitgangsvragen

Tijdens de need-for-update fase inventariseerde het cluster de geldigheid van de modules binnen het cluster. Naast de betrokken wetenschappelijke verenigingen en patiëntenorganisaties zijn hier ook andere stakeholders voor benaderd in februari 2021.

Per module is aangegeven of deze geldig is, kan worden samengevoegd met een andere module, obsoleet is en kan vervallen of niet meer geldig is en moet worden herzien. Ook was er de mogelijkheid om nieuwe onderwerpen voor modules aan te dragen die aansluiten bij één (of meerdere) richtlijn(en) behorend tot het cluster. De modules die door één of meerdere partijen werden aangekaart als ‘niet geldig’ zijn meegegaan in de prioriteringsfase. Deze module is geprioriteerd door het cluster.

Voor de geprioriteerde modules zijn door de het cluster concept-uitgangsvragen herzien of opgesteld en definitief vastgesteld.

Uitkomstmaten

Na het opstellen van de zoekvraag behorende bij de uitgangsvraag inventariseerde het cluster welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. Hierbij werd een maximum van acht uitkomstmaten gehanteerd. Het cluster waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde het cluster tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

Methode literatuursamenvatting

Een uitgebreide beschrijving van de strategie voor zoeken en selecteren van literatuur is te vinden onder ‘Zoeken en selecteren’ onder Onderbouwing. Indien mogelijk werd de data uit verschillende studies gepoold in een random-effects model [Review Manager 5.4] werd gebruikt voor de statistische analyses. De beoordeling van de kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt hieronder toegelicht.

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/). De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding).

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).

GRADE	Definitie
Hoog	er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt; het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Redelijk	er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt; het is mogelijk dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Laag	er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt; er is een reële kans dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Zeer laag	er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt; de literatuurconclusie is zeer onzeker.

Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).

Netwerk meta-analyse

Voor de beoordeling van de bewijskracht uit een netwerk meta-analyse (NMA) wordt gebruik gemaakt van de CINeMA-tool (Nikolakopoulou, 2020; Papakonstantinou, 2020). Met deze tool wordt op basis van een analyse in R de effectschattingen berekend. Voor het beoordelen van de bewijskracht, op basis van de berekende effectschattingen, worden zes domeinen geëvalueerd, namelijk Risk-of-Bias, publicatiebias, indirectheid, imprecisie, heterogeneteit and incoherentie. Voor het opstellen van de conclusies zijn principes van de GRADE working group gebruikt op basis van grenzen van klinische besluitvorming (Brignardello-Petersen, 2020).

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals aanvullende argumenten uit bijvoorbeeld de biomechanica of fysiologie, waarden en voorkeuren van patiënten, kosten (middelenbeslag), aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Deze aspecten zijn systematisch vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’ en kunnen (mede) gebaseerd zijn op expert opinion. Hierbij is gebruik gemaakt van een gestructureerd format gebaseerd op het evidence-to-decision framework van de internationale GRADE Working Group (Alonso-Coello, 2016a; Alonso-Coello 2016b). Dit evidence-to-decision framework is een integraal onderdeel van de GRADE methodiek.

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door het cluster wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. Het cluster heeft bij elke aanbeveling opgenomen hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling zijn gekomen.

In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.

Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers
	Sterke aanbeveling	Zwakke (conditionele) aanbeveling
Voor patiënten	De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet.	Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet.
Voor behandelaars	De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen.	Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren.
Voor beleidsmakers	De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid.	Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen.

Organisatie van zorg

Bij de ontwikkeling van de richtlijnmodule is expliciet aandacht geweest voor de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, mankracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van deze specifieke uitgangsvraag zijn genoemd bij de overwegingen. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van zorg.

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijnmodule werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met het cluster. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijnmodule aangepast en definitief vastgesteld door het cluster. De definitieve richtlijnmodule werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt)organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

Literatuur

Agoritsas T, Merglen A, Heen AF, Kristiansen A, Neumann I, Brito JP, Brignardello-Petersen R, Alexander PE, Rind DM, Vandvik PO, Guyatt GH. UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ Open. 2017 Nov 16;7(11):e018593. doi: 10.1136/bmjopen-2017-018593. PubMed PMID: 29150475; PubMed Central PMCID: PMC5701989.

Alonso-Coello P, Schünemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Rada G, Rosenbaum S, Morelli A, Guyatt GH, Oxman AD; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ. 2016 Jun 28;353:i2016. doi: 10.1136/bmj.i2016. PubMed PMID: 27353417.

Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089. doi: 10.1136/bmj.i2089. PubMed PMID: 27365494.

Brignardello-Petersen R, Florez ID, Izcovich A, Santesso N, Hazlewood G, Alhazanni W, Yepes-Nuñez JJ, Tomlinson G, Schünemann HJ, Guyatt GH; GRADE working group. GRADE approach to drawing conclusions from a network meta-analysis using a minimally contextualised framework. BMJ. 2020 Nov 11;371:m3900. doi: 10.1136/bmj.m3900. PMID: 33177059.

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, Burgers JS, Cluzeau F, Feder G, Fervers B, Graham ID, Grimshaw J, Hanna SE, Littlejohns P, Makarski J, Zitzelsberger L; AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010 Dec 14;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348; PubMed Central PMCID: PMC3001530.

Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, Treweek S, Mustafa RA, Iorio A, Alper BS, Meerpohl JJ, Murad MH, Ansari MT, Katikireddi SV, Östlund P, Tranæus S, Christensen R, Gartlehner G, Brozek J, Izcovich A, Schünemann H, Guyatt G. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13. doi: 10.1016/j.jclinepi.2017.05.006. Epub 2017 May 18. PubMed PMID: 28529184; PubMed Central PMCID: PMC6542664.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. http://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html

Neumann I, Santesso N, Akl EA, Rind DM, Vandvik PO, Alonso-Coello P, Agoritsas T, Mustafa RA, Alexander PE, Schünemann H, Guyatt GH. A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. J Clin Epidemiol. 2016 Apr;72:45-55. doi: 10.1016/j.jclinepi.2015.11.017. Epub 2016 Jan 6. Review. PubMed PMID: 26772609.

Nikolakopoulou A, Higgins JPT, Papakonstantinou T, Chaimani A, Del Giovane C, Egger M, Salanti G. CINeMA: An approach for assessing confidence in the results of a network meta-analysis. PLoS Med. 2020 Apr 3;17(4):e1003082. doi: 10.1371/journal.pmed.1003082. PMID: 32243458; PMCID: PMC7122720.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Papakonstantinou T, Nikolakopoulou A, Higgins JPT, Egger M & Salanti G. CINeMA: Software for semiautomated assessment of the confidence in the results of network meta-analysis. Campbell Systematic Reviews 2020;16:e1080.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.

Epilepsie

Epilepsie

Uitgangsvraag

Aanbeveling

Overwegingen

Onderbouwing

Achtergrond

Conclusies

Samenvatting literatuur

Zoeken en selecteren

Referenties

Evidence tabellen

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Initiatief en autorisatie

Algemene gegevens

Doel en doelgroep

Samenstelling werkgroep

Belangenverklaringen

Inbreng patiëntenperspectief

Methode ontwikkeling

Werkwijze

Zoekverantwoording

Bijlagen

De Federatie Medisch Specialisten maakt gebruik van cookies